本出願は、網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）変性の治療に使用するためのＲＧＭ Ａに結合し、ＲＧＭタンパク質のＲＧＭ Ａ受容体及び他のＲＧＭ Ａ結合タンパク質に対する結合を妨げ、よってＲＧＭ Ａの機能を中和する能力を有するＲＧＭ Ａ結合タンパク質、特にモノクローナル抗体、とりわけそのＣＤＲグラフト化ヒト化バージョン、並びにＲＮＦＬ変性を防ぐために哺乳動物を治療上または予防上治療する方法を記載している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）変性の治療に使用するためのヒトＲＧＭ Ａに対する結合タンパク質。
【請求項２】
前記治療は治療上または予防上の、神経再生的または神経保護的、局所または全身治療である請求項１に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項３】
前記治療の結果として、
ａ）網膜ニューロン発芽が観察される；及び／または
ｂ）網膜中のＲＧＣ（網膜神経節細胞）軸索が変性から保護される；
請求項１または２に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項４】
ＲＮＦＬ変性は糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、Ｘ染色体連鎖性網膜分離症、薬物誘発性視神経症、網膜ジストロフィー、加齢黄斑変性、視神経乳頭ドルーゼンにより特徴づけられる眼病、光受容器変性の遺伝的決定因子により特徴づけられる眼病、常染色体劣性錐体−桿性ジストロフィー及び視神経症を伴うミトコンドリア障害から選択される疾患に関連する請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項５】
両方とも表面プラズモン共鳴により測定して、１×１０^−７Ｍ以下のＫ_Ｄ及び１×１０^−２ｓ^−１以下のｋ_ｏｆｆ速度定数でヒトＲＧＭ Ａから解離する請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項６】
標準インビトロアッセイで測定して、ヒトＲＧＭ Ａに結合し、ヒトＲＧＭ Ａの神経突起伸長阻害活性を中和する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項７】
ヒト化抗体である請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項８】
ＲＧＭ分子のエピトープに結合し得、
ａ）配列番号５９及び６５、及び前記配列の１つに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾ＣＤＲアミノ酸配列から構成されるＣＤＲ−Ｈ３グループアミノ酸配列；及び／または
ｂ）配列番号６２及び６８、及び前記配列の１つに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾ＣＤＲアミノ酸配列から構成されるＣＤＲ−Ｌ３グループアミノ酸配列；
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む抗原結合ドメインを含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項９】
更に、
ａ）配列番号５７及び６３から構成されるアミノ酸配列のＣＤＲ−Ｈ１グループ；及び／または
ｂ）配列番号６０及び６６から構成されるアミノ酸配列のＣＤＲ−Ｌ１グループ；及び／または
ｃ）配列番号５８及び６４から構成されるアミノ酸配列のＣＤＲ−Ｈ２グループ；及び／または
ｄ）配列番号６１及び６７から構成されるアミノ酸配列のＣＤＲ−Ｌ２グループ、
並びに前記配列の１つに対して少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾ＣＤＲアミノ酸配列
から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１０】
【表１】

から構成される可変ドメインＣＤＲ組から選択される少なくとも３つのＣＤＲ、または前記した少なくとも３つのＣＤＲの少なくとも１つが親配列に対して少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾ＣＤＲアミノ酸配列である可変ドメイン組を含む請求項９に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１１】
少なくとも２つの可変ドメインＣＤＲ組を含む請求項１０に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１２】
少なくとも２つの可変ドメインＣＤＲ組は
ＶＨ ５Ｆ９組とＶＬ ５Ｆ９組；及び
ＶＨ ８Ｄ１組とＶＬ ８Ｄ１組；
からなる群から選択される請求項１１に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１３】
更に、ヒトアクセプターフレームワークを含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１４】
配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２及び４３から選択される少なくとも１つの重鎖可変ドメイン及び／または配列番号４４、４５及び４６から選択される少なくとも１つの軽鎖可変ドメインを含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１５】
ヒトアクセプターフレームワークはキー残基での少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キー残基は
（重鎖配列位置）：１、５、３７、４８、４９、８８、９８；
（軽鎖配列位置）：２、４、４１、５１；
からなる群から選択される請求項１３および１４のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１６】
結合タンパク質は
（重鎖配列）配列番号４７、４８、４９、５０；及び
（軽鎖配列）配列番号５１、５２、５３及び５４；
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの（フレームワーク突然変異した）可変ドメインを含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
５Ｆ９及び８Ｄ１から選択される抗体である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用するための結合タンパク質。
【請求項１８】
治療を要する哺乳動物に対して有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単離結合タンパク質を含む組成物を投与するステップを含むＲＮＦＬ変性の治療方法。
【請求項１９】
治療は治療上または予防上の、神経再生的または神経保護的、局所または全身治療である請求項１８に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【公表番号】特表２０１３−５１２９４２（Ｐ２０１３−５１２９４２Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２５３０（Ｐ２０１２−５４２５３０）
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９１２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７００４５
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット　ゲーエムベーハー　ウント　カンパニー　カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】