筋肉増殖を増加させるための組成物および方法
本発明は、抗アクチビン受容体ＩＩＢ（ＡｃｔＲＩＩＢ）抗体の分野におけるものである。特に、筋肉障害、例えば、疾患または不使用による筋肉疲労を処置するための該抗体の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項２】
ＡｃｔＲＩＩＢのリガンド結合ドメインに結合する抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項３】
配列番号：１８１のアミノ酸１９−１３４間でＡｃｔＲＩＩＢに結合する抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項４】
１ｎＭ以下、好ましくは１００ｐＭ以下のＫＤでＡｃｔＲＩＩＢに結合する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項５】
ＡｃｔＲＩＩＢに対するミオスタチン結合を阻害する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項６】
Ｓｍａｄ依存性レポーター遺伝子アッセイにより測定されるとき、ミオスタチン誘導シグナル伝達を阻害する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項７】
ＡｃｔＲＩＩＡに結合するよりも１０倍以上の親和性でＡｃｔＲＩＩＢに結合する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項８】
配列番号：１−８４に記載されている少なくとも１つのＣＤＲに対して少なくとも９５％同一性を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、前記請求項のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項９】
配列番号：２９−４２に記載されている少なくとも１つのＣＤＲ３に対して少なくとも９５％同一性を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１０】
配列番号：９９−１１２の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１１】
配列番号：８５−９８の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１２】
配列番号：９９−１１２の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列および配列番号：８５−９８の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１３】
配列番号：１−１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１５−２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：２９−４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４３−５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５７−７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７１−８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１４】
（ａ）配列番号：１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１５の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：２９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７１の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号：２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３０の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５８の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号：３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３１の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号：４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３２の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６０の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７４の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号：５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１９の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｆ）配列番号：６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２０の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３４の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７６の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｇ）配列番号：７の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２１の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６３の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｈ）配列番号：８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３６の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５０の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｉ）配列番号：９の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２３の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７９の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｊ）配列番号：１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５２の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６６の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｋ）配列番号：１１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２５の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８１の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｌ）配列番号：１２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４０の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６８の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｍ）配列番号：１３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４１の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、または
（ｎ）配列番号：１４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４２の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７０の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８４の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１５】
配列番号：１４６−１５０および１５６−１６０からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して少なくとも９５％配列同一性を有する全長重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１６】
配列番号：１４１−１４５および１５１−１５５からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して少なくとも９５％配列同一性を有する全長軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１７】
（ａ）配列番号：８５の可変重鎖配列および配列番号：９９の可変軽鎖配列；
（ｂ）配列番号：８６の可変重鎖配列および配列番号：１００の可変軽鎖配列；
（ｃ）配列番号：８７の可変重鎖配列および配列番号：１０１の可変軽鎖配列；
（ｄ）配列番号：８８の可変重鎖配列および配列番号：１０２の可変軽鎖配列；
（ｅ）配列番号：８９の可変重鎖配列および配列番号：１０３の可変軽鎖配列；
（ｆ）配列番号：９０の可変重鎖配列および配列番号：１０４の可変軽鎖配列；
（ｇ）配列番号：９１の可変重鎖配列および配列番号：１０５の可変軽鎖配列；
（ｈ）配列番号：９２の可変重鎖配列および配列番号：１０６の可変軽鎖配列；
（ｉ）配列番号：９３の可変重鎖配列および配列番号：１０７の可変軽鎖配列；
（ｊ）配列番号：９４の可変重鎖配列および配列番号：１０８の可変軽鎖配列；
（ｋ）配列番号：９５の可変重鎖配列および配列番号：１０９の可変軽鎖配列；
（ｌ）配列番号：９６の可変重鎖配列および配列番号：１１０の可変軽鎖配列；
（ｍ）配列番号：９７の可変重鎖配列および配列番号：１１１の可変軽鎖配列；または
（ｎ）配列番号：９８の可変重鎖配列および配列番号：１１２の可変軽鎖配列
を含む、抗体。
【請求項１８】
（ａ）配列番号：１４６の重鎖配列および配列番号：１４１の軽鎖配列；
（ｂ）配列番号：１４７の重鎖配列および配列番号：１４２の軽鎖配列；
（ｃ）配列番号：１４８の重鎖配列および配列番号：１４３の軽鎖配列；
（ｄ）配列番号：１４９の重鎖配列および配列番号：１４４の軽鎖配列；
（ｅ）配列番号：１５０の重鎖配列および配列番号：１４５の軽鎖配列；
（ｆ）配列番号：１５６の重鎖配列および配列番号：１５１の軽鎖配列；
（ｇ）配列番号：１５７の重鎖配列および配列番号：１５２の軽鎖配列；
（ｈ）配列番号：１５８の重鎖配列および配列番号：１５３の軽鎖配列；
（ｉ）配列番号：１５９の重鎖配列および配列番号：１５４の軽鎖配列；または
（ｊ）配列番号：１６０の重鎖配列および配列番号：１５５の軽鎖配列
を含む、抗体。
【請求項１９】
ＡｃｔＲＩＩＢとの結合を請求項１８に記載の少なくとも１つの抗体により交差阻止するか、または交差阻止される抗体または機能性タンパク質。
【請求項２０】
ＡｃｔＲＩＩＢとの結合を請求項１８に記載の少なくとも１つの抗体により交差阻止するか、または交差阻止される請求項１−１７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項２１】
請求項１７または請求項１８に記載の抗体により認識されるエピトープに結合する、抗体または機能性タンパク質。
【請求項２２】
請求項１７または請求項１８に記載の抗体により認識されるエピトープに結合する、請求項１−１６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項２３】
（ａ）配列番号：１８１のアミノ酸７８−８３（ＷＬＤＤＦＮ−配列番号：１８８）；
（ｂ）配列番号：１８１のアミノ酸７６−８４（ＧＣＷＬＤＤＦＮＣ−配列番号：１８６）；
（ｃ）配列番号：１８１のアミノ酸７５−８５（ＫＧＣＷＬＤＤＦＮＣＹ−配列番号：１９０）；
（ｄ）配列番号：１８１のアミノ酸５２−５６（ＥＱＤＫＲ−配列番号：１８９）；
（ｅ）配列番号：１８１のアミノ酸４９−６３（ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ−配列番号：１８７）；または
（ｆ）配列番号：１８１のアミノ酸７８−８３（ＷＬＤＤＦＮ）および配列番号：１８１のアミノ酸５２−５６（ＥＱＤＫＲ）
を含むか、またはからなるエピトープに結合する請求項１−１８のいずれかに記載の抗体。
【請求項２４】
同じエピトープへの交差阻止または結合がＢＩＡｃｏｒｅアッセイまたはＥＬＩＳＡにおいて検出される、請求項１９−２２のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項２５】
ＩｇＧ１アイソタイプの抗体である、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項２６】
Ｆｃ領域の変異を介して改変されたエフェクター機能を有する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項２７】
前記請求項のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド配列。
【請求項２８】
配列番号：１１３−１４０または１６１−１８０の１つまたはそれ以上を含む、請求項２７に記載の単離されたポリヌクレオチド配列。
【請求項２９】
１つまたはそれ以上の請求項２７または請求項２８に記載の単離されたポリヌクレオチド配列を含むクローニングまたは発現ベクター。
【請求項３０】
配列番号：１１３−１４０または１６１−１８０の１つまたはそれ以上、または少なくとも１つのＣＤＲ領域をコードするそれらのフラグメントを含む、請求項２９に記載のベクター。
【請求項３１】
請求項２９または請求項３０に記載の１つまたはそれ以上のベクターを含む宿主細胞。
【請求項３２】
請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質の生産のための方法であって、請求項３１に記載の宿主細胞を培養し、該抗体または機能性タンパク質を単離することを含む方法。
【請求項３３】
請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質または請求項２７または請求２８に記載のポリヌクレオチド配列を含む医薬組成物。
【請求項３４】
薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
１つまたはそれ以上のさらなる活性剤をさらに含む、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
さらなる活性剤がＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の変異体、抗ミオスタチン抗体、ミオスタチンプロペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢに結合するが、それを活性化しないミオスタチンデコイタンパク質、ベータ２アゴニスト、Ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＧＨアゴニスト／模擬物またはフォリスタチンから選択される請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
筋骨格疾患または障害；急性および／または慢性腎疾患または不全；肝線維症または肝硬変症；癌、例えば、乳癌；パーキンソン病；神経細胞死と関連する状態、例えば、ＡＬＳ、脳萎縮または認知症および貧血；肝、腎および肺線維症；加齢関連状態；および、限定はしないが、横紋筋肉腫、骨量減少を誘導する癌、肝細胞腺腫、消化器癌により例示される癌に罹患している患者を処置する方法であって、
請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質の有効用量を該患者に投与することを含む方法。
【請求項３８】
医薬として使用するための、請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質、請求項２７または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列、または請求項３３−３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
筋骨格疾患または障害；急性および／または慢性腎疾患または不全；肝線維症または肝硬変症；癌、例えば、乳癌；パーキンソン病；神経細胞死と関連する状態、例えば、ＡＬＳ、脳萎縮または認知症および貧血；肝、腎および肺線維症；加齢関連状態；および限定はしないが、横紋筋肉腫、骨量減少を誘導する癌、肝細胞腺腫、消化器癌により例示される癌の処置のための医薬の製造における、請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質、請求項２７または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列、または請求項３３−３６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
筋骨格疾患または障害；急性および／または慢性腎疾患または不全；肝線維症または肝硬変症；癌、例えば、乳癌；パーキンソン病；神経細胞死と関連する状態、例えば、ＡＬＳ、脳萎縮、または認知症および貧血；肝、腎および肺線維症；および限定はしないが、横紋筋肉腫、骨量減少を誘導する癌、肝細胞腺腫、消化器癌により例示される癌の処置における使用のための、請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質、請求項２７または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列、または請求項３３−３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
筋骨格疾患または障害が、例えば、筋障害、例えば、筋緊張症、先天性筋障害、例えば、ネマリン筋障害、マルチミニコア(multi/minicore)筋障害および筋細管（中心核）筋障害、ミトコンドリア性筋障害、家族性周期性四肢まひ、炎症性筋炎、例えば、グリコーゲンもしくは脂質蓄積症により引き起こされる、代謝性筋障害、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、骨化性筋炎、横紋筋融解症およびミオグロビン尿症；ジストロフィー、例えば、デュシェンヌ、ベッカー、筋緊張、顔面肩甲上腕、エメリー・ドレフュス、眼咽頭筋、肩甲上腕、肢帯、福山、先天型筋ジストロフィー、または遺伝的末梢性ミオパシー；骨粗鬆症；骨折；低身長症；小人症；長期のベッド休養；自発的不活化；または不随意不活化により引き起こされる筋萎縮である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
処置される患者が、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の変異体、抗ミオスタチン抗体、ミオスタチンプロペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢに結合するが、それを活性化しないミオスタチンデコイタンパク質、ベータ２アゴニスト、Ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＧＨアゴニスト／模擬物またはフォリスタチンで以前に処置されている、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
処置される患者が、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の変異体、抗ミオスタチン抗体、ミオスタチンプロペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢに結合するが、それを活性化しないミオスタチンデコイタンパク質、ベータ２アゴニスト、Ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＧＨアゴニスト／模擬物またはフォリスタチンでの処置に対して以前に屈折性であった、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
処置される患者が、高齢者であるか、無重力状態で過ごしているか、または不活化の期間を経験している、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
強化された不活化の期間または無重力状態の時間の前に、有効用量の請求項１−２６のいずれかの抗体または機能性タンパク質を投与することを含む、強化された不活化または無重力状態の時間の筋肉疲労効果を改善する方法。
【請求項４６】
処置される患者が、肢（すなわち脚または腕）または関節（すなわち膝関節または股関節）に対する骨折を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４７】
患者が、股関節または膝関節置換術を経験しているか、または経験しようとしている、請求項４１に記載の使用。
【請求項４８】
ｐＢＷ５２２（ＤＳＭ２２８７３）またはｐＢＷ５２４（ＤＳＭ２２８７４）によってコードされる抗体。
【請求項１】
治療用抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項２】
ＡｃｔＲＩＩＢのリガンド結合ドメインに結合する抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項３】
配列番号：１８１のアミノ酸１９−１３４間でＡｃｔＲＩＩＢに結合する抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項４】
１ｎＭ以下、好ましくは１００ｐＭ以下のＫＤでＡｃｔＲＩＩＢに結合する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体または機能性タンパク質。
【請求項５】
ＡｃｔＲＩＩＢに対するミオスタチン結合を阻害する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項６】
Ｓｍａｄ依存性レポーター遺伝子アッセイにより測定されるとき、ミオスタチン誘導シグナル伝達を阻害する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項７】
ＡｃｔＲＩＩＡに結合するよりも１０倍以上の親和性でＡｃｔＲＩＩＢに結合する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項８】
配列番号：１−８４に記載されている少なくとも１つのＣＤＲに対して少なくとも９５％同一性を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、前記請求項のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項９】
配列番号：２９−４２に記載されている少なくとも１つのＣＤＲ３に対して少なくとも９５％同一性を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１０】
配列番号：９９−１１２の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１１】
配列番号：８５−９８の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１２】
配列番号：９９−１１２の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列および配列番号：８５−９８の少なくとも１つに対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１３】
配列番号：１−１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１５−２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：２９−４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４３−５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５７−７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７１−８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１４】
（ａ）配列番号：１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１５の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：２９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７１の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号：２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３０の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５８の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号：３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３１の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号：４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３２の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６０の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７４の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号：５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１９の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｆ）配列番号：６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２０の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３４の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７６の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｇ）配列番号：７の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２１の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６３の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７７の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｈ）配列番号：８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３６の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５０の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｉ）配列番号：９の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２３の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７９の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｊ）配列番号：１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５２の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６６の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｋ）配列番号：１１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２５の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８１の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｌ）配列番号：１２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４０の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６８の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｍ）配列番号：１３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４１の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５５の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：６９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、または
（ｎ）配列番号：１４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４２の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７０の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８４の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１５】
配列番号：１４６−１５０および１５６−１６０からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して少なくとも９５％配列同一性を有する全長重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１６】
配列番号：１４１−１４５および１５１−１５５からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して少なくとも９５％配列同一性を有する全長軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項１７】
（ａ）配列番号：８５の可変重鎖配列および配列番号：９９の可変軽鎖配列；
（ｂ）配列番号：８６の可変重鎖配列および配列番号：１００の可変軽鎖配列；
（ｃ）配列番号：８７の可変重鎖配列および配列番号：１０１の可変軽鎖配列；
（ｄ）配列番号：８８の可変重鎖配列および配列番号：１０２の可変軽鎖配列；
（ｅ）配列番号：８９の可変重鎖配列および配列番号：１０３の可変軽鎖配列；
（ｆ）配列番号：９０の可変重鎖配列および配列番号：１０４の可変軽鎖配列；
（ｇ）配列番号：９１の可変重鎖配列および配列番号：１０５の可変軽鎖配列；
（ｈ）配列番号：９２の可変重鎖配列および配列番号：１０６の可変軽鎖配列；
（ｉ）配列番号：９３の可変重鎖配列および配列番号：１０７の可変軽鎖配列；
（ｊ）配列番号：９４の可変重鎖配列および配列番号：１０８の可変軽鎖配列；
（ｋ）配列番号：９５の可変重鎖配列および配列番号：１０９の可変軽鎖配列；
（ｌ）配列番号：９６の可変重鎖配列および配列番号：１１０の可変軽鎖配列；
（ｍ）配列番号：９７の可変重鎖配列および配列番号：１１１の可変軽鎖配列；または
（ｎ）配列番号：９８の可変重鎖配列および配列番号：１１２の可変軽鎖配列
を含む、抗体。
【請求項１８】
（ａ）配列番号：１４６の重鎖配列および配列番号：１４１の軽鎖配列；
（ｂ）配列番号：１４７の重鎖配列および配列番号：１４２の軽鎖配列；
（ｃ）配列番号：１４８の重鎖配列および配列番号：１４３の軽鎖配列；
（ｄ）配列番号：１４９の重鎖配列および配列番号：１４４の軽鎖配列；
（ｅ）配列番号：１５０の重鎖配列および配列番号：１４５の軽鎖配列；
（ｆ）配列番号：１５６の重鎖配列および配列番号：１５１の軽鎖配列；
（ｇ）配列番号：１５７の重鎖配列および配列番号：１５２の軽鎖配列；
（ｈ）配列番号：１５８の重鎖配列および配列番号：１５３の軽鎖配列；
（ｉ）配列番号：１５９の重鎖配列および配列番号：１５４の軽鎖配列；または
（ｊ）配列番号：１６０の重鎖配列および配列番号：１５５の軽鎖配列
を含む、抗体。
【請求項１９】
ＡｃｔＲＩＩＢとの結合を請求項１８に記載の少なくとも１つの抗体により交差阻止するか、または交差阻止される抗体または機能性タンパク質。
【請求項２０】
ＡｃｔＲＩＩＢとの結合を請求項１８に記載の少なくとも１つの抗体により交差阻止するか、または交差阻止される請求項１−１７のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項２１】
請求項１７または請求項１８に記載の抗体により認識されるエピトープに結合する、抗体または機能性タンパク質。
【請求項２２】
請求項１７または請求項１８に記載の抗体により認識されるエピトープに結合する、請求項１−１６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項２３】
（ａ）配列番号：１８１のアミノ酸７８−８３（ＷＬＤＤＦＮ−配列番号：１８８）；
（ｂ）配列番号：１８１のアミノ酸７６−８４（ＧＣＷＬＤＤＦＮＣ−配列番号：１８６）；
（ｃ）配列番号：１８１のアミノ酸７５−８５（ＫＧＣＷＬＤＤＦＮＣＹ−配列番号：１９０）；
（ｄ）配列番号：１８１のアミノ酸５２−５６（ＥＱＤＫＲ−配列番号：１８９）；
（ｅ）配列番号：１８１のアミノ酸４９−６３（ＣＥＧＥＱＤＫＲＬＨＣＹＡＳＷ−配列番号：１８７）；または
（ｆ）配列番号：１８１のアミノ酸７８−８３（ＷＬＤＤＦＮ）および配列番号：１８１のアミノ酸５２−５６（ＥＱＤＫＲ）
を含むか、またはからなるエピトープに結合する請求項１−１８のいずれかに記載の抗体。
【請求項２４】
同じエピトープへの交差阻止または結合がＢＩＡｃｏｒｅアッセイまたはＥＬＩＳＡにおいて検出される、請求項１９−２２のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質。
【請求項２５】
ＩｇＧ１アイソタイプの抗体である、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項２６】
Ｆｃ領域の変異を介して改変されたエフェクター機能を有する、前記請求項のいずれかに記載の抗ＡｃｔＲＩＩＢ抗体。
【請求項２７】
前記請求項のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド配列。
【請求項２８】
配列番号：１１３−１４０または１６１−１８０の１つまたはそれ以上を含む、請求項２７に記載の単離されたポリヌクレオチド配列。
【請求項２９】
１つまたはそれ以上の請求項２７または請求項２８に記載の単離されたポリヌクレオチド配列を含むクローニングまたは発現ベクター。
【請求項３０】
配列番号：１１３−１４０または１６１−１８０の１つまたはそれ以上、または少なくとも１つのＣＤＲ領域をコードするそれらのフラグメントを含む、請求項２９に記載のベクター。
【請求項３１】
請求項２９または請求項３０に記載の１つまたはそれ以上のベクターを含む宿主細胞。
【請求項３２】
請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質の生産のための方法であって、請求項３１に記載の宿主細胞を培養し、該抗体または機能性タンパク質を単離することを含む方法。
【請求項３３】
請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質または請求項２７または請求２８に記載のポリヌクレオチド配列を含む医薬組成物。
【請求項３４】
薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
１つまたはそれ以上のさらなる活性剤をさらに含む、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
さらなる活性剤がＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の変異体、抗ミオスタチン抗体、ミオスタチンプロペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢに結合するが、それを活性化しないミオスタチンデコイタンパク質、ベータ２アゴニスト、Ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＧＨアゴニスト／模擬物またはフォリスタチンから選択される請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
筋骨格疾患または障害；急性および／または慢性腎疾患または不全；肝線維症または肝硬変症；癌、例えば、乳癌；パーキンソン病；神経細胞死と関連する状態、例えば、ＡＬＳ、脳萎縮または認知症および貧血；肝、腎および肺線維症；加齢関連状態；および、限定はしないが、横紋筋肉腫、骨量減少を誘導する癌、肝細胞腺腫、消化器癌により例示される癌に罹患している患者を処置する方法であって、
請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質の有効用量を該患者に投与することを含む方法。
【請求項３８】
医薬として使用するための、請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質、請求項２７または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列、または請求項３３−３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
筋骨格疾患または障害；急性および／または慢性腎疾患または不全；肝線維症または肝硬変症；癌、例えば、乳癌；パーキンソン病；神経細胞死と関連する状態、例えば、ＡＬＳ、脳萎縮または認知症および貧血；肝、腎および肺線維症；加齢関連状態；および限定はしないが、横紋筋肉腫、骨量減少を誘導する癌、肝細胞腺腫、消化器癌により例示される癌の処置のための医薬の製造における、請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質、請求項２７または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列、または請求項３３−３６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４０】
筋骨格疾患または障害；急性および／または慢性腎疾患または不全；肝線維症または肝硬変症；癌、例えば、乳癌；パーキンソン病；神経細胞死と関連する状態、例えば、ＡＬＳ、脳萎縮、または認知症および貧血；肝、腎および肺線維症；および限定はしないが、横紋筋肉腫、骨量減少を誘導する癌、肝細胞腺腫、消化器癌により例示される癌の処置における使用のための、請求項１−２６のいずれかに記載の抗体または機能性タンパク質、請求項２７または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列、または請求項３３−３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
筋骨格疾患または障害が、例えば、筋障害、例えば、筋緊張症、先天性筋障害、例えば、ネマリン筋障害、マルチミニコア(multi/minicore)筋障害および筋細管（中心核）筋障害、ミトコンドリア性筋障害、家族性周期性四肢まひ、炎症性筋炎、例えば、グリコーゲンもしくは脂質蓄積症により引き起こされる、代謝性筋障害、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、骨化性筋炎、横紋筋融解症およびミオグロビン尿症；ジストロフィー、例えば、デュシェンヌ、ベッカー、筋緊張、顔面肩甲上腕、エメリー・ドレフュス、眼咽頭筋、肩甲上腕、肢帯、福山、先天型筋ジストロフィー、または遺伝的末梢性ミオパシー；骨粗鬆症；骨折；低身長症；小人症；長期のベッド休養；自発的不活化；または不随意不活化により引き起こされる筋萎縮である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
処置される患者が、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の変異体、抗ミオスタチン抗体、ミオスタチンプロペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢに結合するが、それを活性化しないミオスタチンデコイタンパク質、ベータ２アゴニスト、Ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＧＨアゴニスト／模擬物またはフォリスタチンで以前に処置されている、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
処置される患者が、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２またはＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の変異体、抗ミオスタチン抗体、ミオスタチンプロペプチド、ＡｃｔＲＩＩＢに結合するが、それを活性化しないミオスタチンデコイタンパク質、ベータ２アゴニスト、Ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＧＨアゴニスト／模擬物またはフォリスタチンでの処置に対して以前に屈折性であった、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
処置される患者が、高齢者であるか、無重力状態で過ごしているか、または不活化の期間を経験している、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
強化された不活化の期間または無重力状態の時間の前に、有効用量の請求項１−２６のいずれかの抗体または機能性タンパク質を投与することを含む、強化された不活化または無重力状態の時間の筋肉疲労効果を改善する方法。
【請求項４６】
処置される患者が、肢（すなわち脚または腕）または関節（すなわち膝関節または股関節）に対する骨折を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４７】
患者が、股関節または膝関節置換術を経験しているか、または経験しようとしている、請求項４１に記載の使用。
【請求項４８】
ｐＢＷ５２２（ＤＳＭ２２８７３）またはｐＢＷ５２４（ＤＳＭ２２８７４）によってコードされる抗体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５２５１２８（Ｐ２０１２−５２５１２８Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７６９５（Ｐ２０１２−５０７６９５）
【出願日】平成２２年４月２３日（２０１０．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５４５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５００３
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２３日（２０１０．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５４５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５００３
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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