眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を増大するための、カルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む製剤
眼内圧を調整する製剤は、水分流出を促進するために小管近傍網（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）を減少させることによる、眼の「薬理学的線維柱帯管切開術（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃａｎａｌｏｔｏｍｙ）」に効果を発揮しうる化合物である、カルボニル部分で置換されたアリールアジンを活性化合物として含む。上記有機活性化合物は、緑内障（例、初期原発性開放隅角緑内障）の治療として、膜型マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の細胞膜発現を増加させることによって眼細胞中のゼラチナーゼＡ活性を増大させ、水分流出を増加させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、水分流出のバリアとしての小管近傍網（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）を減少させることにより眼における「薬理学的線維柱帯管切開術（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃａｎａｌｏｔｏｍｙ）」をもたらし得る有機小分子（例えば、分子量約１０００未満あるいは約５００未満）に関する。さらに詳細には、本発明は、膜型マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の細胞膜の発現を増加させることにより眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させ、原発性開放隅角緑内障の処置として水分流出を増加させる有機小分子に関する。本発明はさらに、これら有機小分子の製造方法および原発性開放隅角緑内障の処置における使用方法も包含する。
【背景技術】
【０００２】
例えば眼などの組織の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）は、特定のタンパク質、糖タンパク質、およびプロテオグリカンの結合体であり、結合組織の生理学的機能に構造を付与する。細胞レベルでは、ＥＣＭは、構造、柔軟性を提供し支持するだけでなく、濾過バリアとしても作用し、細胞接着を媒介し、そして組織の形態形成および分化に影響を与える。ＥＣＭの正常な機能の一部は、ＥＣＭの厳重に調節された代謝回転と関係し、この代謝回転は、失活した分子の分解および除去と、種々の新しく合成されたＥＣＭ成分の分泌および組み込みとのバランスをとっている。
【０００３】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と呼ばれる特定の細胞外タンパク質分解酵素は、多くの細胞型によって生産される。ＭＭＰはコラーゲン、フィブロネクチンおよび種々のプロテオグリカンのようなＥＣＭ分子の初期分解において重要な役割を果たす。ＭＭＰ活性は、不活性な酵素前駆体としての分泌および、より低分子量形態へのタンパク質分解過程による活性化を通して、部分的に調節される。この調節されたＭＭＰ活性は、一般にプロテアーゼ活性ならびに自己分解機構を必要とする。ＭＭＰは、内因性のマトリクスメタロプロテイナーゼ組織阻害剤（ＴＩＭＰ）によって阻害される。ＭＭＰであるゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）（ＭＭＰ−２；７２ｋＤゼラチナーゼ；ＩＶ型コラゲナーゼ；Ｅ．Ｃ．３．４．２４．２４）にとって、特異的なタンパク質分解活性剤は、ＭＭＰファミリーの他のメンバー（すなわち、ＭＴ−ＭＭＰ）であることが公知である。他のＭＭＰとは対照的に、ＭＴ−ＭＭＰは、内在性膜タンパクとして優位に発現される。ＭＴ−ＭＭＰには６つの既知のサブタイプが存在し、ＭＭＰ−１４についてはＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１５についてはＭＴ２−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１６についてはＭＴ３−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１７についてはＭＴ４−ＭＭＰ、ＭＭＰ−２４についてはＭＴ５−ＭＭＰ、ＭＭＰ−２５についてはＭＴ６−ＭＭＰと命名されている。ＭＴ４−ＭＭＰを除くすべてのＭＴ−ＭＭＰサブタイプは、７２ｋＤ ｐｒｏＧｅｌＡにおいて開裂を生じさせ、ＧｅｌＡの６６ｋＤ（中間体）形態，５９ｋＤ（活性）形態および４３ｋＤ（「小型」）形態へのタンパク質分解「カスケード」を開始する。ＭＴ−ＭＭＰは、特異的な阻害タンパク質であるＴＩＭＰ−２と複合体を形成するＧｅｌＡを活性化させることが可能である。このことは、ＭＴ−ＭＭＰ発現および／またはＭＴ−ＭＭＰの活性を、ＥＣＭ代謝回転の調節における主たる制御ポイントとして位置付ける。
【０００４】
小柱網（ＴＭ）は、眼の前部の虹彩角膜に位置する組織である。ＴＭは毛様体上皮によって分泌された水分が眼の外部へ流出する場所である。ＴＭの細胞は、膠原性線束（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ ｂｅａｍｓ）または小柱のどちらかに存在するか、あるいはシュレム管に関連したＥＣＭに埋め込まれている。シュレム管は、水分が流れ込む内皮で囲まれた導管である。眼内の流体圧（ＩＯＰ）は、水分の分泌と流出のバランスを介して維持される。正常なＩＯＰは、ＴＭでの流出抵抗に部分的に起因しており、静脈圧をわずかに超える。ＴＭの流出抵抗は、ＴＭのＥＣＭ巨大分子および小柱に関連したＥＣＭの水力学的な特性の結果であると考えられる。
【０００５】
潜在的盲目疾病には、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）と呼ばれ、ＩＯＰにおける潜行性、進行性の上昇が特徴であるものが含まれる。その疾病は、ＴＭのレベルでのＥＣＭ代謝回転の調節における機能不全が原因である可能性がある。ＴＭに限局した生化学的な病変が存在する。この病変はＥＣＭの一般的な過剰あるいはＥＣＭの特定成分に関する不均衡として現れ、このどちらかは、眼を正常な生理学的状態にさせておく流体の能力を損なう。蓄積されたＥＣＭを減少させるための薬理学的介入は、これらの疾病の高められたＩＯＰ特性の低下をもたらし得ると提唱されている。さらに、ｌＯＰ減少薬を用いた治療は、眼圧が正常であると思われる場合（例：正常眼圧緑内障）にも治療効果があると考えられている。
【０００６】
ＭＴ−ＭＭＰの発現を増加させることのできる治療用有機小分子は、Ｉｔｏらによって記載されている［Ｉｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５１，３５３−３５８（１９９８）］。Ｉｔｏらによって記載されたように、ヒト頚部線維芽細胞のトリフロペラジン処置は、ＭＴ１−ＭＭＰ誘導性のゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）の活性化をもたらす。以前は、トリフロペラジンは治療用「抗精神病薬」に分類されていた。しかしながらＩｔｏらは、トリフロペラジンをカルモジュリン拮抗薬として分類し、別のカルモジュリン阻害剤（Ｗ−７）について同様の主張をしたが、この後者の化合物の効果については特に言明しなかった。Ｉｔｏらは、カルモジュリンがＭＴ−ＭＭＰの発現をマイナス方向に調節することを推論した。
【０００７】
ＭＴ−ＭＭＰの存在は、ウエスタンブロット免疫化学を用いて、ＴＭ細胞以外のヒトの眼組織、ならびに新しいブタのＴＭ細胞および培養されたブタのＴＭ細胞において実証されている［Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ａｎｄ Ａｃｏｔｔ，Ｔ．Ｓ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０（ＡＲＶＯ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）：Ｓ５０６，＃２６７０（１９９９）］［Ｓｍｉｎｅ，Ａ．ａｎｄ Ｐｌａｎｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１６：９２５（１９９７）］。どちらの場合においてもＧｅｌＡの活性化は実証されなかったが、ＡｌｅｘａｎｄｅｒおよびＡｃｏｔｔは、ホルボールエステル（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を用いたＭＴ１−ＭＭＰの発現の増加について記載している。しかしながら、ホルボールエステルは公知の発癌物質であることから、治療上の有用性を有していない。
【０００８】
トリフルオペラジンおよびホルボールエステルに加え、以下の薬剤が、ＴＭの細胞以外の細胞においてＭＴ−ＭＭＰ発現および／またはＧｅｌＡ活性を上昇させることが示されている。その薬剤とは、コンカナバリンＡ、インターロイキン−１α、オルトバナデート、エラスチン由来ヘキサペプチド、サイトカラシンＤ、モネンシン、腫瘍壊死因子−α、細菌性ポリ多糖、過酸化水素、酸化型低密度リポタンパク質、肝細胞成長因子／散乱因子、β−アミロイドペプチド、活性タンパク質Ｃ、成長ホルモン、インターロイキン−８、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｃｕ2+、リゾホスファチジン酸である。
【０００９】
米国特許第５，２６０，０５９号には、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性を上昇させる薬剤が記載されている。上記米国特許’０５９には、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリクスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）、およびマトリクスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）を含む一連の巨大分子を、ＴＭ細胞に提供することにより、緑内障を治療する方法が開示されている。ＭＴ−ＭＭＰとして指定されたＭＭＰのクラスは、米国特許’０５９が出願されたときには特徴付けられていなかった。米国特許’０５９が出願されたときには、ＧｅｌＡの生理学的な活性化は、自己触媒機構単独によってもたらされると思われていた。米国特許’０５９で具体的に記載されている他の分子は、塩基性ヘパリン結合成長因子、神経成長因子、インターロイキン−１、インターロイキン−６、ホルボールエステル、カルシウムイオン、亜鉛イオン、プラスミン、トリプシン、およびアミノフェニル酢酸水銀（ＡＰＭＡ）である。
【００１０】
米国特許出願公開第２００４／００６８０１７ Ａ１号には、水分流出に対するバリアとしての小管近傍網（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）を減少させることにより、眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させる薬剤が記載されている。これらの分子には、９−（テトラヒドロ−２’−フリル）アデニン、２’，５’−ジデオキシアデノシンおよびミコナゾール等のアデニルシクラーゼ阻害剤；ロキシスロマイシン、フッ化物イオン、ブラジキニン、プロゲステロン、エンドセリン、バソプレッシン、４−ヒドロキシノネナール、インターロイキン−１１、アンジオテンシンＩＩ、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミドおよび酸化型低密度リポタンパク等のホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）活性剤；ホスファチジン酸（例えばジオレオイル、ジオクタノイルおよび１−ステアロイル−２−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸塩）、ホスファチジン酸アナログ［例えばチオホスファチジン酸および、エステル結合よりむしろアルキルエーテル、またはビニルエーテル結合を含むホスファチジン酸（ＰＡ）］およびピラジノイルグアニジン等の環状アデノシン一リン酸塩（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼ（ＣＡＰ）活性剤；（Ｎ−［２−（（ｐ−ブロモシンナミル）アミノ）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミド等のプロテインキナーゼＡ阻害剤；バナジウム塩［例えばビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジン酸カリウムおよびビスペルオキソ（ピコリネート）オキソバナジン酸二カリウム］、モリブデン酸オキソアニオン、タングステン酸オキソアニオン、およびデホスタチン（例えば３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリンおよび３，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリン）等のプロテインホスファターゼ阻害剤；プロプラノロール、テトラカイン、メパクリン、デスメチルイミプラミン、クロプロマジンおよびデシプラミン等のホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ阻害剤／カチオン性両親媒性物質；スフィンゴシン−１−リン酸塩等のＲｈｏ活性剤；２−テトラデシルグリシド酸、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロ酸、３−チアジカルボン酸、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパノン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｅ］アゼピン、Ｎ−２−ｎ−ブチルインダゾロン、４−フェニル−５，５−ジカルベトキシ−２−ピロリジノン、４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）３，５−ジヨードヒドロ桂皮酸、１−メチル−４−ピペリジルビス（ｐ−クロロフェノキシ）酢酸塩、２−［［１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］エタノール安息香酸エステルおよび５−メチルピラジンカルボン酸４−オキシド等の高脂血症治療薬または高リポタンパク血治療薬；およびアセチルコリンエステラーゼおよび補体タンパク質１ｑ等のコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）受容体リガンドが含まれる。
【００１１】
これらの化合物が知られていたにも関わらず、当該分野において原発性開放隅角緑内障という疾病の治療のためのさらなる組成物および治療方法を提供する必要性が未だ存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によると、有機小分子は、細胞および組織における薬理学的な効果を有することにより、原発性開放隅角緑内障と呼ばれる疾病の治療において有用である。対象となる有機小分子は、ＭＴ−ＭＭＰの発現または酵素活性、あるいはＧｅｌＡを活性化させる、ＴＭにおいて発現される類似酵素を増加させる。ＧｅｌＡの活性化によって、ＥＣＭの分解が増加し、結果として起こるＩＯＰの減少を伴って、次に水分の流出が上昇する。
【００１３】
本発明のカルボニル置換アリールアジン有機分子はまた、原発性開放隅角緑内障のような疾病の新しい薬物治療を発見するためのモデルシステムを構築することにおいても有用である。これを達成するため、対象となる有機小分子は、インビトロにおいてＴＭ細胞および組織を調節するために用いられ、ＭＴ−ＭＭＰの発現上昇および／または活性上昇をもたらす。これについての根拠は、ＭＴ−ＭＭＰ活性の増加を直接示す分析により提供されるであろう。この方法は、本発明に用いるのに適した化合物を決定するための一次スクリーニング法として、典型的に用いられる。あるいはこのような根拠は、ｐｒｏＧｅｌＡからのＧｅｌＡ活性種の産生を測定することによっても提供され得た。ＧｅｌＡの活性化は、ＴＭ細胞により内因的に分泌されるｐｒｏＧｅｌＡ、または精製された酵素として実験組織または実験細胞に外因的に加えられるｐｒｏＧｅｌＡのいずれかを利用して、実証され得る。この点において、房水が十分なｐｒｏＧｅｌＡを有することに注目することが重要である。眼の流出システムの細胞におけるＭＴ−ＭＭＰレベルまたはＭＴ−ＭＭＰ活性の増強は、ＥＣＭのタンパク分解再構築のために局所的に利用可能なｐｒｏＧｅｌＡから、ＧｅｌＡを作るであろう。
【００１４】
体の組織および臓器の全体にわたってＥＣＭ調節が重要であると仮定すると、多くの疾病がこれらの病理の一部として、ＭＭＰ活性上昇の結果生じるＥＣＭの過剰分解と関連性を有していることは、意外なことではない。ＭＭＰ活性を阻害する薬物は、ＭＭＰの正常な機能と正常な調節の明らかな欠損に関連する疾病のための治療として有用であろう。従って本発明は、本発明の有機小分子を用いて、ＭＴ−ＭＭＰ活性および／またはＭＴ−ＭＭＰ発現の細胞制御を介した特定の疾病を処置する治療方法を包含する。
【００１５】
一つの態様において本発明は、活性化合物としてカルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む眼内圧調整製剤に関する。この活性化合物は単環アリールおよび複素環アリールから選択されるアリール基を含み、この環はＳ、Ｎ、Ｏから選択される少なくとも一つの元素を含む。
【００１６】
本発明のこの態様の一つの形態では、上記活性化合物はモノアジニルおよびジアジニルからなる群から選択されるアジニル部分を含む。典型的には、上記ジアジニルは１，３−ジアジニル、１，４−ジアジニルおよび２，３−ジアジニルからなる群から選択される。
【００１７】
本発明のこの態様の別の形態では、上記活性化合物は下記一般式［１−６］から選択される。ここで１は１−ベンザジン（またはキノリン）から誘導され、２は２−ベンザジン（またはイソキノリン）から誘導され、３は１，４−ベンゾジアジン（またはキノキサリン）から誘導される。４および５はそれぞれ１，３−ベンゾジアジン（またはキナゾリン）から誘導され、６は２，３−ベンゾジアジン（またはフタラジン）から誘導される。
【００１８】
【化１】
【００１９】
式中、
Ａは六員環ホモアリールまたはヘテロアリール環、
Ｒ9はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、硝酸塩、アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、アリールアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ジアルキルアミノ、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｎ−ジアルケニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、シアノアルキル、アシル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ニトロソ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、チオカルボキシアルキル、アルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニルアルキル、アルコキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、スルファモイルアルキル、スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、チオカルバモイルアルキル、（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、アルキルアミノチオ、Ｎ−ジアルキルアミノチオ、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルコキシから選択される、環Ａ上にある単一または複数の非干渉置換部分；ここでこれらの置換基のいずれかが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを含む場合、これらのラジカルは直鎖でも分岐していてもよく、長さ方向の炭素数は１から８であってよい；さらにここで上記アルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルは、これらの置換基において、一つまたは二つの環を有するＣ6−Ｃ15アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣまたはＮを介して結合している一つまたは二つの環あるいは複素環基を有するＣ3−Ｃ16ヘテロアリールで置き換えられていてもよく；さらに許容されれば、二つのＮ−ジアルキルラジカルおよび一つのトリアミン窒素を含むこれらの置換基はいずれも、複素環アミンまたはアミドで置き換えられていてもよい；
【００２０】
Ｒ10は
【００２１】
【化２】
【００２２】
で表され、
ここで（Ｙ）は（Ｒ4）、（−Ｏ−Ｒ4）、（−Ｓ−Ｒ4）、または
【００２３】
【化３】
【００２４】
であり、nyは０または１である；ただしny＝１の時、Ｒ4は直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルキル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルケニル、Ｃ3ーＣ8単環アリール、Ｃ3ーＣ8単環ヘテロシクリルおよびＣ3ーＣ8単環ヘテロアリールから選択される；
【００２５】
Ｒ14は（１）−ＯＨ、−ＮＨ2、（２）直鎖または分岐のＣ1ーＣ20アルコキシ、直鎖または分岐のＣ2ーＣ20アルケンオキシまたはアルキンオキシ、（３）三環系以下のアリールオキシ、一環あたりの原子数が５から８で三環系以下のヘテロアリールオキシ、三環系以下のＣ3ーＣ8シクロアルコキシ、一環あたりの原子数が３から８で三環系以下のヘテロシクロオキシ、（４）アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（−ＮＲ6Ｒ7）（ここでＲ6およびＲ7は下記の通りで、独立であって、許容されればそれぞれ水素、直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニルあるいは直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニルのいずれかである）、（５）複素環またはヘテロアリール（−ＮＲ6ＬＲ7）（ここでＬはＮ、（Ｎ−Ｎ）、（Ｎ−Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、−（ＣＨ2）−または（＝Ｃ−）であって、ここでＲ6およびＲ7はアルキルまたはアルケニル鎖で、Ｒ6およびＲ7の合計炭素原子数が２から１６であり、さらにＲ6およびＲ7はいずれもアミド窒素に結合しておりＬを介して環化している）；
【００２６】
Ｒ13は（１）−ＯＨ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、および一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリールオキシ（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）；
【００２７】
（２）ヒドロキシＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルケニル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルキニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）から選択される；
【００２８】
さらにここで、（１）および（２）の脂肪族基は許容されれば、直鎖または分岐である；ただし上記アルキル、アルケニル、アルキニル、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリール、一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリール、シクロアルキル、またはＲ10およびＲ13のヘテロシクリル要素は、Ｌと同様に（ここでＬは窒素および硫黄から選択される）独立に干渉されない方法で、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、これら置換基の脂肪族基は直鎖または分岐である；
【００２９】
Ｒ12はＲ9に記載した一般環置換基をあらわし、さらに
【００３０】
【化４】
を含む。
【００３１】
ここでna＝０、１、または２であり；Ｒ8はＣ1ーＣ8アルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルアルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルキルカルボニルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ3ーＣ8アリール、およびＣ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ1ーＣ8アルキルから選択され（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアナログであってもよく、これらの置換基の脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい）、さらにアルケニルまたはアルキニルはＲ8のアルキルに置き換えてもよく、ヘテロアリールはＲ8のアリールに置き換えてもよい、ただし脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい。
【００３２】
本発明のこの態様のさらに別の形態では、Ａにおいてホモアリールがフェニルであり、ヘテロアリールがピリジニルであり、ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。好ましくは、少なくとも一つのハロＣ1−Ｃ8アルキル基がトリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明のこの態様の一つの実施例では、上記活性化合物は式１の化合物、ヒドロキシキノリンカルボン酸または４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸としても知られているキヌレン酸、あるいは４−ヒドロキシキナルジン酸である。
【００３４】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式２の化合物である。
【００３５】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式３の化合物である。
【００３６】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式４の化合物である。
【００３７】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式５の化合物である。
【００３８】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式６の化合物である。
【００３９】
本発明のこの態様の別の形態では、上記活性化合物はキヌレン酸の誘導体である。典型的には上記キヌレン酸誘導体は、５，７−ジクロロキヌレン酸および３−ヒドロキシ−２−メチル−４−キノリンカルボン酸からなる群から選択される。
【００４０】
本発明のこの態様のさらに別の形態では、上記製剤は、上記活性化合物の平衡を保つための対イオンをさらに含み、上記対イオンは下記ａ）からｄ）から選択される：
ａ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ3−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、式中
【００４１】
Ｌ1およびＬ2は独立にメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンおよびシクロプロピレンから選択され；
【００４２】
Ｌ3は直鎖または分岐のＣ1ーＣ6アルキルであり、一部あるいは全体をＣ3ーＣ6シクロアルキルで置き換えてもよく、あるいはＬ3のアルキル部分は、Ｌ3中の最大総炭素原子数が６となるようなスピロ構造のＣ3ーＣ6シクロアルキルで置換されていてもよく；Ａ’およびＢは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである；
ｂ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、式中、Ａ’、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2は上記の通り；
ｃ）
【００４３】
【化５】
式中、
【００４４】
Ａ’、ＢおよびＭは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
Ｌ7は−Ｈ、一部あるいは全体をＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置き換えられていてもよい直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；
ｄ）
【００４５】
【化６】
【００４６】
式中、
Ａ’、Ｂ、ＭおよびＱは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｌ8は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
ただし上記ａ）からｄ）について：
１）許容されれば、すべてのアルキルまたはシクロアルキル基上の水素は（１）直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、またはこれらの組み合わせ；あるいは（２）脂肪族基が直鎖または分岐である、直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシまたはＣ3−Ｃ8シクロアルコキシで置換されていてもよく；
２）許容されれば、すべての芳香環上の水素は（１）脂肪族基が直鎖または分岐である、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシ、Ｃ2−Ｃ8チオアルキル、Ｃ2−Ｃ8チオアルケニル、およびＣ2−Ｃ8チオアルキニル；および（２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびハロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
３）すべての光学異性体が許容される。
【００４７】
上記対イオンは、許容されるアニオンとの塩基または塩としてのベンザチン（Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｐｈ、ここでＰｈ＝フェニル）であってもよい。
【００４８】
本発明のこの形態の実施例では、上記製剤は活性化合物としてキヌレン酸および／またはキヌレン酸誘導体を含む。
【００４９】
本発明のこの形態の別の実施例では、上記アニオンは塩化物、プロピオン酸塩および酢酸塩から選択される。
【００５０】
本発明のこの形態の別の実施例では、対イオンに対する活性化合物のモル比は約３：１以下、つまり約１：１と約２：１の間である。
【００５１】
本発明のこの態様の別の形態では、上記活性化合物は眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である。好ましくは、上記活性化合物はキヌレン酸およびその誘導体から選択される。
【００５２】
さらに別の態様では、本発明は、眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で上記活性化合物を含有する上記製剤のいずれかを含む、薬学的に許容可能な組成物に関する。
【００５３】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、上記溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を眼球インプラントの形で提供し、上記眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。典型的には、上記インプラントは生分解性マトリクスおよび薬剤溶出容器から選択することができる。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を無菌軟膏として作成し、上記軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５６】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を無菌ゲルとして作成し、上記ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５７】
またさらに別の態様では、本発明は、上記組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０μｍ未満の粒子として提供し、上記粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５８】
以下の詳細な説明は、本発明の属する技術分野における当業者が作成および使用できるように記載されており、本発明者等が熟慮した、本発明の主旨を実行する最良の形態を説明している。
【００５９】
本発明は、細胞および組織において酵素活性および／または一つまたはそれ以上の膜型マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の発現、あるいは類似酵素を増加させる（すなわち、初期原発性開放隅角緑内障の治療のため、眼の小柱網（ＴＭ）においてゼラチナーゼＡ（ＧｅＩＡ）を活性化する）ための、薬理学的効果を有する有機小分子の使用に関する。
【００６０】
本発明の主題となる有機小分子の、ＭＴ−ＭＭＰの細胞膜発現のため（結果としてＧｅＩＡを活性化するため）の使用は、代謝回転を増加させ、細胞外マトリクスの蓄積を減少させる。ＴＭにおけるＧｅＩＡの活性化は、水分流出を増加させ、眼圧を低下させる。これにより初期原発性開放隅角緑内障の治療に可能性が見いだせる。
【００６１】
本発明の主題となる有機小分子のさらなる使用は、インビトロモデルでの発現において一つまたはそれ以上のＭＴ−ＭＭＰの細胞膜発現を増加させることであり、これは新しい医療の発見に用いられる可能性がある。一般に、本発明の有機小分子は、一つまたはそれ以上のＭＴ−ＭＭＰの発現およびＧｅＩＡの活性化において変化を伴う病態生理を有する、いかなる眼疾病の新しい治療の発見にも寄与しうるであろう。
【００６２】
本発明では、すべてのこのような異性体を、その物質だけの形およびラセミ化合物の混合物を含む混和剤の形で独立に検討した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
以下の実施例において、本発明の活性化合物についてさらに詳細に述べる。
実施例：チオペプトライド基質の加水分解を測定する細胞ベースのスクリーニングアッセイを用いて検出される、ゼラチナーゼ活性を有する細胞関連成分の発現または活性を増大させる、カルボニル置換アリールアジン
【００６４】
Ａ．ＭＴ−ＭＭＰに起因する細胞関連ゼラチナーゼ活性の検出に用いられる、チオペプトライドアッセイ
【００６５】
アカゲザルＴＭ細胞を培養し、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１％子ウシ血清を含有する１５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたもの等の成長培地または、内皮細胞成長助剤、１％またはそれ以下のＦＢＳまたは子ウシ血清、およびＫｎｅｄｌｅｒおよびＨａｍによってＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２３：４８１（１９８７）に記載された規定の助剤を補ったＭＣＤＢ １３１などの、血清含有量が少ないため内皮細胞により適した培地の９６ウェルマイクロタイタープレート中に、少なくとも２週間保持した。分子テストの２日前に上記培地を、ＳｃｈａｃｈｔｓｃｈａｂｅｌおよびＢｉｎｎｉｎｇｅｒによってＺ．ｆ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２６：２４３（１９９３）に記載された規定の助剤を含有する最小必須培地（ＭＥＭ）等の規定の血清を含まない培地に置き換えたが、テスト化合物と結合または競合しうる妨害物質がなく、天然の構造的機能的属性の発現を最適化する際の安定非増殖単一層であるＴＭ細胞等の内皮様細胞を維持する能力があるため、規定の助剤を含むＭＣＤＢ１３１等の基礎培地を用いるのが好ましい。特に記載のない限り、すべてのテスト分子は、終末濃度が１０ｍｇ／ｍｌであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、貯蔵溶液として調製された。これらの貯蔵溶液はデシケーター中マイナス２０℃で保管された。分子のテストにおいて、上記分子はコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）調整培地（ＣＡＣＭ）と呼ばれる、エームズ培地を基にした簡易培地中で、終末濃度０．３ｕｇ／ｍｌおよび１５ｕｇ／ｍｌにまで希釈された。上記サルＴＭ細胞をテスト分子とともに４８時間培養した。
【００６６】
ＣＡＣＭにＤＭＳＯを加えた対照媒体および５ｕｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａを含みＤＭＳＯを加えた陽性対照を、平行して実行した。培養時間の最後に、実験培地をチオペプトライドアッセイ混合物（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ2、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１０６ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０２％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ ３５、ｐＨ７．５）の一部であるバッファー１００ｕＬで置き換えた。次にチオール試薬［５，５’ジチオビス（２−ニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）２０倍（２０Ｘ）濃縮ＤＭＳＯ貯蔵溶液から、１ｍｍｏｌ／Ｌに調製］とともに新しく混合した上記チオペプトライド基質の２倍（２Ｘ）濃縮混合物［４０倍（４０Ｘ）濃縮ＤＭＳＯ貯蔵溶液から、１ｍｍｏｌ／Ｌ終末濃度に調製］１００ｕＬを各ウェルに加え、摂氏３７℃で２時間緩やかに撹拌しながら培養した。
【００６７】
培養時間の最後に、細胞を含まない反応混合物を含有するウェルについて空試験値を自動減算した後、分光測光プレートリーダーを用いて、それぞれのウェルについて４１０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ）を測定した。すべての濃度で各テスト分子について、２時間の終点における三連での平均ＯＤを算出した。この計算を細胞関連ＭＴ−ＭＭＰレベルの測定と解釈し、同等にそれらの活性（酵素の触媒活性）または発現（機能分子の数）と規定した。各サンプルと対照ＣＡＣＭとのＯＤの％の違いは、ＭＴ−ＭＭＰレベル増加の誘発における、各テスト分子または分子の組み合わせの有効性を反映している。終点ＯＤ読み取りの代替として、吸光度対時間のデータに最もよく合う直線から計算される、反応生成物出現の平均速度（平均Ｖ）を用いても良い。その場合には、初めの時点からできるだけ最後の時点（これらはよく合う直線に寄与せず、通常除外される）まで５分毎に測定を行う。
【００６８】
Ｂ：関連ＭＴ−ＭＭＰ活性に関する有機小分子のテスト：
別々の貯蔵溶液から培養培地への同時添加によって、ＴＭ細胞を分子および分子の組み合わせに暴露させる。
【００６９】
１．グループ１ 分子：キヌレン酸
米国ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldricｈ社製キヌレン酸のＭＴ−ＭＭＰ活性を、上記手順に従ってテストした。結果を下記表１に示す。
【００７０】
【化７】
キヌレン酸
【００７１】
【表１】
【００７２】
グループ１ 分子：キヌレン酸とベンザチン対イオン
米国ミズーリ州セントルイスのＦｌｕｋａ（Sigma-Aldricｈ）社製ベンザチン（ジ酢酸塩として）を、上記培養培地への同時添加によって、同じ重量のキヌレン酸と組み合わせ、上記手順に従ってテストした場合のＭＴ−ＭＭＰ活性を明らかにする。取り扱いの一貫性および容易性の目的で、テスト化合物の濃度は、全体のモル比を維持するのとは対照的に、ベンザチンの質量パーセントと一致させる。活性は、テスト化合物の濃度に関連した線量依存性を示す。最初のアッセイでは、対照レベルを超える十分な活性は、テスト化合物の１５ｕｇ／ｍｌ量においてのみ観測された。
【００７３】
ＴＭ細胞に適用する培養混合物にベンザチンを添加した場合、これら化合物の活性は一貫して増加した。
【００７４】
ＤＭＳＯが最も一般的に用いられる濃縮貯蔵溶液であった一方、いくつかの化合物については、水性貯蔵溶液からのベンザチンと組み合わせて同じく水性の貯蔵溶液を使用しても、これらの化合物がＭＴ−ＭＭＰ発現において著しい増加をもたらす能力を損なうことはなかった。
【００７５】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を増加するために、一つまたはそれ以上の本発明の有機分子を投与する形態としては、一つまたはそれ以上の有機分子あるいは前記有機分子の一つまたはそれ以上の水和物；一つまたはそれ以上の有機分子あるいは前記有機分子の一つまたはそれ以上の酸添加塩［これには例えば、ハロゲン化水素酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、またはやや溶けにくく、それらの塩に徐放性を与える酸（パモン酸など）等適当な酸が含まれるが、これらに限定されない］；および一つまたはそれ以上の有機分子あるいは前記有機分子の一つまたはそれ以上の塩基添加塩（これには、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアルコキシド等の無機塩基、モノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン、アルカノールアミン、アルケンジアミン、フェニルアルキルアミン、環状飽和塩基、環状不飽和塩基または第四級塩を形成するアルキルアミン等の有機塩基から形成された適当な塩を含む）のうち一つまたは複数を含む薬学的に許容可能な組成物を介して行うのが便利である。
【００７６】
これらの塩を形成する有機塩基は、治療上許容可能な分子サイズである。本発明による酸添加塩および塩基添加塩は、当業者に知られた公知の方法で調製される。
【００７７】
このような薬学的に許容可能な組成物を無菌溶液あるいは水中または他の水性媒体中懸濁液として形成する場合、上記処方には同様に生理食塩溶液を含むであろう。これによりｐＨが安定的に調整および／または緩衝され、眼上または眼の内部での作用部位における最適な吸収、配分、放出および／または有効性のために、緊張力が調整される。
【００７８】
このような薬学的に許容可能な組成物を非水性溶液または懸濁液として形成する場合、上記処方には同様に油、有機溶剤またはメチルスルホキシドを含むであろう。さらに、本発明の処方は同様に、シクロデキストリン、洗浄剤または当業者に公知のポリマー等の生分解性または非腐食性の封入材料と共有結合的にまたは非共有結合的に組み合わさった、他の非毒性医薬品賦形剤を含むこともある。
【００７９】
本発明の有機化合物は、眼の小柱網組織への送達方法を介して緑内障治療のために投与される。このような一つまたはそれ以上の本発明の有機分子の送達方法には、例えば、外部からの点眼薬、軟膏またはインプラントの適用、眼の前室または強膜への溶液、懸濁液、または徐放性インプラントの注入または挿入、眼の強膜表面への外部からの適用および／またはろ過手術を伴うものとして緑内障外科治療時の補助医療処置としての投与があるが、これらに限定されるものではない。種々の送達形式には、単一または複数の投与が含まれ、これにより、一度または特定期間経過後に断続的に行われる緊急の短期的治療計画を、持続的な治療の代替として有効にすることが可能である。このように、上記化合物は、小柱網および隣接構造を介した水分流出の倍率を変えるために有用であり得る。
【００８０】
ここでは本発明の特定の実施例について述べたが、発明概念の根底にある精神とその範囲を逸脱することなく種々の変更を加えてもよいこと、および添付の特許請求の範囲に示される限りにおいて除かれる、ここに記載された特定の形式に限定されないことは、当業者には自明である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、水分流出のバリアとしての小管近傍網（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）を減少させることにより眼における「薬理学的線維柱帯管切開術（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃａｎａｌｏｔｏｍｙ）」をもたらし得る有機小分子（例えば、分子量約１０００未満あるいは約５００未満）に関する。さらに詳細には、本発明は、膜型マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の細胞膜の発現を増加させることにより眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させ、原発性開放隅角緑内障の処置として水分流出を増加させる有機小分子に関する。本発明はさらに、これら有機小分子の製造方法および原発性開放隅角緑内障の処置における使用方法も包含する。
【背景技術】
【０００２】
例えば眼などの組織の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）は、特定のタンパク質、糖タンパク質、およびプロテオグリカンの結合体であり、結合組織の生理学的機能に構造を付与する。細胞レベルでは、ＥＣＭは、構造、柔軟性を提供し支持するだけでなく、濾過バリアとしても作用し、細胞接着を媒介し、そして組織の形態形成および分化に影響を与える。ＥＣＭの正常な機能の一部は、ＥＣＭの厳重に調節された代謝回転と関係し、この代謝回転は、失活した分子の分解および除去と、種々の新しく合成されたＥＣＭ成分の分泌および組み込みとのバランスをとっている。
【０００３】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と呼ばれる特定の細胞外タンパク質分解酵素は、多くの細胞型によって生産される。ＭＭＰはコラーゲン、フィブロネクチンおよび種々のプロテオグリカンのようなＥＣＭ分子の初期分解において重要な役割を果たす。ＭＭＰ活性は、不活性な酵素前駆体としての分泌および、より低分子量形態へのタンパク質分解過程による活性化を通して、部分的に調節される。この調節されたＭＭＰ活性は、一般にプロテアーゼ活性ならびに自己分解機構を必要とする。ＭＭＰは、内因性のマトリクスメタロプロテイナーゼ組織阻害剤（ＴＩＭＰ）によって阻害される。ＭＭＰであるゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）（ＭＭＰ−２；７２ｋＤゼラチナーゼ；ＩＶ型コラゲナーゼ；Ｅ．Ｃ．３．４．２４．２４）にとって、特異的なタンパク質分解活性剤は、ＭＭＰファミリーの他のメンバー（すなわち、ＭＴ−ＭＭＰ）であることが公知である。他のＭＭＰとは対照的に、ＭＴ−ＭＭＰは、内在性膜タンパクとして優位に発現される。ＭＴ−ＭＭＰには６つの既知のサブタイプが存在し、ＭＭＰ−１４についてはＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１５についてはＭＴ２−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１６についてはＭＴ３−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１７についてはＭＴ４−ＭＭＰ、ＭＭＰ−２４についてはＭＴ５−ＭＭＰ、ＭＭＰ−２５についてはＭＴ６−ＭＭＰと命名されている。ＭＴ４−ＭＭＰを除くすべてのＭＴ−ＭＭＰサブタイプは、７２ｋＤ ｐｒｏＧｅｌＡにおいて開裂を生じさせ、ＧｅｌＡの６６ｋＤ（中間体）形態，５９ｋＤ（活性）形態および４３ｋＤ（「小型」）形態へのタンパク質分解「カスケード」を開始する。ＭＴ−ＭＭＰは、特異的な阻害タンパク質であるＴＩＭＰ−２と複合体を形成するＧｅｌＡを活性化させることが可能である。このことは、ＭＴ−ＭＭＰ発現および／またはＭＴ−ＭＭＰの活性を、ＥＣＭ代謝回転の調節における主たる制御ポイントとして位置付ける。
【０００４】
小柱網（ＴＭ）は、眼の前部の虹彩角膜に位置する組織である。ＴＭは毛様体上皮によって分泌された水分が眼の外部へ流出する場所である。ＴＭの細胞は、膠原性線束（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ ｂｅａｍｓ）または小柱のどちらかに存在するか、あるいはシュレム管に関連したＥＣＭに埋め込まれている。シュレム管は、水分が流れ込む内皮で囲まれた導管である。眼内の流体圧（ＩＯＰ）は、水分の分泌と流出のバランスを介して維持される。正常なＩＯＰは、ＴＭでの流出抵抗に部分的に起因しており、静脈圧をわずかに超える。ＴＭの流出抵抗は、ＴＭのＥＣＭ巨大分子および小柱に関連したＥＣＭの水力学的な特性の結果であると考えられる。
【０００５】
潜在的盲目疾病には、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）と呼ばれ、ＩＯＰにおける潜行性、進行性の上昇が特徴であるものが含まれる。その疾病は、ＴＭのレベルでのＥＣＭ代謝回転の調節における機能不全が原因である可能性がある。ＴＭに限局した生化学的な病変が存在する。この病変はＥＣＭの一般的な過剰あるいはＥＣＭの特定成分に関する不均衡として現れ、このどちらかは、眼を正常な生理学的状態にさせておく流体の能力を損なう。蓄積されたＥＣＭを減少させるための薬理学的介入は、これらの疾病の高められたＩＯＰ特性の低下をもたらし得ると提唱されている。さらに、ｌＯＰ減少薬を用いた治療は、眼圧が正常であると思われる場合（例：正常眼圧緑内障）にも治療効果があると考えられている。
【０００６】
ＭＴ−ＭＭＰの発現を増加させることのできる治療用有機小分子は、Ｉｔｏらによって記載されている［Ｉｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５１，３５３−３５８（１９９８）］。Ｉｔｏらによって記載されたように、ヒト頚部線維芽細胞のトリフロペラジン処置は、ＭＴ１−ＭＭＰ誘導性のゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）の活性化をもたらす。以前は、トリフロペラジンは治療用「抗精神病薬」に分類されていた。しかしながらＩｔｏらは、トリフロペラジンをカルモジュリン拮抗薬として分類し、別のカルモジュリン阻害剤（Ｗ−７）について同様の主張をしたが、この後者の化合物の効果については特に言明しなかった。Ｉｔｏらは、カルモジュリンがＭＴ−ＭＭＰの発現をマイナス方向に調節することを推論した。
【０００７】
ＭＴ−ＭＭＰの存在は、ウエスタンブロット免疫化学を用いて、ＴＭ細胞以外のヒトの眼組織、ならびに新しいブタのＴＭ細胞および培養されたブタのＴＭ細胞において実証されている［Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ａｎｄ Ａｃｏｔｔ，Ｔ．Ｓ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０（ＡＲＶＯ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）：Ｓ５０６，＃２６７０（１９９９）］［Ｓｍｉｎｅ，Ａ．ａｎｄ Ｐｌａｎｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１６：９２５（１９９７）］。どちらの場合においてもＧｅｌＡの活性化は実証されなかったが、ＡｌｅｘａｎｄｅｒおよびＡｃｏｔｔは、ホルボールエステル（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を用いたＭＴ１−ＭＭＰの発現の増加について記載している。しかしながら、ホルボールエステルは公知の発癌物質であることから、治療上の有用性を有していない。
【０００８】
トリフルオペラジンおよびホルボールエステルに加え、以下の薬剤が、ＴＭの細胞以外の細胞においてＭＴ−ＭＭＰ発現および／またはＧｅｌＡ活性を上昇させることが示されている。その薬剤とは、コンカナバリンＡ、インターロイキン−１α、オルトバナデート、エラスチン由来ヘキサペプチド、サイトカラシンＤ、モネンシン、腫瘍壊死因子−α、細菌性ポリ多糖、過酸化水素、酸化型低密度リポタンパク質、肝細胞成長因子／散乱因子、β−アミロイドペプチド、活性タンパク質Ｃ、成長ホルモン、インターロイキン−８、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｃｕ2+、リゾホスファチジン酸である。
【０００９】
米国特許第５，２６０，０５９号には、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性を上昇させる薬剤が記載されている。上記米国特許’０５９には、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリクスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）、およびマトリクスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）を含む一連の巨大分子を、ＴＭ細胞に提供することにより、緑内障を治療する方法が開示されている。ＭＴ−ＭＭＰとして指定されたＭＭＰのクラスは、米国特許’０５９が出願されたときには特徴付けられていなかった。米国特許’０５９が出願されたときには、ＧｅｌＡの生理学的な活性化は、自己触媒機構単独によってもたらされると思われていた。米国特許’０５９で具体的に記載されている他の分子は、塩基性ヘパリン結合成長因子、神経成長因子、インターロイキン−１、インターロイキン−６、ホルボールエステル、カルシウムイオン、亜鉛イオン、プラスミン、トリプシン、およびアミノフェニル酢酸水銀（ＡＰＭＡ）である。
【００１０】
米国特許出願公開第２００４／００６８０１７ Ａ１号には、水分流出に対するバリアとしての小管近傍網（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）を減少させることにより、眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させる薬剤が記載されている。これらの分子には、９−（テトラヒドロ−２’−フリル）アデニン、２’，５’−ジデオキシアデノシンおよびミコナゾール等のアデニルシクラーゼ阻害剤；ロキシスロマイシン、フッ化物イオン、ブラジキニン、プロゲステロン、エンドセリン、バソプレッシン、４−ヒドロキシノネナール、インターロイキン−１１、アンジオテンシンＩＩ、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミドおよび酸化型低密度リポタンパク等のホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）活性剤；ホスファチジン酸（例えばジオレオイル、ジオクタノイルおよび１−ステアロイル−２−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸塩）、ホスファチジン酸アナログ［例えばチオホスファチジン酸および、エステル結合よりむしろアルキルエーテル、またはビニルエーテル結合を含むホスファチジン酸（ＰＡ）］およびピラジノイルグアニジン等の環状アデノシン一リン酸塩（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼ（ＣＡＰ）活性剤；（Ｎ−［２−（（ｐ−ブロモシンナミル）アミノ）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミド等のプロテインキナーゼＡ阻害剤；バナジウム塩［例えばビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジン酸カリウムおよびビスペルオキソ（ピコリネート）オキソバナジン酸二カリウム］、モリブデン酸オキソアニオン、タングステン酸オキソアニオン、およびデホスタチン（例えば３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリンおよび３，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリン）等のプロテインホスファターゼ阻害剤；プロプラノロール、テトラカイン、メパクリン、デスメチルイミプラミン、クロプロマジンおよびデシプラミン等のホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ阻害剤／カチオン性両親媒性物質；スフィンゴシン−１−リン酸塩等のＲｈｏ活性剤；２−テトラデシルグリシド酸、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロ酸、３−チアジカルボン酸、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパノン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｅ］アゼピン、Ｎ−２−ｎ−ブチルインダゾロン、４−フェニル−５，５−ジカルベトキシ−２−ピロリジノン、４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）３，５−ジヨードヒドロ桂皮酸、１−メチル−４−ピペリジルビス（ｐ−クロロフェノキシ）酢酸塩、２−［［１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］エタノール安息香酸エステルおよび５−メチルピラジンカルボン酸４−オキシド等の高脂血症治療薬または高リポタンパク血治療薬；およびアセチルコリンエステラーゼおよび補体タンパク質１ｑ等のコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）受容体リガンドが含まれる。
【００１１】
これらの化合物が知られていたにも関わらず、当該分野において原発性開放隅角緑内障という疾病の治療のためのさらなる組成物および治療方法を提供する必要性が未だ存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によると、有機小分子は、細胞および組織における薬理学的な効果を有することにより、原発性開放隅角緑内障と呼ばれる疾病の治療において有用である。対象となる有機小分子は、ＭＴ−ＭＭＰの発現または酵素活性、あるいはＧｅｌＡを活性化させる、ＴＭにおいて発現される類似酵素を増加させる。ＧｅｌＡの活性化によって、ＥＣＭの分解が増加し、結果として起こるＩＯＰの減少を伴って、次に水分の流出が上昇する。
【００１３】
本発明のカルボニル置換アリールアジン有機分子はまた、原発性開放隅角緑内障のような疾病の新しい薬物治療を発見するためのモデルシステムを構築することにおいても有用である。これを達成するため、対象となる有機小分子は、インビトロにおいてＴＭ細胞および組織を調節するために用いられ、ＭＴ−ＭＭＰの発現上昇および／または活性上昇をもたらす。これについての根拠は、ＭＴ−ＭＭＰ活性の増加を直接示す分析により提供されるであろう。この方法は、本発明に用いるのに適した化合物を決定するための一次スクリーニング法として、典型的に用いられる。あるいはこのような根拠は、ｐｒｏＧｅｌＡからのＧｅｌＡ活性種の産生を測定することによっても提供され得た。ＧｅｌＡの活性化は、ＴＭ細胞により内因的に分泌されるｐｒｏＧｅｌＡ、または精製された酵素として実験組織または実験細胞に外因的に加えられるｐｒｏＧｅｌＡのいずれかを利用して、実証され得る。この点において、房水が十分なｐｒｏＧｅｌＡを有することに注目することが重要である。眼の流出システムの細胞におけるＭＴ−ＭＭＰレベルまたはＭＴ−ＭＭＰ活性の増強は、ＥＣＭのタンパク分解再構築のために局所的に利用可能なｐｒｏＧｅｌＡから、ＧｅｌＡを作るであろう。
【００１４】
体の組織および臓器の全体にわたってＥＣＭ調節が重要であると仮定すると、多くの疾病がこれらの病理の一部として、ＭＭＰ活性上昇の結果生じるＥＣＭの過剰分解と関連性を有していることは、意外なことではない。ＭＭＰ活性を阻害する薬物は、ＭＭＰの正常な機能と正常な調節の明らかな欠損に関連する疾病のための治療として有用であろう。従って本発明は、本発明の有機小分子を用いて、ＭＴ−ＭＭＰ活性および／またはＭＴ−ＭＭＰ発現の細胞制御を介した特定の疾病を処置する治療方法を包含する。
【００１５】
一つの態様において本発明は、活性化合物としてカルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む眼内圧調整製剤に関する。この活性化合物は単環アリールおよび複素環アリールから選択されるアリール基を含み、この環はＳ、Ｎ、Ｏから選択される少なくとも一つの元素を含む。
【００１６】
本発明のこの態様の一つの形態では、上記活性化合物はモノアジニルおよびジアジニルからなる群から選択されるアジニル部分を含む。典型的には、上記ジアジニルは１，３−ジアジニル、１，４−ジアジニルおよび２，３−ジアジニルからなる群から選択される。
【００１７】
本発明のこの態様の別の形態では、上記活性化合物は下記一般式［１−６］から選択される。ここで１は１−ベンザジン（またはキノリン）から誘導され、２は２−ベンザジン（またはイソキノリン）から誘導され、３は１，４−ベンゾジアジン（またはキノキサリン）から誘導される。４および５はそれぞれ１，３−ベンゾジアジン（またはキナゾリン）から誘導され、６は２，３−ベンゾジアジン（またはフタラジン）から誘導される。
【００１８】
【化１】
【００１９】
式中、
Ａは六員環ホモアリールまたはヘテロアリール環、
Ｒ9はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、硝酸塩、アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、アリールアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ジアルキルアミノ、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｎ−ジアルケニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、シアノアルキル、アシル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ニトロソ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、チオカルボキシアルキル、アルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニルアルキル、アルコキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、スルファモイルアルキル、スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、チオカルバモイルアルキル、（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、アルキルアミノチオ、Ｎ−ジアルキルアミノチオ、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルコキシから選択される、環Ａ上にある単一または複数の非干渉置換部分；ここでこれらの置換基のいずれかが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを含む場合、これらのラジカルは直鎖でも分岐していてもよく、長さ方向の炭素数は１から８であってよい；さらにここで上記アルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルは、これらの置換基において、一つまたは二つの環を有するＣ6−Ｃ15アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣまたはＮを介して結合している一つまたは二つの環あるいは複素環基を有するＣ3−Ｃ16ヘテロアリールで置き換えられていてもよく；さらに許容されれば、二つのＮ−ジアルキルラジカルおよび一つのトリアミン窒素を含むこれらの置換基はいずれも、複素環アミンまたはアミドで置き換えられていてもよい；
【００２０】
Ｒ10は
【００２１】
【化２】
【００２２】
で表され、
ここで（Ｙ）は（Ｒ4）、（−Ｏ−Ｒ4）、（−Ｓ−Ｒ4）、または
【００２３】
【化３】
【００２４】
であり、nyは０または１である；ただしny＝１の時、Ｒ4は直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルキル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルケニル、Ｃ3ーＣ8単環アリール、Ｃ3ーＣ8単環ヘテロシクリルおよびＣ3ーＣ8単環ヘテロアリールから選択される；
【００２５】
Ｒ14は（１）−ＯＨ、−ＮＨ2、（２）直鎖または分岐のＣ1ーＣ20アルコキシ、直鎖または分岐のＣ2ーＣ20アルケンオキシまたはアルキンオキシ、（３）三環系以下のアリールオキシ、一環あたりの原子数が５から８で三環系以下のヘテロアリールオキシ、三環系以下のＣ3ーＣ8シクロアルコキシ、一環あたりの原子数が３から８で三環系以下のヘテロシクロオキシ、（４）アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（−ＮＲ6Ｒ7）（ここでＲ6およびＲ7は下記の通りで、独立であって、許容されればそれぞれ水素、直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニルあるいは直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニルのいずれかである）、（５）複素環またはヘテロアリール（−ＮＲ6ＬＲ7）（ここでＬはＮ、（Ｎ−Ｎ）、（Ｎ−Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、−（ＣＨ2）−または（＝Ｃ−）であって、ここでＲ6およびＲ7はアルキルまたはアルケニル鎖で、Ｒ6およびＲ7の合計炭素原子数が２から１６であり、さらにＲ6およびＲ7はいずれもアミド窒素に結合しておりＬを介して環化している）；
【００２６】
Ｒ13は（１）−ＯＨ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、および一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリールオキシ（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）；
【００２７】
（２）ヒドロキシＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルケニル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルキニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）から選択される；
【００２８】
さらにここで、（１）および（２）の脂肪族基は許容されれば、直鎖または分岐である；ただし上記アルキル、アルケニル、アルキニル、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリール、一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリール、シクロアルキル、またはＲ10およびＲ13のヘテロシクリル要素は、Ｌと同様に（ここでＬは窒素および硫黄から選択される）独立に干渉されない方法で、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、これら置換基の脂肪族基は直鎖または分岐である；
【００２９】
Ｒ12はＲ9に記載した一般環置換基をあらわし、さらに
【００３０】
【化４】
を含む。
【００３１】
ここでna＝０、１、または２であり；Ｒ8はＣ1ーＣ8アルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルアルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルキルカルボニルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ3ーＣ8アリール、およびＣ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ1ーＣ8アルキルから選択され（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアナログであってもよく、これらの置換基の脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい）、さらにアルケニルまたはアルキニルはＲ8のアルキルに置き換えてもよく、ヘテロアリールはＲ8のアリールに置き換えてもよい、ただし脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい。
【００３２】
本発明のこの態様のさらに別の形態では、Ａにおいてホモアリールがフェニルであり、ヘテロアリールがピリジニルであり、ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。好ましくは、少なくとも一つのハロＣ1−Ｃ8アルキル基がトリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明のこの態様の一つの実施例では、上記活性化合物は式１の化合物、ヒドロキシキノリンカルボン酸または４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸としても知られているキヌレン酸、あるいは４−ヒドロキシキナルジン酸である。
【００３４】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式２の化合物である。
【００３５】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式３の化合物である。
【００３６】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式４の化合物である。
【００３７】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式５の化合物である。
【００３８】
本発明のこの態様の別の実施例では、上記活性化合物は式６の化合物である。
【００３９】
本発明のこの態様の別の形態では、上記活性化合物はキヌレン酸の誘導体である。典型的には上記キヌレン酸誘導体は、５，７−ジクロロキヌレン酸および３−ヒドロキシ−２−メチル−４−キノリンカルボン酸からなる群から選択される。
【００４０】
本発明のこの態様のさらに別の形態では、上記製剤は、上記活性化合物の平衡を保つための対イオンをさらに含み、上記対イオンは下記ａ）からｄ）から選択される：
ａ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ3−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、式中
【００４１】
Ｌ1およびＬ2は独立にメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンおよびシクロプロピレンから選択され；
【００４２】
Ｌ3は直鎖または分岐のＣ1ーＣ6アルキルであり、一部あるいは全体をＣ3ーＣ6シクロアルキルで置き換えてもよく、あるいはＬ3のアルキル部分は、Ｌ3中の最大総炭素原子数が６となるようなスピロ構造のＣ3ーＣ6シクロアルキルで置換されていてもよく；Ａ’およびＢは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである；
ｂ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、式中、Ａ’、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2は上記の通り；
ｃ）
【００４３】
【化５】
式中、
【００４４】
Ａ’、ＢおよびＭは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
Ｌ7は−Ｈ、一部あるいは全体をＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置き換えられていてもよい直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；
ｄ）
【００４５】
【化６】
【００４６】
式中、
Ａ’、Ｂ、ＭおよびＱは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｌ8は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
ただし上記ａ）からｄ）について：
１）許容されれば、すべてのアルキルまたはシクロアルキル基上の水素は（１）直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、またはこれらの組み合わせ；あるいは（２）脂肪族基が直鎖または分岐である、直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシまたはＣ3−Ｃ8シクロアルコキシで置換されていてもよく；
２）許容されれば、すべての芳香環上の水素は（１）脂肪族基が直鎖または分岐である、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシ、Ｃ2−Ｃ8チオアルキル、Ｃ2−Ｃ8チオアルケニル、およびＣ2−Ｃ8チオアルキニル；および（２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびハロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
３）すべての光学異性体が許容される。
【００４７】
上記対イオンは、許容されるアニオンとの塩基または塩としてのベンザチン（Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｐｈ、ここでＰｈ＝フェニル）であってもよい。
【００４８】
本発明のこの形態の実施例では、上記製剤は活性化合物としてキヌレン酸および／またはキヌレン酸誘導体を含む。
【００４９】
本発明のこの形態の別の実施例では、上記アニオンは塩化物、プロピオン酸塩および酢酸塩から選択される。
【００５０】
本発明のこの形態の別の実施例では、対イオンに対する活性化合物のモル比は約３：１以下、つまり約１：１と約２：１の間である。
【００５１】
本発明のこの態様の別の形態では、上記活性化合物は眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である。好ましくは、上記活性化合物はキヌレン酸およびその誘導体から選択される。
【００５２】
さらに別の態様では、本発明は、眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で上記活性化合物を含有する上記製剤のいずれかを含む、薬学的に許容可能な組成物に関する。
【００５３】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、上記溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を眼球インプラントの形で提供し、上記眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。典型的には、上記インプラントは生分解性マトリクスおよび薬剤溶出容器から選択することができる。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を無菌軟膏として作成し、上記軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５６】
さらに別の態様では、本発明は、上記組成物を無菌ゲルとして作成し、上記ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５７】
またさらに別の態様では、本発明は、上記組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０μｍ未満の粒子として提供し、上記粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、上記薬学的に許容可能な組成物の投与方法に関する。
【００５８】
以下の詳細な説明は、本発明の属する技術分野における当業者が作成および使用できるように記載されており、本発明者等が熟慮した、本発明の主旨を実行する最良の形態を説明している。
【００５９】
本発明は、細胞および組織において酵素活性および／または一つまたはそれ以上の膜型マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の発現、あるいは類似酵素を増加させる（すなわち、初期原発性開放隅角緑内障の治療のため、眼の小柱網（ＴＭ）においてゼラチナーゼＡ（ＧｅＩＡ）を活性化する）ための、薬理学的効果を有する有機小分子の使用に関する。
【００６０】
本発明の主題となる有機小分子の、ＭＴ−ＭＭＰの細胞膜発現のため（結果としてＧｅＩＡを活性化するため）の使用は、代謝回転を増加させ、細胞外マトリクスの蓄積を減少させる。ＴＭにおけるＧｅＩＡの活性化は、水分流出を増加させ、眼圧を低下させる。これにより初期原発性開放隅角緑内障の治療に可能性が見いだせる。
【００６１】
本発明の主題となる有機小分子のさらなる使用は、インビトロモデルでの発現において一つまたはそれ以上のＭＴ−ＭＭＰの細胞膜発現を増加させることであり、これは新しい医療の発見に用いられる可能性がある。一般に、本発明の有機小分子は、一つまたはそれ以上のＭＴ−ＭＭＰの発現およびＧｅＩＡの活性化において変化を伴う病態生理を有する、いかなる眼疾病の新しい治療の発見にも寄与しうるであろう。
【００６２】
本発明では、すべてのこのような異性体を、その物質だけの形およびラセミ化合物の混合物を含む混和剤の形で独立に検討した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
以下の実施例において、本発明の活性化合物についてさらに詳細に述べる。
実施例：チオペプトライド基質の加水分解を測定する細胞ベースのスクリーニングアッセイを用いて検出される、ゼラチナーゼ活性を有する細胞関連成分の発現または活性を増大させる、カルボニル置換アリールアジン
【００６４】
Ａ．ＭＴ−ＭＭＰに起因する細胞関連ゼラチナーゼ活性の検出に用いられる、チオペプトライドアッセイ
【００６５】
アカゲザルＴＭ細胞を培養し、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１％子ウシ血清を含有する１５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたもの等の成長培地または、内皮細胞成長助剤、１％またはそれ以下のＦＢＳまたは子ウシ血清、およびＫｎｅｄｌｅｒおよびＨａｍによってＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２３：４８１（１９８７）に記載された規定の助剤を補ったＭＣＤＢ １３１などの、血清含有量が少ないため内皮細胞により適した培地の９６ウェルマイクロタイタープレート中に、少なくとも２週間保持した。分子テストの２日前に上記培地を、ＳｃｈａｃｈｔｓｃｈａｂｅｌおよびＢｉｎｎｉｎｇｅｒによってＺ．ｆ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２６：２４３（１９９３）に記載された規定の助剤を含有する最小必須培地（ＭＥＭ）等の規定の血清を含まない培地に置き換えたが、テスト化合物と結合または競合しうる妨害物質がなく、天然の構造的機能的属性の発現を最適化する際の安定非増殖単一層であるＴＭ細胞等の内皮様細胞を維持する能力があるため、規定の助剤を含むＭＣＤＢ１３１等の基礎培地を用いるのが好ましい。特に記載のない限り、すべてのテスト分子は、終末濃度が１０ｍｇ／ｍｌであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、貯蔵溶液として調製された。これらの貯蔵溶液はデシケーター中マイナス２０℃で保管された。分子のテストにおいて、上記分子はコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）調整培地（ＣＡＣＭ）と呼ばれる、エームズ培地を基にした簡易培地中で、終末濃度０．３ｕｇ／ｍｌおよび１５ｕｇ／ｍｌにまで希釈された。上記サルＴＭ細胞をテスト分子とともに４８時間培養した。
【００６６】
ＣＡＣＭにＤＭＳＯを加えた対照媒体および５ｕｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａを含みＤＭＳＯを加えた陽性対照を、平行して実行した。培養時間の最後に、実験培地をチオペプトライドアッセイ混合物（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ2、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１０６ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０２％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ ３５、ｐＨ７．５）の一部であるバッファー１００ｕＬで置き換えた。次にチオール試薬［５，５’ジチオビス（２−ニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）２０倍（２０Ｘ）濃縮ＤＭＳＯ貯蔵溶液から、１ｍｍｏｌ／Ｌに調製］とともに新しく混合した上記チオペプトライド基質の２倍（２Ｘ）濃縮混合物［４０倍（４０Ｘ）濃縮ＤＭＳＯ貯蔵溶液から、１ｍｍｏｌ／Ｌ終末濃度に調製］１００ｕＬを各ウェルに加え、摂氏３７℃で２時間緩やかに撹拌しながら培養した。
【００６７】
培養時間の最後に、細胞を含まない反応混合物を含有するウェルについて空試験値を自動減算した後、分光測光プレートリーダーを用いて、それぞれのウェルについて４１０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ）を測定した。すべての濃度で各テスト分子について、２時間の終点における三連での平均ＯＤを算出した。この計算を細胞関連ＭＴ−ＭＭＰレベルの測定と解釈し、同等にそれらの活性（酵素の触媒活性）または発現（機能分子の数）と規定した。各サンプルと対照ＣＡＣＭとのＯＤの％の違いは、ＭＴ−ＭＭＰレベル増加の誘発における、各テスト分子または分子の組み合わせの有効性を反映している。終点ＯＤ読み取りの代替として、吸光度対時間のデータに最もよく合う直線から計算される、反応生成物出現の平均速度（平均Ｖ）を用いても良い。その場合には、初めの時点からできるだけ最後の時点（これらはよく合う直線に寄与せず、通常除外される）まで５分毎に測定を行う。
【００６８】
Ｂ：関連ＭＴ−ＭＭＰ活性に関する有機小分子のテスト：
別々の貯蔵溶液から培養培地への同時添加によって、ＴＭ細胞を分子および分子の組み合わせに暴露させる。
【００６９】
１．グループ１ 分子：キヌレン酸
米国ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldricｈ社製キヌレン酸のＭＴ−ＭＭＰ活性を、上記手順に従ってテストした。結果を下記表１に示す。
【００７０】
【化７】
キヌレン酸
【００７１】
【表１】
【００７２】
グループ１ 分子：キヌレン酸とベンザチン対イオン
米国ミズーリ州セントルイスのＦｌｕｋａ（Sigma-Aldricｈ）社製ベンザチン（ジ酢酸塩として）を、上記培養培地への同時添加によって、同じ重量のキヌレン酸と組み合わせ、上記手順に従ってテストした場合のＭＴ−ＭＭＰ活性を明らかにする。取り扱いの一貫性および容易性の目的で、テスト化合物の濃度は、全体のモル比を維持するのとは対照的に、ベンザチンの質量パーセントと一致させる。活性は、テスト化合物の濃度に関連した線量依存性を示す。最初のアッセイでは、対照レベルを超える十分な活性は、テスト化合物の１５ｕｇ／ｍｌ量においてのみ観測された。
【００７３】
ＴＭ細胞に適用する培養混合物にベンザチンを添加した場合、これら化合物の活性は一貫して増加した。
【００７４】
ＤＭＳＯが最も一般的に用いられる濃縮貯蔵溶液であった一方、いくつかの化合物については、水性貯蔵溶液からのベンザチンと組み合わせて同じく水性の貯蔵溶液を使用しても、これらの化合物がＭＴ−ＭＭＰ発現において著しい増加をもたらす能力を損なうことはなかった。
【００７５】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を増加するために、一つまたはそれ以上の本発明の有機分子を投与する形態としては、一つまたはそれ以上の有機分子あるいは前記有機分子の一つまたはそれ以上の水和物；一つまたはそれ以上の有機分子あるいは前記有機分子の一つまたはそれ以上の酸添加塩［これには例えば、ハロゲン化水素酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、またはやや溶けにくく、それらの塩に徐放性を与える酸（パモン酸など）等適当な酸が含まれるが、これらに限定されない］；および一つまたはそれ以上の有機分子あるいは前記有機分子の一つまたはそれ以上の塩基添加塩（これには、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアルコキシド等の無機塩基、モノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン、アルカノールアミン、アルケンジアミン、フェニルアルキルアミン、環状飽和塩基、環状不飽和塩基または第四級塩を形成するアルキルアミン等の有機塩基から形成された適当な塩を含む）のうち一つまたは複数を含む薬学的に許容可能な組成物を介して行うのが便利である。
【００７６】
これらの塩を形成する有機塩基は、治療上許容可能な分子サイズである。本発明による酸添加塩および塩基添加塩は、当業者に知られた公知の方法で調製される。
【００７７】
このような薬学的に許容可能な組成物を無菌溶液あるいは水中または他の水性媒体中懸濁液として形成する場合、上記処方には同様に生理食塩溶液を含むであろう。これによりｐＨが安定的に調整および／または緩衝され、眼上または眼の内部での作用部位における最適な吸収、配分、放出および／または有効性のために、緊張力が調整される。
【００７８】
このような薬学的に許容可能な組成物を非水性溶液または懸濁液として形成する場合、上記処方には同様に油、有機溶剤またはメチルスルホキシドを含むであろう。さらに、本発明の処方は同様に、シクロデキストリン、洗浄剤または当業者に公知のポリマー等の生分解性または非腐食性の封入材料と共有結合的にまたは非共有結合的に組み合わさった、他の非毒性医薬品賦形剤を含むこともある。
【００７９】
本発明の有機化合物は、眼の小柱網組織への送達方法を介して緑内障治療のために投与される。このような一つまたはそれ以上の本発明の有機分子の送達方法には、例えば、外部からの点眼薬、軟膏またはインプラントの適用、眼の前室または強膜への溶液、懸濁液、または徐放性インプラントの注入または挿入、眼の強膜表面への外部からの適用および／またはろ過手術を伴うものとして緑内障外科治療時の補助医療処置としての投与があるが、これらに限定されるものではない。種々の送達形式には、単一または複数の投与が含まれ、これにより、一度または特定期間経過後に断続的に行われる緊急の短期的治療計画を、持続的な治療の代替として有効にすることが可能である。このように、上記化合物は、小柱網および隣接構造を介した水分流出の倍率を変えるために有用であり得る。
【００８０】
ここでは本発明の特定の実施例について述べたが、発明概念の根底にある精神とその範囲を逸脱することなく種々の変更を加えてもよいこと、および添付の特許請求の範囲に示される限りにおいて除かれる、ここに記載された特定の形式に限定されないことは、当業者には自明である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物として、カルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む、眼内圧を調整するための製剤。
【請求項２】
該活性化合物が、単環アリールおよび複素環アリールから選択されるアリール基を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
該活性化合物が、モノアジニルおよびジアジニルからなる群から選択されるアジニル部分を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
該ジアジニルが、１，３−ジアジニル、１，４−ジアジニルおよび２，３−ジアジニルからなる群から選択される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
該活性化合物が、下記一般式１−６から選択される、請求項１に記載の製剤：
【化１】
【化２】
式中、
Ａは六員環ホモアリールまたはヘテロアリール環；
Ｒ9はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、硝酸塩、アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、アリールアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ジアルキルアミノ、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｎ−ジアルケニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、シアノアルキル、アシル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ニトロソ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、チオカルボキシアルキル、アルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニルアルキル、アルコキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、スルファモイルアルキル、スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、チオカルバモイルアルキル、（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、アルキルアミノチオ、Ｎ−ジアルキルアミノチオ、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルコキシから選択される、環Ａ上にある単一または複数の非干渉置換部分；ここでこれらの置換基のいずれかが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを含む場合、これらのラジカルは直鎖でも分岐していてもよく、長さ方向の炭素数は１から８であってよい；さらにここでアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルは、これらの置換基において、一つまたは二つの環を有するＣ6−Ｃ15アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣまたはＮを介して結合している一つまたは二つの環あるいは複素環基を有するＣ3−Ｃ16ヘテロアリールで置き換えられていてもよく；さらに許容されれば、二つのＮ−ジアルキルラジカルおよび一つのトリアミン窒素を含むこれらの置換基はいずれも、複素環アミンまたはアミドで置き換えられていてもよい；
Ｒ10は
【化３】
で表され、
ここで（Ｙ）は（Ｒ4）、（−Ｏ−Ｒ4）、（−Ｓ−Ｒ4）、または
【化４】
であり、nyは０または１である；ただしny＝１の時、Ｒ4は直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルキル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルケニル、Ｃ3ーＣ8単環アリール、Ｃ3ーＣ8単環ヘテロシクリルおよびＣ3ーＣ8単環ヘテロアリールから選択される；
Ｒ14は（１）−ＯＨ、−ＮＨ2；（２）直鎖または分岐のＣ1ーＣ20アルコキシ、直鎖または分岐のＣ2ーＣ20アルケンオキシまたはアルキンオキシ；（３）三環系以下のアリールオキシ、一環あたりの原子数が５から８で三環系以下のヘテロアリールオキシ、三環系以下のＣ3ーＣ8シクロアルコキシ、一環あたりの原子数が３から８で三環系以下のヘテロシクロオキシ；（４）アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（−ＮＲ6Ｒ7）（ここでＲ6およびＲ7は下記の通りで、独立であって、許容されればそれぞれ水素、直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニルあるいは直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニルのいずれかである）；（５）複素環またはヘテロアリール（−ＮＲ6ＬＲ7）、ここでＬはＮ、（Ｎ−Ｎ）、（Ｎ−Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、−（ＣＨ2）−または（＝Ｃ−）であって、ここでＲ6およびＲ7はアルキルまたはアルケニル鎖で、Ｒ6およびＲ7の合計炭素原子数が２から１６であり、さらにＲ6およびＲ7はいずれもアミド窒素に結合しておりＬを介して環化している；
Ｒ13は（１）−ＯＨ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、および一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリールオキシ（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）；
（２）ヒドロキシＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルケニル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルキニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）から選択される；
さらにここで（１）および（２）の脂肪族基は、許容されれば直鎖または分岐である；ただし上記アルキル、アルケニル、アルキニル、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリール、一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリール、シクロアルキル、またはＲ10およびＲ13のヘテロシクリル要素はＬと同様に（ここでＬは窒素および硫黄から選択される）独立に干渉されない方法で、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、これら置換基の脂肪族基は直鎖または分岐である；
Ｒ12はＲ9に記載した一般環置換基をあらわし、さらに
【化５】
を含む；
ここでna＝０、１、または２であり；Ｒ8はＣ1ーＣ8アルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルアルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルキルカルボニルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ3ーＣ8アリール、およびＣ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ1ーＣ8アルキルから選択され（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアナログであってもよく、これら置換基の脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい）、さらにアルケニルまたはアルキニルはＲ8のアルキルに置き換えてもよく、ヘテロアリールはＲ8のアリールに置き換えてもよい、ただし上記脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい。
【請求項６】
Ａについて該ホモアリールがフェニル、該ヘテロアリールがピリジニル、該ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
該ハロＣ1ーＣ8アルキルがトリフルオロメチルである、請求項５に記載の製剤。
【請求項８】
該活性化合物がキヌレン酸（ヒドロキシキノリンカルボン酸）である、請求項５に記載の製剤。
【請求項９】
該活性化合物がキヌレン酸の誘導体である、請求項５に記載の製剤。
【請求項１０】
該活性化合物が５，７−ジクロロキヌレン酸および３−ヒドロキシ−２−メチル−４−キノリンカルボン酸からなる群から選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
該活性化合物の平衡を保つための対イオンをさらに含み、該対イオンが下記ａ）からｄ）から選択される、請求項５に記載の製剤：
ａ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ3−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、
ここで
Ｌ1およびＬ2は独立にメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンおよびシクロプロピレンから選択され；
Ｌ3は直鎖または分岐のＣ1ーＣ6アルキルであり、一部あるいは全体をＣ3ーＣ6シクロアルキルで置き換えてもよく、あるいはＬ3のアルキル部分は、Ｌ3中の最大総炭素原子数が６となるようなスピロ構造のＣ3ーＣ6シクロアルキルで置換されていてもよく；Ａ’およびＢは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである；
ｂ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、
ここで
Ａ’、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2は上記の通り；
ｃ）
【化６】
ここで
Ａ’、ＢおよびＭは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
Ｌ7は−Ｈ、一部あるいは全体をＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置き換えられていてもよい直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；
ｄ）
【化７】
ここで
Ａ’、Ｂ、ＭおよびＱは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｌ8は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
ただし上記ａ）からｄ）について：
１）許容されれば、すべてのアルキルまたはシクロアルキル基上の水素は（１）直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、またはこれらの組み合わせ；あるいは（２）脂肪族基が直鎖または分岐である、直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシ、またはＣ3−Ｃ8シクロアルコキシで置換されていてもよく；
２）許容されれば、すべての芳香環上の水素は（１）脂肪族基が直鎖または分岐である、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシ、Ｃ2−Ｃ8チオアルキル、Ｃ2−Ｃ8チオアルケニル、およびＣ2−Ｃ8チオアルキニル；および（２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびハロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
３）すべての光学異性体が許容される。
【請求項１２】
該対イオンが、許容されるアニオンとの塩基または塩としてのベンザチン（Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｐｈ、ここでＰｈ＝フェニル）である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
該活性化合物がキヌレン酸である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
該活性化合物がキヌレン酸の誘導体である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
該アニオンが塩化物、プロピオン酸塩、および酢酸塩から選択される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
活性化合物の対イオンに対するモル比が約３：１以下である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１７】
活性化合物の対イオンに対するモル比が約１：１から約２：１の範囲である、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項５に記載の製剤。
【請求項１９】
該活性化合物がキヌレン酸から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
該活性化合物がキヌレン酸の誘導体から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項５に記載の製剤。
【請求項２２】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項２３】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項２４】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で該活性化合物を含有する請求項５に記載の製剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２５】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で該活性化合物を含有する請求項１１に記載の製剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２６】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で該活性化合物を含有する請求項１３に記載の製剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２７】
該組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、該溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項２８】
該組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、該溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項２９】
該組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、該溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３０】
該組成物を眼球インプラントの形で提供し、該眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３１】
該インプラントが生分解性マトリクスを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該インプラントが薬剤溶出容器を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
該組成物を眼球インプラントの形で提供し、該眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３４】
該インプラントが生分解性マトリクスを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該インプラントが薬剤溶出容器を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
該組成物を眼球インプラントの形で提供し、該眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３７】
該インプラントが生分解性マトリクスを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該インプラントが薬剤溶出容器を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
該組成物を無菌軟膏として作成し、該軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４０】
該組成物を無菌軟膏として作成し、該軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４１】
該組成物を無菌軟膏として作成し、該軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４２】
該組成物を無菌ゲルとして作成し、該ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４３】
該組成物を無菌ゲルとして作成し、該ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４４】
該組成物を無菌ゲルとして作成し、該ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４５】
該組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０ミクロン未満の粒子として提供し、該粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４６】
該組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０ミクロン未満の粒子として提供し、該粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４７】
該組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０ミクロン未満の粒子として提供し、該粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項１】
活性化合物として、カルボニル部分で置換されたアリールアジンを含む、眼内圧を調整するための製剤。
【請求項２】
該活性化合物が、単環アリールおよび複素環アリールから選択されるアリール基を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
該活性化合物が、モノアジニルおよびジアジニルからなる群から選択されるアジニル部分を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
該ジアジニルが、１，３−ジアジニル、１，４−ジアジニルおよび２，３−ジアジニルからなる群から選択される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
該活性化合物が、下記一般式１−６から選択される、請求項１に記載の製剤：
【化１】
【化２】
式中、
Ａは六員環ホモアリールまたはヘテロアリール環；
Ｒ9はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、硝酸塩、アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、アリールアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ジアルキルアミノ、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｎ−ジアルケニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、シアノアルキル、アシル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ニトロソ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、チオカルボキシアルキル、アルキルチオカルボニル、アルキルチオカルボニルアルキル、アルコキシチオカルボニル、アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、スルファモイルアルキル、スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、チオカルバモイルアルキル、（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、アルキルアミノチオ、Ｎ−ジアルキルアミノチオ、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルアルコキシから選択される、環Ａ上にある単一または複数の非干渉置換部分；ここでこれらの置換基のいずれかが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを含む場合、これらのラジカルは直鎖でも分岐していてもよく、長さ方向の炭素数は１から８であってよい；さらにここでアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルは、これらの置換基において、一つまたは二つの環を有するＣ6−Ｃ15アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣまたはＮを介して結合している一つまたは二つの環あるいは複素環基を有するＣ3−Ｃ16ヘテロアリールで置き換えられていてもよく；さらに許容されれば、二つのＮ−ジアルキルラジカルおよび一つのトリアミン窒素を含むこれらの置換基はいずれも、複素環アミンまたはアミドで置き換えられていてもよい；
Ｒ10は
【化３】
で表され、
ここで（Ｙ）は（Ｒ4）、（−Ｏ−Ｒ4）、（−Ｓ−Ｒ4）、または
【化４】
であり、nyは０または１である；ただしny＝１の時、Ｒ4は直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルキル、Ｃ3ーＣ8単環シクロアルケニル、Ｃ3ーＣ8単環アリール、Ｃ3ーＣ8単環ヘテロシクリルおよびＣ3ーＣ8単環ヘテロアリールから選択される；
Ｒ14は（１）−ＯＨ、−ＮＨ2；（２）直鎖または分岐のＣ1ーＣ20アルコキシ、直鎖または分岐のＣ2ーＣ20アルケンオキシまたはアルキンオキシ；（３）三環系以下のアリールオキシ、一環あたりの原子数が５から８で三環系以下のヘテロアリールオキシ、三環系以下のＣ3ーＣ8シクロアルコキシ、一環あたりの原子数が３から８で三環系以下のヘテロシクロオキシ；（４）アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（−ＮＲ6Ｒ7）（ここでＲ6およびＲ7は下記の通りで、独立であって、許容されればそれぞれ水素、直鎖または分岐のＣ1ーＣ8アルキル、直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルケニルあるいは直鎖または分岐のＣ2ーＣ8アルキニルのいずれかである）；（５）複素環またはヘテロアリール（−ＮＲ6ＬＲ7）、ここでＬはＮ、（Ｎ−Ｎ）、（Ｎ−Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、−（ＣＨ2）−または（＝Ｃ−）であって、ここでＲ6およびＲ7はアルキルまたはアルケニル鎖で、Ｒ6およびＲ7の合計炭素原子数が２から１６であり、さらにＲ6およびＲ7はいずれもアミド窒素に結合しておりＬを介して環化している；
Ｒ13は（１）−ＯＨ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、および一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリールオキシ（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）；
（２）ヒドロキシＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルケニル、ヒドロキシＣ2ーＣ8アルキニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたそれらのアナログであってもよい）から選択される；
さらにここで（１）および（２）の脂肪族基は、許容されれば直鎖または分岐である；ただし上記アルキル、アルケニル、アルキニル、一つまたは二つの環を有するＣ6ーＣ15アリール、一つまたは二つの環を有するＣ3ーＣ16ヘテロアリール、シクロアルキル、またはＲ10およびＲ13のヘテロシクリル要素はＬと同様に（ここでＬは窒素および硫黄から選択される）独立に干渉されない方法で、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、これら置換基の脂肪族基は直鎖または分岐である；
Ｒ12はＲ9に記載した一般環置換基をあらわし、さらに
【化５】
を含む；
ここでna＝０、１、または２であり；Ｒ8はＣ1ーＣ8アルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルアルキル、Ｃ3ーＣ8アリーロイルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルキルカルボニルＣ3ーＣ8アリール、Ｃ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ3ーＣ8アリール、およびＣ1ーＣ8アルコキシカルボニルＣ1ーＣ8アルキルから選択され（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1ーＣ8アルキル、Ｃ2ーＣ8アルケニル、Ｃ2ーＣ8アルキニル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルフィノ、アミノ、炭素数３から８の環を有するシクロアルキル、炭素数３から８の環を有するシクロアルコキシ、カルボキシルＣ1ーＣ8アルキル、ヒドロキシチオカルボニル、ヒドロキシチオカルボニルＣ1ーＣ8アルキル、アシル、Ｃ1ーＣ8アルキルアミノ、Ｃ1ーＣ8アルコキシ、Ｃ2ーＣ8アルケンオキシ、Ｃ2ーＣ8アルキンオキシ、Ｃ1ーＣ8アルキルチオ、総炭素原子数が２から１６であるジアルキルアミノ、アミノスルホニル、およびハロＣ1ーＣ8アルキルからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアナログであってもよく、これら置換基の脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい）、さらにアルケニルまたはアルキニルはＲ8のアルキルに置き換えてもよく、ヘテロアリールはＲ8のアリールに置き換えてもよい、ただし上記脂肪族基は直鎖でも分岐でもよい。
【請求項６】
Ａについて該ホモアリールがフェニル、該ヘテロアリールがピリジニル、該ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
該ハロＣ1ーＣ8アルキルがトリフルオロメチルである、請求項５に記載の製剤。
【請求項８】
該活性化合物がキヌレン酸（ヒドロキシキノリンカルボン酸）である、請求項５に記載の製剤。
【請求項９】
該活性化合物がキヌレン酸の誘導体である、請求項５に記載の製剤。
【請求項１０】
該活性化合物が５，７−ジクロロキヌレン酸および３−ヒドロキシ−２−メチル−４−キノリンカルボン酸からなる群から選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
該活性化合物の平衡を保つための対イオンをさらに含み、該対イオンが下記ａ）からｄ）から選択される、請求項５に記載の製剤：
ａ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ3−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、
ここで
Ｌ1およびＬ2は独立にメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンおよびシクロプロピレンから選択され；
Ｌ3は直鎖または分岐のＣ1ーＣ6アルキルであり、一部あるいは全体をＣ3ーＣ6シクロアルキルで置き換えてもよく、あるいはＬ3のアルキル部分は、Ｌ3中の最大総炭素原子数が６となるようなスピロ構造のＣ3ーＣ6シクロアルキルで置換されていてもよく；Ａ’およびＢは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである；
ｂ）Ａ’−Ｌ1−ＮＨ−Ｌ2−Ｂ、
ここで
Ａ’、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2は上記の通り；
ｃ）
【化６】
ここで
Ａ’、ＢおよびＭは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
Ｌ7は−Ｈ、一部あるいは全体をＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置き換えられていてもよい直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；
ｄ）
【化７】
ここで
Ａ’、Ｂ、ＭおよびＱは独立にフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり；
Ｌ2は上記の通り；
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6、Ｌ8は独立にＣn、ここでｎ＝０、１、または２；
ただし上記ａ）からｄ）について：
１）許容されれば、すべてのアルキルまたはシクロアルキル基上の水素は（１）直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、またはこれらの組み合わせ；あるいは（２）脂肪族基が直鎖または分岐である、直鎖または分岐のＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシ、またはＣ3−Ｃ8シクロアルコキシで置換されていてもよく；
２）許容されれば、すべての芳香環上の水素は（１）脂肪族基が直鎖または分岐である、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケンオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキンオキシ、Ｃ2−Ｃ8チオアルキル、Ｃ2−Ｃ8チオアルケニル、およびＣ2−Ｃ8チオアルキニル；および（２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびハロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；
３）すべての光学異性体が許容される。
【請求項１２】
該対イオンが、許容されるアニオンとの塩基または塩としてのベンザチン（Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｐｈ、ここでＰｈ＝フェニル）である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
該活性化合物がキヌレン酸である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
該活性化合物がキヌレン酸の誘導体である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
該アニオンが塩化物、プロピオン酸塩、および酢酸塩から選択される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
活性化合物の対イオンに対するモル比が約３：１以下である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１７】
活性化合物の対イオンに対するモル比が約１：１から約２：１の範囲である、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項５に記載の製剤。
【請求項１９】
該活性化合物がキヌレン酸から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
該活性化合物がキヌレン酸の誘導体から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項５に記載の製剤。
【請求項２２】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項２３】
該活性化合物が眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるのに有用である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項２４】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で該活性化合物を含有する請求項５に記載の製剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２５】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で該活性化合物を含有する請求項１１に記載の製剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２６】
眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために治療効果のある量で該活性化合物を含有する請求項１３に記載の製剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２７】
該組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、該溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項２８】
該組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、該溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項２９】
該組成物を無菌水溶液または非水性溶液として作成し、該溶液を眼上または眼の内部に適用することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３０】
該組成物を眼球インプラントの形で提供し、該眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３１】
該インプラントが生分解性マトリクスを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該インプラントが薬剤溶出容器を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
該組成物を眼球インプラントの形で提供し、該眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３４】
該インプラントが生分解性マトリクスを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該インプラントが薬剤溶出容器を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
該組成物を眼球インプラントの形で提供し、該眼球インプラントを眼の内部に移植することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項３７】
該インプラントが生分解性マトリクスを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該インプラントが薬剤溶出容器を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
該組成物を無菌軟膏として作成し、該軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４０】
該組成物を無菌軟膏として作成し、該軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４１】
該組成物を無菌軟膏として作成し、該軟膏を眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４２】
該組成物を無菌ゲルとして作成し、該ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４３】
該組成物を無菌ゲルとして作成し、該ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４４】
該組成物を無菌ゲルとして作成し、該ゲルを眼上または眼の付近に塗布することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４５】
該組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０ミクロン未満の粒子として提供し、該粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、請求項２４に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４６】
該組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０ミクロン未満の粒子として提供し、該粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、請求項２５に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【請求項４７】
該組成物を生分解性ポリマーマトリクスと組み合わせて、最大寸法が１０ミクロン未満の粒子として提供し、該粒子を眼上または眼の付近に適用することを含む、請求項２６に記載の薬学的に許容可能な組成物の投与方法。
【公表番号】特表２００８−５４４９８８（Ｐ２００８−５４４９８８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１９５３４（Ｐ２００８−５１９５３４）
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５２４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２７８１
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０６０７６６４０）ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５２４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２７８１
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０６０７６６４０）ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド (99)
【Ｆターム（参考）】
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