糖尿病性足潰瘍用の局所用製剤
本発明は、糖尿病性創傷、熱傷創、静脈性潰瘍および圧迫潰瘍などの慢性創傷の治療用の塩酸エスモロールの新しい局所用ゲル製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病性創傷、熱傷創、静脈性潰瘍および圧迫潰瘍などの慢性創傷の治療用の塩酸エスモロールの新しい局所用ゲル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性創傷は、通常の創傷の病態生理に従わない非治癒性の創傷である。慢性創傷は、一般に、創傷治癒の段階の１つ（通常は炎症段階）から抜け出せない。慢性創傷は、患者にとって、著しい物理的、感情的および金銭的な負担をもたらす。慢性創傷としては、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍および熱傷潰瘍などの慢性潰瘍を挙げることができる。
【０００３】
糖尿病性足病変は、最も深刻でコストのかかる糖尿病合併症の１つである。世界中での糖尿病の有病率の上昇と共に、この疾患の結果として実施される下肢切断手術の数が増加している。疫学的な報告は、毎年１００万件を超える切断手術が糖尿病罹患者に対して実施されていることを示している。これは、３０秒毎に、世界のどこかで糖尿病により脚が１本失われているということである。
【０００４】
大多数のこうした切断手術に先行して、糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ、ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｏｏｔ ｕｌｃｅｒ）が発症している。潰瘍の３分の２しか最終的に治癒せず、残りは、何らかの形の切断手術が行われる結果になると考えられる。潰瘍の治癒時間の中央値は、およそ６カ月である。潰瘍および切断手術はいずれも、人々の生活に計り知れない影響を及ぼし、自立の低下、社会的孤立および心理的ストレスにつながることが多い。糖尿病性足病変は、特に、切断手術の結果、長期に入院し、リハビリテーションを行い、在宅ケアおよび社会的サービスの必要性が増加する場合には、重大な経済的問題でもある。有効で利用可能な療法がないことから、ＤＦＵのケアの現時点での標準は、包帯を巻き、創傷を清潔に保ち、創傷に負荷がかからないようにすることである。ＤＦＵに使用できる唯一認可された治療剤は、血小板由来成長因子Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標）の局所用ゲル剤の形態である。このように、ＤＦＵの治療選択肢は限られている。
【０００５】
静脈性潰瘍（または静脈瘤性潰瘍）は、通常は脚の静脈中の弁の機能不全により生じると考えられる創傷である。静脈性潰瘍は、慢性創傷の主原因であり、慢性創傷症例の７０％〜９０％において生じている（非特許文献１）。静脈鬱血潰瘍は、合衆国において毎年５００〜６００，０００人に発症すると推定され、確認されている中で群を抜いて最も一般的な型の脚潰瘍である。この型の潰瘍は、２００万日の就業時間が失われる原因となっており、アメリカ合衆国において１年当たり３０億ドルに迫る治療コストを発生させる。これまで圧迫療法が静脈鬱血潰瘍の治療のゴールド・スタンダードであったが、痛みがあまりに激しいことから、潰瘍の圧迫に耐えることができない個体もいる。近年、ペントキシフィリン（Ｔｒｅｎｔａｌ）と呼ばれる薬物が使用されており、それなりの成功が収められている。
【０００６】
褥瘡性潰瘍、床ずれまたは圧迫瘡としても公知である圧迫潰瘍（ＰＵ、ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｕｌｃｅｒ）は、圧力が解放されないことにより主に生じる、病理機序的および病態生理学的に誘導される虚血性の再灌流傷害である（非特許文献２）。合衆国における推定１．３〜３００万人の患者が圧迫潰瘍（ＰＵ）を有し、発生率は、高齢の患者、特に、入院中または長期型のケア施設に入所中の患者において最も高い。加齢はリスクを増加させるが、その理由の一部は、皮下脂肪が減少し、毛細血管の血流が減少することである。不動状態および併存疾患は、さらにリスクを増加させる。ＰＵ治療に直接関係する年間コストは、毎年３５〜７０億ドルであると推定されている（非特許文献３）。ＰＵの有病率は、全入院患者の３％〜１０％、および、長期の身体障害を有する全高齢入院患者の２０％〜３２％と推定される（非特許文献４）。
【０００７】
熱傷創は、熱、光、電気、化学薬品などのような多様な因子が原因で生じ得る。熱傷の深さは、浅層、浅層中間層、深層中間層または全層のいずれかとして説明される。合衆国においては、約５０万症例が熱傷であると毎年報告される（非特許文献５）。熱傷は、合衆国において１年当たり約３，０００〜５，０００人の死亡に関与している。２００４年の火に由来する傷害の世界的な発生率は、人口１００，０００人当たり１．１であると推定され、最も比率が高いのは東南アジア、最も低いのはアメリカ大陸であった。
【０００８】
創傷または潰瘍のための局所治療は、他の投与経路と比較して適用が容易であり、副作用が少ない。加えて、半減期がより短い局所用薬物は、他の薬物より良好な安全性プロファイルを有する。
【０００９】
塩酸エスモロールは、哺乳動物における心臓障害の治療または予防に使用される短時間作用性のβ−１アドレナリン作動性受容体遮断剤である。塩酸エスモロールは、選択的β−１アドレナリン作動性遮断活性を有するが、高濃度では、β−２アドレナリン作動性受容体も遮断する。従来のβ−遮断化合物とは対照的に、塩酸エスモロールはエステル基を含有していることから、９分という独特な短い半減期を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４８５７５５２号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０７６４４６号
【特許文献３】米国特許第５０１７６０９号明細書
【特許文献４】米国特許第６５２８４５０号明細書
【特許文献５】米国特許第６３１００９４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００８／１４７７１５号
【特許文献７】国際公開第２００８／０９３３５６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓｎｙｄｅｒ Ｒ．Ｊ．、Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００５、２３、３８８〜９５ページ
【非特許文献２】Ｓａｌｃｉｄｏら、Ｊ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ Ｍｅｄ．、２００７、３０、１０７〜１１６ページ
【非特許文献３】Ｋｕｈｎ ＢＡおよびＣｏｕｌｔｅｒ ＳＪ．、Ｎｕｒｓ Ｅｃｏｎ．、１９９２、１０、３５３〜９ページ
【非特許文献４】Ｋｏｓｉａｋ Ｍ．、Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．、１９５９、４０（２）、６２〜６９ページ
【非特許文献５】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｂｕｒｎ．ｏｒｇ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ＿ｆａｃｔｓｈｅｅｔ．ｐｈｐ
【非特許文献６】Ｂｒｅｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、２００４、１８８、（１Ａ補遺）、１〜８ページ
【非特許文献７】Ｍｕｓｔｏｅ Ｔ．、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、２００４、１８７、（５Ａ）、６５Ｓ〜７０Ｓページ
【非特許文献８】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、１９８８、Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．、５、５１４〜５１７ページ
【非特許文献９】Ｔａｎａｈａｓｈｉら、Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．、２００９、２６、１９６〜２００ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
エスモロール中のエステル基の存在により、エスモロールは加水分解されやすくなっている。エスモロールのこの特性は、その安定な製剤を生み出すうえで重大な難題を提起する。塩酸エスモロールは、約４〜６の間のｐＨ前後で安定であることが見出されており、この値は、エスモロール溶液に緩衝液を加えることにより一般に達成される。塩酸エスモロールの多様な製剤が、非経口投与用として報告されている（特許文献１から６）。塩酸エスモロールの局所用製剤は報告されていない。本発明は、慢性創傷上の適用に適した、組織接着性の熱可逆性ポリマーゲルである局所用の皮膚用製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、新しい局所用ゲル製剤、ならびに、慢性創傷、より具体的には糖尿病性足潰瘍の治療に適した本医薬組成物の製造方法に関する。本局所用製剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）、ポロキサマー３３８、精製水、緩衝液（酢酸緩衝液など）、ｐＨ調節用の塩酸、および抗微生物剤５０％塩化ベンザルコニウムを含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
この詳細な説明によれば、以下の省略形および定義が適用される。本明細書中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈においてそうでないことが明確に述べられていない限り、複数の指示物を包含することに注意しなければならない。したがって、例えば、「投与量（ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ）」との言及は、１つまたは複数の投与量、および、当業者に公知のその等価物への言及を包含する。
【００１５】
用語「対象」または「患者」とは、本明細書中で使用する場合、哺乳動物を包含することを意味している。哺乳動物は、イヌ科、ネコ科、霊長類、ウシ科、ヒツジ科、ブタ科、ラクダ科、ヤギ科、齧歯類またはウマ科の動物であってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００１６】
語句「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる添加剤」とは、単に担体として作用することを意図した、製剤の一部の形成において使用される任意の化合物（複数可）を意味することを意図している。薬学的に許容できる担体または添加剤は、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも他の観点からも好ましくないものではない。薬学的に許容できる担体または添加剤は、本明細書中で使用する場合、１つおよび２つ以上のそのような担体または添加剤をいずれも包含する。
【００１７】
本発明は、一般には、制御薬物送達の分野、特に、塩酸エスモロールの新しい局所用製剤の慢性創傷の表面への直接送達の領域に属する。本発明は、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、圧迫潰瘍および熱傷潰瘍など慢性創傷の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１８】
慢性創傷は、血管不全および糖尿病などいくつかの原因により引き起こされる。慢性糖尿病が原因で生じる合併症の罹患者の間では、糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ）は、最も重大で生命を脅かす付随的結果の１つであるが、その理由は、ＤＦＵが、切断手術および最終的には死亡につながる敗血症様の状態に進行しやすいことにある。
【００１９】
糖尿病は、世界的に非外傷性の下肢切断手術の主原因であり、足潰瘍は、糖尿病を有する対象における将来的な切断手術の主要な予測因子である。切断手術を行わない場合でも、ＤＦＵは、社会に対し大きな経済的負担の一因となり、個人の生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を損なう。糖尿病性足潰瘍の治療のための標準ケアには、湿った創傷環境が必要である。こうした環境は、通常、湿った包帯剤の使用によりもたらされる。ＤＦＵの治療のための適当な局所用の皮膚用組成物は、容易に適用され創傷表面に付着することが必要である。
【００２０】
静脈性潰瘍の正確な病因は確かではないが、血液の逆流を防止するために存在する静脈弁が適切に機能しないことが原因で静脈内の圧力が増加したときに生じると考えられる（非特許文献６，７）。心臓が動脈を通して、その後静脈中に血液を送り出すために、体は動脈と静脈の間の圧力勾配を必要とする。静脈性高血圧があると、動脈は静脈より顕著に高い圧力を有さず、血液は、その領域中またはその領域外へ、効率的には送られず、貯留する。さらに、静脈性高血圧は、静脈を引き伸ばし、血液タンパク質を血管外空間中へ漏出させ、細胞外マトリックス（ＥＣＭ、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）分子および成長因子を隔離し、これらが創傷の治癒を援助するのを妨げると考えられる。
【００２１】
圧迫潰瘍は、以下の３つの異なる組織力が原因で生じるとみなされている：
ｉ．圧力、すなわち、組織の圧迫、
ｉｉ．せん断力、すなわち、患者の皮膚が一箇所に留まった状態で深部筋膜および骨格筋が重力で下降する際に発生する力、
ｉｉｉ．摩擦、すなわち、皮膚のせん断に抵抗する力。
【００２２】
圧迫潰瘍は、骨の突出部と硬い表面との間で組織が圧迫される、壊死および潰瘍形成のある領域である。リスク因子としては、高齢、循環障害、不動、栄養不良および失禁が挙げられる。この傷害は、ステージＩ〜ステージＩＶまで臨床的重症度に幅がある。ステージＩのＰＵは、臨床的には重症度が最も低いとみなされ、周囲光ではピンク色または赤色に見える無傷の皮膚からなり、手で圧力を加えた際に白色に変わらない（蒼白にならない紅斑）。ステージＩＶのＰＵは、皮膚および筋肉を通ってその下の骨に及ぶ重大な損傷を包含する。この分類は、臨床診療において使用されるが、病変の由来または潰瘍の一時的な進行もしくは治癒には必ずしも関係ない（順序を示す尺度を表すものではない）。重症度は、蒼白にならない皮膚紅斑から、広範な軟組織壊死を伴う全層の皮膚喪失まで幅がある。治療は、減圧、摩擦およびせん断力の回避、局所的なケア、ならびに、時には皮膚移植または筋皮弁を包含する。
【００２３】
本発明の医薬組成物はヒドロゲルであり、それにより、湿った環境を創傷にもたらす。本製剤は、液化した形態でチューブに入っており、破れ割れた創傷部位に曝露されると、均一なゲルを形成する。このようにして、本製剤は、創傷部位に付着して医薬品有効成分（ＡＰＩ）を供給する。本ゲル剤は、４℃で液体、体温で固体であり、２５℃で流体である。したがって、本発明の医薬組成物は、湿った環境の提供と同時に創傷接着も実現する局所用ゲル製剤である。
【００２４】
本製剤は、安定で、透明で透き通った無色のゲルを提供する。エステル基の存在のためにエスモロールが不安定であることは公知である。このエステル基の加水分解が原因で、薬物の分解が生じる（非特許文献８）。したがって、安定なｐＨ範囲は４〜６の間であり、最も高い安定性を得るには５前後のｐＨが最適ｐＨである。したがって、製剤にはｐＨ５が最適であることが見出された。
【００２５】
先に略述した塩酸エスモロールの物理化学的分析および溶解性試験を含めたプレフォーミュレーション研究を実施した。多様な濃度での本ＡＰＩの水溶液の酸度／アルカリ度も定量した。
【００２６】
塩酸エスモロールは、投与された場合の薬理学的な半減期が約９分と短いので、急性状態のために利用されてきただけであった。塩酸エスモロールが、慢性創傷の治療のような慢性状態にとって有用なものであるためには、高濃度の塩酸エスモロールを有する局所用製剤が必要になるであろう。
【００２７】
糖尿病のラットにおける創傷治癒についての前臨床試験から、有効濃度は１０％〜２０％の範囲であったことが示唆される（特許文献７）。したがって、本製剤の開発においては、高濃度の塩酸エスモロールを有する安定なゲル剤を形成できる適切なゲル化剤を選ぶことが決定的に重要であった。
【００２８】
高濃度（２０％ｗ／ｗ）の塩酸エスモロールを有する安定なゲル剤を製剤化するために、医薬組成物において公知のいくつかのゲル化剤を試した。しかし、大部分のゲル化剤は、そのような高濃度の活性成分を用いた場合には、安定なゲルを形成できなかった。例えば、製剤のために探索された多様なグレードおよび濃度のゲル化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、バレイショデンプンおよびカラギーナンであった。ゲル剤は、適切に形成されないか、室温であっても不安定であるか、そのいずれかであった。しかし、驚くべきことに、ポロキサマー３３８は、高濃度の塩酸エスモロールを用いた場合に安定なゲルを形成する適当なゲル化剤であることが見出された。
【００２９】
ポロキサマー３３８は、水溶性であり、適切な濃度で、本製剤中で水を保持し湿った環境を創傷にもたらすことができるヒドロゲルを形成する。ポロキサマー３３８のさらなる利点は、創傷を清潔にし、生存能力のない組織の清掃・切除（ｄｅｂｒｉｄｅｍｅｎｔ）を可能にする、その界面活性剤特性または洗浄剤作用によるものである。
【００３０】
本製剤のｐＨを安定化させるために、次に、クエン酸緩衝液および酢酸緩衝液などの多様な緩衝系を試した。ｐＨ調節に必要なクエン酸の量は、ＩＩＧデータベースにより許容されている量を超えたので、酢酸緩衝液が好ましかった。０．０３％の酢酸ナトリウム三水和物を含有する酢酸緩衝液を用いた最初の試行から、４０℃／７５％ＲＨでの保管の７日以内にｐＨ値が低下することが示され、このことから、緩衝活性が不適切であることが示唆された。さらなる試行では、濃度を０．３％に上げ、氷酢酸を用いてｐＨを５．０に調節した。その次の試行では、氷酢酸濃度を０．０５４６％に下げ、濃塩酸（０．０２３８％）の添加によりｐＨを５．０に調節した。
【００３１】
本製剤にとっての適当な保存剤系を選択するために、メチルパラベンとプロピルパラベンとの組合せを試したが、この結果、ストレス条件下で生成物が変色した。保存剤として濃度が２．７％のベンジルアルコールを包含するさらなる試みも行ったが、本組成物を加速安定性条件にさらした際に、ｐＨの急低下が見られた。ベンザルコニウム溶液を使用しても、本製剤に対しそのような有害作用は示されなかったことから、ベンザルコニウム溶液の使用を最終決定した。
【００３２】
薬物−添加剤の適合性試験を実施し、有望なバッチを、多様なパック内での最大３カ月間の短期間安定性試験の形で、ストレス試験にかけた。強制分解試験および保存剤有効性試験も実施したところ、結果は満足なものであることが見出された。
【００３３】
最適化された緩衝液および保存剤系を使用して、１４％および２０％の力価用のバッチも得たところ、許容できる物理化学的な特性を有することが見出された。
【００３４】
ゲル製剤の組成
本組成物は、ＡＰＩとしてのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）を、糖尿病性足潰瘍を治癒するための有効量で含有する。本組成物は、組織接着性および生分解性であり熱可逆特性を有する生体適合性のポリマー・マトリックスも含有する。加えて、塩化ベンザルコニウムを抗微生物性の添加物および緩衝液として使用して、塩酸エスモロールの分解を減少させる。
【００３５】
本局所用製剤中に存在するポリマー・マトリックスは、ポロキサマー３３８であるＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦからなる。ポロキサマーは、例えば、ＢＡＳＦ社からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＬｕｔｒｏｌ（登録商標）の商品名で市販されているブロック・コポリマーである。これらは、酸化エチレンと酸化プロピレンとの合成コポリマーである。ポロキサマーは、調製物中で、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤および安定化剤として機能する。ポロキサマーの物理的形態としては、小球、成型された固形物およびトローチの形態が挙げられる。ポロキサマーは、ポリオールの穏やかなにおいを有し、色は白色からクリーム色である。ポロキサマー３３８の分子式は、ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ（式中、ａ＝１４１、ｂ＝４４）である。ポロキサマー３３８は、水に溶解し、２５％を超える濃度でゲルを形成する。ポロキサマーは、２０℃以上で熱可逆性ゲルを形成するという独特な特性を有する。このゲルは、２〜８℃の温度で液体であり、室温（２５〜３０℃）で固体化する。
【００３６】
５０％塩化ベンザルコニウムは、抗微生物調製薬中で使用される殺生物剤である。四級アンモニウム化合物は、有機基が元のアンモニウム陰イオンの全４つの水素と置き換わっているアンモニウム塩の群に属する。四級アンモニウム化合物は、４つの有機基に結合している中心窒素原子と１つの酸基とを有する。有機基は、アルキル、アリールまたはアラルキルであってもよく、窒素は、環状化合物の一部であってもよい。有機基は、アミンをアルキル化剤で処理することにより調製される。有機基は、さまざまな物理的、化学的および生物学的な特性を示し、大部分の化合物は水および強い電解液に溶解する。そのような化合物としては、中でも、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンザルトニウム（ｂｅｎｚａｌｔｈｏｎｉｕｍ）が挙げられる。こうした化合物は、微生物の細胞プロセスおよび界面活性剤を妨害する特性を有する。塩化ベンザルコニウムを本組成物に加えると、病原菌の増殖が妨げられる。
【００３７】
酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液を使用して、塩酸エスモロールの分解を安定化させてもよい。酢酸緩衝液としては、酢酸ナトリウム三水和物および氷酢酸を挙げることができる。クエン酸緩衝液としては、クエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸を挙げることができる。
【００３８】
塩酸エスモロールは、安定性を呈し、４〜６の間のｐＨで分解を減少させる。したがって、局所用ゲル製剤の組成物のｐＨは約ｐＨ５．０であることが必要であり、この値は、本製剤に塩酸を加えることにより達成される。
【００３９】
本発明における活性医薬剤は塩酸エスモロールである。本製剤は、約０．００１％〜約５０％の範囲の塩酸エスモロールを医薬品有効成分として供給する。塩酸エスモロールのより好ましい濃度は、約１％〜約２０％の範囲である。糖尿病性創傷治癒の塩酸エスモロールの最も好ましい濃度は、約１０％〜約２０％の範囲である。
【００４０】
本組成物中で使用される添加剤ポロキサマー３３８は、約１％〜約４０％の範囲で存在する。ポロキサマー３３８の好ましい濃度は、熱可逆性ゲルを達成するように、約２５％〜約４０％の範囲である。ポロキサマー３３８の最も好ましい濃度は、約２７％〜約３０％の範囲である。
【００４１】
本組成物中で使用される５０％塩化ベンザルコニウムは、約０．００１％〜約１．０％の範囲である。本組成物中で使用される５０％塩化ベンザルコニウムの好ましい濃度は、約０．１％〜約０．３％の範囲である。本組成物中で使用される５０％塩化ベンザルコニウムの最も好ましい濃度は、約０．２５％〜約０．３％の範囲である。
【００４２】
本組成物中で酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液を使用して、塩酸エスモロールの分解を安定化させてもよい。ｐＨを５．０で安定化させるのに必要なクエン酸の量が許容限度を超えたため、酢酸緩衝液はクエン酸緩衝液より好ましい。本組成物中で使用される酢酸緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物を約０．１％〜約０．４％の範囲、氷酢酸を約０．０１％〜約０．１％の範囲で有する。酢酸緩衝液中では、酢酸ナトリウム三水和物の好ましい濃度は約０．２％〜約０．３％の範囲、氷酢酸は約０．０３％〜約０．０７％の範囲である。酢酸緩衝液中では、酢酸ナトリウム三水和物の最も好ましい濃度は、約０．２７％〜約０．２９％の範囲、氷酢酸は約０．０５％〜約０．０６％の範囲である。
【００４３】
本組成物中で加えられるポロキサマー３３８は６．５前後の塩基性ｐＨを有することから、塩酸を加えて、製剤のｐＨを４〜６の間に調節する。本組成物中で加えられる塩酸は、約０．０１％〜約０．１％の範囲であってもよい。本組成物中で加えられる塩酸の好ましい濃度は、約０．０２％〜約０．０８％の範囲である。本組成物中で加えられる塩酸の最も好ましい濃度は、約０．０２％〜約０．０６％の範囲である。
【００４４】
前述の局所用の皮膚用ゲル製剤は、アルミニウム、ＨＤＰＥまたはラミチューブなどのチューブから、ゲル組成物の形態で創傷または潰瘍の部位に局所送達する。異なる容器において得られた安定性データから、最も好ましい容器は、ラッカーを塗ったアルミニウム製の折りたためるチューブであることを示している。
【００４５】
塩酸エスモロールが１０％〜２０％の範囲の本製剤は、創傷領域を完全に覆うだけ十分に、創傷表面上に１日１回または２回適用される。潰瘍または創傷上に適用される製剤の量は創傷の大きさによって決まるが、創傷１ｃｍ２当たり０．０４〜０．１ｍｌの製剤の適用が治癒のための有効用量であることが見出された。本製剤ゲルは、湿った環境を全ての慢性創傷にもたらすこともでき、滲出液を伴う創傷の場合は、滲出物を吸収して清潔な環境をもたらすことができる。エスモロールの抗侵害受容作用（非特許文献９）により、熱傷創上での製剤の適用の追加的な利点がもたらされる。
【００４６】
＜実施例１＞
本実施例は、糖尿病性創傷、より具体的には糖尿病性足潰瘍の治療のためのＡＰＩの新しい局所用ゲル製剤を提供するものである。本組成物は、ＡＰＩのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）、添加剤のＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８、ＢＡＳＦ製）、精製水、酢酸緩衝液、塩酸および５０％塩化ベンザルコニウムを含む。１４％および２０％の製剤についての詳細を、表１および２に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
＜実施例２＞
ゲル剤の調製の手順
まず、精製水を混合槽に入れた。合計量の約５％の水を、すすぎ用に残しておいた。塩化ベンザルコニウム溶液（５０％）を、混合槽に撹拌下で加えた。塩化ベンザルコニウムの容器を精製水ですすぎ、その液を混合槽に加えた。酢酸ナトリウム三水和物を、混合槽に撹拌下で加え、よく撹拌して完全に溶解させた。氷酢酸を、混合槽に撹拌下で加えた。容器を精製水ですすぎ、その液を混合槽に加えた。濃塩酸を、混合槽に撹拌下で加えた。容器を残りの精製水ですすぎ、その液を混合槽に加えた。この溶液を約８〜１０℃に冷却させてから、ポロキサマー３３８を撹拌下で加えた。均一な溶液が形成されるまで撹拌を続けた。塩酸エスモロールを混合槽に撹拌下で加え、塩酸エスモロールが完全に溶解し、均一で均質な溶液が形成されるまで撹拌を続けた。このゲルを、完全に脱気させるために約５°〜１０℃で保管すると、やがて、この製剤は、塊のない透明で無色のゲルを形成した。ゲルを室温に到達させた。前述のとおりに製造したゲルを、３０ｇの、ラッカーを塗ったアルミニウム製の折りたたみ式チューブに充填した。
【００５０】
＜実施例３＞
例１および例２のとおりに製造した１４％および２０％の塩酸エスモロールの局所用ゲル剤を安定性試験にかけた。表３および４は、安定性試験に使用した条件、組成物のｐＨ変化および一定の時間間隔での塩酸エスモロールのアッセイを示すものである。
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
本発明を、前述の実施例を参照しながら詳細に記載してきたが、多様な改変は、本発明の精神から逸脱せずに行うことができ、当業者には容易に知るところとなるであろうことが理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病性創傷、熱傷創、静脈性潰瘍および圧迫潰瘍などの慢性創傷の治療用の塩酸エスモロールの新しい局所用ゲル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性創傷は、通常の創傷の病態生理に従わない非治癒性の創傷である。慢性創傷は、一般に、創傷治癒の段階の１つ（通常は炎症段階）から抜け出せない。慢性創傷は、患者にとって、著しい物理的、感情的および金銭的な負担をもたらす。慢性創傷としては、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍および熱傷潰瘍などの慢性潰瘍を挙げることができる。
【０００３】
糖尿病性足病変は、最も深刻でコストのかかる糖尿病合併症の１つである。世界中での糖尿病の有病率の上昇と共に、この疾患の結果として実施される下肢切断手術の数が増加している。疫学的な報告は、毎年１００万件を超える切断手術が糖尿病罹患者に対して実施されていることを示している。これは、３０秒毎に、世界のどこかで糖尿病により脚が１本失われているということである。
【０００４】
大多数のこうした切断手術に先行して、糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ、ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｏｏｔ ｕｌｃｅｒ）が発症している。潰瘍の３分の２しか最終的に治癒せず、残りは、何らかの形の切断手術が行われる結果になると考えられる。潰瘍の治癒時間の中央値は、およそ６カ月である。潰瘍および切断手術はいずれも、人々の生活に計り知れない影響を及ぼし、自立の低下、社会的孤立および心理的ストレスにつながることが多い。糖尿病性足病変は、特に、切断手術の結果、長期に入院し、リハビリテーションを行い、在宅ケアおよび社会的サービスの必要性が増加する場合には、重大な経済的問題でもある。有効で利用可能な療法がないことから、ＤＦＵのケアの現時点での標準は、包帯を巻き、創傷を清潔に保ち、創傷に負荷がかからないようにすることである。ＤＦＵに使用できる唯一認可された治療剤は、血小板由来成長因子Ｒｅｇｒａｎｅｘ（登録商標）の局所用ゲル剤の形態である。このように、ＤＦＵの治療選択肢は限られている。
【０００５】
静脈性潰瘍（または静脈瘤性潰瘍）は、通常は脚の静脈中の弁の機能不全により生じると考えられる創傷である。静脈性潰瘍は、慢性創傷の主原因であり、慢性創傷症例の７０％〜９０％において生じている（非特許文献１）。静脈鬱血潰瘍は、合衆国において毎年５００〜６００，０００人に発症すると推定され、確認されている中で群を抜いて最も一般的な型の脚潰瘍である。この型の潰瘍は、２００万日の就業時間が失われる原因となっており、アメリカ合衆国において１年当たり３０億ドルに迫る治療コストを発生させる。これまで圧迫療法が静脈鬱血潰瘍の治療のゴールド・スタンダードであったが、痛みがあまりに激しいことから、潰瘍の圧迫に耐えることができない個体もいる。近年、ペントキシフィリン（Ｔｒｅｎｔａｌ）と呼ばれる薬物が使用されており、それなりの成功が収められている。
【０００６】
褥瘡性潰瘍、床ずれまたは圧迫瘡としても公知である圧迫潰瘍（ＰＵ、ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｕｌｃｅｒ）は、圧力が解放されないことにより主に生じる、病理機序的および病態生理学的に誘導される虚血性の再灌流傷害である（非特許文献２）。合衆国における推定１．３〜３００万人の患者が圧迫潰瘍（ＰＵ）を有し、発生率は、高齢の患者、特に、入院中または長期型のケア施設に入所中の患者において最も高い。加齢はリスクを増加させるが、その理由の一部は、皮下脂肪が減少し、毛細血管の血流が減少することである。不動状態および併存疾患は、さらにリスクを増加させる。ＰＵ治療に直接関係する年間コストは、毎年３５〜７０億ドルであると推定されている（非特許文献３）。ＰＵの有病率は、全入院患者の３％〜１０％、および、長期の身体障害を有する全高齢入院患者の２０％〜３２％と推定される（非特許文献４）。
【０００７】
熱傷創は、熱、光、電気、化学薬品などのような多様な因子が原因で生じ得る。熱傷の深さは、浅層、浅層中間層、深層中間層または全層のいずれかとして説明される。合衆国においては、約５０万症例が熱傷であると毎年報告される（非特許文献５）。熱傷は、合衆国において１年当たり約３，０００〜５，０００人の死亡に関与している。２００４年の火に由来する傷害の世界的な発生率は、人口１００，０００人当たり１．１であると推定され、最も比率が高いのは東南アジア、最も低いのはアメリカ大陸であった。
【０００８】
創傷または潰瘍のための局所治療は、他の投与経路と比較して適用が容易であり、副作用が少ない。加えて、半減期がより短い局所用薬物は、他の薬物より良好な安全性プロファイルを有する。
【０００９】
塩酸エスモロールは、哺乳動物における心臓障害の治療または予防に使用される短時間作用性のβ−１アドレナリン作動性受容体遮断剤である。塩酸エスモロールは、選択的β−１アドレナリン作動性遮断活性を有するが、高濃度では、β−２アドレナリン作動性受容体も遮断する。従来のβ−遮断化合物とは対照的に、塩酸エスモロールはエステル基を含有していることから、９分という独特な短い半減期を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４８５７５５２号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０７６４４６号
【特許文献３】米国特許第５０１７６０９号明細書
【特許文献４】米国特許第６５２８４５０号明細書
【特許文献５】米国特許第６３１００９４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００８／１４７７１５号
【特許文献７】国際公開第２００８／０９３３５６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓｎｙｄｅｒ Ｒ．Ｊ．、Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００５、２３、３８８〜９５ページ
【非特許文献２】Ｓａｌｃｉｄｏら、Ｊ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ Ｍｅｄ．、２００７、３０、１０７〜１１６ページ
【非特許文献３】Ｋｕｈｎ ＢＡおよびＣｏｕｌｔｅｒ ＳＪ．、Ｎｕｒｓ Ｅｃｏｎ．、１９９２、１０、３５３〜９ページ
【非特許文献４】Ｋｏｓｉａｋ Ｍ．、Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．、１９５９、４０（２）、６２〜６９ページ
【非特許文献５】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｂｕｒｎ．ｏｒｇ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ＿ｆａｃｔｓｈｅｅｔ．ｐｈｐ
【非特許文献６】Ｂｒｅｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、２００４、１８８、（１Ａ補遺）、１〜８ページ
【非特許文献７】Ｍｕｓｔｏｅ Ｔ．、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、２００４、１８７、（５Ａ）、６５Ｓ〜７０Ｓページ
【非特許文献８】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、１９８８、Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．、５、５１４〜５１７ページ
【非特許文献９】Ｔａｎａｈａｓｈｉら、Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．、２００９、２６、１９６〜２００ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
エスモロール中のエステル基の存在により、エスモロールは加水分解されやすくなっている。エスモロールのこの特性は、その安定な製剤を生み出すうえで重大な難題を提起する。塩酸エスモロールは、約４〜６の間のｐＨ前後で安定であることが見出されており、この値は、エスモロール溶液に緩衝液を加えることにより一般に達成される。塩酸エスモロールの多様な製剤が、非経口投与用として報告されている（特許文献１から６）。塩酸エスモロールの局所用製剤は報告されていない。本発明は、慢性創傷上の適用に適した、組織接着性の熱可逆性ポリマーゲルである局所用の皮膚用製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、新しい局所用ゲル製剤、ならびに、慢性創傷、より具体的には糖尿病性足潰瘍の治療に適した本医薬組成物の製造方法に関する。本局所用製剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）、ポロキサマー３３８、精製水、緩衝液（酢酸緩衝液など）、ｐＨ調節用の塩酸、および抗微生物剤５０％塩化ベンザルコニウムを含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
この詳細な説明によれば、以下の省略形および定義が適用される。本明細書中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈においてそうでないことが明確に述べられていない限り、複数の指示物を包含することに注意しなければならない。したがって、例えば、「投与量（ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ）」との言及は、１つまたは複数の投与量、および、当業者に公知のその等価物への言及を包含する。
【００１５】
用語「対象」または「患者」とは、本明細書中で使用する場合、哺乳動物を包含することを意味している。哺乳動物は、イヌ科、ネコ科、霊長類、ウシ科、ヒツジ科、ブタ科、ラクダ科、ヤギ科、齧歯類またはウマ科の動物であってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００１６】
語句「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる添加剤」とは、単に担体として作用することを意図した、製剤の一部の形成において使用される任意の化合物（複数可）を意味することを意図している。薬学的に許容できる担体または添加剤は、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも他の観点からも好ましくないものではない。薬学的に許容できる担体または添加剤は、本明細書中で使用する場合、１つおよび２つ以上のそのような担体または添加剤をいずれも包含する。
【００１７】
本発明は、一般には、制御薬物送達の分野、特に、塩酸エスモロールの新しい局所用製剤の慢性創傷の表面への直接送達の領域に属する。本発明は、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、圧迫潰瘍および熱傷潰瘍など慢性創傷の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１８】
慢性創傷は、血管不全および糖尿病などいくつかの原因により引き起こされる。慢性糖尿病が原因で生じる合併症の罹患者の間では、糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ）は、最も重大で生命を脅かす付随的結果の１つであるが、その理由は、ＤＦＵが、切断手術および最終的には死亡につながる敗血症様の状態に進行しやすいことにある。
【００１９】
糖尿病は、世界的に非外傷性の下肢切断手術の主原因であり、足潰瘍は、糖尿病を有する対象における将来的な切断手術の主要な予測因子である。切断手術を行わない場合でも、ＤＦＵは、社会に対し大きな経済的負担の一因となり、個人の生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を損なう。糖尿病性足潰瘍の治療のための標準ケアには、湿った創傷環境が必要である。こうした環境は、通常、湿った包帯剤の使用によりもたらされる。ＤＦＵの治療のための適当な局所用の皮膚用組成物は、容易に適用され創傷表面に付着することが必要である。
【００２０】
静脈性潰瘍の正確な病因は確かではないが、血液の逆流を防止するために存在する静脈弁が適切に機能しないことが原因で静脈内の圧力が増加したときに生じると考えられる（非特許文献６，７）。心臓が動脈を通して、その後静脈中に血液を送り出すために、体は動脈と静脈の間の圧力勾配を必要とする。静脈性高血圧があると、動脈は静脈より顕著に高い圧力を有さず、血液は、その領域中またはその領域外へ、効率的には送られず、貯留する。さらに、静脈性高血圧は、静脈を引き伸ばし、血液タンパク質を血管外空間中へ漏出させ、細胞外マトリックス（ＥＣＭ、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）分子および成長因子を隔離し、これらが創傷の治癒を援助するのを妨げると考えられる。
【００２１】
圧迫潰瘍は、以下の３つの異なる組織力が原因で生じるとみなされている：
ｉ．圧力、すなわち、組織の圧迫、
ｉｉ．せん断力、すなわち、患者の皮膚が一箇所に留まった状態で深部筋膜および骨格筋が重力で下降する際に発生する力、
ｉｉｉ．摩擦、すなわち、皮膚のせん断に抵抗する力。
【００２２】
圧迫潰瘍は、骨の突出部と硬い表面との間で組織が圧迫される、壊死および潰瘍形成のある領域である。リスク因子としては、高齢、循環障害、不動、栄養不良および失禁が挙げられる。この傷害は、ステージＩ〜ステージＩＶまで臨床的重症度に幅がある。ステージＩのＰＵは、臨床的には重症度が最も低いとみなされ、周囲光ではピンク色または赤色に見える無傷の皮膚からなり、手で圧力を加えた際に白色に変わらない（蒼白にならない紅斑）。ステージＩＶのＰＵは、皮膚および筋肉を通ってその下の骨に及ぶ重大な損傷を包含する。この分類は、臨床診療において使用されるが、病変の由来または潰瘍の一時的な進行もしくは治癒には必ずしも関係ない（順序を示す尺度を表すものではない）。重症度は、蒼白にならない皮膚紅斑から、広範な軟組織壊死を伴う全層の皮膚喪失まで幅がある。治療は、減圧、摩擦およびせん断力の回避、局所的なケア、ならびに、時には皮膚移植または筋皮弁を包含する。
【００２３】
本発明の医薬組成物はヒドロゲルであり、それにより、湿った環境を創傷にもたらす。本製剤は、液化した形態でチューブに入っており、破れ割れた創傷部位に曝露されると、均一なゲルを形成する。このようにして、本製剤は、創傷部位に付着して医薬品有効成分（ＡＰＩ）を供給する。本ゲル剤は、４℃で液体、体温で固体であり、２５℃で流体である。したがって、本発明の医薬組成物は、湿った環境の提供と同時に創傷接着も実現する局所用ゲル製剤である。
【００２４】
本製剤は、安定で、透明で透き通った無色のゲルを提供する。エステル基の存在のためにエスモロールが不安定であることは公知である。このエステル基の加水分解が原因で、薬物の分解が生じる（非特許文献８）。したがって、安定なｐＨ範囲は４〜６の間であり、最も高い安定性を得るには５前後のｐＨが最適ｐＨである。したがって、製剤にはｐＨ５が最適であることが見出された。
【００２５】
先に略述した塩酸エスモロールの物理化学的分析および溶解性試験を含めたプレフォーミュレーション研究を実施した。多様な濃度での本ＡＰＩの水溶液の酸度／アルカリ度も定量した。
【００２６】
塩酸エスモロールは、投与された場合の薬理学的な半減期が約９分と短いので、急性状態のために利用されてきただけであった。塩酸エスモロールが、慢性創傷の治療のような慢性状態にとって有用なものであるためには、高濃度の塩酸エスモロールを有する局所用製剤が必要になるであろう。
【００２７】
糖尿病のラットにおける創傷治癒についての前臨床試験から、有効濃度は１０％〜２０％の範囲であったことが示唆される（特許文献７）。したがって、本製剤の開発においては、高濃度の塩酸エスモロールを有する安定なゲル剤を形成できる適切なゲル化剤を選ぶことが決定的に重要であった。
【００２８】
高濃度（２０％ｗ／ｗ）の塩酸エスモロールを有する安定なゲル剤を製剤化するために、医薬組成物において公知のいくつかのゲル化剤を試した。しかし、大部分のゲル化剤は、そのような高濃度の活性成分を用いた場合には、安定なゲルを形成できなかった。例えば、製剤のために探索された多様なグレードおよび濃度のゲル化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、バレイショデンプンおよびカラギーナンであった。ゲル剤は、適切に形成されないか、室温であっても不安定であるか、そのいずれかであった。しかし、驚くべきことに、ポロキサマー３３８は、高濃度の塩酸エスモロールを用いた場合に安定なゲルを形成する適当なゲル化剤であることが見出された。
【００２９】
ポロキサマー３３８は、水溶性であり、適切な濃度で、本製剤中で水を保持し湿った環境を創傷にもたらすことができるヒドロゲルを形成する。ポロキサマー３３８のさらなる利点は、創傷を清潔にし、生存能力のない組織の清掃・切除（ｄｅｂｒｉｄｅｍｅｎｔ）を可能にする、その界面活性剤特性または洗浄剤作用によるものである。
【００３０】
本製剤のｐＨを安定化させるために、次に、クエン酸緩衝液および酢酸緩衝液などの多様な緩衝系を試した。ｐＨ調節に必要なクエン酸の量は、ＩＩＧデータベースにより許容されている量を超えたので、酢酸緩衝液が好ましかった。０．０３％の酢酸ナトリウム三水和物を含有する酢酸緩衝液を用いた最初の試行から、４０℃／７５％ＲＨでの保管の７日以内にｐＨ値が低下することが示され、このことから、緩衝活性が不適切であることが示唆された。さらなる試行では、濃度を０．３％に上げ、氷酢酸を用いてｐＨを５．０に調節した。その次の試行では、氷酢酸濃度を０．０５４６％に下げ、濃塩酸（０．０２３８％）の添加によりｐＨを５．０に調節した。
【００３１】
本製剤にとっての適当な保存剤系を選択するために、メチルパラベンとプロピルパラベンとの組合せを試したが、この結果、ストレス条件下で生成物が変色した。保存剤として濃度が２．７％のベンジルアルコールを包含するさらなる試みも行ったが、本組成物を加速安定性条件にさらした際に、ｐＨの急低下が見られた。ベンザルコニウム溶液を使用しても、本製剤に対しそのような有害作用は示されなかったことから、ベンザルコニウム溶液の使用を最終決定した。
【００３２】
薬物−添加剤の適合性試験を実施し、有望なバッチを、多様なパック内での最大３カ月間の短期間安定性試験の形で、ストレス試験にかけた。強制分解試験および保存剤有効性試験も実施したところ、結果は満足なものであることが見出された。
【００３３】
最適化された緩衝液および保存剤系を使用して、１４％および２０％の力価用のバッチも得たところ、許容できる物理化学的な特性を有することが見出された。
【００３４】
ゲル製剤の組成
本組成物は、ＡＰＩとしてのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）を、糖尿病性足潰瘍を治癒するための有効量で含有する。本組成物は、組織接着性および生分解性であり熱可逆特性を有する生体適合性のポリマー・マトリックスも含有する。加えて、塩化ベンザルコニウムを抗微生物性の添加物および緩衝液として使用して、塩酸エスモロールの分解を減少させる。
【００３５】
本局所用製剤中に存在するポリマー・マトリックスは、ポロキサマー３３８であるＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦからなる。ポロキサマーは、例えば、ＢＡＳＦ社からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＬｕｔｒｏｌ（登録商標）の商品名で市販されているブロック・コポリマーである。これらは、酸化エチレンと酸化プロピレンとの合成コポリマーである。ポロキサマーは、調製物中で、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤および安定化剤として機能する。ポロキサマーの物理的形態としては、小球、成型された固形物およびトローチの形態が挙げられる。ポロキサマーは、ポリオールの穏やかなにおいを有し、色は白色からクリーム色である。ポロキサマー３３８の分子式は、ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ（式中、ａ＝１４１、ｂ＝４４）である。ポロキサマー３３８は、水に溶解し、２５％を超える濃度でゲルを形成する。ポロキサマーは、２０℃以上で熱可逆性ゲルを形成するという独特な特性を有する。このゲルは、２〜８℃の温度で液体であり、室温（２５〜３０℃）で固体化する。
【００３６】
５０％塩化ベンザルコニウムは、抗微生物調製薬中で使用される殺生物剤である。四級アンモニウム化合物は、有機基が元のアンモニウム陰イオンの全４つの水素と置き換わっているアンモニウム塩の群に属する。四級アンモニウム化合物は、４つの有機基に結合している中心窒素原子と１つの酸基とを有する。有機基は、アルキル、アリールまたはアラルキルであってもよく、窒素は、環状化合物の一部であってもよい。有機基は、アミンをアルキル化剤で処理することにより調製される。有機基は、さまざまな物理的、化学的および生物学的な特性を示し、大部分の化合物は水および強い電解液に溶解する。そのような化合物としては、中でも、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンザルトニウム（ｂｅｎｚａｌｔｈｏｎｉｕｍ）が挙げられる。こうした化合物は、微生物の細胞プロセスおよび界面活性剤を妨害する特性を有する。塩化ベンザルコニウムを本組成物に加えると、病原菌の増殖が妨げられる。
【００３７】
酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液を使用して、塩酸エスモロールの分解を安定化させてもよい。酢酸緩衝液としては、酢酸ナトリウム三水和物および氷酢酸を挙げることができる。クエン酸緩衝液としては、クエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸を挙げることができる。
【００３８】
塩酸エスモロールは、安定性を呈し、４〜６の間のｐＨで分解を減少させる。したがって、局所用ゲル製剤の組成物のｐＨは約ｐＨ５．０であることが必要であり、この値は、本製剤に塩酸を加えることにより達成される。
【００３９】
本発明における活性医薬剤は塩酸エスモロールである。本製剤は、約０．００１％〜約５０％の範囲の塩酸エスモロールを医薬品有効成分として供給する。塩酸エスモロールのより好ましい濃度は、約１％〜約２０％の範囲である。糖尿病性創傷治癒の塩酸エスモロールの最も好ましい濃度は、約１０％〜約２０％の範囲である。
【００４０】
本組成物中で使用される添加剤ポロキサマー３３８は、約１％〜約４０％の範囲で存在する。ポロキサマー３３８の好ましい濃度は、熱可逆性ゲルを達成するように、約２５％〜約４０％の範囲である。ポロキサマー３３８の最も好ましい濃度は、約２７％〜約３０％の範囲である。
【００４１】
本組成物中で使用される５０％塩化ベンザルコニウムは、約０．００１％〜約１．０％の範囲である。本組成物中で使用される５０％塩化ベンザルコニウムの好ましい濃度は、約０．１％〜約０．３％の範囲である。本組成物中で使用される５０％塩化ベンザルコニウムの最も好ましい濃度は、約０．２５％〜約０．３％の範囲である。
【００４２】
本組成物中で酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液を使用して、塩酸エスモロールの分解を安定化させてもよい。ｐＨを５．０で安定化させるのに必要なクエン酸の量が許容限度を超えたため、酢酸緩衝液はクエン酸緩衝液より好ましい。本組成物中で使用される酢酸緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物を約０．１％〜約０．４％の範囲、氷酢酸を約０．０１％〜約０．１％の範囲で有する。酢酸緩衝液中では、酢酸ナトリウム三水和物の好ましい濃度は約０．２％〜約０．３％の範囲、氷酢酸は約０．０３％〜約０．０７％の範囲である。酢酸緩衝液中では、酢酸ナトリウム三水和物の最も好ましい濃度は、約０．２７％〜約０．２９％の範囲、氷酢酸は約０．０５％〜約０．０６％の範囲である。
【００４３】
本組成物中で加えられるポロキサマー３３８は６．５前後の塩基性ｐＨを有することから、塩酸を加えて、製剤のｐＨを４〜６の間に調節する。本組成物中で加えられる塩酸は、約０．０１％〜約０．１％の範囲であってもよい。本組成物中で加えられる塩酸の好ましい濃度は、約０．０２％〜約０．０８％の範囲である。本組成物中で加えられる塩酸の最も好ましい濃度は、約０．０２％〜約０．０６％の範囲である。
【００４４】
前述の局所用の皮膚用ゲル製剤は、アルミニウム、ＨＤＰＥまたはラミチューブなどのチューブから、ゲル組成物の形態で創傷または潰瘍の部位に局所送達する。異なる容器において得られた安定性データから、最も好ましい容器は、ラッカーを塗ったアルミニウム製の折りたためるチューブであることを示している。
【００４５】
塩酸エスモロールが１０％〜２０％の範囲の本製剤は、創傷領域を完全に覆うだけ十分に、創傷表面上に１日１回または２回適用される。潰瘍または創傷上に適用される製剤の量は創傷の大きさによって決まるが、創傷１ｃｍ２当たり０．０４〜０．１ｍｌの製剤の適用が治癒のための有効用量であることが見出された。本製剤ゲルは、湿った環境を全ての慢性創傷にもたらすこともでき、滲出液を伴う創傷の場合は、滲出物を吸収して清潔な環境をもたらすことができる。エスモロールの抗侵害受容作用（非特許文献９）により、熱傷創上での製剤の適用の追加的な利点がもたらされる。
【００４６】
＜実施例１＞
本実施例は、糖尿病性創傷、より具体的には糖尿病性足潰瘍の治療のためのＡＰＩの新しい局所用ゲル製剤を提供するものである。本組成物は、ＡＰＩのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）、添加剤のＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８、ＢＡＳＦ製）、精製水、酢酸緩衝液、塩酸および５０％塩化ベンザルコニウムを含む。１４％および２０％の製剤についての詳細を、表１および２に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
＜実施例２＞
ゲル剤の調製の手順
まず、精製水を混合槽に入れた。合計量の約５％の水を、すすぎ用に残しておいた。塩化ベンザルコニウム溶液（５０％）を、混合槽に撹拌下で加えた。塩化ベンザルコニウムの容器を精製水ですすぎ、その液を混合槽に加えた。酢酸ナトリウム三水和物を、混合槽に撹拌下で加え、よく撹拌して完全に溶解させた。氷酢酸を、混合槽に撹拌下で加えた。容器を精製水ですすぎ、その液を混合槽に加えた。濃塩酸を、混合槽に撹拌下で加えた。容器を残りの精製水ですすぎ、その液を混合槽に加えた。この溶液を約８〜１０℃に冷却させてから、ポロキサマー３３８を撹拌下で加えた。均一な溶液が形成されるまで撹拌を続けた。塩酸エスモロールを混合槽に撹拌下で加え、塩酸エスモロールが完全に溶解し、均一で均質な溶液が形成されるまで撹拌を続けた。このゲルを、完全に脱気させるために約５°〜１０℃で保管すると、やがて、この製剤は、塊のない透明で無色のゲルを形成した。ゲルを室温に到達させた。前述のとおりに製造したゲルを、３０ｇの、ラッカーを塗ったアルミニウム製の折りたたみ式チューブに充填した。
【００５０】
＜実施例３＞
例１および例２のとおりに製造した１４％および２０％の塩酸エスモロールの局所用ゲル剤を安定性試験にかけた。表３および４は、安定性試験に使用した条件、組成物のｐＨ変化および一定の時間間隔での塩酸エスモロールのアッセイを示すものである。
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
本発明を、前述の実施例を参照しながら詳細に記載してきたが、多様な改変は、本発明の精神から逸脱せずに行うことができ、当業者には容易に知るところとなるであろうことが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．２５％までのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）と、
ｂ．４０％までのＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）と、
ｃ．０．４％までの５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｄ．０．４％までの酢酸ナトリウム三水和物と、
ｅ．０．１％までの氷酢酸と、
ｆ．０．１％までの濃塩酸と、
ｇ．９０％までの精製水と
を含み、
４．０〜６．０の間のｐＨを有し、熱可逆特性を有し、適切な容器に包装されている、慢性創傷の治療用の局所用ゲル製剤。
【請求項２】
ａ．１０％〜２０％の塩酸エスモロールと、
ｂ．２５％〜３５％のＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）と、
ｃ．０．２％〜０．３％の５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｄ．０．２％〜０．３％の酢酸ナトリウム三水和物と、
ｅ．０．０３％〜０．０７％の氷酢酸と、
ｆ．０．０２％〜０．０８％の濃塩酸と、
ｇ．４０％〜６０％の精製水と
を含む、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項３】
ａ．１４％の塩酸エスモロールと、
ｂ．０．２６％の５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｃ．３０．０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）と、
ｄ．０．０５４６％の氷酢酸と、
ｅ．０．２８％の酢酸ナトリウム三水和物と、
ｆ．０．０５５２％の塩酸と、
ｇ．５５．３５０２％の水と、
を含む、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項４】
ａ．２０％の塩酸エスモロールと、
ｂ．０．２６％の５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｃ．３０．０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８（Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）と、
ｄ．０．０５４６％の氷酢酸と、
ｅ．０．２８％の酢酸ナトリウム三水和物と、
ｆ．０．０２３８％の塩酸と、
ｇ．４９．３８１６％の水と、
を含む、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項５】
１）塩化ベンザルコニウム溶液（５０％）を、撹拌下で混合槽中の必要量の水に加えてパートＩを形成する工程と、
２）酢酸ナトリウム三水和物を、撹拌下で前記混合槽中のパートＩに、酢酸ナトリウム三水和物が完全に溶解するまで加えてパートＩＩを形成する工程と、
３）氷酢酸を撹拌下で前記混合槽中のパートＩＩに加えてパートＩＩＩを形成する工程と、
４）塩酸を撹拌下で前記混合槽中のパートＩＩＩに加えてパートＩＶを形成する工程と、
５）パートＩＶの溶液を約８〜１０℃に冷却させ、ポロキサマー３３８を撹拌下で加え、均一な溶液を形成するように撹拌を続けてパートＶを形成する工程と、
６）塩酸エスモロールを撹拌下で前記混合槽中のパートＶに加え、塩酸エスモロールが完全に溶解し、均一で均質な溶液が形成されるまで撹拌を続ける工程と
を含む、慢性創傷の治療用の、熱可逆性の透明な局所用ゲル剤の調製方法。
【請求項６】
前記慢性創傷が、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、圧迫潰瘍および熱傷創からなる群から選択される、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項７】
前記適切な容器が、チューブ、瓶またはスプレー器具である、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項１】
ａ．２５％までのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオン酸塩酸塩（塩酸エスモロール）と、
ｂ．４０％までのＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）と、
ｃ．０．４％までの５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｄ．０．４％までの酢酸ナトリウム三水和物と、
ｅ．０．１％までの氷酢酸と、
ｆ．０．１％までの濃塩酸と、
ｇ．９０％までの精製水と
を含み、
４．０〜６．０の間のｐＨを有し、熱可逆特性を有し、適切な容器に包装されている、慢性創傷の治療用の局所用ゲル製剤。
【請求項２】
ａ．１０％〜２０％の塩酸エスモロールと、
ｂ．２５％〜３５％のＰｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）と、
ｃ．０．２％〜０．３％の５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｄ．０．２％〜０．３％の酢酸ナトリウム三水和物と、
ｅ．０．０３％〜０．０７％の氷酢酸と、
ｆ．０．０２％〜０．０８％の濃塩酸と、
ｇ．４０％〜６０％の精製水と
を含む、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項３】
ａ．１４％の塩酸エスモロールと、
ｂ．０．２６％の５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｃ．３０．０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）と、
ｄ．０．０５４６％の氷酢酸と、
ｅ．０．２８％の酢酸ナトリウム三水和物と、
ｆ．０．０５５２％の塩酸と、
ｇ．５５．３５０２％の水と、
を含む、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項４】
ａ．２０％の塩酸エスモロールと、
ｂ．０．２６％の５０％塩化ベンザルコニウムと、
ｃ．３０．０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ＮＦ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８（Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）と、
ｄ．０．０５４６％の氷酢酸と、
ｅ．０．２８％の酢酸ナトリウム三水和物と、
ｆ．０．０２３８％の塩酸と、
ｇ．４９．３８１６％の水と、
を含む、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項５】
１）塩化ベンザルコニウム溶液（５０％）を、撹拌下で混合槽中の必要量の水に加えてパートＩを形成する工程と、
２）酢酸ナトリウム三水和物を、撹拌下で前記混合槽中のパートＩに、酢酸ナトリウム三水和物が完全に溶解するまで加えてパートＩＩを形成する工程と、
３）氷酢酸を撹拌下で前記混合槽中のパートＩＩに加えてパートＩＩＩを形成する工程と、
４）塩酸を撹拌下で前記混合槽中のパートＩＩＩに加えてパートＩＶを形成する工程と、
５）パートＩＶの溶液を約８〜１０℃に冷却させ、ポロキサマー３３８を撹拌下で加え、均一な溶液を形成するように撹拌を続けてパートＶを形成する工程と、
６）塩酸エスモロールを撹拌下で前記混合槽中のパートＶに加え、塩酸エスモロールが完全に溶解し、均一で均質な溶液が形成されるまで撹拌を続ける工程と
を含む、慢性創傷の治療用の、熱可逆性の透明な局所用ゲル剤の調製方法。
【請求項６】
前記慢性創傷が、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、圧迫潰瘍および熱傷創からなる群から選択される、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【請求項７】
前記適切な容器が、チューブ、瓶またはスプレー器具である、請求項１に記載の局所用ゲル製剤。
【公表番号】特表２０１３−５０５２３１（Ｐ２０１３−５０５２３１Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９４０８（Ｐ２０１２−５２９４０８）
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００６３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３９７８０
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１２０７０４９２）ヴイライフ サイエンシズ テクノロジーズ プライベート リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００６３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３９７８０
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１２０７０４９２）ヴイライフ サイエンシズ テクノロジーズ プライベート リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]