眼科用剤
【課題】長期保存においてもプラノプロフェンの劣化が生じることなく、安定な品質を保持することが可能なプラノプロフェン含有眼科用剤を提供する。
【解決手段】プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＡを更に含む。
【解決手段】プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＡを更に含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラノプロフェンを含有する眼科用剤に関し、更に詳しくはビタミンＡ、ビタミンＥを含有する眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンはプロピオン酸系の酸性非ステロイド系抗炎症化合物であり、眼科用としては外眼部及び前眼部における角結膜炎等の炎症疾患に対して有用で、点眼剤の形態で実用に供されている。しかし、プラノプロフェンは水溶液状態では、不安定であり、特に光に対しては長期保存中に徐々に分解されてしまうという問題がある。この光安定性の低さを改善するために種々の試みがなされている。例えば、酸化防止剤を添加する方法や、容器を遮光容器にする方法（非特許文献１参照）等が提案されている。
【非特許文献１】医薬品研究，ｖｏｌ．７，Ｎｏ２，２００−２１０，１９７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非特許文献１に記載の方法では、眼科用剤の容器を遮光性にしただけで、眼科用剤そのものの光劣化を抑制している訳ではないため、時間の経過と共にプラノプロフェンが分解されてしまう可能性が高い。
【０００４】
本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、その目的はプラノプロフェンを含有した眼科用剤において、プラノプロフェンをより安定な状態で存在させることが可能な眼科用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。
【０００６】
（１） プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＡを更に含むことを特徴とする眼科用剤。
【０００７】
（１）の発明によれば、ビタミンＡを含有することによってプラノプロフェンの光劣化を抑制することが可能となる。なおビタミンＡと共にビタミンＥを添加してもよい。
【０００８】
（２） 前記プラノプロフェンは０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、前記ビタミンＡは０．００１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％含有するものである（１）に記載の眼科用剤。
【０００９】
（２）の発明によれば、プラノプロフェンを０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、ビタミンＡを０．００１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％含有させたことによって、ビタミンＡがプラノプロフェンの光劣化をより効果的に抑制することが可能となる。
【００１０】
（３）ビタミンＥを更に含むことを特徴とする（１）又は（２）に記載の眼科用剤。
【００１１】
（３）の発明によれば、ビタミンＥを更に含むことによってビタミンＡが眼科用剤中で安定に存在することができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の眼科用剤によれば、プラノプロフェンを含む水溶液にビタミンＡを添加させることによって、プラノプロフェンの光安定性を向上させることが可能となった。これによって長期保存においても一定の品質を保つ眼科用剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明について詳しく説明する。
【００１４】
本発明に係る眼科用剤は「プラノプロフェン」を含有する。「プラノプロフェン」とは、α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸といい、下記の構造式で示される。プラノプロフェンは、インドメタシンに代表される非ステロイド性鎮痛消炎剤の１つであり、シクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制することで炎症部位の消炎鎮痛作用を示す物質である。また、プロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症剤であり、インドメタシン等に比べて副作用の少ないのが特長である。医療用としては、ニフラン（登録商標）の販売名で市販されている。
【００１５】
本発明に係る点眼液の主薬であるプラノプロフェンの使用濃度は症状に応じて適宜選択することができるが、０．００５〜０．２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０２５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１６】
【化１】
【００１７】
また、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＡ」を含有する。ビタミンＡは、夜盲症に効く脂溶性ビタミンとして知られており、天然にはレチノール（ビタミンＡ１）の他に３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）およびその誘導体がある。側鎖にある４個の２重結合に由来するシス‐トランス異性体中、全トランス体（レチノール）の生理活性が最も強い。多くの有機溶媒、油脂に溶けるが、水には不溶である。本発明では、上述の２種のビタミン及びその誘導体の全てがビタミンＡに含まれるが、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールを用いることが好ましく、パルミチン酸レチノールを用いることが更に好ましい。
【００１８】
【化２】
【００１９】
ビタミンＡの使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．０３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００２０】
さらにまた、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＥ」を含有してもよい。「ビタミンＥ」とは、トコフェロール、トコトリエノールとも呼ばれ、下記の構造式で示されるトコールのメチル誘導体である。トコフェノールには、αトコフェロール（５，７，８‐トリメチル体）、βトコフェロール（５，８‐ジメチル体）、γトコフェロール（７，８‐ジメチル体）、δトコフェロール（８‐メチル体）の４種があり、トコトリエノールも同様にα、β、γ、δ型の４種が知られている。これらは胚芽、ダイズに多く含まれる。いずれも無色から淡黄色の粘稠澄明な油状物質で、水に不溶、油脂および多くの有機溶媒に溶ける。血行促進作用、生体膜安定化作用等を有する。なお、本発明におけるビタミンＥには、上記の天然型８種の他、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等の合成型も含まれる。
【００２１】
【化３】
【００２２】
ビタミンＥの使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００２３】
本発明に係る眼科用剤にはさらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
【００２４】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）等が挙げられる。
【００２５】
等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、ホウ砂等の塩類、ホウ酸等が挙げられる。
【００２６】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２７】
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２９】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
本発明に係る眼科用剤は、点眼剤、洗眼剤等として使用される。点眼剤として用いる場合、ｐＨは５．０〜８．５であることが好ましく、５．５〜７．５であることが更に好ましい。また洗眼剤として用いる場合、ｐＨは５．５〜８．０であることが好ましく、６．０〜７．５であることが更に好ましい。
【００３１】
本発明に係る眼科用剤は、従来の方法で点眼剤又は洗眼剤として調製することができる。点眼剤は１日数回、１回１滴から数滴投与することができる。また、洗眼剤は１日数回、目の洗浄をすることができる。
【００３２】
以下に、本発明に係る眼科用剤の製剤処方例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
〔実施例１〕
以下に本発明に係る眼科用剤の製造工程を示す。なお、本実施例では点眼剤として用いている。
【００３４】
精製水（８５ｍＬ）にホウ砂、ポリソルベート８０、プラノプロフェンを溶解後、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ他各成分を添加し、溶解させ、希塩酸でｐＨを５．７６に調節した後、全量を１００ｍＬとした。このときの水溶液の外観は無色澄明であった。
【００３５】
〔実施例２〕
また実施例１の配合成分のうち、ビタミンＥを添加しない眼科用剤を作成した。
【００３６】
〔比較例１〕
本発明の比較例として、プラノプロフェンのみを添加させた眼科用剤を作成した。
【００３７】
実施例１、実施例２及び比較例１の眼科用剤を無色のガラス瓶に入れ、３０００ルクスのもと９８時間放置し、その外観観察を行なった。このときの結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、プラノプロフェンの分解が抑制された眼科用剤として使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラノプロフェンを含有する眼科用剤に関し、更に詳しくはビタミンＡ、ビタミンＥを含有する眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンはプロピオン酸系の酸性非ステロイド系抗炎症化合物であり、眼科用としては外眼部及び前眼部における角結膜炎等の炎症疾患に対して有用で、点眼剤の形態で実用に供されている。しかし、プラノプロフェンは水溶液状態では、不安定であり、特に光に対しては長期保存中に徐々に分解されてしまうという問題がある。この光安定性の低さを改善するために種々の試みがなされている。例えば、酸化防止剤を添加する方法や、容器を遮光容器にする方法（非特許文献１参照）等が提案されている。
【非特許文献１】医薬品研究，ｖｏｌ．７，Ｎｏ２，２００−２１０，１９７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非特許文献１に記載の方法では、眼科用剤の容器を遮光性にしただけで、眼科用剤そのものの光劣化を抑制している訳ではないため、時間の経過と共にプラノプロフェンが分解されてしまう可能性が高い。
【０００４】
本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、その目的はプラノプロフェンを含有した眼科用剤において、プラノプロフェンをより安定な状態で存在させることが可能な眼科用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。
【０００６】
（１） プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＡを更に含むことを特徴とする眼科用剤。
【０００７】
（１）の発明によれば、ビタミンＡを含有することによってプラノプロフェンの光劣化を抑制することが可能となる。なおビタミンＡと共にビタミンＥを添加してもよい。
【０００８】
（２） 前記プラノプロフェンは０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、前記ビタミンＡは０．００１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％含有するものである（１）に記載の眼科用剤。
【０００９】
（２）の発明によれば、プラノプロフェンを０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、ビタミンＡを０．００１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％含有させたことによって、ビタミンＡがプラノプロフェンの光劣化をより効果的に抑制することが可能となる。
【００１０】
（３）ビタミンＥを更に含むことを特徴とする（１）又は（２）に記載の眼科用剤。
【００１１】
（３）の発明によれば、ビタミンＥを更に含むことによってビタミンＡが眼科用剤中で安定に存在することができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の眼科用剤によれば、プラノプロフェンを含む水溶液にビタミンＡを添加させることによって、プラノプロフェンの光安定性を向上させることが可能となった。これによって長期保存においても一定の品質を保つ眼科用剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明について詳しく説明する。
【００１４】
本発明に係る眼科用剤は「プラノプロフェン」を含有する。「プラノプロフェン」とは、α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸といい、下記の構造式で示される。プラノプロフェンは、インドメタシンに代表される非ステロイド性鎮痛消炎剤の１つであり、シクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制することで炎症部位の消炎鎮痛作用を示す物質である。また、プロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症剤であり、インドメタシン等に比べて副作用の少ないのが特長である。医療用としては、ニフラン（登録商標）の販売名で市販されている。
【００１５】
本発明に係る点眼液の主薬であるプラノプロフェンの使用濃度は症状に応じて適宜選択することができるが、０．００５〜０．２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０２５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１６】
【化１】
【００１７】
また、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＡ」を含有する。ビタミンＡは、夜盲症に効く脂溶性ビタミンとして知られており、天然にはレチノール（ビタミンＡ１）の他に３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）およびその誘導体がある。側鎖にある４個の２重結合に由来するシス‐トランス異性体中、全トランス体（レチノール）の生理活性が最も強い。多くの有機溶媒、油脂に溶けるが、水には不溶である。本発明では、上述の２種のビタミン及びその誘導体の全てがビタミンＡに含まれるが、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールを用いることが好ましく、パルミチン酸レチノールを用いることが更に好ましい。
【００１８】
【化２】
【００１９】
ビタミンＡの使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．０３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００２０】
さらにまた、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＥ」を含有してもよい。「ビタミンＥ」とは、トコフェロール、トコトリエノールとも呼ばれ、下記の構造式で示されるトコールのメチル誘導体である。トコフェノールには、αトコフェロール（５，７，８‐トリメチル体）、βトコフェロール（５，８‐ジメチル体）、γトコフェロール（７，８‐ジメチル体）、δトコフェロール（８‐メチル体）の４種があり、トコトリエノールも同様にα、β、γ、δ型の４種が知られている。これらは胚芽、ダイズに多く含まれる。いずれも無色から淡黄色の粘稠澄明な油状物質で、水に不溶、油脂および多くの有機溶媒に溶ける。血行促進作用、生体膜安定化作用等を有する。なお、本発明におけるビタミンＥには、上記の天然型８種の他、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等の合成型も含まれる。
【００２１】
【化３】
【００２２】
ビタミンＥの使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００２３】
本発明に係る眼科用剤にはさらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
【００２４】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）等が挙げられる。
【００２５】
等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、ホウ砂等の塩類、ホウ酸等が挙げられる。
【００２６】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２７】
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２９】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
本発明に係る眼科用剤は、点眼剤、洗眼剤等として使用される。点眼剤として用いる場合、ｐＨは５．０〜８．５であることが好ましく、５．５〜７．５であることが更に好ましい。また洗眼剤として用いる場合、ｐＨは５．５〜８．０であることが好ましく、６．０〜７．５であることが更に好ましい。
【００３１】
本発明に係る眼科用剤は、従来の方法で点眼剤又は洗眼剤として調製することができる。点眼剤は１日数回、１回１滴から数滴投与することができる。また、洗眼剤は１日数回、目の洗浄をすることができる。
【００３２】
以下に、本発明に係る眼科用剤の製剤処方例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
〔実施例１〕
以下に本発明に係る眼科用剤の製造工程を示す。なお、本実施例では点眼剤として用いている。
【００３４】
精製水（８５ｍＬ）にホウ砂、ポリソルベート８０、プラノプロフェンを溶解後、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ他各成分を添加し、溶解させ、希塩酸でｐＨを５．７６に調節した後、全量を１００ｍＬとした。このときの水溶液の外観は無色澄明であった。
【００３５】
〔実施例２〕
また実施例１の配合成分のうち、ビタミンＥを添加しない眼科用剤を作成した。
【００３６】
〔比較例１〕
本発明の比較例として、プラノプロフェンのみを添加させた眼科用剤を作成した。
【００３７】
実施例１、実施例２及び比較例１の眼科用剤を無色のガラス瓶に入れ、３０００ルクスのもと９８時間放置し、その外観観察を行なった。このときの結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、プラノプロフェンの分解が抑制された眼科用剤として使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＡを更に含むことを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
前記プラノプロフェンは０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、前記ビタミンＡは０．００１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％含有するものである請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
ビタミンＥを更に含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の眼科用剤。
【請求項１】
プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＡを更に含むことを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
前記プラノプロフェンは０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、前記ビタミンＡは０．００１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％含有するものである請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
ビタミンＥを更に含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の眼科用剤。
【公開番号】特開２００６−３６６５１（Ｐ２００６−３６６５１Ａ）
【公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２１４９００（Ｐ２００４−２１４９００）
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１００１０６００２
【弁理士】
【氏名又は名称】正林 真之
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１００１０６００２
【弁理士】
【氏名又は名称】正林 真之
【Ｆターム（参考）】
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