眼科用剤
【課題】徐放成分としてアルギン酸またはその塩を配合しながら、経時的に粘度およびｐＨの低下の問題を生じない眼科用剤の提供。
【解決手段】以下の成分（Ａ）ニプラジロール（Ｂ）リン酸およびその塩（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩（Ｄ）多価アルコールを含有することを特徴とする眼科用剤。多価アルコールは、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールから選択される。
【解決手段】以下の成分（Ａ）ニプラジロール（Ｂ）リン酸およびその塩（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩（Ｄ）多価アルコールを含有することを特徴とする眼科用剤。多価アルコールは、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールから選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科用剤に関し、より詳細にはニプラジロールを有効成分として含有し、経時的な粘度およびｐＨの低下が抑制された眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障の治療においては、一般に眼圧降下作用を期待して各種の点眼剤が使用されることが多い。緑内障に使用される点眼剤の具体的な例としては、カルテオロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、塩酸ベタキソロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα遮断薬、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等のαβ遮断薬、プリンゾラミド、塩酸ドルゾラミド等の炭酸脱水素酵素阻害薬、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン系薬、塩酸ジピベフリン等の交感神経刺激薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経刺激薬などが挙げられる。
【０００３】
また、多くの緑内障治療用点眼剤は、その眼圧低下の作用時間が十分ではないため、通常一日の投与回数が２回に設定されているが、近年、コンプライアンスの向上を目指し、治療効果の持続性を高めるために、いろいろな試みがなされている。
【０００４】
上記試みの一例としては、高分子化合物を利用し、薬剤の粘度を挙げることによる徐放製剤化が知られている。例えば、特許文献１には、ラムサンガムを含有する局所用薬用組成物が、特許文献２には、ゲル化多糖類と微粉砕された薬剤坦体とからなる局部眼科用組成物がそれぞれ開示されている。
【０００５】
また、特許文献３には、炭酸脱水酵素阻害薬およびキサンタンガムを含有する眼科用組成物が、特許文献４には、メチルセルロース等の眼表面上で液体−ゲル相転移を起こす基剤と、βブロッカーとβブロッカー以外の眼圧降下薬とを含有した緑内障または高眼圧症治療剤が、特許文献５には、約１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有し、そして少なくとも約４％の当初結合アセテート含量および少なくとも約２.５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するキサンタンガムを含む眼科用組成物が開示されている。
【０００６】
更に、特許文献６には、βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解すること、並びにそこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のｐＨを６〜８にすることによって得られる、βブロッカー溶液を含有する眼用医薬組成物が、特許文献７には、Ｍ／Ｇ比が１.０ 以下であるアルギン酸誘導体と、リン酸およびその塩並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびその塩から選択される１つ以上の化合物とを含有する液状組成物が開示されている。
【０００７】
更にまた、特許文献８には、アルギン酸誘導体とホウ酸および／またはその塩とを含有する液状の組成物が、特許文献９には、一酸化窒素供与性化合物およびアルギン酸若しくはその塩と含有する緑内障または高眼圧症の治療剤が開示されている。
【特許文献１】特開昭６４−０３４９２６号
【特許文献２】特開平０７−０１０７７６号
【特許文献３】特表２００１−５０８０３５
【特許文献４】特表２００１−０８１０４８
【特許文献５】特表２００２−５１０６５４
【特許文献６】特表２００２−５１１４３０
【特許文献７】特開２００２−３３２２４８
【特許文献８】特開２００２−３３２２４９
【特許文献９】特開２００６−２９８９０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の文献で開示された技術により、種々の徐放化製剤が提供されているが、このうち、一酸化窒素供与体であるニプラジロールとアルギン酸若しくはその塩を用いた眼科用剤については、本発明者らによる研究から、眼圧低下効果の持続性が認められている。しかしながら、調製直後より粘度およびｐＨの低下が起こることが判明しており、このような現象は、徐放性機能の悪化および眼刺激性の増大を招くため、これらの解消が強く求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ニプラジロールを有効成分とする眼科用剤において、リン酸およびその塩、アルギン酸若しくはその塩および多価アルコールを併用することにより、粘度およびｐＨが経時的に低下しづらい眼科用剤となし得ることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の成分（Ａ）ないし（Ｄ）
（Ａ）ニプラジロール
（Ｂ）リン酸およびその塩
（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩
（Ｄ）多価アルコール、
を含有し、経時的な粘度およびｐＨの低下が抑制された眼科用剤である。
【発明の効果】
【００１１】
上述のように、本発明により、経時的な粘度およびｐＨの低下が抑制され、かつ持続性を有する眼科用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の眼科用剤の有効成分は、成分（Ａ）として配合されるニプラジロールである。この成分（Ａ）の配合量は、通例眼科用剤中、０.０１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１〜１ｗ／ｖ％である。
【００１３】
また、本発明の眼科用剤は、成分（Ｂ）としてリン酸およびその塩を含有する。このリン酸またはその塩の例としては、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素ニカリウム、リン酸二水素一カリウム、有機化合物のリン酸塩などが挙げられ、これらを１種またはそれ以上組み合わせて用いることができる。
【００１４】
この成分（Ｂ）の配合量は、特に制限されないが、通例眼科用剤中、０.００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０.０１〜２ｗ／ｖ％である。この成分（Ｂ）の配合量が０.００１ｗ／ｖ％を下回ると、アルギン酸の高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１５】
更に、本発明の眼科用剤は、成分（Ｃ）として、アルギン酸若しくはその塩を含有する。このアルギン酸は、褐藻類などに含まれる多糖の一種であり、ｓ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の２種のブロック（いずれもカルボキシル基を持つ単糖）が（１−４）−結合した直線状の高分子である。このアルギン酸若しくはその塩の例としては、アルギン酸、並びにアルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニウム塩等のアルギン酸塩が挙げられるが、これらの中でも特にアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムが好ましい。
【００１６】
上記アルギン酸若しくはその塩におけるＭ／Ｇ比は、通例０.５以上２.０以下、好ましくは０.７以上１.８以下、より好ましくは１.０以上１.６以下である。ここで、Ｍ／Ｇ比とは、ｓ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）のブロック比を意味する。
【００１７】
なお、アルギン酸若しくはその塩のＭ/Ｇ比は、既知の方法（”Carbohydrate Research”, 32(1974), 217-225）に記載の方法に準じて測定することができる。すなわち、アルギン酸は、ＭＭ画分、ＧＧ画分およびＭＧ画分を含むが、これらは加水分解に対する抵抗性と酸に対する溶解性が異なる。そこで、弱塩酸を用いて、ＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分と切断されるような条件で分解した後、各画分を常法に従って分画し、更に各画分の糖量をフェノール硫酸法で測定し、Ｍ/Ｇ比を算出することができる。
【００１８】
この成分（Ｃ）の配合量は、特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０２〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０.０５〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｃ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、アルギン酸の高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１９】
更にまた、本発明の眼科用剤は、成分（Ｄ）として、多価アルコールを含有する。この成分（Ｄ）の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられ、これらの中でも特にグリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールが好ましい。
【００２０】
この成分（Ｄ）の配合量は、特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜３ｗ／ｖ％である。成分（Ｄ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、眼科用剤の経時的な粘度低下および／またはｐＨ低下の抑制作用が不十分となることがあり、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００２１】
本発明による眼科用剤は、例えば、上記成分（Ａ）〜（Ｄ）を水等の適当な液状担体中に配合し、公知の一般的な手順によって混合することにより調製される。
【００２２】
本発明の眼科用剤の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて緩衝剤、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、界面活性剤、等張化剤などの添加剤を加えることができる。
【００２３】
添加剤のうち、緩衝剤の例としては、ホウ酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、クエン酸またはその塩などを挙げることができる。
【００２４】
防腐剤の例としては、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノールなどを挙げることができ、増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。
【００２５】
ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。
【００２６】
加えて界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。
【００２７】
また、等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖、ショ糖などが挙げられる。
【００２８】
上記した、本発明による眼科用剤のｐＨは、通例、５〜９、好ましくは５.５〜８.５、より好ましくは６〜８である。ｐＨが、５〜９の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
【００２９】
また、本発明による眼科用剤の浸透圧比は、通例、０.５〜１.５、好ましくは０.７〜１.３、より好ましくは０.９〜１.１である。浸透圧比が、０.５〜１.５の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
【００３０】
以上のようにして得られる本発明の眼科用剤は、６０℃の条件下で２週間保存した場合であっても、製造直後の粘度の６０％以上が維持できるものであり、またそのｐＨも、有意な低下が認められないものである。
【実施例】
【００３１】
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等の内容により何ら制約されるものではない。
【００３２】
実 施 例 １
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３３】
実 施 例 ２
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００３４】
実 施 例 ３
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３５】
実 施 例 ４
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.１ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００３６】
実 施 例 ５
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.３ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００３７】
比 較 例 １
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３８】
比 較 例 ２
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３９】
比 較 例 ３
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９６であった。
【００４０】
比 較 例 ４
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２５ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９８であった。
【００４１】
比 較 例 ５
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９５であった。
【００４２】
比 較 例 ６
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９０であった。
【００４３】
比 較 例 ７
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９１であった。
【００４４】
比 較 例 ８
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９３であった。
【００４５】
比 較 例 ９
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.１ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.０３１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.１０であった。
【００４６】
比 較 例 １０
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.３ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.１１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９０であった。
【００４７】
比 較 例 １１
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.０ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０．５１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００４８】
試 験 例 １
粘度維持率測定試験
実施例１〜５および比較例１〜１１で得られた各眼科用剤を、各々６０℃の条件下で２週間保存し、その保存前後に粘度測定を行った。このとき、点眼時の涙液によるゲル化を再現するために、眼科用剤０.５ｍＬあたり、０.１ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液０.５ｍＬを各々添加して測定を行った。粘度測定は、Ｅ型粘度計のコーン・プレート型デジタル粘度計（ブルックフィールド製）を用い、日本薬局方の一般試験法として記載されている粘度測定法の「円すい一平板形回転粘度計」の項に準じ、測定温度３０℃、測定回転数２０ｒｐｍで実施した。その後、保存前の粘度を１００％として、保存後の粘度維持率を求めた。その結果を表１に示す。
【００４９】
試 験 例 ２
ｐＨ低下測定試験
実施例１〜５および比較例１〜１１で得られた各眼科用剤を、各々６０℃の条件下で２週間保存し、その保存前後にｐＨ測定を行った。ｐＨ測定は、日本薬局方の一般試験法として記載されているｐＨ測定法の項に準じて実施した。その後、保存前後におけるｐＨ低下を求めた。その結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
上記試験例１および２から、実施例１〜５の眼科用剤は、比較例１〜１１の眼科用剤と比較して、経時的な粘度およびｐＨの低下が起こりにくく、これらのパラメーターを両者共に良好な状態で維持可能であることがわかった。
【００５２】
実 施 例 ６
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０．０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【００５３】
実 施 例 ７
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにプロピレングリコール１.５ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【００５４】
実 施 例 ８
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０．０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにマンニトール４.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【００５５】
実 施 例 ９
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０．０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにソルビトール３.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明の眼科用剤は、従来のものに比べ、保存後において粘度の低下が起こりにくく、点眼時におけるニプラジロールの徐放性を維持しているものである。また、保存後でのｐＨの変化が起こりにくいため、点眼時における眼に対する官能性を維持するという特徴をも有するものである。
【００５７】
従って本発明の眼科用剤は、持続性の緑内障治療用点眼剤等として広く使用できるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科用剤に関し、より詳細にはニプラジロールを有効成分として含有し、経時的な粘度およびｐＨの低下が抑制された眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障の治療においては、一般に眼圧降下作用を期待して各種の点眼剤が使用されることが多い。緑内障に使用される点眼剤の具体的な例としては、カルテオロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、塩酸ベタキソロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα遮断薬、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等のαβ遮断薬、プリンゾラミド、塩酸ドルゾラミド等の炭酸脱水素酵素阻害薬、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン系薬、塩酸ジピベフリン等の交感神経刺激薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経刺激薬などが挙げられる。
【０００３】
また、多くの緑内障治療用点眼剤は、その眼圧低下の作用時間が十分ではないため、通常一日の投与回数が２回に設定されているが、近年、コンプライアンスの向上を目指し、治療効果の持続性を高めるために、いろいろな試みがなされている。
【０００４】
上記試みの一例としては、高分子化合物を利用し、薬剤の粘度を挙げることによる徐放製剤化が知られている。例えば、特許文献１には、ラムサンガムを含有する局所用薬用組成物が、特許文献２には、ゲル化多糖類と微粉砕された薬剤坦体とからなる局部眼科用組成物がそれぞれ開示されている。
【０００５】
また、特許文献３には、炭酸脱水酵素阻害薬およびキサンタンガムを含有する眼科用組成物が、特許文献４には、メチルセルロース等の眼表面上で液体−ゲル相転移を起こす基剤と、βブロッカーとβブロッカー以外の眼圧降下薬とを含有した緑内障または高眼圧症治療剤が、特許文献５には、約１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有し、そして少なくとも約４％の当初結合アセテート含量および少なくとも約２.５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するキサンタンガムを含む眼科用組成物が開示されている。
【０００６】
更に、特許文献６には、βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解すること、並びにそこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のｐＨを６〜８にすることによって得られる、βブロッカー溶液を含有する眼用医薬組成物が、特許文献７には、Ｍ／Ｇ比が１.０ 以下であるアルギン酸誘導体と、リン酸およびその塩並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびその塩から選択される１つ以上の化合物とを含有する液状組成物が開示されている。
【０００７】
更にまた、特許文献８には、アルギン酸誘導体とホウ酸および／またはその塩とを含有する液状の組成物が、特許文献９には、一酸化窒素供与性化合物およびアルギン酸若しくはその塩と含有する緑内障または高眼圧症の治療剤が開示されている。
【特許文献１】特開昭６４−０３４９２６号
【特許文献２】特開平０７−０１０７７６号
【特許文献３】特表２００１−５０８０３５
【特許文献４】特表２００１−０８１０４８
【特許文献５】特表２００２−５１０６５４
【特許文献６】特表２００２−５１１４３０
【特許文献７】特開２００２−３３２２４８
【特許文献８】特開２００２−３３２２４９
【特許文献９】特開２００６−２９８９０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の文献で開示された技術により、種々の徐放化製剤が提供されているが、このうち、一酸化窒素供与体であるニプラジロールとアルギン酸若しくはその塩を用いた眼科用剤については、本発明者らによる研究から、眼圧低下効果の持続性が認められている。しかしながら、調製直後より粘度およびｐＨの低下が起こることが判明しており、このような現象は、徐放性機能の悪化および眼刺激性の増大を招くため、これらの解消が強く求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ニプラジロールを有効成分とする眼科用剤において、リン酸およびその塩、アルギン酸若しくはその塩および多価アルコールを併用することにより、粘度およびｐＨが経時的に低下しづらい眼科用剤となし得ることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の成分（Ａ）ないし（Ｄ）
（Ａ）ニプラジロール
（Ｂ）リン酸およびその塩
（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩
（Ｄ）多価アルコール、
を含有し、経時的な粘度およびｐＨの低下が抑制された眼科用剤である。
【発明の効果】
【００１１】
上述のように、本発明により、経時的な粘度およびｐＨの低下が抑制され、かつ持続性を有する眼科用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の眼科用剤の有効成分は、成分（Ａ）として配合されるニプラジロールである。この成分（Ａ）の配合量は、通例眼科用剤中、０.０１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１〜１ｗ／ｖ％である。
【００１３】
また、本発明の眼科用剤は、成分（Ｂ）としてリン酸およびその塩を含有する。このリン酸またはその塩の例としては、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素ニカリウム、リン酸二水素一カリウム、有機化合物のリン酸塩などが挙げられ、これらを１種またはそれ以上組み合わせて用いることができる。
【００１４】
この成分（Ｂ）の配合量は、特に制限されないが、通例眼科用剤中、０.００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０.０１〜２ｗ／ｖ％である。この成分（Ｂ）の配合量が０.００１ｗ／ｖ％を下回ると、アルギン酸の高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１５】
更に、本発明の眼科用剤は、成分（Ｃ）として、アルギン酸若しくはその塩を含有する。このアルギン酸は、褐藻類などに含まれる多糖の一種であり、ｓ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の２種のブロック（いずれもカルボキシル基を持つ単糖）が（１−４）−結合した直線状の高分子である。このアルギン酸若しくはその塩の例としては、アルギン酸、並びにアルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニウム塩等のアルギン酸塩が挙げられるが、これらの中でも特にアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムが好ましい。
【００１６】
上記アルギン酸若しくはその塩におけるＭ／Ｇ比は、通例０.５以上２.０以下、好ましくは０.７以上１.８以下、より好ましくは１.０以上１.６以下である。ここで、Ｍ／Ｇ比とは、ｓ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）のブロック比を意味する。
【００１７】
なお、アルギン酸若しくはその塩のＭ/Ｇ比は、既知の方法（”Carbohydrate Research”, 32(1974), 217-225）に記載の方法に準じて測定することができる。すなわち、アルギン酸は、ＭＭ画分、ＧＧ画分およびＭＧ画分を含むが、これらは加水分解に対する抵抗性と酸に対する溶解性が異なる。そこで、弱塩酸を用いて、ＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分と切断されるような条件で分解した後、各画分を常法に従って分画し、更に各画分の糖量をフェノール硫酸法で測定し、Ｍ/Ｇ比を算出することができる。
【００１８】
この成分（Ｃ）の配合量は、特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０２〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０.０５〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｃ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、アルギン酸の高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００１９】
更にまた、本発明の眼科用剤は、成分（Ｄ）として、多価アルコールを含有する。この成分（Ｄ）の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられ、これらの中でも特にグリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールが好ましい。
【００２０】
この成分（Ｄ）の配合量は、特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜３ｗ／ｖ％である。成分（Ｄ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、眼科用剤の経時的な粘度低下および／またはｐＨ低下の抑制作用が不十分となることがあり、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。
【００２１】
本発明による眼科用剤は、例えば、上記成分（Ａ）〜（Ｄ）を水等の適当な液状担体中に配合し、公知の一般的な手順によって混合することにより調製される。
【００２２】
本発明の眼科用剤の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて緩衝剤、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、界面活性剤、等張化剤などの添加剤を加えることができる。
【００２３】
添加剤のうち、緩衝剤の例としては、ホウ酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、クエン酸またはその塩などを挙げることができる。
【００２４】
防腐剤の例としては、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノールなどを挙げることができ、増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。
【００２５】
ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。
【００２６】
加えて界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。
【００２７】
また、等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖、ショ糖などが挙げられる。
【００２８】
上記した、本発明による眼科用剤のｐＨは、通例、５〜９、好ましくは５.５〜８.５、より好ましくは６〜８である。ｐＨが、５〜９の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
【００２９】
また、本発明による眼科用剤の浸透圧比は、通例、０.５〜１.５、好ましくは０.７〜１.３、より好ましくは０.９〜１.１である。浸透圧比が、０.５〜１.５の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。
【００３０】
以上のようにして得られる本発明の眼科用剤は、６０℃の条件下で２週間保存した場合であっても、製造直後の粘度の６０％以上が維持できるものであり、またそのｐＨも、有意な低下が認められないものである。
【実施例】
【００３１】
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等の内容により何ら制約されるものではない。
【００３２】
実 施 例 １
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３３】
実 施 例 ２
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００３４】
実 施 例 ３
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３５】
実 施 例 ４
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.１ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００３６】
実 施 例 ５
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.３ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００３７】
比 較 例 １
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３８】
比 較 例 ２
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇおよびリン酸水素ナトリウム０.３９９ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.０１であった。
【００３９】
比 較 例 ３
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９６であった。
【００４０】
比 較 例 ４
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２５ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９８であった。
【００４１】
比 較 例 ５
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９５であった。
【００４２】
比 較 例 ６
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９０であった。
【００４３】
比 較 例 ７
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９１であった。
【００４４】
比 較 例 ８
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.２ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９３であった。
【００４５】
比 較 例 ９
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.１ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.０３１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.１０であった。
【００４６】
比 較 例 １０
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.３ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０.１１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９０であった。
【００４７】
比 較 例 １１
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.０ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０．５１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７.００であった。
【００４８】
試 験 例 １
粘度維持率測定試験
実施例１〜５および比較例１〜１１で得られた各眼科用剤を、各々６０℃の条件下で２週間保存し、その保存前後に粘度測定を行った。このとき、点眼時の涙液によるゲル化を再現するために、眼科用剤０.５ｍＬあたり、０.１ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液０.５ｍＬを各々添加して測定を行った。粘度測定は、Ｅ型粘度計のコーン・プレート型デジタル粘度計（ブルックフィールド製）を用い、日本薬局方の一般試験法として記載されている粘度測定法の「円すい一平板形回転粘度計」の項に準じ、測定温度３０℃、測定回転数２０ｒｐｍで実施した。その後、保存前の粘度を１００％として、保存後の粘度維持率を求めた。その結果を表１に示す。
【００４９】
試 験 例 ２
ｐＨ低下測定試験
実施例１〜５および比較例１〜１１で得られた各眼科用剤を、各々６０℃の条件下で２週間保存し、その保存前後にｐＨ測定を行った。ｐＨ測定は、日本薬局方の一般試験法として記載されているｐＨ測定法の項に準じて実施した。その後、保存前後におけるｐＨ低下を求めた。その結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
上記試験例１および２から、実施例１〜５の眼科用剤は、比較例１〜１１の眼科用剤と比較して、経時的な粘度およびｐＨの低下が起こりにくく、これらのパラメーターを両者共に良好な状態で維持可能であることがわかった。
【００５２】
実 施 例 ６
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０．０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【００５３】
実 施 例 ７
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０.０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにプロピレングリコール１.５ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【００５４】
実 施 例 ８
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０．０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにマンニトール４.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【００５５】
実 施 例 ９
精製水約７０ｇに、アルギン酸０.５ｇ（アルギン酸Ｇ；Ｍ／Ｇ比：約１.２）およびニプラジロール０.２５ｇを加えて分散させた後、リン酸ニ水素カリウム０．０８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにソルビトール３.０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明の眼科用剤は、従来のものに比べ、保存後において粘度の低下が起こりにくく、点眼時におけるニプラジロールの徐放性を維持しているものである。また、保存後でのｐＨの変化が起こりにくいため、点眼時における眼に対する官能性を維持するという特徴をも有するものである。
【００５７】
従って本発明の眼科用剤は、持続性の緑内障治療用点眼剤等として広く使用できるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（Ａ）ないし（Ｄ）
（Ａ）ニプラジロール
（Ｂ）リン酸およびその塩
（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩
（Ｄ）多価アルコール
を含有することを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
アルギン酸のＭ／Ｇ比が２.０以下である請求項第１項記載の眼科用剤。
【請求項３】
多価アルコールがグリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールから選択される１種または２種以上である請求項第１ないし２項記載の眼科用剤。
【請求項１】
以下の成分（Ａ）ないし（Ｄ）
（Ａ）ニプラジロール
（Ｂ）リン酸およびその塩
（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩
（Ｄ）多価アルコール
を含有することを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
アルギン酸のＭ／Ｇ比が２.０以下である請求項第１項記載の眼科用剤。
【請求項３】
多価アルコールがグリセリン、マンニトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールから選択される１種または２種以上である請求項第１ないし２項記載の眼科用剤。
【公開番号】特開２０１０−１３２５７２（Ｐ２０１０−１３２５７２Ａ）
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３０７４７１（Ｐ２００８−３０７４７１）
【出願日】平成２０年１２月２日（２００８．１２．２）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月２日（２００８．１２．２）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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