ＭＥＫ阻害剤Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる新規組合せ、それらを含んでなる医薬組成物ならびにＭＥＫおよび／またはｍＴＯＲの阻害が有益である病態、例えば癌の治療におけるそのような組合せおよび組成物を使用する方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の癌を治療する方法、およびこのような治療に有用な組合せに関する。特に、前記方法は、ＭＥＫ阻害剤であるＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる新規組合せ、それを含んでなる医薬組成物、および癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を含む過増殖性障害の有効な治療は、腫瘍学分野における継続的な目標である。一般的に、癌は、細胞の分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌等の各種疾患の病変形成において重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関与している経路のうち最も広く研究されている経路のうちの１つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である（ＣｒｅｗｓおよびＥｒｉｋｓｏｎ，Ｃｅｌｌ，７４：２１５−１７，１９９３）。
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（本明細書以下でＭＥＫと称する）は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル変換経路を媒介するキナーゼとして細胞増殖の調節に関与することが知られており、Ｒａｆファミリー（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆなど）はＭＥＫファミリー（ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２など）を活性化し、ＭＥＫファミリーはＥＲＫファミリー（ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２）を活性化する。
【０００４】
癌、特に結腸直腸癌、膵癌、肺癌、乳癌などにおけるＲａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル変換経路の活性化は頻繁に観察されている。
【０００５】
加えて、増殖因子、サイトカインなどのシグナル分子によって生成されるシグナルはＭＥＫ−ＥＲＫの活性化に収束するので、これらの機能の阻害剤は、ＲＴＫ、Ｒａｓ、およびＲａｆなどの上流キナーゼの機能の抑制より、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル変換をより効果的に抑制すると考えられている。
【０００６】
さらに、ＭＥＫ阻害活性は、ＥＲＫ１／２活性の阻害および細胞増殖の抑制を有効に誘導し（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２７６，Ｎｏ．４，ｐｐ．２６８６−２６９２，２００１）、化合物が腫瘍形成および／または癌等の望ましくない細胞増殖によって、引き起される疾患に対する効果を示すと予測される。
【０００７】
ＦＫ５０６結合タンパク質１２ラパマイシン関連タンパク質ｑ（ＦＲＡＰ１）としても知られているラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）はまた、ヒトにおいてＦＲＡＰ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、細胞生存、タンパク質合成、および転写を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。
【０００８】
現在の研究により、ｍＴＯＲが、インスリン、増殖因子（例えばＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）、およびマイトジェンを含む複数の上流経路からの入力を統合することが示されている。ｍＴＯＲはまた、細胞栄養素およびエネルギーレベルおよび酸化還元状態のセンサとして機能する。ｍＴＯＲ経路の調節不全（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、種々のヒト疾患プロセス、特に種々の種類の癌の要因に関係がある。ラパマイシンは、その細胞内受容体ＦＫＢＰ１２との会合を介してｍＴＯＲを阻害できる細菌性の天然産物である。ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体は、ｍＴＯＲのＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインに直接結合する。
【０００９】
ｍＴＯＲは、細胞における２つの別個の分子複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の触媒サブユニットとして機能することが示されている。ｍＴＯＲ阻害剤は既に移植片拒絶反応の治療に使用されている。それらはまた、癌の治療に使用され始めている。ｍＴＯＲ阻害剤はまた、いくつかの年齢に関連する疾患の治療に有用であり得る。
【００１０】
癌の作用を受けている個体のより有効なおよび／または強化された治療を提供する新規療法を提供することが有用である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、単剤療法より高い活性を提供する化学療法剤の確認された組合せを有する。具体的には、ｍＴＯＲ阻害剤と組合わせた、ＭＥＫ阻害剤：Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、構造（Ｉ）の化合物
【化１】

を含んでなる薬物の組合せである。
【００１２】
本発明の第１の態様において、（ｉ）Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド（構造（Ｉ）の化合物）
【化２】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物（本明細書以下で構造（Ｉ）の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物は化合物Ａとも称し、構造（Ｉ）の化合物の遊離または非溶媒和物形態は化合物Ｃとも称する）と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる組合せが提供される。
【００１３】
本発明の第２の態様において、療法に使用するための（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化３】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる組合せが提供される。
【００１４】
本発明の第３の態様において、癌の療法に使用するための（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化４】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる組合せが提供される。
【００１５】
本発明の第４の態様において、（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化５】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを、薬学上許容可能な希釈剤または担体と一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１６】
第５の態様において、癌の治療のための薬剤の製造における、ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化６】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる組合せの使用が提供される。
【００１７】
第６の態様において、
（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化７】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害剤とを、哺乳動物に投与することを含んでなる、前記哺乳動物における癌を治療する方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、治療有効量の本発明の組合せ（ここで、その組合せの化合物は一定期間内かつ持続期間にわたって投与される）を投与することを含んでなる、それを必要とする哺乳動物における癌を治療する方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、治療有効量の本発明の組合せ（ここで、その組合せの化合物は連続投与される）を投与することを含んでなる、それを必要とする哺乳動物における癌を治療する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ６およびＨ２１２２細胞株についての細胞増殖阻害用量反応曲線を示す。
【図２】図２は、Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ６およびＨ２１２２細胞株についてのカスパーゼ３／７活性曲線を示す。
【図３】図３は、ＭＥＫと、ｍＴＯＲ阻害剤単独および組合せでの、癌細胞株に対する増殖ＩＣ５０（ｇＩＣ５０）を示す。
【図４】図４は、癌細胞株についてのＭＥＫとｍＴＯＲ阻害剤との組合せ指数の対数値を示す。
【図５】図５は、Ａ５４９肺癌細胞株増殖についてのＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびそれらの組合せの効果を示す。
【図６】図６は、癌細胞株についてのＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびそれらの組合せに対する細胞応答を示す。
【発明の具体的説明】
【００２１】
本発明は増殖抑制作用を示す組合せに関する。好適には、その方法は、ｍＴＯＲ阻害剤と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物（ここで、その化合物は構造Ｉ：
【化８】

によって表される）の同時投与によって癌を治療する方法に関する。
【００２２】
化合物Ｃは、その薬学上許容可能な塩および溶媒和物と共に、特に癌の治療において、ＭＥＫ活性の阻害剤として有用であることが、国際出願日が２００５年６月１０日である国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に開示され、請求されている。国際公開日が２００５年１２月２２日である国際特許公開第２００５／１２１１４２号は、参照することによって、全開示が本明細書に組み込まれ、化合物Ｂは、実施例４〜１の化合物である。化合物Ｃは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に記載の通り調製できる。化合物Ｃは、引用することにより本明細書の一部とされる２００６年１月１９日公開の米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号に記載の通り調製できる。
【００２３】
好適には、化合物Ｃは、化合物Ａであるジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である。好適には、化合物Ｃは、ナトリウム塩の形態である。好適には、化合物Ｃは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタン、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。これら溶媒和物および塩の形態は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号または米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号の記載から当業者により調製され得る。
【００２４】
本明細書で使用するために、用語ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲおよびその誘導体は、他に指定されない限り、限定されないが、ラパマイシンおよびその類似体、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ＣＣＩ−７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７およびＰｐ１２１を含む。好適には、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）およびテムシロリムスから選択される。好適には、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンおよびエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）から選択される。好適には、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
【００２５】
治療上有効量の本発明の組合せの投与は、治療上有効量の構成要素化合物の個々の投与と比較したとき、前記組合せが以下の改善された特性のうちの１つ以上を提供するという点で個々の構成要素化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも優れた抗癌効果、ｉｉ）相乗的または高度に相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルを低く抑えながら強化された抗癌効果を提供する投薬プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低下、ｖ）治療濃度域の拡大、ｖｉ）構成化合物のうちの一方または両方の生物学的利用能の上昇、またはｖｉｉ）個々の構成要素化合物に対するアポトーシスの上昇。
【００２６】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル原子を含有していてもよく、または２つの鏡像異性体として存在していてもよい。したがって、本発明の化合物は、精製された鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物に加えて、鏡像異性体の混合物を含む。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物が、化合物Ａならびにその薬学上許容可能な溶媒和物および／または塩、ならびにｍＴＯＲ阻害化合物およびその薬学上許容可能な塩の範囲内に含まれることを理解されたい。
【００２７】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、化合物Ａまたはその塩もしくは溶媒和物および／あるいはｍＴＯＲ阻害剤またはその塩）および溶媒により形成される可変化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成できる。本発明のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉することはできない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適には、使用される溶媒は、薬学上許容可能な溶媒である。好適には、使用される溶媒は水ではない。
【００２８】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩は、当業者によって、容易に調製される。
【００２９】
また、ｍＴＯＲ化合物またはその薬学上許容可能な塩、および／あるいは化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せを使用して癌を治療する方法も本発明で検討される。本発明の化合物の薬学上許容可能なプロドラッグは、当業者によって、容易に調製される。
【００３０】
投薬プロトコールに言及する場合、用語「日」、「１日当たり」等は、真夜中に始まり次の真夜中に終わる１暦日内の時間を指す。
【００３１】
本発明で使用する用語「治療」およびその派生語は、治療的療法を意味する。特定の病態に関して、治療は、以下を意味する：（１）病態の生物学的徴候のうちの１つ以上の病態を寛解または予防する、（２）（ａ）病態を導くかもしくは病態の原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の生物学的徴候のうちの１つ以上に干渉する（３）病態またはその治療に関連する症状、作用、または副作用のうちの１以上を軽減する、あるいは（４）病態または病態の生物学的徴候のうちの１つ以上の進行を遅らせる。これらによる予防的療法も検討される。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識する。医学では、「予防」とは、病態またはその生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に低下させるか、またはこのような病態またはその生物学的徴候の発生を遅らせるために薬物を予防的に投与することを指すと理解される。例えば、被験体が強い癌の家族歴を有している場合、または被験体が発癌物質に曝露された場合等、被験体が癌を発現するリスクが高いと考えられる場合、予防的療法が適切である。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物、またはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発する薬物または医薬剤の量を意味する。更に、用語「治療上有効量」は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防または寛解を改善させるか、あるいは疾患または障害の進行速度の低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を強化するのに有効量を範囲内に含む。
【００３３】
本発明で使用する用語「組合せ」およびその派生語は、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物との同時投与または任意の方式による別々の連続投与を意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、互いに近接した時間に化合物を投与する。更に、同じ剤形で化合物を投与するかどうかは重要ではなく、例えば、ある化合物を局所的に投与してもよく、他の化合物を経口で投与してもよい。好適には、両方の化合物を経口で投与する。
【００３４】
本発明で使用する用語「組合せキット」は、本発明に係るｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与するために用いられる１つまたは複数の医薬組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する場合、組合せキットは、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、錠剤等の単一の医薬組成物にまたは別々の医薬組成物に含有することができる。化合物を同時には投与しない場合、組合せキットは、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、別々の医薬組成物に含有する。組合せキットは、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、単一の包装内の別々の医薬組成物に、または別々の包装内の別々の医薬組成物に含むことができる。
【００３５】
１つの態様では、以下の構成要素：
薬学上許容可能な担体を伴う、ｍＴＯＲ阻害化合物、および
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、を含んでなる組合せキットが提供される。
【００３６】
本発明の１つの実施形態では、組合せキットは以下の構成要素：
薬学上許容可能な担体を伴う、ｍＴＯＲ阻害化合物、および
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなり、
前記構成要素は、順次、別々に、および／または同時に投与されるのに好適な形態で提供される。
【００３７】
１つの実施形態では、組合せキットは、
薬学上許容可能な担体を伴う、ｍＴＯＲ阻害化合物含んでなる第１の容器と、
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる第２の容器と、前記第１の容器および第２の容器を収容するための収容手段を含んでなる。
【００３８】
「組合せキット」は、用法・用量に関する説明書等の説明書を備えていてもよい。このような用法・用量に関する説明書は、例えば、薬物の製品ラベルによって医師に提供される種類であってもよく、患者に対する説明書等の医師によって提供される種類であってもよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）」とは、細胞または組織の異常増殖を指し、良性、すなわち非癌性増殖、および悪性、すなわち癌性増殖を含むことは理解される。用語「新生物の（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）」とは、新生物または新生物に関連するものを意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「薬剤」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果を生じる物質を意味することが理解される。したがって、用語「抗腫瘍薬（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において抗腫瘍効果を生じる物質を意味することが理解される。「薬剤」は、単一の化合物であってもよく、または２つ以上の化合物の組合せもしくは組成物であってもよいことは理解される。
【００４１】
本発明の化合物の組合せは、１つより多い形態、多形として知られている特徴で結晶化する能力を有し得、そのような多形（「多形体」）は本発明の化合物の組合せの範囲内であることは理解される。多形は一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する反応として生じ得、結晶化プロセスにおける変化からも得られ得る。多形は、ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該技術分野において公知の種々の物理的特徴により識別され得る。
【００４２】
別段の定義がない限り、本発明に記載される全ての投薬プロトコールにおいて、投与される化合物のレジメンが治療の開始と共に始まり治療の終わりと共に終わる必要はなく、両方の化合物が投与される連続日数、および構成要素化合物のうちの１つのみが投与される任意の連続日数、または（投与される化合物の量を含む）指示された投薬プロトコールが治療の過程における幾つかの点で生じることのみを必要とする。
【００４３】
本明細書で使用する用語「化合物Ｃ^２」は、化合物Ｃまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する用語「負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）」は、薬物の血中濃度レベルを急速に上昇させるために被験体に投与される、維持用量よりも高い投薬量を有するｍＴＯＲ阻害化合物または化合物Ｃ^２の単回用量または短期間レジメンを意味すると理解される。好適には、本明細書で使用する短期間レジメンは、１〜１４日間、好適には１〜７日間、好適には１〜３日間、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間である。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルに上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を前記薬物の維持用量と併せて治療上有効なレベルに上昇させることができる。「負荷用量」は、１日当たり１回投与されてもよく、あるいは１日当たり２回以上（例えば、１日当たり４回以内）投与されてもよい。好適には、「負荷用量」は、１日当たり１回投与される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００４５】
本明細書で使用する用語「維持用量（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ）」は、連続的に投与され（例えば、少なくとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルまでゆっくり上昇させるか、またはこのような治療上有効なレベルを維持することを意図する用量を意味すると理解される。維持用量は、一般に、１日当たり１回投与され、維持用量の日用量は、負荷用量の合計日用量よりも低い。
【００４６】
好適には、「一定期間」以内に本発明の組合せを投与する。
【００４７】
本明細書で使用する用語「一定期間」およびその派生語は、ｍＴＯＲ阻害化合物の１つと化合物Ｃ^２の投与およびｍＴＯＲ阻害化合物の他のものと化合物Ｃ^２の投与との間の時間間隔を意味する。別段の定義がない限り、一定期間は、同時投与を含んでもよい。本発明の両方の化合物を１日当たり１回投与する場合、一定期間は、単一日の間のｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２の投与のタイミングを指す。本発明の一方または両方の化合物を１日当たり２回以上投与する場合、一定期間は、指定の日における各化合物の最初の投与に基づいて計算される。一定期間を計算する場合、指定の日の間の最初の投与後の本発明の化合物の全ての投与は考慮されない。
【００４８】
好適には、化合物が同時には投与されない場合、前記化合物は、２４時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は２４時間になり、好適には、１２時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は１２時間になり、好適には、約１１時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は１１時間になり、好適には、１０時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は１０時間になり、好適には、９時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は９時間になり、好適には、８時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は８時間になり、好適には、７時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は７時間になり、好適には、６時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は６時間になり、好適には、５時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は５時間になり、好適には、４時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は４時間になり、好適には、３時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は３時間になり、好適には、２時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は２時間になり、好適には、１時間以内の間隔で互いに投与され、この場合一定期間は約１時間になる。本明細書で使用するとき、ｍＴＯＲ阻害化合物と化合物Ｃ^２の投与との間隔が約４５分間未満である場合は、同時投与とみなされる。
【００４９】
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与されるとき、化合物は、「持続時間」にわたって共投与される。
【００５０】
本明細書で使用する用語「持続時間」およびその派生語は、本発明の両方の化合物が指定の連続日数にわたって「一定期間」以内に投与され、任意で、次いで、ある連続日数、構成要素化合物のうちの一方のみが投与されることを意味する。
【００５１】
「一定期間」の投与に関して：
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも２日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも２日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも３日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも４日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも５日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも６日間投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも７日間投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも７日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも２１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３０日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも３７連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が１〜３連続日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが３〜７日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が３〜６連続日間一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが１〜４日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが２日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物のみが３〜７日間連続して投与される。
【００５２】
更に、「一定期間」の投与に関して：
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも２日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも２日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも３日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも４日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも５日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも６日間投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも７日間投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ^２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも７日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも２１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３０日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも３７連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が１〜３連続日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが３〜７日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が３〜６連続日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが１〜４日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが２日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｃ^２のみが３〜７日間連続して投与される。
【００５３】
更に、「一定期間」の投与に関して：
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１〜３日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日はｍＴＯＲ阻害化合物を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５４】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１〜３日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｃ^２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５５】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの３日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日はｍＴＯＲ阻害化合物を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５６】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの３日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｃ^２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５７】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの２日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日はｍＴＯＲ阻害化合物を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５８】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの２日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｃ^２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５９】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日はｍＴＯＲ阻害化合物を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００６０】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｃ^２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００６１】
好適には、治療の過程中に、１４日間の期間のうちの１〜５日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記１４日間の期間のうちの他の日はｍＴＯＲ阻害化合物を単独で投与する。好適には、この１４日間のプロトコールを２サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００６２】
好適には、治療の過程中に、１４日間の期間のうちの１〜５日間はｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２を一定期間以内に投与し、前記１４日間の期間のうちの他の日は化合物Ｃ^２を単独で投与する。好適には、この１４日間のプロトコールを２サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００６３】
好適には、「一定期間」中に化合物が投与されない場合、前記化合物は順次投与される。本明細書で使用する用語「順次投与」およびその派生語は、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方を１日間以上連続して投与し、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方を１日間以上連続して投与することを意味する。また、本明細書では、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方とｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方との順次投与間で利用される休薬日も考えられる。本明細書で使用する休薬日は、ｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方の順次投与後且つｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方の投与前の、ｍＴＯＲ阻害化合物も化合物Ｃ^２も投与されない期間である。好適には、休薬日は、以下から選択される期間になる：１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間。
【００６４】
順次投与に関して：
好適には、１〜３０日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜３０日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方を投与する。好適には、１〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方を投与する。好適には、１〜１４日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１〜１４日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方を投与する。好適には、２〜７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの一方を投与し、次いで、１〜１０日間の休薬日を設け、次いで、２〜７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物および化合物Ｃ^２のうちの他方を投与する。
【００６５】
好適には、化合物Ｃ^２を順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、ｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、１〜２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１４日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、１４日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１４日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、７日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、３日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、７日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、１日間ｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、６日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、１日間ｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。
【００６６】
好適には、２日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、３〜７日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、２日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、５日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。
【００６７】
好適には、ｍＴＯＲ阻害化合物を順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Ｃ^２を投与する。好適には、１〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、３〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、３〜２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、２１日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、１４日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、３日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、３日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、３日間連続して化合物Ｃ^２を投与する。好適には、７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、１日間化合物Ｃ^２を投与する。好適には、６日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与し、次いで、１日間化合物Ｃ^２を投与する。
【００６８】
好適には、２日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、３〜７日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。好適には、２日間連続して化合物Ｃ^２を投与し、次いで、５日間連続してｍＴＯＲ阻害化合物を投与する。
【００６９】
「一定期間」の投与および「連続」投与に続いて反復投薬を行ってもよく、続いて交互投薬プロトコールを行ってもよく、また、前記反復投薬または交互投薬プロトコールの前に休薬日を設けてもよいことは理解される。
【００７０】
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｃ^２の量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量であり、好適には、前記量は、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約０．２５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約０．５ｍｇ〜約７ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約１ｍｇ〜約７ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約５ｍｇである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｃ^２の量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｃ^２の量は、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇであってよい。好適には、選択された量の化合物Ｃ^２は、１日２回投与される。好適には、選択された量の化合物Ｃ^２は、１日１回投与される。好適には、化合物Ｃ^２の投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００７１】
ｍＴＯＲ阻害剤の量は最終的に使用される特定の薬剤に依存する。
【００７２】
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与されるエベロリムスの量は、約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量であり、好適には、前記量は、約２ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与されるエベロリムスの量は、約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与されるエベロリムスの量は、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇであってよい。好適には、選択された量のエベロリムスは、１日２回投与される。好適には、選択された量のエベロリムスは、１日１回投与される。好適には、エベロリムスの投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００７３】
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与されるテムシロリムスの量は、３０〜６０分間にわたって注入される量であり、前記量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇから選択され、好適には前記量は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇから選択され、好適には前記量は、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇから選択される。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与されるテムシロリムスの量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇから選択される。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与されるテムシロリムスの量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇであってもよい。好適には、テムシロリムスの選択される量は１日に２回投与される。好適には、テムシロリムスの選択される量は１日に１回投与される。好適には、エベロリムスの投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００７４】
本発明で使用するとき、本発明の化合物の組合せ、好適には化合物Ｃ^２について指定される全ての量は、遊離または非塩、非溶媒和化合物の量として示される。
【００７５】
治療方法
本発明の組合せは、ＭＥＫおよび／またはｍＴＯＲの阻害が有益である障害において有用性を有すると考えられる。
【００７６】
本発明の方法はまた、癌治療の他の治療方法と共に利用されてもよい。
【００７７】
本発明の組合せは、単独または１種以上の他の治療剤と組み合わされて使用されてもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、１つまたは複数のさらなる治療剤と共に本発明の組合せを含んでなるさらなる組合せ、その組合せを含んでなる組成物および薬剤、ならびに療法、特にＭＥＫおよび／またはｍＴＯＲの阻害に影響を受けやすい疾患の治療におけるさらなる組合せ、組成物および薬剤の使用を提供する。
【００７８】
実施形態において、本発明の組合せは、癌治療の他の治療方法と共に利用されてもよい。特に、抗腫瘍療法、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体剤との併用療法、ならびに上記以外の外科および／または放射線治療との併用療法が想定される。したがって、本発明に係る併用療法は、化合物Ｃ^２およびｍＴＯＲ阻害化合物の投与ならびに他の抗腫瘍剤を含む他の治療剤の任意の使用を含んでなる。そのような薬剤の組合せは、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、それは、任意の順序で、近い時間および離れた時間の両方で同時または連続して行われてもよい。一実施形態において、薬学的組合せは、化合物Ｃ^２およびｍＴＯＲ阻害化合物、および任意に少なくとも１つのさらなる抗腫瘍剤を含む。
【００７９】
示したように、治療有効量の化合物Ｃ^２およびｍＴＯＲ阻害化合物は上記で議論している。本発明の治療有効量のさらなる治療剤は、例えば、哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの要因に依存する。最終的に、治療有効量は、担当医または獣医の裁量によるだろう。投与の相対的タイミングが、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
【００８０】
一実施形態において、さらなる抗癌治療は外科および／または放射線治療である。
【００８１】
一実施形態において、さらなる抗癌治療は、少なくとも１つのさらなる抗腫瘍剤である。
【００８２】
治療される感受性腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍剤は組み合わせて利用されてもよい。典型的に有用な抗腫瘍剤としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質製剤、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プリンおよびピリミジン類似体ならびに抗葉酸化合物などの代謝拮抗物質、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシン血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００８３】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である期特異的な薬剤である。微小管阻害剤としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００８４】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ_２／Ｍ期に作用する期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、それに伴い有糸分裂が停止し、細胞死が続くと思われる。ジテルペノイドの例としては、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００８５】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用（Ｍａｒｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙａｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１．）に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物（Ｅｉｎｚｉｇ ｅｔ． ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）および頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療のための有望な候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患（Ｗｏｏ ｅｔ． ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌、およびマラリアの治療への可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関係して（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ，１９９８）。
【００８６】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応されている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少である。
【００８７】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的な抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期に停止し、続いて細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドとしては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００８８】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の二次治療として適応できる可能性を有するが、睾丸癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主に適応されている。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規制副作用である。
【００８９】
ビンクリスチン、２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度はより低いものの骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００９０】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤との組合せで、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン難治性前立腺癌の治療に適応されている。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。
【００９１】
白金配位錯体
白金配位錯体は、期非特異的な抗癌剤であり、ＤＮＡと相互に作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金錯体としては、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００９２】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、転移性の睾丸癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に主に適応されている。
【００９３】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の一次および二次治療に主に適応されている。
【００９４】
アルキル化剤
アルキル化剤は、期非特異的な抗癌剤であり、かつ強い求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤としては、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード、ブスルファン等のスルホン酸アルキル、カルムスチン等のニトロソウレア、ならびにダカルバジン等のトリアゼンが挙げられる。
【００９５】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応されている。
【００９６】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣の上皮癌の緩和療法に適応されている。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量規制副作用である。
【００９７】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病等の悪性リンパ腫の緩和療法に適応されている。
【００９８】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ ＴＡＢＬＥＴＳ（登録商標）として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法に適応されている。
【００９９】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質のシングルバイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、緩和療法に適応されている。
【０１００】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）としてシングルバイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてのホジキン病の二次治療に適応されている。
【０１０１】
抗生物質抗悪性腫瘍剤
抗生物質抗悪性腫瘍剤は、期非特異的な薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。典型的には、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体またはストランド切断が生じ、それにより核酸の通常機能が破壊され細胞死に至る。抗生物質抗悪性腫瘍剤としては、限定するものではないが、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントロサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎ）、ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０１０２】
ダクチノマイシン、別名アクチノマイシンＤは、注射液の形態でＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応されている。
【０１０３】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射液の形態でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応されている。
【０１０４】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射液の形態としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応されているが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用な成分でもある。
【０１０５】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および睾丸癌の緩和療法に適応されている。
【０１０６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１０７】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク由来の期特異的な抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ_２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンとしては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１０８】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療に適応されている。
【０１０９】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、小児における急性白血病の治療に適応されている。
【０１１０】
代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤
代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、期特異的な抗悪性腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤としては、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１１１】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。典型的な結果は細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に適応されている。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１１２】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般的にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、増殖中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端取り込みによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、急性白血病の治療に適応されている。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【０１１３】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、急性白血病の治療に適応されている。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１１４】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、急性白血病の治療に適応されている。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１１５】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンとの組合せで局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応され、また単独で局所進行性膵癌の治療に適応されている。
【０１１６】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ修復、および／またはＤＮＡ複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に適応されている。
【０１１７】
トポイソメラーゼＩ阻害剤
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシン細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係があると考えられている。カンプトテシンとしては、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０１１８】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞障害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（ｉｒｉｎｔｅｃａｎ）またはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応されている。
【０１１９】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止する、カンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の二次治療に適応されている。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１２０】
ホルモンおよびホルモン類似体
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（１種または複数）と癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係性がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体としては、限定するものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用な、プレドニソンおよびプレドニソロン等の副腎皮質ステロイド、副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療において有用な、アミノグルテチミドならびにアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン等の他のアロマターゼ阻害剤、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用な、酢酸メゲストロール等のプロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）、前立腺癌および良性の前立腺肥大の治療において有用な、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等の５α−還元酵素；タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびにホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療において有用な、米国特許第５，６８１，８３５号、同５，８７７，２１９号、および同６，２０７，７１６号に記載のもの等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、ならびに前立腺癌の治療のための、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）放出を刺激する、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）等の、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、が挙げられる。
【０１２１】
シグナル伝達経路阻害剤
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を惹起する化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いるこの変化は、細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【０１２２】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼに大別することができる。
【０１２３】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する、膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与しており、一般には増殖因子受容体と呼ばれている。多くのこれらのキナーゼの、不適当または無制御の活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御の細胞増殖をもたらすことがわかっている。それに応じて、そのようなキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連付けられてきた。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤により癌の治療法が実現できる可能性があった。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメインおよび上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体の阻害剤は、いくつかが開発中であり、例えば、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒ ｅｔ ａｌ ＤＤＴ Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，「Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２４】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。本発明で使用する非受容体型チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または潜在的な標的であり、例えば、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するそのような非受容体キナーゼおよび薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．ａｎｄ Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１２５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素もしくはアダプタータンパク質中で結合している、ＳＨ２またはＳＨ３ドメインを破壊する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２で考察されている。
【０１２６】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー、ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼのブロッカーを含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバーブロッカー、を含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１２７】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕのブロッカーを含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５で考察されている。
【０１２８】
ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において興味深い。そのようなシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ．，（１９９４） Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｅｄ．，Ｐａｕｌ Ｗｏｒｋｍａｎ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２９】
シグナル伝達経路阻害剤のもう１つのグループは、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型の突然変異体ｒａｓを含む細胞中においてｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することがわかっている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０で考察されている。
【０１３０】
上述の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としても働き得る。シグナル伝達経路阻害剤のこのグループには、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインへのヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、イムクローン社（Ｉｍｃｌｏｎｅ）のＣ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ Ｆａｍｉｌｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦＲ２ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｏｃｋｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４を参照）がある。
【０１３１】
抗血管形成剤：
非受容体ＭＥＫ血管形成阻害剤（ｎｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＭＥＫｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）を含む抗血管形成剤もまた有用であり得る。血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］）、および他の機構により作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン）などの抗血管形成剤がある。
【０１３２】
免疫療法剤：
免疫療法レジメンに使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組合せに有用であり得る。免疫療法アプローチは、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエキソビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む。
【０１３３】
プロアポトーシス剤
プロアポトーシスレジメンに使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組合せに使用されてもよい。
【０１３４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤
細胞周期シグナル伝達阻害剤は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンという名のタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用により、真核生物の細胞周期の進行が制御される。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の活性化と不活性化とが調和的に行われることが、細胞周期の正常な進行には必要である。いくつかの細胞周期シグナル伝達の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１３５】
一実施形態において、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシンＭＥＫ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤とを含む。
【０１３６】
一実施形態において、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの抗腫瘍剤を含んでなり、その抗腫瘍剤は、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である。
【０１３７】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍剤はジテルペノイドである。
【０１３８】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍剤はビンカアルカロイドである。
【０１３９】
一実施形態において、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの抗腫瘍剤とを含んでなり、その抗腫瘍剤は、白金配位錯体である。
【０１４０】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍剤は、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。
【０１４１】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍剤は、カルボプラチンである。
【０１４２】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍剤は、ビノレルビンである。
【０１４３】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの抗腫瘍剤は、パクリタキセルである。
【０１４４】
一実施形態において、本発明の組合せは、式Ｉの化合物およびその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの抗腫瘍剤とを含んでなり、その抗腫瘍剤は、シグナル変換経路阻害剤である。
【０１４５】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、増殖因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ−ｆｍｓの阻害剤である。
【０１４６】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ−ゼータの阻害剤である。
【０１４７】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、キナーゼのｓｒｃファミリーから選択される非受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０１４８】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である。
【０１４９】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。
【０１５０】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群より選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
【０１５１】
さらなる実施形態において、シグナル変換経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えばＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン（以下の構造）：
【化９】

である。
【０１５２】
一実施形態において、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの抗腫瘍剤とを含んでなり、その抗腫瘍剤は、細胞周期シグナル伝達阻害剤である。
【０１５３】
さらなる実施形態において、細胞周期シグナル伝達阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の阻害剤である。
【０１５４】
一実施形態において、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。
【０１５５】
療法で使用するために、治療上有効量の本発明の組合せは、化学物質原料として投与することが可能であるが、１つまたは複数の医薬組成物として前記組合せを提示することが好ましい。したがって、本発明は、化合物Ｃ^２および／またはｍＴＯＲ阻害化合物と１つ以上の薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を更に提供する。本発明の組合せは、上記の通りである。担体は、製剤の他の成分と適合し、医薬製剤化でき、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ｃ^２および／またはｍＴＯＲ阻害化合物を１つ以上の薬学上許容可能な担体と混合することを含んでなる医薬製剤の調製プロセスも提供される。上述の通り、利用される医薬組合せのこのような要素は、別々の医薬組成物で提示されてもよく、または１つの医薬製剤に一緒に製剤化されてもよい。
【０１５６】
１単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で医薬製剤を提示してもよい。当業者に公知であるように、１用量当たりの活性成分の量は、治療される病態、投与経路、ならびに患者のおよび年齢、体重、および病態に依存する。好ましい単位投薬量製剤は、日用量もしくはサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な割合の活性成分を含有しているものである。更に、薬学分野において周知である任意の方法によってこのような医薬製剤を調製することもできる。
【０１５７】
化合物Ｃ^２およびｍＴＯＲ阻害化合物は、任意の適切な経路によって投与することができる。適切な経路としては、経口、直腸内、鼻内、局所（頬側および舌下を含む）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの病態、および治療される癌によって変化し得ることが認識される。また、投与される剤の各々は、同一経路によって投与されても異なる経路によって投与されてもよく、且つ化合物Ｃ^２およびｍＴＯＲ阻害化合物は、１つの医薬組成物／製剤に一緒に配合されてもよいことも認識される。好適には、化合物Ｃ^２およびｍＴＯＲ阻害化合物は、別々の経口医薬組成物で投与される。
【０１５８】
本発明の化合物または組合せは、カプセル剤、錠剤または注射可能な調製物等の便利な剤形に組み込まれる。固体または液剤の医薬担体が使用される。固体の担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、白土、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体の担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の持続放出材料を単独でまたはろうと共に含んでもよい。固体の担体の量は広く変化するが、好ましくは、１投薬量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体の担体が用いられるとき、調製物は、好適には、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌注射液、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤の形態である。
【０１５９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物構成要素は、エタノール、グリセロール、水等の経口で無毒な薬学上許容可能な不活性担体と組合せてもよい。散剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトール等の可食性炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。また、着香剤、防腐剤、分散剤および着色剤が存在してもよい。
【０１６０】
上述の成分に加えて、製剤が、対象の製剤の種類を考慮して当技術分野において従来用いられている他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な製剤が、着香剤を含んでもよいことを理解すべきである
【０１６１】
上述の通り、治療上有効量の本発明の組合せ（ｍＴＯＲ阻害化合物と組合せられた化合物Ｃ^２）がヒトに投与される。典型的に、本発明の投与される剤の治療上有効量は、例えば、被験者の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの要因に依存する。最終的に、治療上有効量は、主治医の裁量による。
【０１６２】
公知の手順に従って有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。
【０１６３】
好適には、一般的に以下の組合せ細胞増殖アッセイに従って、有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを添加した各細胞種に適切な培養培地中５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに細胞をプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートする。３８４ウェルプレートにおいて左から右に化合物Ａ^２の希釈液（２０の希釈液、化合物を含まないもの、化合物によって１〜２０μＭから出発して２倍ずつ希釈したものを含む）で細胞を格子状方式（ｇｒｉｄ ｍａｎｎｅｒ）で処理し、また、３８４ウェルプレートにおいて上から下に化合物Ｂ^２（２０の希釈液、化合物を含まないもの、化合物によって１〜２０μＭから出発して２倍ずつ希釈したものを含む）でも処理し、更に７２時間上記の通りインキュベートする。場合によっては、化合物を互い違いの方式（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｍａｎｎｅｒ）で添加し、インキュベーション時間を最高７日間延長してもよい。製造業者のプロトコールに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して細胞増殖を測定し、０．５秒間読み取る発光モードに設定されたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーでシグナルを読み取る。下記の通りデータを分析する。
【０１６４】
ｔ＝０値の百分率として結果を表し、化合物濃度に対してプロットする。ｔ＝０値を１００％に正規化し、化合物の添加時に存在する細胞数を表す。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌソフトウェアのＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔプラグインを使用して濃度に対する細胞の生存率の４−または６−パラメータ曲線当てはめを用い、細胞増殖の５０％の阻害に必要な濃度（ｇＩＣ_５０）を求めて、各化合物および／または化合物の組合せについての細胞応答を求める。細胞を含有していないウェルから得られた値を減じることによってバックグラウンド補正を行う。各薬物の組合せについて、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，２２，３７−５５；ならびにＢｅｒｅｎｂａｕｍ，ＭＣ（１９８１）Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５，２６９−３３５に記載されている方法等の公知の方法に従って組合せ指数（ＣＩ）、最高の単剤に対する超過（Ｅｘｃｅｓｓ Ｏｖｅｒ Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ，ＥＯＨＳＡ）、およびＢｌｉｓｓ超過（Ｅｘｃｅｓｓ Ｏｖｅｒ Ｂｌｉｓｓ，ＥＯＢｌｉｓｓ）を計算する。
【０１６５】
アッセイ１
アッセイ１、ならびに対応する図１および２において、使用したＭＥＫ阻害化合物は、本明細書で定義した化合物Ａであり、使用したｍＴＯＲ阻害化合物はエベロリムスであり、それは以下に示した構造を有し、アッセイ１において化合物Ｂである。
エベロリムス：
【化１０】

【０１６６】
パネル肺腫瘍細胞株における化合物Ａおよび化合物Ｂ（エンベロリムス）によるインビトロでの細胞増殖阻害およびアポトーシス誘導
方法
細胞株および増殖条件
肺癌由来のヒト腫瘍細胞株、Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ１、Ｃａｌｕ３、Ｃａｌｕ６、ＣＯＲ−Ｌ２３、ＨＯＰ６２、ＭＶ５２２、ＮＣＩ−Ｈ１１５５、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、ＮＣＩ−Ｈ１３５５、ＮＣＩ−Ｈ１３９５、ＮＣＩ−Ｈ１５７、ＮＣＩ−Ｈ１５７３、ＮＣＩ−Ｈ１６６６、ＮＣＩ−１７５５、ＮＣＩ−Ｈ１７９２、ＮＣＩ−２００９、ＮＣＩ−Ｈ２０３０、ＮＣＩ−Ｈ２１２２、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ２３４７、ＮＣＩ−Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ６５０、ＮＣＩ−Ｈ７２７、ＳＷ１５７３およびＳＷ９００を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞株変異データを、ＲＡＳおよびＲＡＦ遺伝子についての状態のために収集した。そのデータ源は、Ｃａｔｏｌｏｇ ｏｆ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＯＳＭＩＣ）（Ｂａｍｆｏｒｄ Ｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００４．９１：３５５−５８）および／またはハウスＤＮＡシークエンシングの一部として公開されている癌細胞株変異スクリーニングデータである。
【０１６７】
細胞増殖阻害アッセイおよび組合せのデータ分析
１ウェル当り５００〜２，０００細胞で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩ培地の９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ １３６１０２）中にて細胞を播種した。プレーティングの約２４時間後、１０：１のモル比（それぞれ化合物ＡおよびＢ）にて化合物ＡもしくはＢまたは２つの薬剤の組合せのいずれかの１０、２倍または３倍連続希釈液に細胞を曝露した。最終投薬濃度範囲は、化合物Ａについて２〜１０００ｎＭであり、化合物Ｂについて０．２〜１００ｎＭであった。細胞を、化合物の存在下で３日間インキュベートした。製造業社のプロトコールに従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することにより、ＡＴＰレベルを求めた。簡潔に述べると、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）を各プレートに添加し、２０分間インキュベートし、次いで、積分時間０．５秒間のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｌプレートリーダで発光シグナルを読み取った。全てのアッセイを少なくとも２連で実施した。
【０１６８】
３日間化合物または化合物の組合せで処理した後、細胞増殖の阻害を推定し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された細胞とシグナルを比較した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された対照ウェルに対する細胞増殖を計算した。対照細胞の増殖の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、以下の等式
【数１】

（式中、Ａは、最小応答（ｙ_ｍｉｎ）であり、Ｂは最大反応（ｙ_ｍａｘ）であり、Ｃは曲線の変曲点（ＥＣ_５０）であり、Ｄは、ヒル係数である）によって非線形回帰を用いて、ＤＭＳＯで処置した対照ウェルがｙ＝５０％である場合、後方補間（ｂａｃｋ−ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅｄ）した。
【０１６９】
後方補間されたＩＣ_５０値、ならびにＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ｃｈｏｕ ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４；２２；２７−５５）によって導かれた互いに排反ではない等式を用いて計算された組合せ指数（ＣＩ）を用いて、効力に対する組合せ効果を評価した：
ＣＩ＝Ｄａ／ＩＣ_５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ_５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ_５０（ａ）×ＩＣ_５０（ｂ））
（式中、ＩＣ_５０（ａ）は化合物ＡのＩＣ_５０であり、ＩＣ_５０（ｂ）は化合物ＢのＩＣ_５０であり、Ｄａは、化合物Ｂと組合せられた化合物Ａの細胞増殖の５０％を阻害した濃度であり、Ｄｂは、化合物Ａと組合せられた化合物Ｂの細胞増殖の５０％を阻害した濃度である）。一般的に、ＣＩ値＜０．９、０．９〜１．１、または＞１．１は、それぞれ、相乗作用、相加作用、および拮抗作用を示す。一般的に、ＣＩ数が小さいほど、相乗作用の強さが大きい。
【０１７０】
反応スケールに対する組合せ効果を、ＥＯＨＳＡおよび総用量における最高の単剤に対する超過（Ｅｘｃｅｓｓ Ｏｖｅｒ Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ ａｔ Ｔｏｔａｌ Ｄｏｓｅ，ＥＯＨＳＡＴＤ）により定量した。後者は、以前に詳細に記載されている通り（ＰｅｔｅｒｓｏｎおよびＮｏｖｉｃｋ ＳＪ．Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ ２００７．２７：１２５−４６；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｊ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｓ２，４８３−５０３．２０１０）、非線形混合の概念に基づいた。この研究において、ＥＯＨＳＡおよびＥＯＨＳＡＴＤ値は、組合せの構成要素の投薬量レベルおよび同じ総投薬量において最も優れた単剤に対する、組合せによって生じる改善の増加［「パーセント点」（ｐｐｔ）の差として測定される］と定義される。したがって、ＥＯＨＳＡＴＤは、総投薬量よりむしろ、その（単一薬物）構成要素の投薬量に対する組合せを比較するＥＯＨＳＡより強力な「相乗効果」測定である。ＥＯＨＳＡを計算する特定の方法は、以前に記載されている。所与の組合せ（総投薬量Ｄにて）について、総投薬量Ｄにおける組合せの平均応答が、投薬量Ｄにおける薬物１または投薬量Ｄにおける薬物２のいずれかより有意に良い場合、ＥＯＨＳＡＴＤ相乗効果が達成される。ＥＯＨＳＡ比較と同様に、ＥＯＨＳＡＴＤ比較を、一定用量比における適合した用量反応曲線および単一化合物曲線を用いて行った。化合物ＡおよびＢの間の相互作用は、ＥＯＨＳＡＴＤ＞０である場合、相乗作用があるとみなした。
【０１７１】
この研究において、化合物ＡおよびＢの同時投与は、Ｃｌ＜０．９またはＥＯＨＳＡＴＤ＞０である場合、潜在性または反応スケールに対して特定の細胞株において相乗相互作用を示した。
【０１７２】
細胞アポトーシスアッセイ−カスパーゼ−３／７活性化
アポトーシス誘導の調査に関して、９６ウェル組織培養プレート中に５，０００個／ウェルの細胞にて細胞株をプレーティングし、約２４時間固定させた。次いで細胞を上記の化合物で処理した。化合物処理の２４時間後、活性カスパーゼ３およびカスパーゼ７のレベルを、製造業社により与えられる指示書に従ってカスパーゼＧｌｏ（商標）３／７（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ８０９３）を用いて求めた。
【０１７３】
結果
化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せによる肺腫瘍細胞株に対する細胞増殖阻害およびアポトーシスの効果
マイトジェン活性化タンパク質／ＥＲＫ−キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である化合物Ａ、ｍＴＯＲ阻害化合物である化合物Ｂ（エベロリムス）およびそれらの組合せによる細胞増殖阻害の効果を、２９のヒト肺腫瘍細胞株のパネルにおいて求めた。平均ＩＣ_５０（少なくとも２つの独立した実験から得た）およびＩＣ_５０における組合せ効果を、ＲＡＳおよびＲＡＦ変異状態と共に表１に要約する。表１を参照すると、２９株のうち１７株は、ＩＣ_５０＜１００ｎＭを有し、化合物Ａに対する感受性を示したが、２９株のうち２株は、エベロリムスに対する感受性を示した（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）。化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せは、Ａ５４９およびＨ２１２２株のそれぞれにおいて０．１９および０．６２のＣｌ値を有し、２９株のうち２７株において４〜２５ｐｐｔのＥＯＨＳＡＴＤ値を有し、相乗効果を示した。加えて、化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せはまた、２９株全てにおいて５〜４０ｐｐｔのＥＯＨＳＡ値を有し、細胞増殖阻害の向上を示した。Ｃｌ値は計算できなかったので、単剤値が試験した範囲外にある場合、適用できないことは留意されるべきである。興味のあることに、肺腫瘍株における化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せ投与は、Ｃｌ値＜０．９およびＥＯＨＳＡＴＤ＞０により実証されるように相乗効果を示したか、または化合物Ａもしくは化合物Ｂ単独投与のもの（単剤のうちの少なくとも１つは、試験した範囲内で５０％阻害を生じなかった）と比較してＩＣ５０値を非常に減少させた（２９株のうち２５株において化合物Ａについて１〜２２ｎＭおよび化合物Ｂについて０．１〜２ｎＭ）。化合物Ａおよび化合物Ｂ単剤ならびにそれらの組合せによる細胞増殖阻害の代表的な用量反応曲線を、図１においてＡ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ６およびＨ２１２２細胞株について示す。
【０１７４】
これらの腫瘍細胞株をさらに、カスパーゼ３／７活性によって求められるように、アポトーシスを増加させる化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せの能力について評価した。カスパーゼ３の活性化はアポトーシス誘導の特徴である。細胞株Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ６、Ｈ２１２２、Ｈ１７５５、Ｈ２３４７、Ｈ７２７およびＳＷ９００は、化合物Ａまたは化合物Ｂを用いる単剤と比べて化合物Ａおよび化合物Ｂを用いる組合せ治療によりアポトーシスの向上を示した。Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ６およびＨ２１２２細胞株についての代表的なカスパーゼ３／７活性曲線を図２に提供する。
【０１７５】
表１．ヒト肺腫瘍細胞株における化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによる細胞増殖阻害
【表１】

表の説明：
ＩＣ_５０：細胞増殖を５０％減少させる化合物の濃度；
^＊組合せ指数（Ｃｌ）値、Ｈ２１２２＝０．６２±０．１１におけるＣｌ；Ａ５４９＝０．１９±０．１１におけるＣｌ
ＮＡ＝達成せず
ＥＯＨＳＡＴＤ：パーセンテージとして測定した総用量における最高の単剤に対する超過
ＥＯＨＳＡ：パーセンテージとして測定した最高の単剤に対する超過
【０１７６】
アッセイ２
アッセイ２において、使用したＭＥＫ阻害化合物は、本明細書で定義した化合物Ａであり、使用したｍＴＯＲ阻害化合物はラパマイシンであり、それは、以下に示した構造を有する。
ラパマイシン：
【化１１】

【０１７７】
癌細胞株に対するＭＥＫ（化合物Ａ）およびｍＴＯＲ（ラパマイシン）阻害剤の組合せ
ＭＥＫ阻害剤（化合物Ａ）もしくはｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲｉ、ラパマイシン）単独または１：２の比（ＭＥＫｉ：ｍＴＯＲｉ）にて両方の薬剤の組合せで９５個の細胞株を処理し、３日の薬物曝露後に細胞増殖／死を測定した。簡潔に述べると、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補足した、各細胞種類について適切な培地中で５００細胞／ウェルにて３８４ウェルプレート中に細胞をプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２にて一晩インキュベートした。ＭＥＫ阻害剤（７．３μＭ〜０．０１４ｎＭの範囲で２倍希釈）もしくはｍＴＯＲ阻害剤（１４．６μＭ〜０．１１２ｎＭの範囲で２倍希釈）または両方の化合物の組合せで細胞を処理し、７２時間インキュベートした。製造業社のプロトコールに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞増殖を測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ用のＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ．）曲線フィッティングツールを用いてデータを分析した。４パラメータ曲線フィットアルゴリズム（ＸＬＦｉｔアルゴリズム＃２０５）を用いて増殖ＩＣ５０（ｇｌＣ５０）およびＹｍｉｎ値を生成した。
【０１７８】
ｔ＝０の割合として結果を表し、化合物濃度に対してプロットした。Ｔ＝０値を１００％に正規化し、化合物添加時における細胞数を表す。ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いて４または６パラメータ曲線フィットを用いて濃度応答を適合し、細胞増殖の５０％を阻害した濃度（ｇｌＣ５０）および任意の化合物濃度における低いＹ値（Ｙｍｉｎ）を測定することによって各化合物についての細胞応答を求めた。互いに排反する組合せ指数（Ｃｌ）を計算するために以下の式を用いた。データをｌｏｇＣｌとして報告し、ここで、Ｃｌの対数値を計算した。
Ｃｌ＝ａ＋ｂのＩＣ_５０／ａのＩＣ_５０＋ｂ＋ａのＩＣ_５０／ｂのＩＣ_５０
（式中、ａ＝ＭＥＫｉおよびｂ＝ｍＴＯＲｉ）
【０１７９】
相乗効果をＣｌ＜１、相加性をＣｌ＝１および拮抗作用をＣｌ＞１と定義する。これらの増殖アッセイの変動性を考慮して、本発明者らは任意に、拮抗作用としてｌｏｇＣｌ＞０．１、有意な効果なしとして−０．１から０．１および相乗効果として＜−０．１と定義した。
【０１８０】
ｇｌＣ５０の分析により、ほとんどの細胞株について、両方の阻害剤の組合せが有益であり、各々の阻害剤単独のものと比べて測定されたｇｌＣ５０を低下させることが実証された。癌細胞株に対するＭＥＫおよびｍＴＯＲ阻害剤単独ならびに組合せの増殖ＩＣ５０（ｇｌｃ５０）を図３にグラフで表す。グラフで表したものについて、ＭＥＫｉについてｇｌＣ５０＞７．３μＭおよびｍＴＯＲｉについて＞１４．６μＭを、それぞれ７．３μＭおよび１４．６μＭとしてグラフ化した。上記のように組合せ指数（Ｃｌ）を計算し、その対数値をプロットし、図４に表す。これらのデータにより、ＭＥＫｉとｍＴＯＲｉとの組合せは、試験したほとんどの細胞株（７４／９５細胞株、７７．９％）で相乗効果があったが、この組合せは、試験した少数の細胞株（８／９５細胞株、８．４％）で拮抗作用があったことが実証された。
【０１８１】
図５により、一部の細胞株について、ＭＥＫとｍＴＯＲ阻害剤との組合せが、ｇｌＣ５０にわずかに影響を与えることが実証され、任意の化合物濃度において低いＹ値と定義したように主な相違がＹｍｉｎに存在することが観察された（最大阻害が観察された）。この例において、ｍＴＯＲ阻害剤単独、ＭＥＫ阻害剤単独および両方の薬物の組合せのＹｍｉｎは、それぞれ、４８７％、２５７％および−７３％である。全ての細胞株について同様の細胞を実施し、Ｙｍｉｎの結果を図６に示す。これらのデータにより、両方の薬物の組合せは、各々の薬物単独（ｍＴＯＲｉ＝９．５％およびＭＥＫｉ＝２０％）より高い割合の細胞死を引き起こすこと（青線の下、細胞傷害性、４４．２％）が実証される。
【０１８２】
ＫＲＡＳおよびＰＩ３Ｋに基づいた突然変異状態により細胞を分類しながら、同様の分析を実施した。表２に示したデータより、ｍＴＯＲｉ単独は、ＫＲＡＳまたはＰＩ３Ｋ突然変異状態とは無関係に、試験した小サブセットの癌細胞株集団においてのみ細胞死（細胞傷害性）を引き起こすことが実証される。しかしながら、ＭＥＫｉは、ＫＲＡＳ状態（＞２０％）とは無関係に、かなりの数の細胞株に死をもたらすが、それは、ＰＩ３Ｋ野生型（ＷＴ）細胞株と比べてＰＩ３Ｋ突然変異に対して低い活性を示した。両方の薬物の組合せは、単剤と比べて全ての突然変異サブグループにおいて多くの細胞株において活性がある。
【０１８３】
表２：ＫＲＡＳまたはＰＩ３Ｋ突然変異状態に基づいた死を引き起こすＭＥＫとｍＴＯＲ阻害剤との組合せで処理した癌細胞株の割合
【表２】

【０１８４】
同時に起こるＫＲＡＳおよびＰＩ３Ｋ突然変異状態に基づいた細胞死を引き起こす各々の化合物単独または組合せの能力の分析を表３に示す。単剤としてｍＴＯＲｉは少数の細胞株（≦１１％）に死をもたらすが、ＭＥＫｉ単独は、ＫＲＡＳ突然変異／ＰＩ３Ｋ ＷＴ遺伝子型を有する細胞株の３０％に細胞死を誘導した。死を引き起こす細胞株の総数が優れていることに加えて、両方の薬剤の組合せは、ＫＲＡＳ突然変異／ＰＩ３Ｋ ＷＴ集団だけでなく、野生型ＫＲＡＳを有する細胞ならびに突然変異ＰＩ３Ｋをコードする細胞に対して活性がある。
【０１８５】
表３：ＫＲＡＳおよびＰＩ３Ｋ突然変異状態に基づいた死を引き起こすＭＥＫおよびｍＴＯＲ阻害剤の化合物で処理した癌細胞株の割合
【表３】

【０１８６】
要約すると、ＭＥＫｉとｍＴＯＲｉとの組合せは、試験した癌細胞株の７７．９％に対して５０％増殖阻害を生じる各化合物の濃度を低下させ、相乗効果を生じる利点がある。さらに、この組合せは、各々の薬剤単独より、多くの癌細胞株においてＴ＝０における初期の細胞数と比べてＹｍｉｎ値により測定したように、細胞死を引き起こす。これらの薬剤の組合せは、ＰＩ３Ｋ突然変異状態および野生型ＰＩ３Ｋを有するＫＲＡＳ突然変異細胞株とは関係なく、ＫＲＡＳ ＷＴ癌細胞株において有益であると示した。
【０１８７】
本発明の組合せは上記アッセイにおいて活性であるので、前記組合せは癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
【０１８８】
好適には、本発明は、以下から選択される癌を治療するかまたは重篤度を低下させる方法に関する：脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌（ｂｕｃｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｔｈ）、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および睾丸癌。
【０１８９】
好適には、本発明は、以下から選択される癌を治療するかまたは重篤度を低下させる方法に関する：脳（神経膠腫）、膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺。
【０１９０】
好適には、本発明は、卵巣、乳房、膵臓、および前立腺から選択される癌を治療するかまたは重篤度を低下させる方法に関する。
【０１９１】
好適には、本発明は、Ｒａｓ／Ｒａｆについての野生型または変異型のいずれか、およびＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎについての野生型または変異型のいずれかである重症度の癌を治療または軽減させる方法に関する。これは、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮの両方についての野生型、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮの両方についての変異型、Ｒａｓ／Ｒａｆについての変異型およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについての野生型ならびにＲａｓ／Ｒａｆについての野生型およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについての変異型を有する患者を含む。
【０１９２】
一実施形態において、腫瘍細胞株はまた、少なくとも１つのＢｒａｆ突然変異を有する。Ｂｒａｆ突然変異は、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｄ５９４Ｖ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｔ５９９Ｉ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｔ１１９ＳおよびＫ６０１Ｅを含む。
【０１９３】
用語「野性型」は、当技術分野において理解されている通り、遺伝子改変を含まないネイティブな集団で生じるポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列を指す。また、当技術分野において理解されている通り、「突然変異型」は、それぞれ野性型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドで見出される対応するアミノ酸または核酸と比べて、アミノ酸または核酸の少なくとも１つが改変されているポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。突然変異型という用語には、最も広く見出される（野性型）核酸鎖と比べて、核酸鎖の配列中に単一塩基対の差異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【０１９４】
Ｒａｓ／Ｒａｆについての野性型または変異型のいずれかであり且つＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎについての野性型または変異型のいずれかである癌は、公知の方法によって同定される。
【０１９５】
例えば、野性型または変異型のＲａｓ／ＲａｆまたはＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイ技術によって同定することができる。野性型および変異型のポリペプチドは、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、免疫細胞化学等の免疫診断技術が挙げられるが、これらに限定されない様々な技術によって検出することができる。
【０１９６】
セリン／トレオニンキナーゼ１１（ＳＴＫ１１、ＬＫＢ１とも呼ばれる）における生殖細胞系突然変異は、腸管過誤腫および上皮癌の高い発生率により特徴付けられる、ポイツ・イェガース（Ｐｅｕｔｚ−Ｊｅｇｈｅｒｓ）症候群を生じる（Ｈｏｎｇｂｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ（２００７）４４８：８０７−８１０およびＨｅａｒｌｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００６）１２：３２０９−３２１５）。体細胞ＬＫＢ１突然変異は、一部の原発性ヒト肺腺癌において報告されており、Ｋｒａｓ変異肺癌において細胞分化および転移を調節することが示されている（Ｈｏｎｇｂｉｎら）。
【０１９７】
本明細書で使用する場合、「ＬＫＢ１」は、セリン／トレオニンキナーゼ１１（ＳＴＫ１１）を有する症候群である。ヒトＬＫＢ遺伝子（公式にはＨＵＧＯの記号、ＳＴＫ１１）は、ポイツ・イェガース症候群（ＰＪＳ）を有する患者に欠如しているセリン／トレオニンプロテインキナーゼをコードする。ＰＪＳは、胃腸管の過誤腫ポリープおよび皮膚粘膜色素沈着により特徴付けられる、常染色体優性遺伝症候群である。今まで、１４５個の異なる生殖細胞系列ＬＫＢ１突然変異が報告されている。大多数の突然変異は短縮タンパク質産物を生じる。ある変異ホットスポットが観察されている。コドン２７９〜２８１の間のモノヌクレオチドリピート（Ｃ６リピート、ｃ．８３７〜ｃ．８４２）における１−ｂｐの欠失および１−ｂｐの挿入は、それぞれ、６および７の関連していないＰＪＳファミリーに見出されている。しかしながら、これらの突然変異は、ＰＪＳファミリーにおいて識別された全ての突然変異のうちの約７％のみを占める（１３／１９３）。文献の概説により、４１個の散発性腫瘍および７個の癌細胞株において合計４０個の異なる体細胞ＬＫＢ１突然変異が与えられている。突然変異は特に肺および結腸直腸癌において発生する。ほとんどの体細胞ＬＫＢ１突然変異はタンパク質の短縮を生じる。突然変異ｈｏｔｓｐｏｔは、全ての体細胞突然変異の１２．５％（６／４８）を占めるＣ６リピートであるように見える。これらの結果は、生殖細胞系突然変異分布と一致している。しかしながら、ミスセンス突然変異の割合は、生殖細胞系突然変異（２１％）の中よりも体細胞突然変異（４５％）の中で高いように見え、突然変異の７個のみが、突然変異型の両方において正確に同じである。Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２６（４），２９１−２９７，２００５．Ｌａｕｎｏｎｅｎ．Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ．２６（４），２９１−２９７，２００５。
【０１９８】
本明細書で使用する場合、用語「Ｒａｓタンパク質」とは、細胞内シグナル伝達に関与するＧＴＰａｓｅｓのサブファミリーであるｒａｓサブファミリーのメンバーである任意のタンパク質を意味する。当該技術分野において公知のように、Ｒａｓの活性化により、細胞増殖、分化および生存が引き起こされる。Ｒａｓタンパク質としては、限定されないが、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓが挙げられる。
【０１９９】
１つの態様において、腫瘍細胞は、少なくとも１つのＲａｓタンパク質において少なくとも１つの突然変異を有するか、または少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子はＫ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓもしくはＨ−ｒａｓにある。少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子におけるＲａｓ突然変異は、エキソン２および／または３にある。一部の例において、少なくとも１つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子は、コドン１２、１３、１４、６０、７４および７６から選択されるｒａｓコドンのうちの少なくとも１つにおいて突然変異を有する。一部の実施形態において、Ｒａｓ突然変異は、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｖ１４ｌ、Ｇ６０Ｅ、Ｔ７４Ｐ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６ＫおよびＥ７６Ｑから選択される。
【０２００】
腫瘍細胞は、ＬＫＢ１において突然変異、欠失または挿入を有し得る。ＬＫＢ１における少なくとも１つのミスセンス突然変異は、アミノ酸変化Ｄ１９４Ｖを引き起こす５８１Ａ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｐ２８１Ｌを引き起こす８４２Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｅ１９９Ｑを引き起こす５９５Ｇ＞Ｃ；アミノ酸変化Ｆ３５４Ｌを引き起こす１０６２Ｃ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｈ１７４Ｒを引き起こす５２１Ａ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｄ１７６Ｙを引き起こす５２６Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｄ１９４Ｙを引き起こす５８０Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｄ１９４Ｎを引き起こす５８０Ｇ＞Ａ；アミノ酸変化Ｇ５６Ｗを引き起こす１６６Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｇ５６Ｖを引き起こす１６７Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｇ１９６Ｙを引き起こす５８７Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｋ７８Ｅを引き起こす２３２Ａ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｇ２４２Ｒを引き起こす７２４Ｇ＞Ｃ；アミノ酸変化Ｇ２４２Ｖを引き起こす７２５Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｄ２３７Ｙを引き起こす７０９Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｒ３０４Ｇを引き起こす９１０Ｃ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｄ２７７Ｙを引き起こす８２９Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｗ３０８Ｌを引き起こす９２３Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｌ２８５Ｑを引き起こす８５４Ｔ＞Ａ；アミノ酸変化Ｒ４０９Ｗを引き起こす１２２５Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｒ８６Ｇを引き起こす２５６Ｃ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｆ３５４Ｌを引き起こす１０６２Ｃ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｙ２７２Ｙを引き起こす８１６Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｇ１６３Ｃを引き起こす４８７Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｑ１２３Ｒを引き起こす３６８Ａ＞Ｇおよび／またはアミノ酸変化Ｒ４２６Ｗを引き起こす１２７６Ｃ＞Ｔから選択され得る。
【０２０１】
別の実施形態において、ＬＫＢ１における少なくとも１つのナンセンス突然変異は、アミノ酸変化Ｑ３７Ｘを生じる１０９Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｑ１７０Ｘを生じる５０８Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｓ６９Ｘを生じる２０６Ｃ＞Ａ；アミノ酸変化Ｅ１２０Ｘを生じる３５８Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｙ６０Ｘを生じる１８０Ｃ＞Ｇ；アミノ酸変化Ｙ６０Ｘを生じる１８０Ｃ＞Ａ；アミノ酸変化Ｅ１９９Ｘを生じる５９５Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｑ１３７Ｘを生じる４０９Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｅ１６５Ｘを生じる４９３Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｋ１９１Ｘを生じる５７１Ａ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｑ２２０Ｘを生じる６５８Ｃ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｅ６５Ｘを生じる１９３Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｋ４４Ｘを生じる１３０Ａ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｃ２１０Ｘを生じる６３０Ｃ＞Ａ；アミノ酸変化Ｅ２２３Ｘを生じる６６７Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｅ７０Ｘを生じる２０８Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｗ３３２Ｘを生じる９９６Ｇ＞Ａ；アミノ酸変化Ｅ３１７Ｘを生じる９４９Ｇ＞Ｔ；アミノ酸変化Ｗ３３２Ｘを生じる９９６Ｇ＞Ａ；アミノ酸変化Ｑ２２０Ｘを生じる６５８Ｃ＞Ｔおよび／またはアミノ酸変化Ｑ１５９Ｘを生じる４７５Ｃ＞Ｔから選択される。
【０２０２】
別の実施形態において、ＬＫＢ１における少なくとも１つの欠失、挿入、置換または複合突然変異は、１２０＿１３０ｄｅｌ１１；１５３ｄｅｌＧ；１２６＿１４９ｄｅｌ２４；２９１＿４６４ｄｅｌ１７４；２９１＿５９７ｄｅｌ３０７；４６５＿５９７ｄｅｌ１３３；８４２ｄｅｌＣ；７３５＿８６２ｄｅｌ１２８；１６６＿１７８ｄｅｌ１３；４３１ｄｅｌＣ；５７９ｄｅｌＣ；１５７ｄｅｌＧ；８１０ｄｅｌＧ；５９８＿１３ｄｅｌ２２；５４４＿５４６ｄｅｌＣＴＧ；８２７ｄｅｌＧ；１６９ｄｅｌＧ；２９１＿３７８ｄｅｌ８８；５９８ｄｅｌＧ；８４２ｄｅｌＣ；４６５＿８６２ｄｅｌ１３９８；６３３ｄｅｌＧ；１３０２ｄｅｌ１３０２；３７９＿４３３ｄｅｌ５５；１２８＿１２９ｄｅｌＣ；１４２＿１４３ｄｅｌＡ；１８０ｄｅｌＣ；２０９ｄｅｌＡ；２２７＿２２８ｄｅｌＣ；４７＿６５１ｄｅｌ６０５；１５３＿５３６ｄｅｌ３８４；ｅｘｏｎ２−３ｄｅｌ；ｅｘｏｎ２−３ｄｅｌ；ｅｘｏｎ２−３ｄｅｌ；ｅｘｏｎ２−４ｄｅｌ；５６２＿５６３ｄｅｌＧ；ｅｘｏｎ４ｄｅｌ；ｅｘｏｎ４ｄｅｌ；ｅｘｏｎ４ｄｅｌ；ｅｘｏｎ４ｄｅｌ；６１０＿６２３ｄｅｌ１４；８３７ｄｅｌＣ；４６４＿４６５ｄｅｌ２ＧＧｉｎｓＴＴＴＧＣＴ；７５＿７６ｄｅｌ２＆ｉｎｓＴ；１２５＿１２７ｉｎｓＧＧ；５８４＿５８５ｉｎｓＴ；７０４＿７０５ｉｎｓＡ；１５２＿１５３ｉｎｓＣＴ；８４２＿８４３ｉｎｓＣ；６４９＿６５０ｉｎｓＧ；１２７＿１２８ｉｎｓＧＧ；９７９＿９８０ｉｎｓＡＧ；１６５＿１６６ｉｎｓＴ；ｅｘｏｎ６ｄｅｌ；ａｎｄ／ｏｒ１０３９＿１０４０ｉｎｓＧ；７３５−２Ａ＞Ｔ；５９８２ＡＴ；４６５−１Ｇ＞Ａ；４６５−１Ｇ＞Ｔ；２９１−２Ａ＞Ｔ；９２１−１Ｇ＞Ａ；ａｎｄ／ｏｒ５９７＋１Ｇ＞Ｔ；１４３＿１４４＞Ｔ；８４１＿８４２＞Ｔ；ａｎｄ／ｏｒ２７１＿２７２ＧＧ＞ＴＴから選択される。
【０２０３】
別の実施形態において、ＬＫＢ１の欠失、挿入または突然変異は、触媒ドメインキナーゼにある。ＬＫＢ１の欠失、挿入または突然変異は、コドン５０〜３３７にあり得る。
【０２０４】
本発明は、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとを含んでなる、組合せを提供する。
【０２０５】
本発明はまた、療法に使用するための、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとを含んでなる、組合せを提供する。
【０２０６】
本発明はまた、癌の治療に使用するための、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとを含んでなる、組合せを提供する。
【０２０７】
本発明はまた、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとの組合せを含んでなる、医薬組成物を提供する。
【０２０８】
本発明はまた、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとの組合せを含んでなる、組合せキットを提供する。
【０２０９】
本発明はまた、薬剤の製造における、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとを含んでなる、組合せの使用を提供する。
【０２１０】
本発明はまた、癌を治療するための薬剤の製造における、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとを含んでなる、組合せの使用を提供する。
【０２１１】
本発明はまた、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ｍＴＯＲ阻害化合物、好適にはエベロリムスとの組合せを、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、癌を治療する方法を提供する。
【０２１２】
以下の実施例は、例示のみを意図し、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２１３】
実施例１−カプセル剤組成物
以下の表４に示される比率の成分を標準的な２部分硬ゼラチンカプセルに充填することによって、本発明の組合せを投与するための経口剤形を作製する。
【０２１４】
【表４】

【０２１５】
実施例２−カプセル剤組成物
以下の表５に示される比率の成分を標準的な２部分硬ゼラチンカプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの１つを投与するための経口剤形を作製する。
【０２１６】
【表５】

【０２１７】
実施例３−カプセル剤組成物
以下の表６に示される比率の成分を標準的な２部分硬ゼラチンカプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの１つを投与するための経口剤形を作製する。
【０２１８】
【表６】

【０２１９】
実施例４−錠剤組成物
以下の表７に示されるように、スクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石およびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
【０２２０】
【表７】

【０２２１】
実施例５−錠剤組成物
以下の表８に示されるように、スクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうちの１つを、示されている比率で１０％のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石およびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
【０２２２】
【表８】

【０２２３】
実施例６−錠剤組成物
以下の表９に示されるように、スクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうちの１つを、示されている比率で１０％のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石およびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
【０２２４】
【表９】

【０２２５】
本発明の好ましい実施形態を上に例証しているが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内で行われるすべての変更に対する権利が保持されると理解するものとする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】

またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
を含んでなる、組合せ。
【請求項２】
前記構造（Ｉ）の化合物が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
薬学上許容可能な１または複数の担体と共に請求項１または２に記載の組合せを含んでなる、組合せキット。
【請求項４】
前記構造（Ｉ）の化合物の量が、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
癌を治療するための１または複数の薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項６】
それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、前記ヒトに、治療有効量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとｍＴＯＲ阻害剤との組合せをインビボ投与することを含んでなり、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、かつ、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。
【請求項７】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスであり、前記エベロリムスは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与され、前記エベロリムスの量が、約３ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、１〜３連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで３〜７連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
それを必要とするヒトにおける、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
前記ヒトに、治療有効量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとｍＴＯＲ阻害剤との組合せをインビボ投与することを含んでなり、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、かつ、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。
【請求項１１】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスであり、前記エベロリムスは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与され、前記エベロリムスの量が、約３ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、１〜３連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで３〜７連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とするヒトにおける、Ｒａｓ／Ｒａｆについての野生型または変異型のいずれかであり、かつＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについての野生型または変異型のいずれかである癌を治療する方法であって、前記ヒトに、治療有効量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとｍＴＯＲ阻害剤との組合せをインビボ投与することを含んでなり、
前記組合せは、一定期間以内に投与され、かつ、
前記組合せは、持続時間にわたって投与される、方法。
【請求項１９】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスであり、前記エベロリムスは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与され、前記エベロリムスの量が、約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、１〜３連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで３〜７連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とするヒトにおける、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
前記ヒトに、治療有効量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとｍＴＯＲ阻害剤との組合せをインビボ投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が、連続投与される、方法。
【請求項２７】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスであり、前記エベロリムスは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量で投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与され、前記エベロリムスの量が、約３ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
エベロリムスが、１〜２１連続日間投与され、次いで１〜１４日の任意の休薬日を設け、次いで１〜２１日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
それを必要とするヒトにおける、Ｒａｓ／Ｒａｆについての野生型または変異型のいずれかであり、かつＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについての野生型または変異型のいずれかである癌を治療する方法であって、前記ヒトに、治療有効量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとｍＴＯＲ阻害剤との組合せをインビボ投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が、連続投与される、方法
【請求項３５】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスであり、前記エベロリムスは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量で投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与され、前記エベロリムスの量が、約３ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、前記量は１日に１回投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
エベロリムスが、１〜２１連続日間投与され、次いで１〜１４日の任意の休薬日を設け、次いで１〜２１日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
エベロリムスが、２〜２１連続日間投与され、次いで３〜１０日の休薬日を設け、次いで２〜２１日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
エベロリムスが、２〜２１連続日間投与され、次いで３〜１０日の休薬日を設け、次いで２〜２１日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌が、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、２連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで４〜６連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、７日間の間の２日間に、互いに１２時間以内で投与され、かつ、前記７日間の他の日の間に、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項４８】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、２連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで４〜６連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項４９】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、７日間の間の２日間に、互いに１２時間以内で投与され、かつ前記７日間の他の日の間に、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項５０】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、２連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで４〜６連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項５１】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、７日間の間の１〜３日間に互いに１２時間以内で投与され、かつ前記７日間の他の日の間に、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、５連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで２連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項５３】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、５連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで２連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、５連続日間、互いに１２時間以内で投与され、次いで２連続日間、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの投与が行われ、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項５５】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムスが、１４日間の間の２〜５日にわたって互いに１２時間以内で投与され、かつ前記１４日間の他の日の間に、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項５６】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、７日間の間の１〜３日にわたって互いに１２時間以内で投与され、かつ前記７日間の他の日の間に、エベロリムスが単独で投与され、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項５７】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドおよびエベロリムスが、１４日間の間の２〜５日にわたって互いに１２時間以内で投与され、かつ前記１４日間の他の日の間に、エベロリムスが単独で投与され、任意に、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが、先ず１〜３日間負荷用量で投与され、次いで前記化合物の維持用量が投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項５９】
エベロリムスが、先ず１〜３日間負荷用量で投与され、次いで前記化合物の維持用量が投与される、請求項２０に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【公表番号】特表２０１３−５１１５２５（Ｐ２０１３−５１１５２５Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９９８３（Ｐ２０１２−５３９９８３）
【出願日】平成２２年１１月１７日（２０１０．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６２９３０
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】