神経系を標的する生物活性化合物の薬理学的性質を改善することに関連する組成物および方法が開示される。本発明は、１つの態様では、配列番号３、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドに関する。さらに、血液脳関門の高い透過性を有する組成物が開示され、これは、変化していない形態のペプチドと比較したとき高い親油特性と高い塩基度を有するペプチドを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項２】
配列番号２、４−２９、３７−３９、５０、６４、６５、６６、６７、８０、８２および８９から成る群より選択されるアミノ酸配列、配列番号２、４−２９、３７−３９、５０、６４、６５、６６、６７、８０、８２および８９から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号２、４−２９、３７−３９、５０、６４、６５、６６、６７、８０、８２および８９から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項３】
配列番号３１−３６から成る群より選択されるアミノ酸セグメント、配列番号３１−３６から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号３１−３６から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項４】
配列番号４０、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号４０のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項５】
配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１０９−１１２および１１３−１１８から成る群より選択されるアミノ酸配列、配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１０９−１１２および１１３−１１８から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１０９−１１２および１１３−１１８から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項６】
配列番号５８および１３５−１４１から成る群より選択されるアミノ酸配列、配列番号５８および１３５−１４１から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列、あるいは１以上の保存的アミノ酸置換を有する配列番号５８および１３５−１４１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、ガラニンと比較したとき高い安定性を有する、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、ソマトスタチンと比較したとき高い安定性を有する、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、デルタ睡眠誘発ペプチド（ＤＳＩＰ）と比較したとき高い安定性を有する、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
血液脳関門の高い透過性を有する組成物であって、変化していない形態のペプチドと比較したとき高い親油特性と高い塩基度を有する該ペプチドを含む組成物。
【請求項１１】
１以上のさらなる組成物と組み合わせて使用される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記さらなる組成物が、神経ペプチドＹ、ジノルフィン、オピオイドおよびオピオイドペプチド、モルヒネ、ヒドロキシモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、コデイン；カプサイシン；ならびにカルバマゼピン、プリミドン、ガバペンチン、プレガバリン、ジアゼパム、フェルバメート、フルオロフェルバメート、ラモトリギン、ラコサミド、レベチラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、フォスフェニトイン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、オキシカルバゼピン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、局所麻酔薬（リドカインなど）、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、αアドレナリン作用性受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、アデノシン、カンナビノイド、ＮＫ−１アンタゴニスト（ＣＩ−１０２１）、抗うつ薬（例えばアミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン）、ガラニン、ソマトスタチン、デルタ睡眠誘発ペプチド、エンケファリン、オキシトシン、コレシストキニン、カルシトニン、コルチスタチン、ノシセプチンおよび他の神経ペプチドに基づく治療薬の類似体および誘導体、プルロニックＰ８５ブロックコポリマーを含むが、これらに限定されない、クラスとしての抗てんかん薬、Ｆｌｕｒｉｚａｎなどのアミロイド低下剤；ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）；リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）；ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）；タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）；メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ）；およびアルツハイマー病のためのワクチンから成る群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記親油特性が、前記ペプチドを疎水性部分に結合体化することによって高められる、請求項１０−１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記疎水性部分がポリ脂肪族鎖である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親油特性が、芳香族残基のハロゲン化を増大させることによって高められる、請求項１０−１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記塩基度が、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、ＬまたはＤ異性体立体配置のオルニチン；２，３−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジアミノ酪酸を含むが、これらに限定されない、正に荷電したアミノ酸残基のホモおよびヘテロオリゴマーを導入することによって高められる、請求項１０−１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記塩基度が、スペルミン、スペルミジン、ポリアミドアミンデンドリマーまたはポリアミン毒素およびそれらの誘導体などの、ポリアミンベースの部分への結合体化によって高められる、請求項１０−１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ペプチドが、変化していない該ペプチドと比較して１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％より効率的に血液脳関門を通過することができる、請求項１０−１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ペプチドがまた、変化していない形態の該ペプチドと比較したとき高いグリコシル化を有する、請求項１０−１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１０−１８のいずれか１項に記載の組成物を含むベクター。
【請求項２１】
ペプチドについての血液脳関門の透過性を上昇させる方法であって、変化していない形態の該ペプチドと比較して該ペプチドの親油特性を上昇させることおよび塩基度を増大させることを含む、方法。
【請求項２２】
前記親油特性が、前記ペプチドを疎水性部分に結合体化することによって高められる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疎水性部分がポリ脂肪族鎖である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記親油特性が、芳香族残基のハロゲン化を増大させることによって高められる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基度が、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、ＬまたはＤ異性体立体配置のオルニチン；２，３−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジアミノ酪酸を含むが、これらに限定されない、正に荷電したアミノ酸残基のホモおよびヘテロオリゴマーを導入することによって高められる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基度が、スペルミン、スペルミジン、ポリアミドアミンデンドリマーまたはポリアミン毒素およびそれらの誘導体などの、ポリアミンベースの部分への結合体化によって高められる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ペプチドが、変化していない該ペプチドと比較して１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％より効率的に血液脳関門を通過することができる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
変化していない形態の前記ペプチドと比較して該ペプチドのグリコシル化を増大させることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載のポリペプチドの有効量をその必要のある対象に投与することを含む、てんかんを治療する方法。
【請求項３０】
請求項１０−１９のいずれか１項に記載の組成物の有効量をその必要のある対象に投与することを含む、てんかんを治療する方法。
【請求項３１】
前記てんかんが、全身、部分または難治性てんかんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載のポリペプチドの有効量をその必要のある対象に投与することを含む、疼痛または他の神経障害を治療、予防または改善する方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記疼痛が以下の１つ以上によって引き起こされる、または前記神経障害が以下の１つ以上から選択される：慢性背痛、癌、線維筋痛、ヘルペス後神経痛、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経損傷、外傷性モノニューロパシー、複合性局所疼痛症候群および脊髄損傷。
【請求項３４】
請求項１０−１２のいずれか１項に記載のポリペプチドを対象に投与することを含む、対象において脊髄損傷を治療する方法。
【請求項３５】
請求項１０−１２のいずれか１項に記載のポリペプチドを対象に投与することを含む、対象において多発性硬化症を治療する方法。
【請求項３６】
請求項２に記載のポリペプチドの有効量をその必要のある対象に投与することを含む、神経障害を治療、予防または改善する方法。
【請求項３７】
請求項３に記載のポリペプチドの有効量をその必要のある対象に投与することを含む、神経障害を治療、予防または改善する方法。
【請求項３８】
前記神経障害がてんかんである、請求項３２または３６−３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経障害がうつ病である、請求項３２または３６−３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記神経障害が疼痛である、請求項３２または３６−３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経障害がアルツハイマー病である、請求項３２または３６−３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象がまた、１以上の付加的な組成物でも治療される、請求項３２または３６−３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
血液脳関門を通過する組成物を必要とする対象を治療する方法であって、
ｉ．該対象の治療において使用する該組成物を同定すること；
ｉｉ．該組成物の親油性と塩基度を増大させることによって該組成物を修飾すること；
ｉｉｉ．該修飾した組成物をその必要のある該対象に投与すること；
を含む、方法。
【請求項４４】
血液脳関門を通過する組成物を必要とする対象を治療する方法であって、
ｉ．該対象の治療において使用する該組成物を同定すること；
ｉｉ．該組成物の親油性、グリコシル化および塩基度を増大させることによって該組成物を修飾すること；
ｉｉｉ．該修飾した組成物をその必要のある該対象に投与すること；
を含む、方法。
【請求項４５】
血液脳関門を通過する組成物を必要とする対象を治療する方法であって、
ｉ．該対象の治療において使用する該組成物を同定すること；
ｉｉ．該組成物の親油性、グリコシル化および塩基度を増大させることによって該組成物を修飾すること；
ｉｉｉ．該修飾した組成物をベクターに挿入すること；
ｉｖ．その必要のある該対象に該ベクターを投与すること
を含む、方法。
【請求項４６】
血液脳関門を通過する組成物を必要とする対象を治療する方法であって、
ｉ．該対象の治療において使用する該組成物を同定すること；
ｉｉ．該組成物の親油性と塩基度を増大させることによって該組成物を修飾すること；
ｉｉｉ．該修飾した組成物をベクターに挿入すること；
ｉｖ．その必要のある該対象に該ベクターを投与すること
を含む、方法。
【請求項４７】
血液脳関門の高い透過性を有する組成物を作製する方法であって、血液脳関門の高い透過性を有する組成物を作製することを含み、該組成物が、変化していない形態のペプチドと比較したとき高い親油特性と高い塩基度を有する該ペプチドを含有する、方法。
【請求項４８】
前記親油特性が、前記ペプチドを疎水性部分に結合体化することによって高められる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疎水性部分がポリ脂肪族鎖である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記親油特性が、芳香族残基のハロゲン化を増大させることによって高められる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記塩基度が、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、ＬまたはＤ異性体立体配置のオルニチン；２，３−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジアミノ酪酸を含むが、これらに限定されない、正に荷電したアミノ酸残基のホモおよびヘテロオリゴマーを導入することによって高められる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記塩基度が、スペルミン、スペルミジン、ポリアミドアミンデンドリマーまたはポリアミン毒素およびそれらの誘導体などの、ポリアミンベースの部分への結合体化によって高められる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記ペプチドが、変化していない該ペプチドと比較して１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％より効率的に血液脳関門を通過することができる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記ペプチドがまた、変化していない形態の該ペプチドと比較したとき高いグリコシル化を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記ペプチドがスペーサーを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記スペーサーが、Ｇｌｙ、Ａｈｘ、Ｇｌｙ−ＡｈｘまたはＰＥＧ−Ｏ２Ｏｃから成る群より選択される、請求項５５に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【公表番号】特表２００９−５２３１２９（Ｐ２００９−５２３１２９Ａ）
【公表日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４９５７０（Ｐ２００８−５４９５７０）
【出願日】平成１９年１月５日（２００７．１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０００２６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８１７９２
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０６０５１４２９）ユニバーシティ　オブ　ユタ　リサーチ　ファウンデーション (25)
【Ｆターム（参考）】