精製方法
【課題】非金属汚染物質からアリルアミン医薬、遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィンの精製をするための方法を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）
の粗テルビナフィン塩基を、例えば、１００℃を超える温度でおよび減圧で、例えば、０．２ｍｂａｒで、好ましくは短経路の蒸留により蒸留し（方法Ａ）、所望により純トランス異性体の同時沈殿下で得られる生成物の塩形成を伴い（方法Ｂ）、そして遊離塩基形または酸付加形の純テルビナフィンを回収する。
【解決手段】式（Ｉ）
の粗テルビナフィン塩基を、例えば、１００℃を超える温度でおよび減圧で、例えば、０．２ｍｂａｒで、好ましくは短経路の蒸留により蒸留し（方法Ａ）、所望により純トランス異性体の同時沈殿下で得られる生成物の塩形成を伴い（方法Ｂ）、そして遊離塩基形または酸付加形の純テルビナフィンを回収する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアリルアミン医薬のための精製方法に関する。それは粗テルビナフィン塩基を精製するための方法および得られる純テルビナフィンに関する。
【背景技術】
【０００２】
特に、塩酸塩である酸付加塩形の形態のテルビナフィンは例えば、ＥＰ ２４５８７から既知である。それはアリルアミン抗真菌薬のクラスに属する。それは商標ＬａｍｉｓｉｌＲの下に市販されている。それは広範囲の真菌感染症に局所的および経口的投与両方で有効である。テルビナフィンは皮膚の死組織またはその付属物、例えば、角質層、爪および髪に侵入する感染性菌類である皮膚糸状菌に対して特に有効である。
【０００３】
テルビナフィンは、インビトロでの強力な殺菌作用ならびに経口的および局所的投与したときの様々な皮膚糸状菌感染に対する速い臨床効果に基づき、抗真菌剤治療における著しい進歩を示す。それはエルゴステロール生合成の強力な阻害剤であり（Ann. NY Acad. Sci. 544 [1988] 46 62）、それはスクアレンエポキシダーゼの作用をブロックし、したがってスクアレンのスクアレンエポキシドへの変換を阻害する。エルゴステロール合成は部分的に阻害されるのみであるが、細胞増殖は完全に阻止される。これはテルビナフィンの殺菌作用が高濃度で菌類に毒性であり得るスクアレンの蓄積に関連し得ることを示唆する。インビトロでテルビナフィンの活性のスペクトルはTrichophyton、EpidermophytonおよびMicrosporum属のすべての皮膚糸状菌を含む。これらの皮膚糸状菌に対する平均最小阻害濃度は０．００１μｇ／ｍｌから０．０１μｇ／ｍｌの範囲にわたる（Science 224 [1984] 1239-1241）。テルビナフィンはまたカビおよび二形成の菌類に対して、ならびにPityrosporum、CandidaおよびRhodotorula属の多数の病原性酵母に対してインビトロで活性である。
【発明の開示】
【０００４】
テルビナフィンの構造は式Ｉ
【化１】
で示されるとおりであり、そしてその化学名はとりわけ（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタンアミンである。
【０００５】
それは遊離塩基形または酸付加塩形であり得る。酸付加塩形は慣用の方法で遊離塩基形から製造することができ、逆もまた同様である。適当な酸付加塩形の例は塩酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩およびリンゴ酸塩、例えば、Ｌ−（−）−リンゴ酸水素塩である。遊離塩基ならびに塩酸塩およびリンゴ酸塩、とりわけ、塩酸塩およびＬ−（−）−リンゴ酸水素塩が好ましい。
【０００６】
上記式Ｉから明らかなとおり、テルビナフィンは側鎖中の二重結合に共役した三重結合を有するアリルアミン化合物である。テルビナフィンははるか以前に発明され（例えば、ＥＰ ２４５８７、実施例１６参照）、そしてこのような共役したエニン構造は当時、そして現在もまだ医薬の分野において非常に珍しく、医薬品化学において新規構造的特徴を構成する。
【０００７】
二重結合および三重結合両方は通常非常に反応性である。化学文献はこのような構造を有する化合物が安定である可能性を排除しないが、いくつかは不安定であり、そして貯蔵または加工、例えば、熱が適用されるとき、例えば、高温での蒸留のときに分解され得る。
【０００８】
純ペンタ−１，２−ジエン−４−インを５７°のその通常の沸点温度での単純な蒸留に付すことがすでに分解をもたらすことが例えば、E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc. (1960) 341-346から明らかである。同様に、（非共役）１−アルケン−４−インダイマー［ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−］２、すなわち、６，７−ジメチル−ドデカ−１，１１−ジエン−４，８−ジイン−６，７−ジオール（H. Disselnkoetter and P. Kurtz, Ann. Chem. [1964] 26-34の化合物Ｖ）は低温（８５−９０℃）および圧力（０．０５ｍｍＨｇ）での蒸留により、ならびに８１−８５℃および０．０３ｍｍＨｇでの新たな蒸留によりかなりの分解が起こる。さらに、エンジイン、（Ｚ，Ｚ）−３，７−デカジエン−１，５，９−トリエンは容易に重合し、その溶液は１７０−１９０℃で熱分解しナフタレンになり、一方、対応する（Ｅ，Ｚ）および（Ｅ，Ｅ）異性体の熱分解では他の生成物またはポリマーになる（J.Am.Chem.Soc. 114 [1992] 3120 3121）。
【０００９】
さらに、共役したエンイン化合物、例えば、エーテルＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５の対応する１，３，５−トリエン化合物への異性化は、付随するエタノールの１，６−除去からもたらされる蒸留後の多量のポリマー残基を伴い得て、一方、ＯＣ２Ｈ５基のアミノ基での置換は芳香族化をもたらす（Van Dongen, J. et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 86 [1967] 1077 1081）。
【００１０】
さらに、仮に蒸留をエンイン誘導体で行うとき、これは加熱で分解または崩壊または重合化、さらに爆発さえ起こり得る高い反応性化合物であることが予測されるため、通常１００℃未満またはわずかに超える、とりわけ約１２５℃未満の温度で行うことが、例えば、上記出版物から包括的に顕著に明白である。これはまた例えば、Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 85 (1966) 952 965およびZh.Org.Khim 3 (1967) 1792 3 (CA 68 [1968] 12370)に記載されているほとんどのアルケンイン誘導体で明白であり、一方Czech Author's Certificate No. 232843 (CA 106 [1984] 213632b)に記載のフェロモンに関する２つの中間体は減圧下で１０２−１１５℃および１１８−１２５℃各々で蒸留により精製される。
【００１１】
さらに、遊離塩基形のテルビナフィンを１４０℃で０．３ｍｂａｒ圧力で沸騰させ、そしてその温度でその熱安定性は限界である：したがって下記分解が観察され得る（ガスクロマトグラフィーによる分析；全てのピークの合計との比較である１つの化合物のピークのエリアをエリア%と名付ける；Ｚ異性体の場合、エリア%はほぼ重量％と一致するはずである）：
【表１】
一方、生成物は４３℃未満で既に凝固する。
【００１２】
したがって、とりわけ、医薬の工業的製造におけるような大規模な操作において、このような珍しい構造を有する化合物を後処理するとき、とくにその構造が限られた熱安定性と関係するとき、通常は熱の実質的な適用を必要とする操作の実施を控えるであろう。例えば、テルビナフィンの製造を記載しているBanyu EP 0 421302 A2の実施例１３において、反応後に得られる粗混合物（遊離塩基）はシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に付される。
【００１３】
しかし、直観とは逆に、テルビナフィン塩基を特に不都合な影響なく蒸留に付すことができることが本発明により見いだされた。さらに、このような蒸留は、高温、例えば、１００℃を著しく超える温度で、例えば、約１１０℃から約１７０℃、好ましくは約１２５℃から約１６５℃、とりわけ約１６０℃、および対応する減圧下、例えば１６０℃（ジャケット温度）で０．２ｍｂａｒで達成され得ることが見いだされた。
【００１４】
それにより達成される収率は通常は粗生成物から出発して約９５％である。
【００１５】
上記発明は、遊離塩基形の粗テルビナフィンを蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の生成物を回収することを含むテルビナフィンの精製のための新規方法として、同時係属出願ＰＣＴ／ＥＰ２００４／９５８７（ＷＯ ２００５／２１４８３）およびその対応特許に記載され請求されている。
【００１６】
該方法が特にとりわけその化学合成に起因する金属汚染物質から、例えば、触媒、例えば、銅および／または特にパラジウム汚染物質からテルビナフィンを分離するために、特に例えば、Banyu EP 421302および/またはDipharma EP 1'236'709に記載されている、例えば、テルビナフィン塩基を得るための（Ｅ）−Ｎ−（３−ハロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン（Ｒ１１がメチルであり、Ｒ２１が１−ナフチルメチルであり、そしてＷがハロゲン、例えば、ブロモ、好ましくはクロロであるＥＰ ４２１３０２の式ＩＶの化合物）と３，３−ジメチル−１−ブチン（Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルである前記の式Ｖの化合物）のパラジウムおよび／または銅触媒存在下での反応による方法に従ったまたは同様の合成に起因する汚染物質を減少または除去するために有用であることがそこで強調されている。触媒は例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはヨウ化銅（Ｉ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはさらにＥＰ ４２１３０２ Ａ２の例えば、７頁の５４行目から８頁の１８行目に記載されているものから選択されるパラジウム、銅またはパラジウム／銅含有触媒である。
【００１７】
その方法は慣用の手段により、好ましくはいわゆる“穏やかな”蒸留方法、例えば、バッチ蒸留として、または好ましくは連続または半連続方法で、およびとりわけ加熱マントルと冷却器間の経路が例えば１０ｃｍ程度と短く、したがってテルビナフィンが高温、例えば１００℃を超える状態の時間を最小にしている“短経路”の蒸留として行う。
【００１８】
“短経路の蒸留”なる用語は、過大な構造変化または分解なしに長期加熱に耐えられない有機（またはシリコン）化合物の混合物を分離するための高真空蒸留と理解されるべきである。これは蒸発器の表面膜への放射性の熱放出のための主要な本体として凝縮熱を利用する。蒸発器と冷却器間の経路は塞がれない。短い滞留時間および低い蒸留温度のため、有機物質に対する熱的危険性が大いに減少する。
【００１９】
短経路の蒸留を使用する方法はＷＯ ２００５／２１４８３の記載に沿って、例えば、図において説明されるとおりの好都合な設備を使用して行うことができ、それにより蒸留は好ましく、そして循環処理をさせながら精製を意図する混合物の短い加熱時間が可能となり、精製される生成物の収率が対応して改善する。さらに、蒸発器壁上の物質の厚みが減少し、より低い蒸発温度およびより短い滞留時間を可能とする。それにより汚染物質からの非常に効率の良い分離はさらなるクロマトグラフィーまたは再結晶によるような精製段階、または、多量の炭の使用の必要なく、達成される。
【００２０】
しかし本発明以前に、高温で分解なしにまたはわずかな分解のみで蒸留を行うことができるテルビナフィン塩基の能力から得られる最大の可能性および使用は理解されていなかった。他の非金属汚染物質、特に有機化合物、例えば、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン（副生成物１）；２，２，７，７−テトラメチルオクタ−３，５−ジイン（生成物２）；およびテルビナフィンのＺ異性体が、もし存在するならば、例えば、副生成物１およびテルビナフィンのＺ異性体を一部のみ除去できるかまたは全く除去できないと信じられていた。
【００２１】
しかし、汚染物質を検出するために使用できる方法の徹底的な研究および改良が今回、予測に反して、さらに有機汚染物質化合物は上記方法またはそれに類似の条件を使用して、除去できるかまたは非常に減少し得ることを示した。
【００２２】
テルビナフィン塩基およびこのような有機汚染物質の物理化学的特性から、この簡単な蒸留手段が、医薬最終生成物からこのような汚染物質の大部分を分離できることは、非常に驚くべきことであり、意外であった。
【００２３】
したがって好都合な手段が、本発明により、大きな、工業規模で、有機汚染物質から非常に精製されたテルビナフィンを製造するために利用できる。
【００２４】
遊離塩基形または酸付加塩形の“純テルビナフィン”は非金属汚染物質なし、例えば、全体で約２％ｗ／ｗ未満の非金属、とりわけ有機汚染物質を含むテルビナフィンとして本明細書に定義されている。反対に、“粗テルビナフィン”は全体で約２％ｗ／ｗ以上、例えば、約２％から約１０％、とりわけ約２％から約５％ｗ／ｗのこのような非金属汚染物質、および物質Ａ（下記定義）に関しては、約５ｐｐｍ以上、例えば、約５ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、とりわけ約５ｐｐｍから約１００ｐｐｍの物質Ａを有すると理解されるべきである。
【００２５】
第１の局面において、したがって本発明は遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための新規方法、以下略して“方法Ａ”に関する。
【００２６】
非金属汚染物質の検出は好ましくは、慣用の検出法、例えば、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により通常達成される約０．０５％ｗ／ｗ（５００ｐｐｍ）の従来の定量限界以下、好ましくは市販の装置、例えば、下記実施例４に記載されているＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ）およびＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）を使用しておよび以下の実施例４に記載の通り達成される、例えば、ＵＶ検出を伴うＲＰ ＨＰＬＣの約０．０００１％（１ｐｐｍ）ほど低い定量限界の濃度まで感受性である分析方法をを使用して行う。典型的な結果は例えば、下記クロマトグラムで説明されるとおりである。
【００２７】
精製されるテルビナフィン塩基または酸付加塩の“大規模な”または“工業規模”生成は本明細書において、蒸留バッチまたはランあたり、遊離塩基形基準で少なくとも約５ｋｇ、好ましくは少なくとも約５０ｋｇ、とりわけ少なくとも約２００ｋｇ、例えば、約５００ｋｇから約２トン、より好ましくは約６００ｋｇから約９００ｋｇ、さらに好ましくは約８００ｋｇから約９００ｋｇ、とりわけ約８５０ｋｇの生成物の量を意味する。
【００２８】
“非金属汚染物質濃度の実質的減少”は、例えば、ＵＶ検出分析を有するＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）により測定して、全体の最初の濃度が全体で約２％から約１０％ｗ／ｗの検出できる有機汚染物質を有する粗テルビナフィン塩基から出発して、全体で約０．５％未満から約２％ｗ／ｗ、とりわけ約０．５％未満の検出できる非金属の、本質的に有機の汚染物質の濃度を得るときと理解すべきである。
【００２９】
したがって例えば、約６０から約８０ｐｐｍの物質Ａ（下記定義）を含む粗テルビナフィン生成物から出発して、約５ｐｐｍの物質Ａのみを含む精製した生成物を得ることができ（実施例４参照）、一方、検出される他の不純物の全量がおよそ半減される。
【００３０】
蒸留は好ましくは約１００℃から約１７０℃、例えば約１１０℃から約１７０℃、好ましくは約１２５℃から約１６５℃、とりわけ約１６０℃（ジャケット温度）の温度で、および対応して減圧した圧力下で、例えば、約０．２ｍｂａｒ、１６０℃で達成される。
【００３１】
これらのさらなる非金属汚染物質は通常は有機化合物、例えば、１種またはそれ以上の下記の化合物である：
ａ）
【化２】
すなわち、６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イナル（ｙｎａｌ）；
ｂ）
【化３】
すなわち、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン；Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（副生成物１）；
ｃ）
【化４】
すなわち、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（＝Ｚ異性体）；
ｄ）
【化５】
すなわち、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン；
および特に
ｅ）
【化６】
すなわち
（Ｅ）−４−［４，４−ジメチルペンチン−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ１，Ｎ５−ジメチル−Ｎ１，Ｎ５−ビスナフタレン−１−イルメチル−ペント−２−エン−１，５−ジアミン
または
２（Ｅ），４（Ｚ）−Ｎ−（４−［（Ｎ’−メチル−Ｎ’−１−ナフチルメチル）アミノメチル］−８，８−ジメチル−２，４−ノナ−ジエン−６−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン（物質Ａ）。
【００３２】
物質Ａは例えば、ＥＰ ２４５８７の方法ａ）をテルビナフィンの製造のために使用する、すなわちＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン（上記ＥＰの式ＩＶの化合物）を１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン（Ａが脱離基、とりわけブロモである上記ＥＰの式Ｖの化合物）と反応させるとき、非金属汚染物質として存在する。
【００３３】
テルビナフィンはトランス配置を有し、そして通常、活性成分が塩酸付加塩形である医薬組成物、例えば、錠剤で販売されている。したがって遊離塩基は酸付加塩、例えば、塩酸塩に変換されるべきであり、それはテルビナフィン遊離塩基の粗混合物が相当量の例えばシス異性体不純物を含むとき、純トランス異性体は同時塩沈殿条件下で酸、例えば、塩酸と塩形成を行うことにより得ることができることが、例えば、スイス特許Ｎｏ．６７８５２７から既知である。好ましくはこれは有機酸のエステル、例えば、酢酸エチル、または有機酸のエステル、例えば、酢酸エチルの混合物およびさらなる有機溶媒の存在下、または例えば、ＷＯ ０１／２８９７６に記載の条件を使用して、塩酸溶液および有機溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンと共に行う。
【００３４】
驚くべきことに、純トランス異性体の同時沈殿条件下でのこのような塩形成は上記の非金属汚染物質のさらなる除去のために本発明の上記方法と一緒に有利に使用され得、ひときわ純粋なテルビナフィンの製造をもたらすことも今回見いだした。
【００３５】
例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析により測定して、全体の最初の濃度で全体で２％未満から約１０％ｗ／ｗの検出できる有機汚染物質を有する粗テルビナフィン塩基から出発するとき、例えば、ＵＶ検出を有するＲＰ−ＨＰＬＣにより測定して、このようなひときわ純粋なテルビナフィンは全体の濃度で全体で約０．２％未満から約１％ｗ／ｗの残留する検出できる有機汚染物質を有する。
【００３６】
したがって例えば、約６０から約８０ｐｐｍの物質Ａを含む粗生成物から出発して、検出限界未満、すなわち約１ｐｐｍ未満の量の物質Ａを含む塩形のひときわ純粋な生成物を蒸留および塩形成／沈殿後に得ることができる（実施例５参照）。
【００３７】
したがって優れた結果のため、粗テルビナフィン塩基の蒸留は純トランス異性体の同時沈殿下で塩形成と有利に組み合わせられ得る。
【００３８】
さらなる局面において、したがって本発明は遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、同時に得られる生成物の純トランス異性体の同時沈殿下での塩形成を行い、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形のひときわ純粋なテルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための新規方法、以下略して“方法Ｂ”に関する。
【００３９】
塩形成と沈殿は一段階で達成される。適当な溶媒は例えば、有機酸のエステル、または有機酸のエステルおよびさらなる有機溶媒の混合物である。好ましい有機酸のエステルは例えば、酢酸のエステル、例えば、酢酸のＣ１−４アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはイソブチルエステル、とりわけ酢酸エチルである。
【００４０】
さらなる有機溶媒は例えば、アルコールと対応するエステル、例えば、エタノールと酢酸エチル、イソプロパノールと酢酸イソプロピルエステルなど、とりわけエタノールと酢酸エチルである。
【００４１】
さらなる有機溶媒は例えば、脂肪族ケトン、好ましくはメチルイソブチルケトンである。
【００４２】
温度は好ましくは慣用の温度、好ましくは約−２５°から約１００°、好ましくはおよそ室温である。
【００４３】
塩形成と同時沈殿は好ましくは、例えば、溶媒がｐＨ１−３でおよび約１０°から約３０°の温度で約５％から約４０％の塩酸水溶液を有するメチルイソブチルケトンであるとき、例えばガスまたは水溶液としての無機酸、好ましくは、塩酸で行う。
【００４４】
例えば、遊離塩基形または塩酸塩形の方法Ａまたは方法Ｂから得られるテルビナフィン生成物は慣用の方法でさらなる酸付加塩形、例えば、リンゴ酸塩、例えば、Ｌ−（−）−リンゴ酸水素塩に変換でき、逆もまた同様である。
【００４５】
方法ＡおよびＢは、多量の粗テルビナフィン塩基を使用して、すなわち、例えば精製テルビナフィン塩基および酸付加塩の工業環境下の、上記定義のとおりの大規模な生成において行い得る。
【００４６】
したがって本発明はさらにとりわけ下記を含む：
−短経路の蒸留を含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−蒸留が１００℃を超える温度でおよび減圧下で行う上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンがパラジウムおよび／または銅含有触媒を使用して製造される上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンがＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンとＡが脱離基である化合物１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン、とりわけ１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インの反応を使用して製造される上記定義の方法ＡまたはＢ；
−蒸留バッチまたはランあたり少なくとも５ｋｇ、好ましくは少なくとも５０ｋｇ、とりわけ少なくとも２００ｋｇの遊離塩基形の純粋生成物が製造される、上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンがパラジウム−および／または銅−含有触媒の存在下で（Ｅ）−Ｎ−（３−ハロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンと３，３−ジメチル−１−ブチンの反応を使用して製造される上記定義の方法ＡまたはＢ；
【００４７】
−非金属汚染物質を除去するために精製された遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；
−全体で約０．２％から約１％ｗ／ｗ未満の有機汚染物質を含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−約１ｐｐｍ以下の物質Ａを含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造された遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−粗テルビナフィンが上記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）および／またはｅ）（物質Ａ）として定義されている１種またはそれ以上の化合物から選択される非金属汚染物質を約５ｐｐｍより多く含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−上記ｅ）（物質Ａ）として定義されている化合物を約５ｐｐｍより多く含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含みそして精製されたテルビナフィンが約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含む上記定義の方法Ａ；
−粗テルビナフィンが非金属汚染物質；例えば、約５ｐｐｍより多い上記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）および／またはｅ）として定義されている１種またはそれ以上の化合物から選択される非金属汚染物質；例えば、約５ｐｐｍより多い物質Ａを含む；例えば粗テルビナフィン塩基が約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そしてひときわ純粋なテルビナフィンが約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む上記定義の方法Ｂ；
−純テルビナフィンの製造のための上記定義の方法ＡまたはＢ；
−約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む純テルビナフィンの製造のための上記定義の方法ＡまたはＢの使用；
【００４８】
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造される遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；
−上記定義の方法Ａにより製造される約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含むか；または上記定義の方法Ｂにより製造される約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造される遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンと１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
−テルビナフィンの粗サンプル中に存在する物質Ａの濃度を減少させることを含む、例えば、約１ｐｐｍ未満の物質Ａを有する純テルビナフィンを製造する方法；
−遊離塩基形のテルビナフィンを蒸留することを含むテルビナフィンから物質Ａを除去する方法；
−蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプルおよび蒸留後に純テルビナフィン塩基のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、上記定義の方法Ａを使用するときに非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法；
−蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプル、蒸留後にテルビナフィン塩基のサンプルおよび塩形成／沈殿後にテルビナフィン塩のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、上記定義の方法Ｂを使用するときに非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【００４９】
図の説明（１／２）：
１．蒸留物の流出部
２．真空ポンプへの接続部
３．熱流入部
４．冷却器
５．減圧下の空間
６．ローリングワイパー（フィルムを形成するために粗生成物を均一に分配する）
７．加熱ジャケット
８．封入液、取り入れ口
９．歯車装置のためのフランジ
１０．粗生成物の注入部
１１．熱媒体の流出部
１２．残留物の流出部
１３．冷却水のための入口
１４．冷却水のための出口
【００５０】
クロマトグラムの説明（２／２）：
Ｉ ＝ブランククロマトグラム（溶媒）
ＩＩ ＝参考溶液３（１ｐｐｍの物質Ａ）
ＩＩＩ＝試験溶液（純テルビナフィン；検出された物質Ａはなし）
ＩＶ ＝“ＳＳＴ”溶液（純テルビナフィン、５ｐｐｍの物質Ａを有する）
Ｖ ＝参考溶液２（１００ｐｐｍの物質Ａ）
１ ＝薬剤、テルビナフィン
２ ＝ＲＳ（すなわちテルビナフィン関連物質）：物質Ａ
ＷＶＬ＝波長２８０ｎｍ
横座標：分（分）
縦座標：ｍＡＵ＝吸収単位×１０−３
（実施例４も参照）
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図の説明（１／２）：１．蒸留物の流出部；２．真空ポンプへの接続部；３．熱流入部；４．冷却器；５．減圧下の空間；６．ローリングワイパー（フィルムを形成するために粗生成物を均一に分配する）；７．加熱ジャケット；８．封入液、取り入れ口；９．歯車装置のためのフランジ；１０．粗生成物の注入部；１１．熱媒体の流出部；１２．残留物の流出部；１３．冷却水のための入口；１４．冷却水のための出口
【図２】クロマトグラムの説明（２／２）：Ｉ＝ブランククロマトグラム（溶媒）；ＩＩ＝参考溶液３（１ｐｐｍの物質Ａ）；ＩＩＩ＝試験溶液（純テルビナフィン；検出された物質Ａはなし）；ＩＶ＝“ＳＳＴ”溶液（純テルビナフィン、５ｐｐｍの物質Ａを有する）；Ｖ＝参考溶液２（１００ｐｐｍの物質Ａ）；１＝薬剤、テルビナフィン；２＝ＲＳ（すなわちテルビナフィン関連物質）：物質Ａ；ＷＶＬ＝波長２８０ｎｍ；横座標：分（分）；縦座標：ｍＡＵ＝吸収単位×１０−３（実施例４も参照）
【発明を実施するための形態】
【００５２】
下記実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏（℃）である。１０００ｍｂａｒ＝７５０．０６ｍｍＨｇ。実施例２、４および５は得られる肯定的結果を説明する（実施例３は非金属汚染物質濃度に関して情報価値なしである）；実施例１および比較実施例は（否定的）参考のためである。
【実施例】
【００５３】
実施例１：バッチ蒸留（方法Ａ；実験室規模）
（副生成物１に関しては否定的）
０．３領域％の（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン（生成物１）を含む１００ｇの粗テルビナフィン塩基を２０ｇのピーナッツ油と混合し、混合物を１４２°に０．３ｍｂａｒ圧力で加熱する（ジャケット温度１９０℃）。２時間後、黄色がかった留出物として９６．４ｇの精製されたテルビナフィン塩基および２１．４ｇの暗褐色残基を得る。バッチ蒸留中（２時間、１４２℃）の熱の影響のため、ガスクロマトグラフィー（実験条件：実施例２と同じ）により測定して、留出物は約１領域％の（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン（副生成物１）を含む。
【００５４】
大規模な生成のため、蒸留時間および熱の影響はかなり高いであろう。結果として、例えば、“短経路”の蒸留のように蒸留時間が短い時間でない限り、副生成物１が相当高い濃度であることが予想される。
【００５５】
出発物質として使用する粗テルビナフィン塩基は例えば、ＥＰ ４２１３０２ Ａ２の実施例１３の記載に従うが、得られる生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付さない、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下で、ｎ−ブチルアミンおよび水中の（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミンおよび３，３−ジメチル−１−ブチンの反応により製造される。
【００５６】
実施例２：短経路の蒸留（方法Ａ；実験室規模）
（副生成物１およびＺ異性体に関しては不明確；生成物２に関しては肯定的）
市販の薄フィルム蒸発器（Leybold Heraeus GmbH, Hanau, Germany：直径７ｃｍの加熱ドラム；長さ２５ｃｍ；冷却フィンガー５０℃；圧力０．２ｍｂａｒ；ＴｅｆｌｏｎＲローター４５０ｒｐｍ）において、１７９ｇの粗テルビナフィン塩基（例えば上記実施例１に記載のとおりに製造）を８．９ｇのピーナッツ油と混合し、混合物を５０℃に加熱する。０．２ｍｂａｒへシステム全体を排気後、蒸留を混合物を、テルビナフィン塩基は数秒間だけ沸点に加熱される場所である高温ゾーン（ジャケット温度、１６０℃）にゆっくり落とすことにより開始する。２時間後、黄色がかった留出物として１７１ｇ（９５％）の純テルビナフィン塩基を得、これは１ｐｐｍのパラジウムおよび１ｐｐｍ未満の銅で汚染されている。ガスクロマトグラフィー（ＨＰ−１カラム；架橋メチルシロキサン；長さ３０ｍ；フィルム厚さ２．６５μｍ；カラム内部直径０．５３ｍｍ；熱イオン化検出器（ＦＩＤ）温度３００℃；注入温度２５０℃；温度勾配５０°から２７０℃；加熱速度２０℃／分）により測定されるとき、留出物の化学純度は９８．６％ｗ／ｗのテルビナフィン塩基（すなわちＥ異性体）である。１０．５ｇの蒸留残留物を加え、０．４ｇの油状昇華物を得た。昇華物は主に２，２，７，７−テトラメチルオクタ−３，５−ジイン（副生成物２）からなる。
【００５７】
ガスクロマトグラフィーにより測定されるとき、テルビナフィン塩基の全体の純度は下記のとおりである：
【表２】
【００５８】
実施例３：短経路の蒸留（方法Ａ；工業規模）
（金属汚染物質に関しては肯定的；非金属汚染物質に関しては情報価値なし）
粗テルビナフィン塩基の蒸留を２個の直列蒸発器を伴う短経路の蒸留を使用して高性能真空蒸留装置（ＵＩＣ ＧｍｂＨ ＫＤ １５０）において実施する。これによって物質を常に垂直指向性の蒸発器の内部表面に送りそして分配する。液体が下向きに流れるため、軸方向に配置されているローラーワイパーシステムは常に混合されている薄いフィルムとしてこの液体を分配する（図参照）。したがってこの穏やかな蒸留方法が最高蒸発温度および高温での滞留時間両方を減少させる。
【００５９】
出発温度は一般的に下記のとおりである：
−供給タンクの内部限界：７０℃；
−生成物受取部の内部限界：８０℃；残留物タンクのジャケット限界：８０℃；
−蒸発器１および２の上下内部限界：１００℃；
−蒸発器１および２のジャケット限界：１６０℃。
【００６０】
全装置を空であることおよび清浄度について制御後、拡散ポンプにより達成できる両方の蒸発器の最大真空度は下記のとおりである：
−蒸発器１の前および後：１．６×１０−１ｍｂａｒ；
−蒸発器２の前：２．６×１０−２ｍｂａｒ；
−蒸発器２の後：４．７×１０−３ｍｂａｒ。
【００６１】
８７２．５ｋｇの粗テルビナフィン塩基（上記実施例１の記載に準じて製造）および１２０ｋｇのピーナッツ油の混合物を次いで供給タンクに移す。ピーナッツ油は、皮が蒸発器内部に蓄積されないことを確実にする。冷却口を２０から３０ｋｇのドライアイスおよび約３０ｌのエタノール（９４％）の混合物で満たし、温度を下記のとおりに調節する：
−残留物受取部のジャケット：４０℃；
−蒸発器１のジャケット：１２０℃；
−蒸発器１の冷却器：５０℃；
−蒸発器２のジャケット：１５５℃；
−蒸発器２の冷却器：４５℃。
【００６２】
生成物の融点が約４２℃のため、主容器の内部温度は５０℃に設定する。
【００６３】
すべての温度に到達したとき、粗生成物を約１．５ｌ／分の流速で蒸発器１に移す。その容量が少量のため蒸発器１の留出物（溶媒の残り）が計測器に回収され得る。蒸発器１の残留物を蒸発器２に移し、粗塩基を蒸留し、それは加熱された主容器に黄色の液体として回収される（１．４ｌ／分）。
【００６４】
すべての粗混合物が蒸留されたとき（約１１時間）、蒸発器２の残留物を供給タンクに移し、再び蒸留する。それによって蒸発器１のジャケット温度は１１０℃まで下がり、蒸発器２のジャケット温度は１４０℃まで下がる。
【００６５】
残留物の蒸留が完了した後（約２時間）、新しい残留物を生成物の流量が約０．２ｌ／時間に達するまで蒸発器を介して循環させる。循環が開始できるようになる前に、蒸発器１のジャケット温度は１００℃まで下がり、蒸発器２の冷却器温度は６０℃まで上がる。循環中、収容される留出物は黒ずんでいく。
【００６６】
蒸留の終了時（全体で約２２．５時間）、装置を窒素により放出させる。主容器からの生成物を約５０℃でドラムに入れる。サンプルをとり、ドラムを計量する。ガスクロマトグラフィーにより測定して、遊離塩基の化学純度は９７％ｗ／ｗまたはそれ以上（ここでは９８．４％だった）である。収量は８５６．１ｋｇだった。残った銅および／またはパラジウムの量は非常に少量か検出できない（１ｐｐｍ未満）。
【００６７】
残っている残留物（約１２０ｋｇのピーナッツ油；ここではそれは１２８ｋｇだった）、蒸発器１の留出物および冷却トラップの凝縮物を合わせ、灰化する。５から６回処理後、装置のクリーニングを行う。
【００６８】
比較実施例：炭精製（実験室規模）
（金属および非金属汚染物質に関しては否定的）
シクロヘキサン（１００ｇの（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル１−ナフタレン−メタンアミンから上記実施例の記載に準じて製造）中の粗テルビナフィン塩基の４０４ｇの溶液に１０ｇの活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳｕｐｒａＲ）を加える。混合物を１７時間２０−２５℃で撹拌し、次いで濾過する。減圧で溶媒の蒸発後、１４ｐｐｍのパラジウムで汚染されている１１０．５ｇ（８９％）のテルビナフィン塩基を得る。ガスクロマトグラフィー（実験条件：実施例２と同じ）により測定して、油状残留物の化学純度は９５％である。
【００６９】
実施例４：短経路の蒸留およびＵＶ検出を有するＲＰ−ＨＰＬＣ
（方法Ａ；工業規模）
（非金属汚染物質、特に物質Ａに関しては肯定的）
８０ｐｐｍ（他のバッチ：各々６２ｐｐｍ）の物質Ａ（ＵＶ検出を有するＲＰ ＨＰＬＣ 分析により粗テルビナフィン塩基のサンプルから測定して）および全体で２．４５％ｗ／ｗの他の検出できる非金属汚染物質（他のバッチ：各々２．４０％）を含む２つのバッチから工業量（８７２．５ｋｇ）の粗テルビナフィン塩基を実施例３に記載のとおりの短経路の蒸留（合わせた両方のバッチ）に付し、粗テルビナフィン塩基のサンプルを留出物からとり、再びＲＰ ＨＰＬＣ 分析に付す。サンプルがまだわずか５ｐｐｍの物質Ａおよび全体で１．１４％ｗ／ｗの他の検出できる非金属汚染物質を含むことを示す。
【００７０】
ＵＶ検出を有するＲＰ ＨＰＬＣは下記のとおりに行う：
試薬：
−アセトニトリル：例えば、ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖＲ（Ｍｅｒｃｋ）；
−水：例えば、ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖＲ（Ｍｅｒｃｋ）；
−トリエチルアミン：例えば、ｐｕｒｉｓｓ． ｐ．ａ．（Ｆｌｕｋａ）；
−溶媒：アセトニトリルまたはアセトニトリル／水 ８：２（ｖ／ｖ）；
−比較のための物質Ａ（例えば、その化学構造の分光学的確認をした、ＥＰ ２４５８７の方法ａ）にしたがってシリカゲルクロマトグラフィーによりテルビナフィン合成から副生成物として単離された約１１ｍｇから）。
装置：ＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ）、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μｍ粒径、長さ１５０ｍｍ、内部直径３．０ｍｍ
クロマトグラフ条件：
−移動相：Ａ：水／トリエチルアミン １０００：１（ｖ／ｖ）；
Ｂ：アセトニトリル／トリエチルアミン １０００：１（ｖ／ｖ）
−勾配：
【表３】
−流速：１．０ｍｌ／分
−検出波長：２８０ｎｍでＵＶ吸収
−温度：５２℃
−注入量：２０μｌの試験溶液および参考溶液
−実施時間：１６分
−サンプル濃度：４０ｍｇ／ｍｌ
【００７１】
システム適合性を下記に関して参考溶液により較正する：
−再現性（２．０ｍｌの参考溶液１を溶媒で２０．０ｍｌに希釈することにより製造した１００ｐｐｍの物質Ａを含む参考溶液２；１０００ｐｐｍの物質Ａを含む参考溶液１を５０ｍｌの容量フラスコへ±０．００１ｍｇの精度で約２ｍｇの物質Ａを量り入れ、溶媒に溶解し、それで５０ｍｌに希釈することにより得る）；
−記録限界（２．０ｍｌの参考溶液２を溶媒で２０．０ｍｌに希釈し、そしてその溶液の２．０ｍｌのアリコートを溶媒で２０．０ｍｌに希釈することにより製造した、１ｐｐｍの物質Ａを含む参考溶液３）；および
−選択性（５．０ｍｌの容量フラスコへ±０．１ｍｇの精度で約２００ｍｇの試験物質を量り入れ、２５０μｌの参考溶液２を加え、溶媒で容量に希釈することにより製造した“ＳＳＴ”溶液：それは５ｐｐｍの物質Ａを添加された１００％の薬剤を含む）。
【００７２】
溶媒単独をブランククロマトグラムのために使用する。２つの試験溶液は５．０ｍｌの容量フラスコへ±０．１ｍｇの精度で約２００ｍｇの試験物質を量り入れ、そしてそれを溶解し、そして一定容量に溶媒で希釈することにより製造する。
【００７３】
アンバーガラスフラスコおよびバイアルを使用することが好ましい。
【００７４】
試験溶液および参考溶液２のクロマトグラムにおける物質Ａに対するピークエリアを決定する。
【００７５】
計算を下記のとおり行う（記録限界１ｐｐｍ未満のピークは無視する）：
【数１】
式中、
ＲＳ＝テルビナフィン関連物質、例えば、物質Ａ
ＰＡＴ＝試験溶液のＲＳのピークエリア
ＰＡＲ２＝参考溶液２のＲＳのピークエリア
ｍＲ＝参考溶液１のＲＳの質量（ｍｇ）
ｍＴ＝試験溶液の試験物質の質量（ｍｇ）
ＣＲ＝参考溶液に対して使用されるＲＳの含有％
ｆ＝０．０１＝希釈因子
１００００＝ｐｐｍへの変換係数。
【００７６】
典型的なランの結果は添付されているクロマトグラム（ＷＶＬ＝波長２８０ｎｍ；横座標＝分；縦座標＝ｍＡＵ＝吸収単位×１０−３）に記載のとおりである。薬剤テルビナフィン塩基および物質Ａに対する相対的な保持時間は、各々１．００および約１．７３である。
【００７７】
他の非金属不純物を例えば、４０℃のカラム温度で０．１％のトリエチルアミン（ｖ／ｖ）を含む水の移動相Ａ、０．１％のトリエチルアミン（ｖ／ｖ）、溶媒メタノールまたはメタノール／水 ８０：２０（ｖ／ｖ）およびサンプル濃度０．５ｍｇ／ｍｌを含むメタノールの相Ｂと共に、５μｍの粒子サイズの逆相カラムＨｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳを同様の条件で使用して検出し得る。
【００７８】
実施例５：短経路の蒸留、次いで塩形成と沈殿
（方法Ａおよび方法Ｂ；工業規模）
（特に物質Ａに関しては肯定的）
ａ）蒸留（方法Ａ）：
テルビナフィン粗塩基を上記実施例４に記載のとおりの短経路の蒸留に付す。ＵＶ検出を有するＲＰ ＨＰＬＣ分析により測定して、５ｐｐｍの物質Ａを含む得られる精製されたテルビナフィン塩基を次いで塩形成と沈殿に付す。
【００７９】
ｂ）トランス異性体のさらなる塩形成と沈殿（方法Ｂ）：
段階ａ）からの塩基生成物に酢酸エチルを加え、その混合物を完全に溶解するまで２０℃で撹拌し、得られる溶液を濾過し（２μｍ）、圧力を０．５ｂａｒへ温度２０℃で下げる。次いで塩酸ガスを２０°から２５℃で導入する。得られる懸濁液を４から１５時間２０℃で撹拌し、遠心分離し、得られた生成物を酢酸エチルで洗浄し、１０００ｒｐｍで遠心分離し、得られた生成物を乾燥させる。純テルビナフィン塩酸塩を得る。サンプルを取り、ＲＰ ＨＰＬＣ分析に付す。１ｐｐｍ未満の物質Ａを含むことが見いだされる。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアリルアミン医薬のための精製方法に関する。それは粗テルビナフィン塩基を精製するための方法および得られる純テルビナフィンに関する。
【背景技術】
【０００２】
特に、塩酸塩である酸付加塩形の形態のテルビナフィンは例えば、ＥＰ ２４５８７から既知である。それはアリルアミン抗真菌薬のクラスに属する。それは商標ＬａｍｉｓｉｌＲの下に市販されている。それは広範囲の真菌感染症に局所的および経口的投与両方で有効である。テルビナフィンは皮膚の死組織またはその付属物、例えば、角質層、爪および髪に侵入する感染性菌類である皮膚糸状菌に対して特に有効である。
【０００３】
テルビナフィンは、インビトロでの強力な殺菌作用ならびに経口的および局所的投与したときの様々な皮膚糸状菌感染に対する速い臨床効果に基づき、抗真菌剤治療における著しい進歩を示す。それはエルゴステロール生合成の強力な阻害剤であり（Ann. NY Acad. Sci. 544 [1988] 46 62）、それはスクアレンエポキシダーゼの作用をブロックし、したがってスクアレンのスクアレンエポキシドへの変換を阻害する。エルゴステロール合成は部分的に阻害されるのみであるが、細胞増殖は完全に阻止される。これはテルビナフィンの殺菌作用が高濃度で菌類に毒性であり得るスクアレンの蓄積に関連し得ることを示唆する。インビトロでテルビナフィンの活性のスペクトルはTrichophyton、EpidermophytonおよびMicrosporum属のすべての皮膚糸状菌を含む。これらの皮膚糸状菌に対する平均最小阻害濃度は０．００１μｇ／ｍｌから０．０１μｇ／ｍｌの範囲にわたる（Science 224 [1984] 1239-1241）。テルビナフィンはまたカビおよび二形成の菌類に対して、ならびにPityrosporum、CandidaおよびRhodotorula属の多数の病原性酵母に対してインビトロで活性である。
【発明の開示】
【０００４】
テルビナフィンの構造は式Ｉ
【化１】
で示されるとおりであり、そしてその化学名はとりわけ（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタンアミンである。
【０００５】
それは遊離塩基形または酸付加塩形であり得る。酸付加塩形は慣用の方法で遊離塩基形から製造することができ、逆もまた同様である。適当な酸付加塩形の例は塩酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩およびリンゴ酸塩、例えば、Ｌ−（−）−リンゴ酸水素塩である。遊離塩基ならびに塩酸塩およびリンゴ酸塩、とりわけ、塩酸塩およびＬ−（−）−リンゴ酸水素塩が好ましい。
【０００６】
上記式Ｉから明らかなとおり、テルビナフィンは側鎖中の二重結合に共役した三重結合を有するアリルアミン化合物である。テルビナフィンははるか以前に発明され（例えば、ＥＰ ２４５８７、実施例１６参照）、そしてこのような共役したエニン構造は当時、そして現在もまだ医薬の分野において非常に珍しく、医薬品化学において新規構造的特徴を構成する。
【０００７】
二重結合および三重結合両方は通常非常に反応性である。化学文献はこのような構造を有する化合物が安定である可能性を排除しないが、いくつかは不安定であり、そして貯蔵または加工、例えば、熱が適用されるとき、例えば、高温での蒸留のときに分解され得る。
【０００８】
純ペンタ−１，２−ジエン−４−インを５７°のその通常の沸点温度での単純な蒸留に付すことがすでに分解をもたらすことが例えば、E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc. (1960) 341-346から明らかである。同様に、（非共役）１−アルケン−４−インダイマー［ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−］２、すなわち、６，７−ジメチル−ドデカ−１，１１−ジエン−４，８−ジイン−６，７−ジオール（H. Disselnkoetter and P. Kurtz, Ann. Chem. [1964] 26-34の化合物Ｖ）は低温（８５−９０℃）および圧力（０．０５ｍｍＨｇ）での蒸留により、ならびに８１−８５℃および０．０３ｍｍＨｇでの新たな蒸留によりかなりの分解が起こる。さらに、エンジイン、（Ｚ，Ｚ）−３，７−デカジエン−１，５，９−トリエンは容易に重合し、その溶液は１７０−１９０℃で熱分解しナフタレンになり、一方、対応する（Ｅ，Ｚ）および（Ｅ，Ｅ）異性体の熱分解では他の生成物またはポリマーになる（J.Am.Chem.Soc. 114 [1992] 3120 3121）。
【０００９】
さらに、共役したエンイン化合物、例えば、エーテルＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５の対応する１，３，５−トリエン化合物への異性化は、付随するエタノールの１，６−除去からもたらされる蒸留後の多量のポリマー残基を伴い得て、一方、ＯＣ２Ｈ５基のアミノ基での置換は芳香族化をもたらす（Van Dongen, J. et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 86 [1967] 1077 1081）。
【００１０】
さらに、仮に蒸留をエンイン誘導体で行うとき、これは加熱で分解または崩壊または重合化、さらに爆発さえ起こり得る高い反応性化合物であることが予測されるため、通常１００℃未満またはわずかに超える、とりわけ約１２５℃未満の温度で行うことが、例えば、上記出版物から包括的に顕著に明白である。これはまた例えば、Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 85 (1966) 952 965およびZh.Org.Khim 3 (1967) 1792 3 (CA 68 [1968] 12370)に記載されているほとんどのアルケンイン誘導体で明白であり、一方Czech Author's Certificate No. 232843 (CA 106 [1984] 213632b)に記載のフェロモンに関する２つの中間体は減圧下で１０２−１１５℃および１１８−１２５℃各々で蒸留により精製される。
【００１１】
さらに、遊離塩基形のテルビナフィンを１４０℃で０．３ｍｂａｒ圧力で沸騰させ、そしてその温度でその熱安定性は限界である：したがって下記分解が観察され得る（ガスクロマトグラフィーによる分析；全てのピークの合計との比較である１つの化合物のピークのエリアをエリア%と名付ける；Ｚ異性体の場合、エリア%はほぼ重量％と一致するはずである）：
【表１】
一方、生成物は４３℃未満で既に凝固する。
【００１２】
したがって、とりわけ、医薬の工業的製造におけるような大規模な操作において、このような珍しい構造を有する化合物を後処理するとき、とくにその構造が限られた熱安定性と関係するとき、通常は熱の実質的な適用を必要とする操作の実施を控えるであろう。例えば、テルビナフィンの製造を記載しているBanyu EP 0 421302 A2の実施例１３において、反応後に得られる粗混合物（遊離塩基）はシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に付される。
【００１３】
しかし、直観とは逆に、テルビナフィン塩基を特に不都合な影響なく蒸留に付すことができることが本発明により見いだされた。さらに、このような蒸留は、高温、例えば、１００℃を著しく超える温度で、例えば、約１１０℃から約１７０℃、好ましくは約１２５℃から約１６５℃、とりわけ約１６０℃、および対応する減圧下、例えば１６０℃（ジャケット温度）で０．２ｍｂａｒで達成され得ることが見いだされた。
【００１４】
それにより達成される収率は通常は粗生成物から出発して約９５％である。
【００１５】
上記発明は、遊離塩基形の粗テルビナフィンを蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の生成物を回収することを含むテルビナフィンの精製のための新規方法として、同時係属出願ＰＣＴ／ＥＰ２００４／９５８７（ＷＯ ２００５／２１４８３）およびその対応特許に記載され請求されている。
【００１６】
該方法が特にとりわけその化学合成に起因する金属汚染物質から、例えば、触媒、例えば、銅および／または特にパラジウム汚染物質からテルビナフィンを分離するために、特に例えば、Banyu EP 421302および/またはDipharma EP 1'236'709に記載されている、例えば、テルビナフィン塩基を得るための（Ｅ）−Ｎ−（３−ハロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン（Ｒ１１がメチルであり、Ｒ２１が１−ナフチルメチルであり、そしてＷがハロゲン、例えば、ブロモ、好ましくはクロロであるＥＰ ４２１３０２の式ＩＶの化合物）と３，３−ジメチル−１−ブチン（Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルである前記の式Ｖの化合物）のパラジウムおよび／または銅触媒存在下での反応による方法に従ったまたは同様の合成に起因する汚染物質を減少または除去するために有用であることがそこで強調されている。触媒は例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、またはヨウ化銅（Ｉ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはさらにＥＰ ４２１３０２ Ａ２の例えば、７頁の５４行目から８頁の１８行目に記載されているものから選択されるパラジウム、銅またはパラジウム／銅含有触媒である。
【００１７】
その方法は慣用の手段により、好ましくはいわゆる“穏やかな”蒸留方法、例えば、バッチ蒸留として、または好ましくは連続または半連続方法で、およびとりわけ加熱マントルと冷却器間の経路が例えば１０ｃｍ程度と短く、したがってテルビナフィンが高温、例えば１００℃を超える状態の時間を最小にしている“短経路”の蒸留として行う。
【００１８】
“短経路の蒸留”なる用語は、過大な構造変化または分解なしに長期加熱に耐えられない有機（またはシリコン）化合物の混合物を分離するための高真空蒸留と理解されるべきである。これは蒸発器の表面膜への放射性の熱放出のための主要な本体として凝縮熱を利用する。蒸発器と冷却器間の経路は塞がれない。短い滞留時間および低い蒸留温度のため、有機物質に対する熱的危険性が大いに減少する。
【００１９】
短経路の蒸留を使用する方法はＷＯ ２００５／２１４８３の記載に沿って、例えば、図において説明されるとおりの好都合な設備を使用して行うことができ、それにより蒸留は好ましく、そして循環処理をさせながら精製を意図する混合物の短い加熱時間が可能となり、精製される生成物の収率が対応して改善する。さらに、蒸発器壁上の物質の厚みが減少し、より低い蒸発温度およびより短い滞留時間を可能とする。それにより汚染物質からの非常に効率の良い分離はさらなるクロマトグラフィーまたは再結晶によるような精製段階、または、多量の炭の使用の必要なく、達成される。
【００２０】
しかし本発明以前に、高温で分解なしにまたはわずかな分解のみで蒸留を行うことができるテルビナフィン塩基の能力から得られる最大の可能性および使用は理解されていなかった。他の非金属汚染物質、特に有機化合物、例えば、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン（副生成物１）；２，２，７，７−テトラメチルオクタ−３，５−ジイン（生成物２）；およびテルビナフィンのＺ異性体が、もし存在するならば、例えば、副生成物１およびテルビナフィンのＺ異性体を一部のみ除去できるかまたは全く除去できないと信じられていた。
【００２１】
しかし、汚染物質を検出するために使用できる方法の徹底的な研究および改良が今回、予測に反して、さらに有機汚染物質化合物は上記方法またはそれに類似の条件を使用して、除去できるかまたは非常に減少し得ることを示した。
【００２２】
テルビナフィン塩基およびこのような有機汚染物質の物理化学的特性から、この簡単な蒸留手段が、医薬最終生成物からこのような汚染物質の大部分を分離できることは、非常に驚くべきことであり、意外であった。
【００２３】
したがって好都合な手段が、本発明により、大きな、工業規模で、有機汚染物質から非常に精製されたテルビナフィンを製造するために利用できる。
【００２４】
遊離塩基形または酸付加塩形の“純テルビナフィン”は非金属汚染物質なし、例えば、全体で約２％ｗ／ｗ未満の非金属、とりわけ有機汚染物質を含むテルビナフィンとして本明細書に定義されている。反対に、“粗テルビナフィン”は全体で約２％ｗ／ｗ以上、例えば、約２％から約１０％、とりわけ約２％から約５％ｗ／ｗのこのような非金属汚染物質、および物質Ａ（下記定義）に関しては、約５ｐｐｍ以上、例えば、約５ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、とりわけ約５ｐｐｍから約１００ｐｐｍの物質Ａを有すると理解されるべきである。
【００２５】
第１の局面において、したがって本発明は遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための新規方法、以下略して“方法Ａ”に関する。
【００２６】
非金属汚染物質の検出は好ましくは、慣用の検出法、例えば、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により通常達成される約０．０５％ｗ／ｗ（５００ｐｐｍ）の従来の定量限界以下、好ましくは市販の装置、例えば、下記実施例４に記載されているＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ）およびＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）を使用しておよび以下の実施例４に記載の通り達成される、例えば、ＵＶ検出を伴うＲＰ ＨＰＬＣの約０．０００１％（１ｐｐｍ）ほど低い定量限界の濃度まで感受性である分析方法をを使用して行う。典型的な結果は例えば、下記クロマトグラムで説明されるとおりである。
【００２７】
精製されるテルビナフィン塩基または酸付加塩の“大規模な”または“工業規模”生成は本明細書において、蒸留バッチまたはランあたり、遊離塩基形基準で少なくとも約５ｋｇ、好ましくは少なくとも約５０ｋｇ、とりわけ少なくとも約２００ｋｇ、例えば、約５００ｋｇから約２トン、より好ましくは約６００ｋｇから約９００ｋｇ、さらに好ましくは約８００ｋｇから約９００ｋｇ、とりわけ約８５０ｋｇの生成物の量を意味する。
【００２８】
“非金属汚染物質濃度の実質的減少”は、例えば、ＵＶ検出分析を有するＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）により測定して、全体の最初の濃度が全体で約２％から約１０％ｗ／ｗの検出できる有機汚染物質を有する粗テルビナフィン塩基から出発して、全体で約０．５％未満から約２％ｗ／ｗ、とりわけ約０．５％未満の検出できる非金属の、本質的に有機の汚染物質の濃度を得るときと理解すべきである。
【００２９】
したがって例えば、約６０から約８０ｐｐｍの物質Ａ（下記定義）を含む粗テルビナフィン生成物から出発して、約５ｐｐｍの物質Ａのみを含む精製した生成物を得ることができ（実施例４参照）、一方、検出される他の不純物の全量がおよそ半減される。
【００３０】
蒸留は好ましくは約１００℃から約１７０℃、例えば約１１０℃から約１７０℃、好ましくは約１２５℃から約１６５℃、とりわけ約１６０℃（ジャケット温度）の温度で、および対応して減圧した圧力下で、例えば、約０．２ｍｂａｒ、１６０℃で達成される。
【００３１】
これらのさらなる非金属汚染物質は通常は有機化合物、例えば、１種またはそれ以上の下記の化合物である：
ａ）
【化２】
すなわち、６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イナル（ｙｎａｌ）；
ｂ）
【化３】
すなわち、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン；Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（副生成物１）；
ｃ）
【化４】
すなわち、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（＝Ｚ異性体）；
ｄ）
【化５】
すなわち、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン；
および特に
ｅ）
【化６】
すなわち
（Ｅ）−４−［４，４−ジメチルペンチン−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ１，Ｎ５−ジメチル−Ｎ１，Ｎ５−ビスナフタレン−１−イルメチル−ペント−２−エン−１，５−ジアミン
または
２（Ｅ），４（Ｚ）−Ｎ−（４−［（Ｎ’−メチル−Ｎ’−１−ナフチルメチル）アミノメチル］−８，８−ジメチル−２，４−ノナ−ジエン−６−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン（物質Ａ）。
【００３２】
物質Ａは例えば、ＥＰ ２４５８７の方法ａ）をテルビナフィンの製造のために使用する、すなわちＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン（上記ＥＰの式ＩＶの化合物）を１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン（Ａが脱離基、とりわけブロモである上記ＥＰの式Ｖの化合物）と反応させるとき、非金属汚染物質として存在する。
【００３３】
テルビナフィンはトランス配置を有し、そして通常、活性成分が塩酸付加塩形である医薬組成物、例えば、錠剤で販売されている。したがって遊離塩基は酸付加塩、例えば、塩酸塩に変換されるべきであり、それはテルビナフィン遊離塩基の粗混合物が相当量の例えばシス異性体不純物を含むとき、純トランス異性体は同時塩沈殿条件下で酸、例えば、塩酸と塩形成を行うことにより得ることができることが、例えば、スイス特許Ｎｏ．６７８５２７から既知である。好ましくはこれは有機酸のエステル、例えば、酢酸エチル、または有機酸のエステル、例えば、酢酸エチルの混合物およびさらなる有機溶媒の存在下、または例えば、ＷＯ ０１／２８９７６に記載の条件を使用して、塩酸溶液および有機溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンと共に行う。
【００３４】
驚くべきことに、純トランス異性体の同時沈殿条件下でのこのような塩形成は上記の非金属汚染物質のさらなる除去のために本発明の上記方法と一緒に有利に使用され得、ひときわ純粋なテルビナフィンの製造をもたらすことも今回見いだした。
【００３５】
例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析により測定して、全体の最初の濃度で全体で２％未満から約１０％ｗ／ｗの検出できる有機汚染物質を有する粗テルビナフィン塩基から出発するとき、例えば、ＵＶ検出を有するＲＰ−ＨＰＬＣにより測定して、このようなひときわ純粋なテルビナフィンは全体の濃度で全体で約０．２％未満から約１％ｗ／ｗの残留する検出できる有機汚染物質を有する。
【００３６】
したがって例えば、約６０から約８０ｐｐｍの物質Ａを含む粗生成物から出発して、検出限界未満、すなわち約１ｐｐｍ未満の量の物質Ａを含む塩形のひときわ純粋な生成物を蒸留および塩形成／沈殿後に得ることができる（実施例５参照）。
【００３７】
したがって優れた結果のため、粗テルビナフィン塩基の蒸留は純トランス異性体の同時沈殿下で塩形成と有利に組み合わせられ得る。
【００３８】
さらなる局面において、したがって本発明は遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、同時に得られる生成物の純トランス異性体の同時沈殿下での塩形成を行い、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形のひときわ純粋なテルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための新規方法、以下略して“方法Ｂ”に関する。
【００３９】
塩形成と沈殿は一段階で達成される。適当な溶媒は例えば、有機酸のエステル、または有機酸のエステルおよびさらなる有機溶媒の混合物である。好ましい有機酸のエステルは例えば、酢酸のエステル、例えば、酢酸のＣ１−４アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはイソブチルエステル、とりわけ酢酸エチルである。
【００４０】
さらなる有機溶媒は例えば、アルコールと対応するエステル、例えば、エタノールと酢酸エチル、イソプロパノールと酢酸イソプロピルエステルなど、とりわけエタノールと酢酸エチルである。
【００４１】
さらなる有機溶媒は例えば、脂肪族ケトン、好ましくはメチルイソブチルケトンである。
【００４２】
温度は好ましくは慣用の温度、好ましくは約−２５°から約１００°、好ましくはおよそ室温である。
【００４３】
塩形成と同時沈殿は好ましくは、例えば、溶媒がｐＨ１−３でおよび約１０°から約３０°の温度で約５％から約４０％の塩酸水溶液を有するメチルイソブチルケトンであるとき、例えばガスまたは水溶液としての無機酸、好ましくは、塩酸で行う。
【００４４】
例えば、遊離塩基形または塩酸塩形の方法Ａまたは方法Ｂから得られるテルビナフィン生成物は慣用の方法でさらなる酸付加塩形、例えば、リンゴ酸塩、例えば、Ｌ−（−）−リンゴ酸水素塩に変換でき、逆もまた同様である。
【００４５】
方法ＡおよびＢは、多量の粗テルビナフィン塩基を使用して、すなわち、例えば精製テルビナフィン塩基および酸付加塩の工業環境下の、上記定義のとおりの大規模な生成において行い得る。
【００４６】
したがって本発明はさらにとりわけ下記を含む：
−短経路の蒸留を含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−蒸留が１００℃を超える温度でおよび減圧下で行う上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンがパラジウムおよび／または銅含有触媒を使用して製造される上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンがＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンとＡが脱離基である化合物１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン、とりわけ１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インの反応を使用して製造される上記定義の方法ＡまたはＢ；
−蒸留バッチまたはランあたり少なくとも５ｋｇ、好ましくは少なくとも５０ｋｇ、とりわけ少なくとも２００ｋｇの遊離塩基形の純粋生成物が製造される、上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンがパラジウム−および／または銅−含有触媒の存在下で（Ｅ）−Ｎ−（３−ハロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンと３，３−ジメチル−１−ブチンの反応を使用して製造される上記定義の方法ＡまたはＢ；
【００４７】
−非金属汚染物質を除去するために精製された遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；
−全体で約０．２％から約１％ｗ／ｗ未満の有機汚染物質を含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−約１ｐｐｍ以下の物質Ａを含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造された遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−粗テルビナフィンが上記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）および／またはｅ）（物質Ａ）として定義されている１種またはそれ以上の化合物から選択される非金属汚染物質を約５ｐｐｍより多く含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−上記ｅ）（物質Ａ）として定義されている化合物を約５ｐｐｍより多く含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含みそして精製されたテルビナフィンが約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含む上記定義の方法Ａ；
−粗テルビナフィンが非金属汚染物質；例えば、約５ｐｐｍより多い上記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）および／またはｅ）として定義されている１種またはそれ以上の化合物から選択される非金属汚染物質；例えば、約５ｐｐｍより多い物質Ａを含む；例えば粗テルビナフィン塩基が約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そしてひときわ純粋なテルビナフィンが約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む上記定義の方法Ｂ；
−純テルビナフィンの製造のための上記定義の方法ＡまたはＢ；
−約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む純テルビナフィンの製造のための上記定義の方法ＡまたはＢの使用；
【００４８】
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造される遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；
−上記定義の方法Ａにより製造される約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含むか；または上記定義の方法Ｂにより製造される約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造される遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンと１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
−テルビナフィンの粗サンプル中に存在する物質Ａの濃度を減少させることを含む、例えば、約１ｐｐｍ未満の物質Ａを有する純テルビナフィンを製造する方法；
−遊離塩基形のテルビナフィンを蒸留することを含むテルビナフィンから物質Ａを除去する方法；
−蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプルおよび蒸留後に純テルビナフィン塩基のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、上記定義の方法Ａを使用するときに非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法；
−蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプル、蒸留後にテルビナフィン塩基のサンプルおよび塩形成／沈殿後にテルビナフィン塩のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、上記定義の方法Ｂを使用するときに非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【００４９】
図の説明（１／２）：
１．蒸留物の流出部
２．真空ポンプへの接続部
３．熱流入部
４．冷却器
５．減圧下の空間
６．ローリングワイパー（フィルムを形成するために粗生成物を均一に分配する）
７．加熱ジャケット
８．封入液、取り入れ口
９．歯車装置のためのフランジ
１０．粗生成物の注入部
１１．熱媒体の流出部
１２．残留物の流出部
１３．冷却水のための入口
１４．冷却水のための出口
【００５０】
クロマトグラムの説明（２／２）：
Ｉ ＝ブランククロマトグラム（溶媒）
ＩＩ ＝参考溶液３（１ｐｐｍの物質Ａ）
ＩＩＩ＝試験溶液（純テルビナフィン；検出された物質Ａはなし）
ＩＶ ＝“ＳＳＴ”溶液（純テルビナフィン、５ｐｐｍの物質Ａを有する）
Ｖ ＝参考溶液２（１００ｐｐｍの物質Ａ）
１ ＝薬剤、テルビナフィン
２ ＝ＲＳ（すなわちテルビナフィン関連物質）：物質Ａ
ＷＶＬ＝波長２８０ｎｍ
横座標：分（分）
縦座標：ｍＡＵ＝吸収単位×１０−３
（実施例４も参照）
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図の説明（１／２）：１．蒸留物の流出部；２．真空ポンプへの接続部；３．熱流入部；４．冷却器；５．減圧下の空間；６．ローリングワイパー（フィルムを形成するために粗生成物を均一に分配する）；７．加熱ジャケット；８．封入液、取り入れ口；９．歯車装置のためのフランジ；１０．粗生成物の注入部；１１．熱媒体の流出部；１２．残留物の流出部；１３．冷却水のための入口；１４．冷却水のための出口
【図２】クロマトグラムの説明（２／２）：Ｉ＝ブランククロマトグラム（溶媒）；ＩＩ＝参考溶液３（１ｐｐｍの物質Ａ）；ＩＩＩ＝試験溶液（純テルビナフィン；検出された物質Ａはなし）；ＩＶ＝“ＳＳＴ”溶液（純テルビナフィン、５ｐｐｍの物質Ａを有する）；Ｖ＝参考溶液２（１００ｐｐｍの物質Ａ）；１＝薬剤、テルビナフィン；２＝ＲＳ（すなわちテルビナフィン関連物質）：物質Ａ；ＷＶＬ＝波長２８０ｎｍ；横座標：分（分）；縦座標：ｍＡＵ＝吸収単位×１０−３（実施例４も参照）
【発明を実施するための形態】
【００５２】
下記実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏（℃）である。１０００ｍｂａｒ＝７５０．０６ｍｍＨｇ。実施例２、４および５は得られる肯定的結果を説明する（実施例３は非金属汚染物質濃度に関して情報価値なしである）；実施例１および比較実施例は（否定的）参考のためである。
【実施例】
【００５３】
実施例１：バッチ蒸留（方法Ａ；実験室規模）
（副生成物１に関しては否定的）
０．３領域％の（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン（生成物１）を含む１００ｇの粗テルビナフィン塩基を２０ｇのピーナッツ油と混合し、混合物を１４２°に０．３ｍｂａｒ圧力で加熱する（ジャケット温度１９０℃）。２時間後、黄色がかった留出物として９６．４ｇの精製されたテルビナフィン塩基および２１．４ｇの暗褐色残基を得る。バッチ蒸留中（２時間、１４２℃）の熱の影響のため、ガスクロマトグラフィー（実験条件：実施例２と同じ）により測定して、留出物は約１領域％の（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン（副生成物１）を含む。
【００５４】
大規模な生成のため、蒸留時間および熱の影響はかなり高いであろう。結果として、例えば、“短経路”の蒸留のように蒸留時間が短い時間でない限り、副生成物１が相当高い濃度であることが予想される。
【００５５】
出発物質として使用する粗テルビナフィン塩基は例えば、ＥＰ ４２１３０２ Ａ２の実施例１３の記載に従うが、得られる生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付さない、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下で、ｎ−ブチルアミンおよび水中の（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミンおよび３，３−ジメチル−１−ブチンの反応により製造される。
【００５６】
実施例２：短経路の蒸留（方法Ａ；実験室規模）
（副生成物１およびＺ異性体に関しては不明確；生成物２に関しては肯定的）
市販の薄フィルム蒸発器（Leybold Heraeus GmbH, Hanau, Germany：直径７ｃｍの加熱ドラム；長さ２５ｃｍ；冷却フィンガー５０℃；圧力０．２ｍｂａｒ；ＴｅｆｌｏｎＲローター４５０ｒｐｍ）において、１７９ｇの粗テルビナフィン塩基（例えば上記実施例１に記載のとおりに製造）を８．９ｇのピーナッツ油と混合し、混合物を５０℃に加熱する。０．２ｍｂａｒへシステム全体を排気後、蒸留を混合物を、テルビナフィン塩基は数秒間だけ沸点に加熱される場所である高温ゾーン（ジャケット温度、１６０℃）にゆっくり落とすことにより開始する。２時間後、黄色がかった留出物として１７１ｇ（９５％）の純テルビナフィン塩基を得、これは１ｐｐｍのパラジウムおよび１ｐｐｍ未満の銅で汚染されている。ガスクロマトグラフィー（ＨＰ−１カラム；架橋メチルシロキサン；長さ３０ｍ；フィルム厚さ２．６５μｍ；カラム内部直径０．５３ｍｍ；熱イオン化検出器（ＦＩＤ）温度３００℃；注入温度２５０℃；温度勾配５０°から２７０℃；加熱速度２０℃／分）により測定されるとき、留出物の化学純度は９８．６％ｗ／ｗのテルビナフィン塩基（すなわちＥ異性体）である。１０．５ｇの蒸留残留物を加え、０．４ｇの油状昇華物を得た。昇華物は主に２，２，７，７−テトラメチルオクタ−３，５−ジイン（副生成物２）からなる。
【００５７】
ガスクロマトグラフィーにより測定されるとき、テルビナフィン塩基の全体の純度は下記のとおりである：
【表２】
【００５８】
実施例３：短経路の蒸留（方法Ａ；工業規模）
（金属汚染物質に関しては肯定的；非金属汚染物質に関しては情報価値なし）
粗テルビナフィン塩基の蒸留を２個の直列蒸発器を伴う短経路の蒸留を使用して高性能真空蒸留装置（ＵＩＣ ＧｍｂＨ ＫＤ １５０）において実施する。これによって物質を常に垂直指向性の蒸発器の内部表面に送りそして分配する。液体が下向きに流れるため、軸方向に配置されているローラーワイパーシステムは常に混合されている薄いフィルムとしてこの液体を分配する（図参照）。したがってこの穏やかな蒸留方法が最高蒸発温度および高温での滞留時間両方を減少させる。
【００５９】
出発温度は一般的に下記のとおりである：
−供給タンクの内部限界：７０℃；
−生成物受取部の内部限界：８０℃；残留物タンクのジャケット限界：８０℃；
−蒸発器１および２の上下内部限界：１００℃；
−蒸発器１および２のジャケット限界：１６０℃。
【００６０】
全装置を空であることおよび清浄度について制御後、拡散ポンプにより達成できる両方の蒸発器の最大真空度は下記のとおりである：
−蒸発器１の前および後：１．６×１０−１ｍｂａｒ；
−蒸発器２の前：２．６×１０−２ｍｂａｒ；
−蒸発器２の後：４．７×１０−３ｍｂａｒ。
【００６１】
８７２．５ｋｇの粗テルビナフィン塩基（上記実施例１の記載に準じて製造）および１２０ｋｇのピーナッツ油の混合物を次いで供給タンクに移す。ピーナッツ油は、皮が蒸発器内部に蓄積されないことを確実にする。冷却口を２０から３０ｋｇのドライアイスおよび約３０ｌのエタノール（９４％）の混合物で満たし、温度を下記のとおりに調節する：
−残留物受取部のジャケット：４０℃；
−蒸発器１のジャケット：１２０℃；
−蒸発器１の冷却器：５０℃；
−蒸発器２のジャケット：１５５℃；
−蒸発器２の冷却器：４５℃。
【００６２】
生成物の融点が約４２℃のため、主容器の内部温度は５０℃に設定する。
【００６３】
すべての温度に到達したとき、粗生成物を約１．５ｌ／分の流速で蒸発器１に移す。その容量が少量のため蒸発器１の留出物（溶媒の残り）が計測器に回収され得る。蒸発器１の残留物を蒸発器２に移し、粗塩基を蒸留し、それは加熱された主容器に黄色の液体として回収される（１．４ｌ／分）。
【００６４】
すべての粗混合物が蒸留されたとき（約１１時間）、蒸発器２の残留物を供給タンクに移し、再び蒸留する。それによって蒸発器１のジャケット温度は１１０℃まで下がり、蒸発器２のジャケット温度は１４０℃まで下がる。
【００６５】
残留物の蒸留が完了した後（約２時間）、新しい残留物を生成物の流量が約０．２ｌ／時間に達するまで蒸発器を介して循環させる。循環が開始できるようになる前に、蒸発器１のジャケット温度は１００℃まで下がり、蒸発器２の冷却器温度は６０℃まで上がる。循環中、収容される留出物は黒ずんでいく。
【００６６】
蒸留の終了時（全体で約２２．５時間）、装置を窒素により放出させる。主容器からの生成物を約５０℃でドラムに入れる。サンプルをとり、ドラムを計量する。ガスクロマトグラフィーにより測定して、遊離塩基の化学純度は９７％ｗ／ｗまたはそれ以上（ここでは９８．４％だった）である。収量は８５６．１ｋｇだった。残った銅および／またはパラジウムの量は非常に少量か検出できない（１ｐｐｍ未満）。
【００６７】
残っている残留物（約１２０ｋｇのピーナッツ油；ここではそれは１２８ｋｇだった）、蒸発器１の留出物および冷却トラップの凝縮物を合わせ、灰化する。５から６回処理後、装置のクリーニングを行う。
【００６８】
比較実施例：炭精製（実験室規模）
（金属および非金属汚染物質に関しては否定的）
シクロヘキサン（１００ｇの（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル１−ナフタレン−メタンアミンから上記実施例の記載に準じて製造）中の粗テルビナフィン塩基の４０４ｇの溶液に１０ｇの活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳｕｐｒａＲ）を加える。混合物を１７時間２０−２５℃で撹拌し、次いで濾過する。減圧で溶媒の蒸発後、１４ｐｐｍのパラジウムで汚染されている１１０．５ｇ（８９％）のテルビナフィン塩基を得る。ガスクロマトグラフィー（実験条件：実施例２と同じ）により測定して、油状残留物の化学純度は９５％である。
【００６９】
実施例４：短経路の蒸留およびＵＶ検出を有するＲＰ−ＨＰＬＣ
（方法Ａ；工業規模）
（非金属汚染物質、特に物質Ａに関しては肯定的）
８０ｐｐｍ（他のバッチ：各々６２ｐｐｍ）の物質Ａ（ＵＶ検出を有するＲＰ ＨＰＬＣ 分析により粗テルビナフィン塩基のサンプルから測定して）および全体で２．４５％ｗ／ｗの他の検出できる非金属汚染物質（他のバッチ：各々２．４０％）を含む２つのバッチから工業量（８７２．５ｋｇ）の粗テルビナフィン塩基を実施例３に記載のとおりの短経路の蒸留（合わせた両方のバッチ）に付し、粗テルビナフィン塩基のサンプルを留出物からとり、再びＲＰ ＨＰＬＣ 分析に付す。サンプルがまだわずか５ｐｐｍの物質Ａおよび全体で１．１４％ｗ／ｗの他の検出できる非金属汚染物質を含むことを示す。
【００７０】
ＵＶ検出を有するＲＰ ＨＰＬＣは下記のとおりに行う：
試薬：
−アセトニトリル：例えば、ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖＲ（Ｍｅｒｃｋ）；
−水：例えば、ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖＲ（Ｍｅｒｃｋ）；
−トリエチルアミン：例えば、ｐｕｒｉｓｓ． ｐ．ａ．（Ｆｌｕｋａ）；
−溶媒：アセトニトリルまたはアセトニトリル／水 ８：２（ｖ／ｖ）；
−比較のための物質Ａ（例えば、その化学構造の分光学的確認をした、ＥＰ ２４５８７の方法ａ）にしたがってシリカゲルクロマトグラフィーによりテルビナフィン合成から副生成物として単離された約１１ｍｇから）。
装置：ＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ）、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μｍ粒径、長さ１５０ｍｍ、内部直径３．０ｍｍ
クロマトグラフ条件：
−移動相：Ａ：水／トリエチルアミン １０００：１（ｖ／ｖ）；
Ｂ：アセトニトリル／トリエチルアミン １０００：１（ｖ／ｖ）
−勾配：
【表３】
−流速：１．０ｍｌ／分
−検出波長：２８０ｎｍでＵＶ吸収
−温度：５２℃
−注入量：２０μｌの試験溶液および参考溶液
−実施時間：１６分
−サンプル濃度：４０ｍｇ／ｍｌ
【００７１】
システム適合性を下記に関して参考溶液により較正する：
−再現性（２．０ｍｌの参考溶液１を溶媒で２０．０ｍｌに希釈することにより製造した１００ｐｐｍの物質Ａを含む参考溶液２；１０００ｐｐｍの物質Ａを含む参考溶液１を５０ｍｌの容量フラスコへ±０．００１ｍｇの精度で約２ｍｇの物質Ａを量り入れ、溶媒に溶解し、それで５０ｍｌに希釈することにより得る）；
−記録限界（２．０ｍｌの参考溶液２を溶媒で２０．０ｍｌに希釈し、そしてその溶液の２．０ｍｌのアリコートを溶媒で２０．０ｍｌに希釈することにより製造した、１ｐｐｍの物質Ａを含む参考溶液３）；および
−選択性（５．０ｍｌの容量フラスコへ±０．１ｍｇの精度で約２００ｍｇの試験物質を量り入れ、２５０μｌの参考溶液２を加え、溶媒で容量に希釈することにより製造した“ＳＳＴ”溶液：それは５ｐｐｍの物質Ａを添加された１００％の薬剤を含む）。
【００７２】
溶媒単独をブランククロマトグラムのために使用する。２つの試験溶液は５．０ｍｌの容量フラスコへ±０．１ｍｇの精度で約２００ｍｇの試験物質を量り入れ、そしてそれを溶解し、そして一定容量に溶媒で希釈することにより製造する。
【００７３】
アンバーガラスフラスコおよびバイアルを使用することが好ましい。
【００７４】
試験溶液および参考溶液２のクロマトグラムにおける物質Ａに対するピークエリアを決定する。
【００７５】
計算を下記のとおり行う（記録限界１ｐｐｍ未満のピークは無視する）：
【数１】
式中、
ＲＳ＝テルビナフィン関連物質、例えば、物質Ａ
ＰＡＴ＝試験溶液のＲＳのピークエリア
ＰＡＲ２＝参考溶液２のＲＳのピークエリア
ｍＲ＝参考溶液１のＲＳの質量（ｍｇ）
ｍＴ＝試験溶液の試験物質の質量（ｍｇ）
ＣＲ＝参考溶液に対して使用されるＲＳの含有％
ｆ＝０．０１＝希釈因子
１００００＝ｐｐｍへの変換係数。
【００７６】
典型的なランの結果は添付されているクロマトグラム（ＷＶＬ＝波長２８０ｎｍ；横座標＝分；縦座標＝ｍＡＵ＝吸収単位×１０−３）に記載のとおりである。薬剤テルビナフィン塩基および物質Ａに対する相対的な保持時間は、各々１．００および約１．７３である。
【００７７】
他の非金属不純物を例えば、４０℃のカラム温度で０．１％のトリエチルアミン（ｖ／ｖ）を含む水の移動相Ａ、０．１％のトリエチルアミン（ｖ／ｖ）、溶媒メタノールまたはメタノール／水 ８０：２０（ｖ／ｖ）およびサンプル濃度０．５ｍｇ／ｍｌを含むメタノールの相Ｂと共に、５μｍの粒子サイズの逆相カラムＨｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳを同様の条件で使用して検出し得る。
【００７８】
実施例５：短経路の蒸留、次いで塩形成と沈殿
（方法Ａおよび方法Ｂ；工業規模）
（特に物質Ａに関しては肯定的）
ａ）蒸留（方法Ａ）：
テルビナフィン粗塩基を上記実施例４に記載のとおりの短経路の蒸留に付す。ＵＶ検出を有するＲＰ ＨＰＬＣ分析により測定して、５ｐｐｍの物質Ａを含む得られる精製されたテルビナフィン塩基を次いで塩形成と沈殿に付す。
【００７９】
ｂ）トランス異性体のさらなる塩形成と沈殿（方法Ｂ）：
段階ａ）からの塩基生成物に酢酸エチルを加え、その混合物を完全に溶解するまで２０℃で撹拌し、得られる溶液を濾過し（２μｍ）、圧力を０．５ｂａｒへ温度２０℃で下げる。次いで塩酸ガスを２０°から２５℃で導入する。得られる懸濁液を４から１５時間２０℃で撹拌し、遠心分離し、得られた生成物を酢酸エチルで洗浄し、１０００ｒｐｍで遠心分離し、得られた生成物を乾燥させる。純テルビナフィン塩酸塩を得る。サンプルを取り、ＲＰ ＨＰＬＣ分析に付す。１ｐｐｍ未満の物質Ａを含むことが見いだされる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための方法（方法Ａ）。
【請求項２】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、同時に生成物の純トランス異性体の同時沈殿下での塩形成を行い、そして例外的に得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための方法（方法Ｂ）。
【請求項３】
短経路の蒸留を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
蒸留が１００℃を超える温度でおよび減圧下で達成される請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
粗テルビナフィンがＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンとＡが脱離基、とりわけ、ブロモである化合物１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インの反応を使用して製造される請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
非金属汚染物質を除去することによって精製される遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【請求項７】
全体で約０．２％未満から約１％ｗ／ｗの有機汚染物質を含む請求項６に記載の純テルビナフィン。
【請求項８】
約１ｐｐｍ以下の物質Ａを含む請求項７に記載の純テルビナフィン。
【請求項９】
粗テルビナフィンが１種またはそれ以上の下記化合物
ａ）
【化１】
すなわち、６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イナル（ｙｎａｌ）；
ｂ）
【化２】
すなわち、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン＝
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン＝
Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（副生成物１）；
ｃ）
【化３】
すなわち、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（＝Ｚ異性体）；
ｄ）
【化４】
すなわち、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン；
および／または
ｅ）
【化５】
（物質Ａ）、
から選択される約５ｐｐｍより多い非金属汚染物質、とりわけ、約５ｐｐｍより多い物質Ａを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そして純テルビナフィンが約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そして純テルビナフィンが例外的に約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
純テルビナフィンの製造のための請求項１または２に記載の方法の使用。
【請求項１３】
約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む純テルビナフィンの製造のための請求項１２に記載の方法の使用。
【請求項１４】
請求項１または２に記載の方法により製造された遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法により製造された約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含むか、または請求項２に記載の方法により製造された約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項１４に記載の純テルビナフィン。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の方法により製造された、遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンと１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
テルビナフィンの粗サンプル中に存在する物質Ａの濃度を減少させることを含む、約１ｐｐｍ未満の物質Ａを有する純テルビナフィンを製造する方法。
【請求項１８】
遊離塩基形のテルビナフィンを蒸留することを含むテルビナフィンから物質Ａを除去する方法。
【請求項１９】
蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプルおよび蒸留後に純テルビナフィン塩基のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、請求項１に記載の方法を使用したときの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【請求項２０】
蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプル、蒸留後にテルビナフィン塩基のサンプルおよび塩形成／沈殿後にテルビナフィン塩のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、請求項２に記載の方法を使用したときの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【請求項１】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための方法（方法Ａ）。
【請求項２】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、同時に生成物の純トランス異性体の同時沈殿下での塩形成を行い、そして例外的に得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための方法（方法Ｂ）。
【請求項３】
短経路の蒸留を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
蒸留が１００℃を超える温度でおよび減圧下で達成される請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
粗テルビナフィンがＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンとＡが脱離基、とりわけ、ブロモである化合物１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インの反応を使用して製造される請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
非金属汚染物質を除去することによって精製される遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【請求項７】
全体で約０．２％未満から約１％ｗ／ｗの有機汚染物質を含む請求項６に記載の純テルビナフィン。
【請求項８】
約１ｐｐｍ以下の物質Ａを含む請求項７に記載の純テルビナフィン。
【請求項９】
粗テルビナフィンが１種またはそれ以上の下記化合物
ａ）
【化１】
すなわち、６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イナル（ｙｎａｌ）；
ｂ）
【化２】
すなわち、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン＝
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン＝
Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（副生成物１）；
ｃ）
【化３】
すなわち、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（＝Ｚ異性体）；
ｄ）
【化４】
すなわち、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン；
および／または
ｅ）
【化５】
（物質Ａ）、
から選択される約５ｐｐｍより多い非金属汚染物質、とりわけ、約５ｐｐｍより多い物質Ａを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そして純テルビナフィンが約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そして純テルビナフィンが例外的に約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
純テルビナフィンの製造のための請求項１または２に記載の方法の使用。
【請求項１３】
約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む純テルビナフィンの製造のための請求項１２に記載の方法の使用。
【請求項１４】
請求項１または２に記載の方法により製造された遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法により製造された約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含むか、または請求項２に記載の方法により製造された約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項１４に記載の純テルビナフィン。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の方法により製造された、遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンと１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
テルビナフィンの粗サンプル中に存在する物質Ａの濃度を減少させることを含む、約１ｐｐｍ未満の物質Ａを有する純テルビナフィンを製造する方法。
【請求項１８】
遊離塩基形のテルビナフィンを蒸留することを含むテルビナフィンから物質Ａを除去する方法。
【請求項１９】
蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプルおよび蒸留後に純テルビナフィン塩基のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、請求項１に記載の方法を使用したときの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【請求項２０】
蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプル、蒸留後にテルビナフィン塩基のサンプルおよび塩形成／沈殿後にテルビナフィン塩のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、請求項２に記載の方法を使用したときの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−１７６９６０（Ｐ２０１２−１７６９６０Ａ）
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１０３８２５（Ｐ２０１２−１０３８２５）
【出願日】平成２４年４月２７日（２０１２．４．２７）
【分割の表示】特願２００７−５５６５５３（Ｐ２００７−５５６５５３）の分割
【原出願日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月２７日（２０１２．４．２７）
【分割の表示】特願２００７−５５６５５３（Ｐ２００７−５５６５５３）の分割
【原出願日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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