糖尿病治療剤の経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法
ａ）活性成分としてメトホルミンまたは薬学的に許容可能なその塩、及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む速放部を含む本発明の経口投与用徐放性複合製剤は、糖尿病の治療に有用である、何故ならそれは有効濃度の薬剤を一定のレベル維持できるからである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２種の糖尿病治療剤の経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトホルミンは、肝臓でグルコース受容体を活性化させることによって患者の高い血糖レベルの調節のために考案された経口用薬剤である。メトホルミンは、糖尿病患者の体重減少を誘導し、血中の中性脂肪と低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）の減少及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の増加効果を奏するため、インスリン非依存性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus、NIDDM)患者の一次薬剤として用いることができる。
【０００３】
現在、メトホルミンはその塩酸塩の錠剤形態であるグルコファージ（登録商標）（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社製）として市販されており、その一日の服用量は、効能及び耐性の両方を考慮して一日当り２，５５０ｍｇの最大勧奨投与量を超えない範囲内で個別的に決められる。メトホルミンの副作用は、食欲減退、腹部膨満感、吐き気、下痢などがあり、たまには、肌発疹とじんましんなどを誘発することもある。このような副作用は、最少量及び／または維持量を減少させるか、或いは、徐放性製剤を投与することによって解決できる。
【０００４】
グリメピリドは、経口投与用スルホニル尿素の一つであって、食事療法、運動療法、体重減量などでは改善できないインスリン非依存性糖尿病患者のための治療剤として用いられており、その錠剤は、アマリール（登録商標）（ＡＭＡＲＹＬ（登録商標）、アベンティスファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）として市販されている。
【０００５】
グリメピリドを含むスルホニル尿素系の薬物は、主にβ細胞に作用してインスリン分泌を促進させ、長期服用時には血糖値降下の効果をもたらすと知られている。
米国特許第６，０３１，００４号は、インスリン非依存性糖尿病治療のための新規のメトホルミン塩と共に錠剤化されたグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピザイド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）またはグリメピリドのようなスルホニル尿素系の誘導体を含む治療剤を開示しており；国際特許公開第ＷＯ ００／０３７４２号は、（ａ）メトホルミンとグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）の混合物の湿式顆粒化により顆粒を形成し、（ｂ）錠剤補助剤及び希釈剤とともに顆粒を混合した後、（ｃ）混合物を錠剤化し、（ｄ）前記錠剤を親水性セルロース高分子でコーティングする段階を含む、複合製剤の製造方法を開示している。しかし、このような複合製剤は満足できない放出挙動を示すという問題点を有する。
【０００６】
一方、米国特許第６，６８２，７５９号は、（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドを用いて塩酸メトホルミンを徐放性錠剤化し、（ｂ）安定化剤を添加せずにヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させたグリメピリドを前記錠剤に噴霧する段階を含む複合製剤の製造方法を開示している。しかし、この複合製剤は、メトホルミンのシアノグアニジン（ｃｙａｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ）誘導体とグリメピリドのスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）誘導体のような薬物の誘導体形成により薬物の有効濃度が減少するという問題がある。
従って、長期間に亘って均一に薬物が放出されて薬物の効力が持続的に維持できる、糖尿病複合治療剤の改善された経口投与用徐放性製剤の開発が求められている。
【特許文献１】米国特許第６，０３１，００４号
【特許文献２】国際特許公開第 ＷＯ００／０３７４２号
【特許文献３】米国特許第６，６８２，７５９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は長期間に亘って均一な放出速度を維持し、且つ製造方法が簡易なメトホルミンとスルホニル尿素系の糖尿病治療剤との経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を達成するために本発明は、ａ）活性成分としてメトホルミン、または薬学的に許容可能なその塩及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む速放部を含む経口投与用徐放性複合製剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明による徐放性複合製剤は、経口投与時に安定化剤を含む速放部のスルホニル尿素系の糖尿病治療に対する迅速な薬物放出と共に、徐放部にポリエチレンオキシドと天然ガムとを徐放化担体として用いることによって、活性成分であるメトホルミンを長期間に亘って均一且つ持続的な薬効を示すように放出できるため薬学的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の経口投与用徐放性複合製剤は、ａ）活性成分としてメトホルミンまたは薬学的に許容可能なその塩、及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む速放部を含む。
【００１１】
以下、本発明による製剤の各構成成分について詳細に説明する。
【００１２】
１．徐放部
本発明の製剤の徐放部は、徐放部の活性成分、徐放化担体、薬学的に許容可能な添加剤及び放出調節剤を含み、製剤の総重量に対して８５〜９９．５重量％の量で用いられ得る。
【００１３】
（１）徐放部の活性成分
徐放部の活性成分は、インスリン非依存性糖尿病治療に用いられるメトホルミンまたはその塩化物、コハク酸エステル、またはフマル酸エステルのような薬学的に許容可能な塩が用いられ得る。
【００１４】
（２）徐放化担体
本発明の徐放化担体としては、ポリエチレンオキシドと天然ガムとの複合混合物が挙げられる。この中、ポリエチレンオキシドは平均分子量が１００，０００〜７，０００，０００であるか、或いは分子量の異なる二種以上のポリエチレンオキシドを混合して用いることができる。
また、天然ガムとしてはキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム及びこれらの混合物を用いることができる。
本発明による徐放部の活性成分：徐放化担体の重量比は１：０．０１〜１：１、好ましくは、１：０．１〜１：０．９５である。また、ポリエチレンオキシド：天然ガムの重量比は１：０．１〜１：１０、好ましくは１：０．５〜１：５である。
【００１５】
（３）薬学的に許容可能な添加剤
本発明の徐放部は薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、前記添加剤は、中性の希釈担体のような経口用固形製剤に用いられ得る薬学的担体、結合剤、潤滑剤またはこれらの混合物を含む。
前記中性の希釈担体としては、ラクトース、デキストリン、澱粉、微細結晶性セルロース、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、サッカリドまたは二酸化ケイ素などが挙げられる。
本発明の結合剤としては、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
本発明の潤滑剤としては、ステアリン酸の亜鉛またはマグネシウム塩などが挙げられる。
本発明による徐放部の活性成分：各薬学的に許容可能な添加剤の重量比は１：０．０００５〜１：０．３、好ましくは、１：０．００１〜１：０．１である。
【００１６】
（４）放出調節剤
本発明の徐放性複合製剤には活性成分の放出パターンを精密に調節するために、徐放化担体が生体内でゲル物性を現すようにするための補助的な役割をするワックス及びポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンの混合剤などの選択的放出調節剤が任意の成分としてさらに用いられる。
本発明による徐放部の活性成分：放出調節剤の重量比は、１：０〜１：０．９であることが好ましく、前記放出調節剤は製剤の総重量に対して０．００１〜０．１重量％の量で用いられることが好ましい。
【００１７】
２．内被部（内部分離層）
徐放部及び速放部の活性成分同士の相互作用を阻止して速放部の活性成分の速やかな放出率を維持するために、本発明の徐放性複合製剤は、徐放部の表面にコーティングされた内部分離層として製剤の総重量に対して０．５〜５重量％の量の内被部をさらに含むことができる。
本発明の内被部に用いられ得る成膜物質（被膜剤及び／またはコーティング剤）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物が挙げられ、その他にも経口用固形製剤の剤形化において薬学分野で通常的に用いられる添加剤であれば、いずれでもよい。
【００１８】
３．速放部
本発明の製剤において、速放部は前述の徐放部の表面にコーティングされるか、内被部をさらに含む場合には内被部の表面にコーティングされ、この速放部は、活性成分、安定化剤、及び成膜物質を含むことができ、製剤の総重量に対して０．５〜１５重量％の量で用いられ得る。
【００１９】
（１）速放部の活性成分
速放部の活性成分としては、グリメピリド、グリブリド、グリピザイド及びグリクラジドなどのスルホニル尿素系の糖尿病治療剤が挙げられる。
【００２０】
（２）安定化剤
本発明の速放部は、活性成分の安全性向上のために安定化剤をさらに含むことができ、この安定化剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン及びトコフェロールのような抗酸化剤；水酸化ナトリウム及びアンモニアのような無機アルカリ化剤；メグルミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、エタノールアミン及びプロパノールアミンのような有機アルカリ化剤；またはアルギニン、リジン及びヒスチジンのような塩基性アミノ酸などが挙げられる。その他にも経口用固形製剤の剤形化において薬学分野で通常的に用いられる添加剤であれば、いずれでもよい。本発明による速放出性活性成分：安定化剤の重量比は１：０．０１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．５である。
【００２１】
（３）成膜物質
本発明の製剤で用いられる速放部の成膜物質としては、前記内被部の成膜物質と同一の物質を用いることができ、速放出性活性成分：成膜物質の重量比は１：５〜１：５０、好ましくは１：１０〜１：３０である。
【００２２】
４．外被部
外部の影響から本発明の複合製剤を保護するために、本発明の製剤は外被部であるフィルムコーティング層をさらに含むことができる。
外被部に用いられ得る成膜物質（フィルム形成化剤及び／または被覆剤）としては、前記内被部で用いられるものと同一の物質を用いることができ、製剤の総重量に対して０．５〜５重量％の量で用いられ得る。
【００２３】
本発明の経口投与用徐放性複合製剤は、下記段階を含む方法により製造することができる。
１）メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と第１の親水性徐放化担体とを混合して顆粒化する段階；
２）前記段階１）で得た顆粒に第１の親水性担体と同種または異種の第２の親水性担体とを混合する段階；
３）前記段階２）で得た混合物に薬学的に許容可能な添加剤を添加して徐放部を製造する段階；
４）最終的に得られる徐放性製剤の活性成分同士の相互作用を阻止するために前記段階３）で製造された徐放部をコーティングする段階；及び
５）前記段階４）から得たコーティング済みの徐放性製剤をスルホニル尿素系の糖尿病治療剤でコーティングする段階を含む方法。
前記方法は、外被部のコーティング段階をさらに含むことができる。
【実施例】
【００２４】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するだけであり、本発明がこれらに限定されるのではない。
【００２５】
Ｉ．メトホルミンの徐放性錠剤の製造
実施例１
３０メッシュを通したメトホルミン・ＨＣｌ（ファイル薬品社（Ｈｗａｉｌ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）製、韓国）５００ｇ、ポリエチレンオキシド（ポリオックス（登録商標）（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標））ＷＳＲ凝集体、分子量５，０００，０００、ユニオンカーバイド（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）社製）８０ｇ及びキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）１００ｇを混合して高速混合機（ＳＰＧ−２、フジパウダル（Ｆｕｊｉｐａｕｄａｌ）社製）に導入した後、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）２０ｇを前記蒸溜水に溶解したバインダー溶液を加えて１００〜１０００ｒｐｍで３分間混合して顆粒を形成した。生成した顆粒を乾燥させた後、３０メッシュで通し、これにポリ酢酸ビニル ／ポリビニルピロリドン混合剤（コリドン（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））ＳＲ、ＢＡＳＦ社製）２００ｇ、ワックス（コンプリトル（登録商標）（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））８８８ＡＴＯ、ガットフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）社製）８０ｇ及び二酸化ケイ素１０ｇを加えて３０分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウム粉末１０ｇを前記混合物に加えて３分間混合した後に圧縮し、表１に示すような組成を有する錠剤を製造した。
【表１】
【００２６】
実施例２〜５
混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）を用いることと、分子量が異なるポリエチレンオキシドを用いることを除いては、実施例１と同様な方法で、それぞれ表２〜５に示す組成を有する錠剤を製造した。また、これらの実施例では顆粒形成部にポリビニルピロリドン結合剤を使用しなかった。
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２７】
実施例６
顆粒形成時に結合剤であるポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）を用いないことを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表６に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表６】
【００２８】
実施例７
顆粒形成時に蒸溜水の代わりにイソプロピルアルコールを用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表７に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表７】
【００２９】
実施例８〜１０
顆粒形成時に蒸溜水の代わりに蒸溜水／イソプロピルアルコールの混合物（１：１（ｖ／ｖ））を用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表８〜１０に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表８】
【表９】
【表１０】
【００３０】
実施例１１
顆粒形成時に適量の蒸溜水／イソプロピルアルコールの混合物（１／１（（ｖ／ｖ））を用いることと、混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）及びローカストビーンガム（Ｓｉｇｍａ社製、米国）を用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表１１に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表１１】
【００３１】
実施例１２
顆粒形成時に適量の蒸溜水／イソプロピルアルコールの混合物（１：１（ｖ／ｖ））を用いることと、混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）及びローカストビーンガム（Ｓｉｇｍａ社製、米国）を用いると共に、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合剤（コリドン（登録商標）ＳＲ、ＢＡＳＦ社製）を用いないことを除いては、前記実施例１と同様な方法で表１２に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表１２】
【００３２】
ＩＩ．メトホルミンとグリメピリドとの複合製剤の製造
実施例１３
前記実施例１２で製造したメトホルミンの徐放性錠剤を下記の段階を経てコーティングした。
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学工業社製、日本）２０ｇを適量のエタノール／塩化メチレン混合物（７／３（ｖ／ｖ））に溶解した後、ポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（Ｓａｎｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ）社製、日本）２．７ｇを添加し、攪拌して完全に溶解させた溶液を２００メッシュに通した後、実施例１２で製造したメトホルミンの徐放性錠剤に噴射してメトホルミン徐放性錠剤を含む徐放部を形成した。
（２）グリメピリド（シプラ（Ｃｉｐｌａ）社製）２．０ｇを適量のエタノール／塩化メチレン混合物（７／３（ｖ／ｖ））に溶解させた後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学工業社製、日本）３０ｇを添加し、溶けるまで攪拌した。メグルミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ社製、米国）０．５ｇ及びポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（Ｓａｎｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．）社製、日本）４．０ｇを前記の溶液に加えて完全に溶解させた溶液を２００メッシュに通した後、メトホルミンを含む徐放部に噴射して、グリメピリドを含む膜を形成した。
（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学工業社製、日本）２０ｇを適量のエタノール／塩化メチレン混合物（７／３（ｖ／ｖ））に溶解した後、二酸化チタン（クロノス（Ｋｒｏｎｏｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）社製、米国）２．４ｇを添加して均質粉砕機で粉砕し、ポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（Ｓａｎｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．）社製、米国）２．７ｇを添加して完全に溶解した溶液を２００メッシュに通した後、前記のグリメピリド膜がコーティングされたメトホルミンの徐放性錠剤に噴射して、表１３に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１３】
【００３３】
実施例１４
速放部の安定化剤としてメグルミンの代りにブチルヒドロキシアニソール０．５ｇを用いたことを除いては、前記実施例１３と同様な方法で表１４に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１４】
【００３４】
実施例１５
速放部の安定化剤としてメグルミンの代りにトコフェロール（ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）社製、スイス）０．５ｇを用いたことを除いては、前記実施例１３と同様な方法で、表１５に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１５】
【００３５】
比較例１
安定化剤であるメグルミンを用いないことを除いては、実施例１３と同様な方法で、実施例１２で製造したメトホルミンの徐放性錠剤をフィルムコーティングして表１６に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１６】
【００３６】
試験例１
生体外溶出試験１
徐放化担体であるポリエチレンオキシドと天然ガムが放出速度にどのような影響を及ぼすかを測定するために、前記実施例１〜１２で製造された徐放性錠剤と対照製剤であるグルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠（ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）社製）を用いて大韓薬典に記載の溶出試験法（パドル法）に従って次のような条件下で生体外溶出試験を行い、各徐放性錠剤からのメトホルミン・ＨＣｌの放出パターンを次の条件下で測定した。
【００３７】
溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ社製、ドイツ）
溶出液：大韓薬典に記載の崩壊試験法第２液（人工膓液）
溶出液の温度：３７℃±０．５℃
溶出液量：９００ｍl
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプル採取時間：１、２、３、４、６、８及び１０時間毎に溶出溶液を採取して０．４５μｍメンブレインフィルターで濾過した後に検液として用いた。溶出液を採取した後、溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
分析方法：検液及び常用標準液をもって２３３ｎｍで蒸溜水を対照し、それぞれの吸光度を測定して溶出率を求めた。
放出量計算：累積放出量（Ｃｕｍｍｕｌａｔｉｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｍｏｕｎｔ）で計算した。
【００３８】
その結果、図２〜４に示すように、徐放化担体としてのポリエチレンオキシドまたは天然ガムの使用量が増加するほど溶出速度が遅くなり、特に実施例１２の錠剤は対照製剤と類似した放出パターンで薬物を持続的に放出した。
【００３９】
試験例２
生体外溶出試験２
実施例１３で得られた徐放性錠剤のフィルムコーティングが、薬物の溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比較するために、前記実施例１２の徐放性製剤、実施例１３の複合製剤及び対照製剤としてグルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠を用いたことを除いては、試験例１と同様な方法で生体外溶出試験を行った。
その結果、図５に示すように、実施例１３による徐放性複合製剤は実施例１２の複合製剤及び対照製剤と同様に持続的な薬物放出を示した。
【００４０】
試験例３
生体外溶出試験３
徐放性複合製剤におけるグリメピリドのコーティングが溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比較するため、前記実施例１３で製造された徐放性複合製剤と対照製剤であるアマリール（登録商標）錠（アベンティスファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）社製）を用いて大韓薬典に記載の溶出試験法（パドル法）に従って生体外溶出試験を行い、各製剤から活性成分であるグリメピリドの放出パターンを次のような条件下で測定した。
【００４１】
溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ社製、ドイツ）
溶出液：リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．８）
溶出液の温度：３７℃±０．５℃
溶出液量：９００ｍl
回転速度：７５ｒｐｍ
サンプル採取時間：５、１０、１５及び３０分毎に溶出溶液を採取して０．４５μｍメンブレインフィルターで濾過した後に検液として用いた。溶出液を採取した後は、溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
分析方法：大韓薬典の一般試験法のうち、液体クロマトグラフィー法により次のような条件下で検液及び常用標準液の溶出率を求めた。
−カラム：オクタデシルシリル化カラム
−移動相：リン酸二水素ナトリウム：アセトニトリル：水（０．５ｇ：５００ｍl：５００ｍl）を混合した後に２０体積％のリン酸で混合物のｐＨを２．５〜３．５に調節する。
−検出器：紫外分光光度計（測定波長：２２８ｎｍ）
−注入量：５０μl
−流速：０．５ｍl／ｍｉｎ
放出量計算：累積放出量で計算した。
その結果、図６に示すように、実施例１３の錠剤からグリメピリドは対照製剤であるアマリール（登録商標）錠と同様の溶出率を表した。
【００４２】
試験例４
生体外溶出試験４
回転速度を１００ｒｐｍ及び１５０ｒｐｍに変化させることを除いては、試験例１と同様な方法で、前記実施例１２で製造された錠剤及び対照製剤に対して生体外溶出試験を行った。
その結果、図７及び図８に示すように、実施例１２の錠剤は高い回転速度でも初期溶出における薬物の急激な放出を起こさず、安定した放出パターンを示した。
【００４３】
試験例５
安定性試験
グリメピリドのｐＨ変化による溶液中の安定性を確認するために、実施例１３の製剤のグリメピリド速放部の部分のみを分離して表１７に示す溶液を加えて溶解し、常温に放置した後に所定時間毎にその含量を求めた。
【表１７】
その結果、図９に示すように、アルカリ性化合物であるメグルミンが含まれた溶液におけるグリメピリドのＫ値が最も低いため、最も安定的であることが分かった。
【００４４】
試験例６
安定性試験（加速試験（４０℃、７５％相対湿度））
有機アルカリ化剤であるメグルミンがグリメピリドの安定性に及ぼす影響を調べるために、前記実施例１３と比較例１の徐放性複合製剤で安定性試験を行い、その結果を表１８に示す。
【表１８】
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明による徐放性複合製剤の構成成分を示した模式図である。
【図２】本発明による実施例１〜４で製造された徐放性錠剤とメトホルミン含有の対照製剤（グルコファージ（登録商標）（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））ＸＲ徐放錠、（ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）社製）の溶出試験結果を示したグラフである。
【図３】本発明による実施例５〜８で製造された徐放性錠剤と対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の生体外溶出試験結果を示したグラフである。
【図４】本発明による実施例９〜１２で製造された徐放性錠剤と対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の生体外溶出試験結果を示したグラフである。
【図５】本発明による実施例１２で製造された徐放性錠剤、実施例１３で製造された徐放性複合製剤及び対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の生体外溶出試験結果を示したグラフである。
【図６】本発明による実施例１３で製造された徐放性複合製剤とグリメピリド含有対照製剤（アマリール（登録商標）（ＡＭＡＲＹＬ（登録商標））錠、アベンティスファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）社製）の溶出試験結果を示したグラフである。
【図７】本発明による実施例１２で製造された徐放性錠剤の溶出口内の回転速度による溶出試験結果を示したグラフである。
【図８】対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の溶出口内の回転速度による溶出試験結果を示したグラフである。
【図９】溶液のｐＨ変化によるグリメピリドの安定性を示したグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は２種の糖尿病治療剤の経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトホルミンは、肝臓でグルコース受容体を活性化させることによって患者の高い血糖レベルの調節のために考案された経口用薬剤である。メトホルミンは、糖尿病患者の体重減少を誘導し、血中の中性脂肪と低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）の減少及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の増加効果を奏するため、インスリン非依存性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus、NIDDM)患者の一次薬剤として用いることができる。
【０００３】
現在、メトホルミンはその塩酸塩の錠剤形態であるグルコファージ（登録商標）（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社製）として市販されており、その一日の服用量は、効能及び耐性の両方を考慮して一日当り２，５５０ｍｇの最大勧奨投与量を超えない範囲内で個別的に決められる。メトホルミンの副作用は、食欲減退、腹部膨満感、吐き気、下痢などがあり、たまには、肌発疹とじんましんなどを誘発することもある。このような副作用は、最少量及び／または維持量を減少させるか、或いは、徐放性製剤を投与することによって解決できる。
【０００４】
グリメピリドは、経口投与用スルホニル尿素の一つであって、食事療法、運動療法、体重減量などでは改善できないインスリン非依存性糖尿病患者のための治療剤として用いられており、その錠剤は、アマリール（登録商標）（ＡＭＡＲＹＬ（登録商標）、アベンティスファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）として市販されている。
【０００５】
グリメピリドを含むスルホニル尿素系の薬物は、主にβ細胞に作用してインスリン分泌を促進させ、長期服用時には血糖値降下の効果をもたらすと知られている。
米国特許第６，０３１，００４号は、インスリン非依存性糖尿病治療のための新規のメトホルミン塩と共に錠剤化されたグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピザイド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）またはグリメピリドのようなスルホニル尿素系の誘導体を含む治療剤を開示しており；国際特許公開第ＷＯ ００／０３７４２号は、（ａ）メトホルミンとグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）の混合物の湿式顆粒化により顆粒を形成し、（ｂ）錠剤補助剤及び希釈剤とともに顆粒を混合した後、（ｃ）混合物を錠剤化し、（ｄ）前記錠剤を親水性セルロース高分子でコーティングする段階を含む、複合製剤の製造方法を開示している。しかし、このような複合製剤は満足できない放出挙動を示すという問題点を有する。
【０００６】
一方、米国特許第６，６８２，７５９号は、（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドを用いて塩酸メトホルミンを徐放性錠剤化し、（ｂ）安定化剤を添加せずにヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させたグリメピリドを前記錠剤に噴霧する段階を含む複合製剤の製造方法を開示している。しかし、この複合製剤は、メトホルミンのシアノグアニジン（ｃｙａｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ）誘導体とグリメピリドのスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）誘導体のような薬物の誘導体形成により薬物の有効濃度が減少するという問題がある。
従って、長期間に亘って均一に薬物が放出されて薬物の効力が持続的に維持できる、糖尿病複合治療剤の改善された経口投与用徐放性製剤の開発が求められている。
【特許文献１】米国特許第６，０３１，００４号
【特許文献２】国際特許公開第 ＷＯ００／０３７４２号
【特許文献３】米国特許第６，６８２，７５９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は長期間に亘って均一な放出速度を維持し、且つ製造方法が簡易なメトホルミンとスルホニル尿素系の糖尿病治療剤との経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を達成するために本発明は、ａ）活性成分としてメトホルミン、または薬学的に許容可能なその塩及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む速放部を含む経口投与用徐放性複合製剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明による徐放性複合製剤は、経口投与時に安定化剤を含む速放部のスルホニル尿素系の糖尿病治療に対する迅速な薬物放出と共に、徐放部にポリエチレンオキシドと天然ガムとを徐放化担体として用いることによって、活性成分であるメトホルミンを長期間に亘って均一且つ持続的な薬効を示すように放出できるため薬学的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の経口投与用徐放性複合製剤は、ａ）活性成分としてメトホルミンまたは薬学的に許容可能なその塩、及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む速放部を含む。
【００１１】
以下、本発明による製剤の各構成成分について詳細に説明する。
【００１２】
１．徐放部
本発明の製剤の徐放部は、徐放部の活性成分、徐放化担体、薬学的に許容可能な添加剤及び放出調節剤を含み、製剤の総重量に対して８５〜９９．５重量％の量で用いられ得る。
【００１３】
（１）徐放部の活性成分
徐放部の活性成分は、インスリン非依存性糖尿病治療に用いられるメトホルミンまたはその塩化物、コハク酸エステル、またはフマル酸エステルのような薬学的に許容可能な塩が用いられ得る。
【００１４】
（２）徐放化担体
本発明の徐放化担体としては、ポリエチレンオキシドと天然ガムとの複合混合物が挙げられる。この中、ポリエチレンオキシドは平均分子量が１００，０００〜７，０００，０００であるか、或いは分子量の異なる二種以上のポリエチレンオキシドを混合して用いることができる。
また、天然ガムとしてはキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム及びこれらの混合物を用いることができる。
本発明による徐放部の活性成分：徐放化担体の重量比は１：０．０１〜１：１、好ましくは、１：０．１〜１：０．９５である。また、ポリエチレンオキシド：天然ガムの重量比は１：０．１〜１：１０、好ましくは１：０．５〜１：５である。
【００１５】
（３）薬学的に許容可能な添加剤
本発明の徐放部は薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、前記添加剤は、中性の希釈担体のような経口用固形製剤に用いられ得る薬学的担体、結合剤、潤滑剤またはこれらの混合物を含む。
前記中性の希釈担体としては、ラクトース、デキストリン、澱粉、微細結晶性セルロース、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、サッカリドまたは二酸化ケイ素などが挙げられる。
本発明の結合剤としては、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
本発明の潤滑剤としては、ステアリン酸の亜鉛またはマグネシウム塩などが挙げられる。
本発明による徐放部の活性成分：各薬学的に許容可能な添加剤の重量比は１：０．０００５〜１：０．３、好ましくは、１：０．００１〜１：０．１である。
【００１６】
（４）放出調節剤
本発明の徐放性複合製剤には活性成分の放出パターンを精密に調節するために、徐放化担体が生体内でゲル物性を現すようにするための補助的な役割をするワックス及びポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンの混合剤などの選択的放出調節剤が任意の成分としてさらに用いられる。
本発明による徐放部の活性成分：放出調節剤の重量比は、１：０〜１：０．９であることが好ましく、前記放出調節剤は製剤の総重量に対して０．００１〜０．１重量％の量で用いられることが好ましい。
【００１７】
２．内被部（内部分離層）
徐放部及び速放部の活性成分同士の相互作用を阻止して速放部の活性成分の速やかな放出率を維持するために、本発明の徐放性複合製剤は、徐放部の表面にコーティングされた内部分離層として製剤の総重量に対して０．５〜５重量％の量の内被部をさらに含むことができる。
本発明の内被部に用いられ得る成膜物質（被膜剤及び／またはコーティング剤）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物が挙げられ、その他にも経口用固形製剤の剤形化において薬学分野で通常的に用いられる添加剤であれば、いずれでもよい。
【００１８】
３．速放部
本発明の製剤において、速放部は前述の徐放部の表面にコーティングされるか、内被部をさらに含む場合には内被部の表面にコーティングされ、この速放部は、活性成分、安定化剤、及び成膜物質を含むことができ、製剤の総重量に対して０．５〜１５重量％の量で用いられ得る。
【００１９】
（１）速放部の活性成分
速放部の活性成分としては、グリメピリド、グリブリド、グリピザイド及びグリクラジドなどのスルホニル尿素系の糖尿病治療剤が挙げられる。
【００２０】
（２）安定化剤
本発明の速放部は、活性成分の安全性向上のために安定化剤をさらに含むことができ、この安定化剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン及びトコフェロールのような抗酸化剤；水酸化ナトリウム及びアンモニアのような無機アルカリ化剤；メグルミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、エタノールアミン及びプロパノールアミンのような有機アルカリ化剤；またはアルギニン、リジン及びヒスチジンのような塩基性アミノ酸などが挙げられる。その他にも経口用固形製剤の剤形化において薬学分野で通常的に用いられる添加剤であれば、いずれでもよい。本発明による速放出性活性成分：安定化剤の重量比は１：０．０１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．５である。
【００２１】
（３）成膜物質
本発明の製剤で用いられる速放部の成膜物質としては、前記内被部の成膜物質と同一の物質を用いることができ、速放出性活性成分：成膜物質の重量比は１：５〜１：５０、好ましくは１：１０〜１：３０である。
【００２２】
４．外被部
外部の影響から本発明の複合製剤を保護するために、本発明の製剤は外被部であるフィルムコーティング層をさらに含むことができる。
外被部に用いられ得る成膜物質（フィルム形成化剤及び／または被覆剤）としては、前記内被部で用いられるものと同一の物質を用いることができ、製剤の総重量に対して０．５〜５重量％の量で用いられ得る。
【００２３】
本発明の経口投与用徐放性複合製剤は、下記段階を含む方法により製造することができる。
１）メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と第１の親水性徐放化担体とを混合して顆粒化する段階；
２）前記段階１）で得た顆粒に第１の親水性担体と同種または異種の第２の親水性担体とを混合する段階；
３）前記段階２）で得た混合物に薬学的に許容可能な添加剤を添加して徐放部を製造する段階；
４）最終的に得られる徐放性製剤の活性成分同士の相互作用を阻止するために前記段階３）で製造された徐放部をコーティングする段階；及び
５）前記段階４）から得たコーティング済みの徐放性製剤をスルホニル尿素系の糖尿病治療剤でコーティングする段階を含む方法。
前記方法は、外被部のコーティング段階をさらに含むことができる。
【実施例】
【００２４】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するだけであり、本発明がこれらに限定されるのではない。
【００２５】
Ｉ．メトホルミンの徐放性錠剤の製造
実施例１
３０メッシュを通したメトホルミン・ＨＣｌ（ファイル薬品社（Ｈｗａｉｌ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）製、韓国）５００ｇ、ポリエチレンオキシド（ポリオックス（登録商標）（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標））ＷＳＲ凝集体、分子量５，０００，０００、ユニオンカーバイド（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）社製）８０ｇ及びキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）１００ｇを混合して高速混合機（ＳＰＧ−２、フジパウダル（Ｆｕｊｉｐａｕｄａｌ）社製）に導入した後、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）２０ｇを前記蒸溜水に溶解したバインダー溶液を加えて１００〜１０００ｒｐｍで３分間混合して顆粒を形成した。生成した顆粒を乾燥させた後、３０メッシュで通し、これにポリ酢酸ビニル ／ポリビニルピロリドン混合剤（コリドン（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））ＳＲ、ＢＡＳＦ社製）２００ｇ、ワックス（コンプリトル（登録商標）（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））８８８ＡＴＯ、ガットフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）社製）８０ｇ及び二酸化ケイ素１０ｇを加えて３０分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウム粉末１０ｇを前記混合物に加えて３分間混合した後に圧縮し、表１に示すような組成を有する錠剤を製造した。
【表１】
【００２６】
実施例２〜５
混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）を用いることと、分子量が異なるポリエチレンオキシドを用いることを除いては、実施例１と同様な方法で、それぞれ表２〜５に示す組成を有する錠剤を製造した。また、これらの実施例では顆粒形成部にポリビニルピロリドン結合剤を使用しなかった。
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２７】
実施例６
顆粒形成時に結合剤であるポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）を用いないことを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表６に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表６】
【００２８】
実施例７
顆粒形成時に蒸溜水の代わりにイソプロピルアルコールを用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表７に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表７】
【００２９】
実施例８〜１０
顆粒形成時に蒸溜水の代わりに蒸溜水／イソプロピルアルコールの混合物（１：１（ｖ／ｖ））を用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表８〜１０に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表８】
【表９】
【表１０】
【００３０】
実施例１１
顆粒形成時に適量の蒸溜水／イソプロピルアルコールの混合物（１／１（（ｖ／ｖ））を用いることと、混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）及びローカストビーンガム（Ｓｉｇｍａ社製、米国）を用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法で、表１１に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表１１】
【００３１】
実施例１２
顆粒形成時に適量の蒸溜水／イソプロピルアルコールの混合物（１：１（ｖ／ｖ））を用いることと、混合部にキサンタンガム（Ｃｐｋｅｌｃｏ社製）及びローカストビーンガム（Ｓｉｇｍａ社製、米国）を用いると共に、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合剤（コリドン（登録商標）ＳＲ、ＢＡＳＦ社製）を用いないことを除いては、前記実施例１と同様な方法で表１２に示す組成を有する錠剤を製造した。
【表１２】
【００３２】
ＩＩ．メトホルミンとグリメピリドとの複合製剤の製造
実施例１３
前記実施例１２で製造したメトホルミンの徐放性錠剤を下記の段階を経てコーティングした。
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学工業社製、日本）２０ｇを適量のエタノール／塩化メチレン混合物（７／３（ｖ／ｖ））に溶解した後、ポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（Ｓａｎｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ）社製、日本）２．７ｇを添加し、攪拌して完全に溶解させた溶液を２００メッシュに通した後、実施例１２で製造したメトホルミンの徐放性錠剤に噴射してメトホルミン徐放性錠剤を含む徐放部を形成した。
（２）グリメピリド（シプラ（Ｃｉｐｌａ）社製）２．０ｇを適量のエタノール／塩化メチレン混合物（７／３（ｖ／ｖ））に溶解させた後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学工業社製、日本）３０ｇを添加し、溶けるまで攪拌した。メグルミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ社製、米国）０．５ｇ及びポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（Ｓａｎｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．）社製、日本）４．０ｇを前記の溶液に加えて完全に溶解させた溶液を２００メッシュに通した後、メトホルミンを含む徐放部に噴射して、グリメピリドを含む膜を形成した。
（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、信越化学工業社製、日本）２０ｇを適量のエタノール／塩化メチレン混合物（７／３（ｖ／ｖ））に溶解した後、二酸化チタン（クロノス（Ｋｒｏｎｏｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）社製、米国）２．４ｇを添加して均質粉砕機で粉砕し、ポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業（Ｓａｎｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．）社製、米国）２．７ｇを添加して完全に溶解した溶液を２００メッシュに通した後、前記のグリメピリド膜がコーティングされたメトホルミンの徐放性錠剤に噴射して、表１３に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１３】
【００３３】
実施例１４
速放部の安定化剤としてメグルミンの代りにブチルヒドロキシアニソール０．５ｇを用いたことを除いては、前記実施例１３と同様な方法で表１４に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１４】
【００３４】
実施例１５
速放部の安定化剤としてメグルミンの代りにトコフェロール（ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）社製、スイス）０．５ｇを用いたことを除いては、前記実施例１３と同様な方法で、表１５に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１５】
【００３５】
比較例１
安定化剤であるメグルミンを用いないことを除いては、実施例１３と同様な方法で、実施例１２で製造したメトホルミンの徐放性錠剤をフィルムコーティングして表１６に示す組成を有する複合製剤を製造した。
【表１６】
【００３６】
試験例１
生体外溶出試験１
徐放化担体であるポリエチレンオキシドと天然ガムが放出速度にどのような影響を及ぼすかを測定するために、前記実施例１〜１２で製造された徐放性錠剤と対照製剤であるグルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠（ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）社製）を用いて大韓薬典に記載の溶出試験法（パドル法）に従って次のような条件下で生体外溶出試験を行い、各徐放性錠剤からのメトホルミン・ＨＣｌの放出パターンを次の条件下で測定した。
【００３７】
溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ社製、ドイツ）
溶出液：大韓薬典に記載の崩壊試験法第２液（人工膓液）
溶出液の温度：３７℃±０．５℃
溶出液量：９００ｍl
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプル採取時間：１、２、３、４、６、８及び１０時間毎に溶出溶液を採取して０．４５μｍメンブレインフィルターで濾過した後に検液として用いた。溶出液を採取した後、溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
分析方法：検液及び常用標準液をもって２３３ｎｍで蒸溜水を対照し、それぞれの吸光度を測定して溶出率を求めた。
放出量計算：累積放出量（Ｃｕｍｍｕｌａｔｉｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｍｏｕｎｔ）で計算した。
【００３８】
その結果、図２〜４に示すように、徐放化担体としてのポリエチレンオキシドまたは天然ガムの使用量が増加するほど溶出速度が遅くなり、特に実施例１２の錠剤は対照製剤と類似した放出パターンで薬物を持続的に放出した。
【００３９】
試験例２
生体外溶出試験２
実施例１３で得られた徐放性錠剤のフィルムコーティングが、薬物の溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比較するために、前記実施例１２の徐放性製剤、実施例１３の複合製剤及び対照製剤としてグルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠を用いたことを除いては、試験例１と同様な方法で生体外溶出試験を行った。
その結果、図５に示すように、実施例１３による徐放性複合製剤は実施例１２の複合製剤及び対照製剤と同様に持続的な薬物放出を示した。
【００４０】
試験例３
生体外溶出試験３
徐放性複合製剤におけるグリメピリドのコーティングが溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比較するため、前記実施例１３で製造された徐放性複合製剤と対照製剤であるアマリール（登録商標）錠（アベンティスファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）社製）を用いて大韓薬典に記載の溶出試験法（パドル法）に従って生体外溶出試験を行い、各製剤から活性成分であるグリメピリドの放出パターンを次のような条件下で測定した。
【００４１】
溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ社製、ドイツ）
溶出液：リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．８）
溶出液の温度：３７℃±０．５℃
溶出液量：９００ｍl
回転速度：７５ｒｐｍ
サンプル採取時間：５、１０、１５及び３０分毎に溶出溶液を採取して０．４５μｍメンブレインフィルターで濾過した後に検液として用いた。溶出液を採取した後は、溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
分析方法：大韓薬典の一般試験法のうち、液体クロマトグラフィー法により次のような条件下で検液及び常用標準液の溶出率を求めた。
−カラム：オクタデシルシリル化カラム
−移動相：リン酸二水素ナトリウム：アセトニトリル：水（０．５ｇ：５００ｍl：５００ｍl）を混合した後に２０体積％のリン酸で混合物のｐＨを２．５〜３．５に調節する。
−検出器：紫外分光光度計（測定波長：２２８ｎｍ）
−注入量：５０μl
−流速：０．５ｍl／ｍｉｎ
放出量計算：累積放出量で計算した。
その結果、図６に示すように、実施例１３の錠剤からグリメピリドは対照製剤であるアマリール（登録商標）錠と同様の溶出率を表した。
【００４２】
試験例４
生体外溶出試験４
回転速度を１００ｒｐｍ及び１５０ｒｐｍに変化させることを除いては、試験例１と同様な方法で、前記実施例１２で製造された錠剤及び対照製剤に対して生体外溶出試験を行った。
その結果、図７及び図８に示すように、実施例１２の錠剤は高い回転速度でも初期溶出における薬物の急激な放出を起こさず、安定した放出パターンを示した。
【００４３】
試験例５
安定性試験
グリメピリドのｐＨ変化による溶液中の安定性を確認するために、実施例１３の製剤のグリメピリド速放部の部分のみを分離して表１７に示す溶液を加えて溶解し、常温に放置した後に所定時間毎にその含量を求めた。
【表１７】
その結果、図９に示すように、アルカリ性化合物であるメグルミンが含まれた溶液におけるグリメピリドのＫ値が最も低いため、最も安定的であることが分かった。
【００４４】
試験例６
安定性試験（加速試験（４０℃、７５％相対湿度））
有機アルカリ化剤であるメグルミンがグリメピリドの安定性に及ぼす影響を調べるために、前記実施例１３と比較例１の徐放性複合製剤で安定性試験を行い、その結果を表１８に示す。
【表１８】
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明による徐放性複合製剤の構成成分を示した模式図である。
【図２】本発明による実施例１〜４で製造された徐放性錠剤とメトホルミン含有の対照製剤（グルコファージ（登録商標）（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））ＸＲ徐放錠、（ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）社製）の溶出試験結果を示したグラフである。
【図３】本発明による実施例５〜８で製造された徐放性錠剤と対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の生体外溶出試験結果を示したグラフである。
【図４】本発明による実施例９〜１２で製造された徐放性錠剤と対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の生体外溶出試験結果を示したグラフである。
【図５】本発明による実施例１２で製造された徐放性錠剤、実施例１３で製造された徐放性複合製剤及び対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の生体外溶出試験結果を示したグラフである。
【図６】本発明による実施例１３で製造された徐放性複合製剤とグリメピリド含有対照製剤（アマリール（登録商標）（ＡＭＡＲＹＬ（登録商標））錠、アベンティスファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）社製）の溶出試験結果を示したグラフである。
【図７】本発明による実施例１２で製造された徐放性錠剤の溶出口内の回転速度による溶出試験結果を示したグラフである。
【図８】対照製剤（グルコファージ（登録商標）ＸＲ徐放錠）の溶出口内の回転速度による溶出試験結果を示したグラフである。
【図９】溶液のｐＨ変化によるグリメピリドの安定性を示したグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）活性成分としてメトホルミンまたは薬学的に許容可能なその塩、及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む、速放部を含む経口投与用徐放性複合製剤。
【請求項２】
製剤の総重量を基準に前記徐放部が８５〜９９．５重量％の量で、速放部が０．５〜１５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項３】
薬理学的活性成分同士の相互作用を阻止するために前記徐放部の表面にコーティングされた内被部をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項４】
製剤の総重量を基準に前記内被部が０．５〜５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性複合製剤。
【請求項５】
前記速放部が安定化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項６】
前記徐放性複合製剤を外部の影響から保護するための外被部をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項７】
製剤の総重量を基準に前記外被部が０．５〜５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項６に記載の徐放性複合製剤。
【請求項８】
前記メトホルミンの薬学的に許容可能な塩がメトホルミン塩酸塩、メトホルミンコハク酸エステルまたはメトホルミンフマル酸エステルであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項９】
前記ポリエチレンオキシドの平均分子量が１００，０００〜７，０００，０００であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１０】
前記天然ガムがキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１１】
前記メトホルミン：徐放化担体の重量比が１：０．０１〜１：１であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１２】
前記徐放部が薬学的に許容可能な添加剤及び放出調節剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な添加剤が中性の希釈担体、結合剤、潤滑剤またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１４】
前記放出調節剤がワックスまたはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１５】
前記内被部の形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１６】
前記スルホニル尿素系の糖尿病治療剤がグリメピリド、グリブリド、グリピザイド及びグリクラジドからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１７】
前記安定化剤が抗酸化剤、無機アルカリ化剤、有機アルカリ化剤及び塩基性アミノ酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１８】
前記スルホニル尿素系の糖尿病治療剤：安定化剤の重量比が１：０．０１〜１：１であることを特徴とする、請求項５に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１９】
前記外被部の形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の徐放性複合製剤。
【請求項２０】
１）メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と第１の親水性徐放化担体を混合して、顆粒化する段階；
２）前記段階１）で得た顆粒に第１の親水性担体と同種或いは異種の第２の親水性担体を混合する段階；
３）前記段階２）で得た混合物に薬学的に許容可能な添加剤を添加して徐放部を製造する段階；
４）最終的に得られる徐放性製剤の活性成分同士の相互作用を阻止するために前記段階３）で製造された徐放部をコーティングする段階；及び
５）前記段階４）で得たコーティング済みの徐放性製剤をスルホニル尿素系の糖尿病治療剤でコーティングする段階を含む、徐放性複合製剤の製造方法。
【請求項２１】
前記徐放性複合製剤を外部の影響から保護するために外被部をコーティングする段階をさらに含むことを特徴とする、請求項２０に記載の徐放性複合製剤の製造方法。
【請求項１】
ａ）活性成分としてメトホルミンまたは薬学的に許容可能なその塩、及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部；及びｂ）前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む、速放部を含む経口投与用徐放性複合製剤。
【請求項２】
製剤の総重量を基準に前記徐放部が８５〜９９．５重量％の量で、速放部が０．５〜１５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項３】
薬理学的活性成分同士の相互作用を阻止するために前記徐放部の表面にコーティングされた内被部をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項４】
製剤の総重量を基準に前記内被部が０．５〜５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性複合製剤。
【請求項５】
前記速放部が安定化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項６】
前記徐放性複合製剤を外部の影響から保護するための外被部をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項７】
製剤の総重量を基準に前記外被部が０．５〜５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項６に記載の徐放性複合製剤。
【請求項８】
前記メトホルミンの薬学的に許容可能な塩がメトホルミン塩酸塩、メトホルミンコハク酸エステルまたはメトホルミンフマル酸エステルであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項９】
前記ポリエチレンオキシドの平均分子量が１００，０００〜７，０００，０００であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１０】
前記天然ガムがキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１１】
前記メトホルミン：徐放化担体の重量比が１：０．０１〜１：１であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１２】
前記徐放部が薬学的に許容可能な添加剤及び放出調節剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な添加剤が中性の希釈担体、結合剤、潤滑剤またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１４】
前記放出調節剤がワックスまたはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１５】
前記内被部の形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１６】
前記スルホニル尿素系の糖尿病治療剤がグリメピリド、グリブリド、グリピザイド及びグリクラジドからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１７】
前記安定化剤が抗酸化剤、無機アルカリ化剤、有機アルカリ化剤及び塩基性アミノ酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１８】
前記スルホニル尿素系の糖尿病治療剤：安定化剤の重量比が１：０．０１〜１：１であることを特徴とする、請求項５に記載の徐放性複合製剤。
【請求項１９】
前記外被部の形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の徐放性複合製剤。
【請求項２０】
１）メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と第１の親水性徐放化担体を混合して、顆粒化する段階；
２）前記段階１）で得た顆粒に第１の親水性担体と同種或いは異種の第２の親水性担体を混合する段階；
３）前記段階２）で得た混合物に薬学的に許容可能な添加剤を添加して徐放部を製造する段階；
４）最終的に得られる徐放性製剤の活性成分同士の相互作用を阻止するために前記段階３）で製造された徐放部をコーティングする段階；及び
５）前記段階４）で得たコーティング済みの徐放性製剤をスルホニル尿素系の糖尿病治療剤でコーティングする段階を含む、徐放性複合製剤の製造方法。
【請求項２１】
前記徐放性複合製剤を外部の影響から保護するために外被部をコーティングする段階をさらに含むことを特徴とする、請求項２０に記載の徐放性複合製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００８−５２６７３３（Ｐ２００８−５２６７３３Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４９２６１（Ｐ２００７−５４９２６１）
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００４６０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１０７８
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００４６０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１０７８
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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