置換された１，３−ジフェニルプロパン誘導体、その製造および使用
本発明は、置換された１，３−ジフェニルプロパン誘導体、それらを含有する医薬組成物および、特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその治療的使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された１，３−ジフェニルプロパン誘導体、それらを含む医薬組成物、および特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその治療的使用に関する。
【０００２】
本発明者等は、驚くべきことに、本発明に従う化合物が固有のＰＰＡＲアゴニストの性質を有することを示した。
【０００３】
したがって、本発明に記載の分子は、特に、メタボリック症候群合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症（dyslipidemias）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患（喘息等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、癌等の処置ならびに全体的リスクを減少させることにおいて特に関心がある。本発明に従う化合物は、好ましくは異脂肪血症を処置するために使用されるべきである。
【０００４】
糖尿病、肥満および異脂肪血症（高い血漿ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベルおよび低いＨＤＬコレステロールレベル等）は、人に心臓血管疾患を発生させやすくしうる明白に同定された心臓血管リスク因子のいくつかである（Mensah M, 2004）。タバコの使用、座りがちなライフスタイルおよび偏食などのライフスタイルリスク因子も考慮されるべきである。これらの因子は、相乗的効果を有する：即ち、これらの機能のいくつかの同時の存在は、心臓血管のリスクを劇的に増加させる。したがって、心臓血管疾患の全体的リスクは対処されるべき価値がある。２００４年に、異脂肪血症の有病率は先進国の人口の４３．６％に達した。糖尿病の急な増加は、現在糖尿病を心臓血管疾患の疫学において引き続き重要な因子にしている：２０１０年までに人口の７．６％が糖尿病になるであろうと評価されている（Fox-Tucker J, 2005）。
【０００５】
国際アテローム性動脈硬化症学会（Internationaal Atherosclerosis Society, 2003）によれば、心臓血管疾患は、先進国における主要な死亡原因でありそして常に発展途上国においた常に広がりつつある。主要な心臓血管疾患は、心臓疾患、脳虚血および末梢動脈疾患である。
【０００６】
したがって、これらのデータは、心臓血管罹患率および死亡率を有意に減少させるために効果の強烈な手段を取ることを正当化しそしてライフスタイル改変と共に有効な処置を見出す必要を示す。心臓血管疾患およびその結果に対するリスク因子を考慮すると、これは世界的な急を要する事態である。
【０００７】
本発明に従う化合物は、それらのＰＰＡＲアゴニスト性の故に、糖尿病、肥満、異脂肪血症または炎症などの脂質および／または糖質代謝の調節異常（deregulations）に関係する病理の処置のためならびに全体的な心臓血管リスクを減少させるために特に興味深い。
【０００８】
ＰＰＡＲｓ（α、γおよびδ）は、このタイプの病理に関与していることが知られている（Kota BP et al., 2005）：したがってこれらの病理のためのリガンドおよびレセプターが市販されており（Lefebvre P et al., 2006）、そして選択的または非選択的な種々のＰＰＡＲモデュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストが最近高度に開発されている。インスリン抵抗性、肥満、異脂肪血症、高血圧および／または炎症に対する有利な効果を有するＰＰＡＲモデュレーターを、メタボリック症候群（症候群Ｘ）の処置に使用することができる（Liu Y and Miller A, 2005）。
【０００９】
ＰＰＡＲｓのファミリーは、α、γおよびδとして知られた（βとしても知られた）３つのアイソフォームを含み、各々は異なる遺伝子によりコードされている。これらのレセプターは、ある種の脂肪酸および／またはそれらの脂質代謝物と接触すると活性化される核内レセプターおよび転写因子スーパーファミリーに属する。活性化されたＰＰＡＲｓは９−シスレチノイン酸レセプター（ＲＸＲまたはレチノイドＸレセプター）とヘテロダイマーを形成しそしてターゲット遺伝子のプロモーターの特異的応答エレメント（ＰＰＲＥまたはペルオキシソーム増殖因子応答エレメント）に結合し、かくして、転写のコントロールを可能とする。
【００１０】
ＰＰＡＲαは脂質代謝（肝臓および筋肉）およびグルコースのホメオスタシスをコントロールし、脂質ホメオスタシスに関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写を直接コントロールすることにより脂質および糖質の細胞内代謝に影響を与え、抗炎症性効果および抗増殖効果を有し、そしてコレステロール流出（efflux）を刺激することによりマクロファージにおけるコレステロールの蓄積のアテローム発生促進効果を阻止する（Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staeles B, 2006）。ＰＰＡＲαを介して、フィブラート（フェノフィブラート、ベンザフイブラート、シプロフイブラート、ゲムフィブロジル）を臨床医療で使用して、トリグリセリドレベルを低下させそしてＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルを上昇させることによりある種の異脂肪血症を処置する。
【００１１】
ＰＰＡＲγは、脂質生成の重要な調節因子である。更に、それは成熟脂肪細胞の脂質代謝、グルコースホメオスタシス、特にインスリン抵抗性、炎症、マクロファージコレステロール蓄積および細胞増殖に関与している（Lehrke M and Lazar MA, 2005）。したがって、ＰＰＡＲγは、肥満、インスリン抵抗性および糖尿病の発病における役割を演じる。チアゾリジンジオン（ロシグリタゾーン、トログリタゾーン等）は、２型糖尿病の処置に使用されるＰＰＡＲγリガンドである。
【００１２】
ＰＰＡＲδリガンド（最近臨床開発中のＬ−１６５０４１、ＧＷ５０１５１６）があるが、ＰＰＡＲδリガンドは薬物として現在使用されていない。しかしながら、このレセプターは、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびインスリン抵抗性の処置用の使用可能な薬物の開発のための魅力的な目標である：ＰＰＡＲδは、事実、脂質および炭水化物代謝コントロール、エネルギーバランス、神経変性、肥満、マクロファージフォーム細胞の形成および炎症に関与している（Gross B et al., 2005）。
【００１３】
脂質および糖質代謝の調節においてＰＰＡＲリガンドが演じる直接の役割以外に、これらの分子は、ＰＰＡＲターゲット遺伝子の大きな多様性による多面性作用スペクトルを有する。これらの多数の性質は、ＰＰＡＲｓを、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、高血圧、血管新生に関連した疾患（網膜症、糖尿病等）、炎症性疾患および自己免疫疾患（クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息等）、腫瘍疾患（発癌等）、神経変性疾患、メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、心臓血管疾患、肥満等などの疾患の処置に関する興味ある治療ターゲットおよび全体的リスクを減少させるための興味ある治療ターゲットにする。
【００１４】
本発明に従う化合物は、それらのＰＰＡＲアゴニスト性故に、脂質および／または糖質代謝、特に異脂肪血症の調節異常に関係する病理の処置を改善するためならびに全体的心臓血管のリスクを減少させるための有利な治療ツールである。
【００１５】
更に一般的には、いくつかの調節プロセスに同時に作用することにより、本発明に従う化合物は、メタボリック症候群（その特徴は、肥満、特に異常な肥満、異常な濃度の血中脂質（高いトリグリセリドレベルおよび／または低いＨＤＬコレステロールレベル（異脂肪血症））、高血糖症および／またはインスリン抵抗性および高血圧である）と関連した合併症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、インスリン抵抗性、肥満、高血圧、糖尿病、異脂肪血症、心臓血管疾患、炎症性疾患、（喘息等）、神経変性病理（アルツハイマー病等）、癌等の処置のため並びに全体的リスクを減少させるための有利な治療手段である。
【００１６】
本発明は、下記一般式：
【化１】
〔式中、
Ｘ１は、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基を表し；
Ｘ２は、ハロゲン原子、Ｒ２またはＧ２−Ｒ２基を表し；
Ｘ３は、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基を表し；
Ｘ４は、ハロゲン原子、Ｒ４またはＧ４−Ｒ４基を表し；
Ｘ５は、Ｒ５またはＧ５−Ｒ５基を表し；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、同一であるかまたは相異なり、酸素原子または硫黄原子を表し；
但し、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の中の少なくとも１つの基は、Ｒ３、Ｇ３Ｒ３、Ｒ４、Ｇ４Ｒ４、Ｒ５またはＧ５Ｒ５
（ここで、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）
に相当し；
Ａは、
（ｉ）ＣＲ６Ｒ７基（ここで、Ｒ６とＲ７は、同一であるかまたは相異なり、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８は下記するとおりである）；
（ｉｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、
（Ｒ８は、アリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す）
を表し；
Ｄは、
（ｉ）２つの水素原子に連結された炭素原子（ＣＨ２）、
（ｉｉ）酸素化または硫黄化された複素環を形成するように、水素原子とＧ２の両方に連結された炭素原子、
を表し；
基１の置換基は−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
基２の置換基は、−ＳＯ３Ｈおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、少なくとも１つの基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表わし、
ただし、ＡがＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７が水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５の少なくとも３つが水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物は除くものとする〕
を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体化合物に由来する化合物、それらの純粋なまたは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）、ラセミ混合物（racemic mixtures）、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態およびそれらの混合物を指向する。
【００１７】
本発明に関して、用語「アルキル」は、飽和した線状もしくは分岐状または環状の、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない、特に１〜２４個の炭素原子、好ましくは１、２、3、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、テルチオ（ｔｅｒｔｉｏ）ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルを示す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、上記したアルキル基を示しそして少なくとも１つの環を形成する（例えば、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）。
【００１９】
用語「アルキルオキシ」は、酸素原子（エーテル結合）により分子に連結されたアルキル鎖を指す。このアルキル鎖は、前記した定義に相当する。メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、テルチオブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはヘキシルオキシを例として挙げることができる。
【００２０】
用語「アリール」は、好ましくは５〜１４個、有利には６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基であって、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰの中から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子によって場合により中断されていてもよい芳香族基（更に詳しくは、「ヘテロアリール」と呼ばれる）を指す。それらは、一般に、単環式もしくは二環式でありそして有利には６〜１４個の炭素原子を含み、例えばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニルまたはフルオレニルである。
【００２１】
用語「酸素化された複素環または硫黄化された複素環」は、ＯおよびＳの中から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子により中断されている上記したシクロアルキル基を示す。チオピランまたはピランを例として挙げることができる。
【００２２】
ハロゲン原子とは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素と理解される。
ハロゲン化されていないアルキル基は、ハロゲン原子が存在しない上記したアルキル基である。
【００２３】
したがって、Ｒ３、Ｇ３Ｒ３、Ｒ４、Ｇ４Ｒ４、Ｒ５またはＧ５Ｒ５式
（式中、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）
に相当する基Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の少なくとも１つを与える一般式（Ｉ）の化合物は、それゆえ、それぞれ１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表すＸ３、Ｘ４またはＸ５の基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つを有する。
【００２４】
本発明の１つの特定の局面は、Ａがカルボニル基（ＣＯ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明の他の特定の局面は、Ａがオキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）を表し、Ｒ８はアリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ８はメチル基を表す。
【００２６】
本発明の他の特定の局面は、ＡがＣＨ２基を表わす一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明の他の特定の局面は、ＡがＣＨ２基を表わさない一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の他の特定の局面は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６は水素原子を表しそしてＲ７はヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８はアリールもしくはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
好ましくは、本発明は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６は水素原子を表しそしてＲ７はヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
本発明の他の優先的な局面は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６は水素原子を表しそしてＲ７は−ＯＲ８基を表し、Ｒ８は上記のとおりである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ８は、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。なお更に好ましくは、Ｒ８はアリールまたはシクロアルキルにより置換されているアルキル基を表し、該アリールまたはシクロアルキル基は特に６個の炭素原子を含む。
【００３１】
本発明の他の特定の局面は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは相異なり、ヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８がアリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
本発明他の特定の主題は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、特定的にはＲ３およびＲ５は水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、Ｒ３およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
好ましくは、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、Ｒ３およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を含む置換されていないアルキル基を表す。なお更に好ましくは、 Ｘ３およびＸ５は、同一であるかまたは相異なり、メチル基を表す。
【００３５】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＧ３Ｒ３およびＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＧ３Ｒ３およびＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３およびＧ５が前記したとおりであり、そして
Ｒ３およびＲ５が、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＧ３Ｒ３およびＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３およびＧ５が前記したとおりであり、そして
Ｒ３およびＲ５が、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がハロゲン原子（臭素、塩素、フッ素、ヨウ素）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がＲ４またはＧ４−Ｒ４基を表し、
Ｇ４が前記したとおりであり、そして
Ｒ４が水素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がＲ４またはＧ４−Ｒ４基を表し、
Ｇ４が前記したとおりであり、そして
Ｒ４が前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がＲ４またはＧ４−Ｒ４基を表し、
Ｇ４が前記したとおりであり、そして
Ｒ４が、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｇ４は酸素原子を表しおよび／またはＲ４は基１置換基、特に−ＣＯＯＨにより置換されているアルキル基を表す。なお更に好ましくは、Ｘ４は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＳＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ基を表す。
【００４２】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の1つのみがＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基のＸ４のみが、Ｒ４またはＧ４Ｒ４を表し、
Ｇ４は前記したとおりであり、そして
Ｒ４は、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の2つまたは３つがＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の特定の局面は、Ｇ３、Ｇ４および／またはＧ５が酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
好ましくは、本発明は、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の1つのみがＧ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５式に相当し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は酸素原子を表し、そして
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
なお更に優先的には、本発明は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のＸ４のみがＧ４Ｒ４式に相当し、
Ｇ４は水素原子を表し、そして
Ｒ４は、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の優先的な局面は、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５基の２つまたは３つがＧ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５式に相当し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５が酸素原子を表し、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
本発明の特定の局面は、置換基が基１置換基の中から選ばれる一般式（Ｉ）の化合物に関する。優先的には、基１置換基は−ＣＯＯＲ９型であり、Ｒ９は前記したとおりでありそして好ましくは水素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。
【００５０】
本発明の特定の局面は、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５基の１つのみが式−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ９に相当し、Ｒ９は前記したとおりでありそして優先的には水素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
なお更に優先的には、Ｘ４は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ９ｇ１を表し、Ｒ９は前記したとおりでありそして優先的には水素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。
【００５２】
本発明の１つの特定の局面は、Ｘ１がＲ１またはＧ１Ｒ１カルボニル基を表し、
Ｇ１が前記したとおりであり、そして
Ｒ１がハロゲン化されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
例えば、Ｘ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基または７個の炭素原子を与えるアルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ１は１、２または３個の炭素原子を含むハロゲン化されていないアルキル基を表す。
なお、更に好ましくは、Ｘ１は、−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３基を表す。
【００５４】
本発明の１つの特定の局面は、Ｘ１が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｘ１が水素原子を表すときは、Ｘ２は水素原子とは異なる。
【００５５】
本発明の１つの特定の局面は、Ｘ２が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｘ２が水素原子を表すときは、Ｘ１は水素原子とは異なる。
【００５６】
本発明の特定の局面は、Ｘ２がハロゲン原子（臭素、塩素、フッ素、ヨウ素）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明の特定の主題は、Ｘ２がＲ２またはＧ２Ｒ２基を表し、Ｒ２およびＧ２が前記したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。優先的には、Ｒ２は水素原子、−ＣＦ３基または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル基を表す。なお更に優先的には、Ｘ２は−ＯＲ基を表し、Ｒはアルキル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨを表す。
【００５８】
本発明の特定の局面は、ＤがＣＨ２基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明の他の特定の主題は、Ｇ２およびＤが酸素化されたまたは硫黄化された複素環を形成して下記式の化合物
【化２】
形成する、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｇ２は一般式（ＩＩ）において硫黄原子を表す。
【００６０】
本発明の特定の態様に従えば、好ましい化合物を下記に示す。
化合物１：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３】
化合物２：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４】
化合物３：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ベンジルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化５】
化合物４：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化６】
化合物５：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシイミノプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化７】
化合物６：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化８】
化合物７：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルエタン酸
【化９】
化合物８：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１０】
化合物９：２−[２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１１】
化合物１０：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−エチルオシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１２】
化合物１１：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１３】
化合物１２：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１４】
化合物１３：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
【化１５】
化合物１４：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１６】
化合物１５：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１７】
化合物１６：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１８】
化合物１７：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１９】
化合物１８：２−[２，６−ジメチル−４−[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン−２−イル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２０】
化合物１９：２−[２−メチル−４−[３−[４−（プロピルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２１】
化合物２０：２−[３−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２２】
化合物２１：２−[４−［３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２３】
化合物２２：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルメトキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２４】
化合物２３：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ブチルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２５】
化合物２４：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２６】
化合物２５：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルエチルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２７】
【００６１】
なお更に好ましくは、本発明は、下記の化合物：
化合物１：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
化合物２：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
化合物８：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（プルピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
化合物１３：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
化合物１６：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
に関する。
【００６２】
本発明の化合物は、それらの純粋なまたは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）、それらのラセミ混合物、それらの幾何異性体、それらの互変異性体、それらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの固体形態、およびそれらの混合物を含む。
【００６３】
本発明に従う化合物は、１個または複数の不斉中心を含むことができる。本発明は、純粋なまたは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）ならびにラセミ混合物および幾何異性体を含む。エナンチオマー的に純粋な(enantimerically pure)（または濃縮された）生成物が所望されるときは、それは、最終生成物もしくはキラル中間体の精製によりまたは当業者により知られている典型的な方法（例えば、試薬およびキラル触媒を使用して）に従う不斉合成により得ることができる。本発明に従ういくらかの化合物は、異なる安定なそれらの互変異性形態を有することができ、そしてすべてのこれらの形態およびそれらの混合物は本発明に含まれる。
【００６４】
本発明は、本発明に従う化合物の「薬学的に許容されうる」塩にも関する。一般に、この用語は、有機または無機塩基または酸から得られるわずかに毒性または無毒性の塩を示す。これらの塩は、本発明に従う化合物の最終精製工程期間中に得ることができ、または先に精製された化合物に塩を取り込ませることにより得ることができる。
【００６５】
本発明に従ういくらかの化合物およびそれらの塩は、いくつかの固体形態で安定であることができる。本発明は、無定形、多形、単結晶形態および多結晶形態を含む本発明に従う化合物のすべての固体形態を含む。
【００６６】
本発明に従う化合物は、遊離形態または、例えば水（水和物）またはエタノールなどの薬学的に許容されうる溶媒との溶媒和形態で存在することができる。
【００６７】
１つ以上の同位元素で標識された本発明に従う化合物も本発明に含まれる：これらの化合物は、構造的には同一であるが、構造の少なくとも１つの原子が同位元素（放射性または放射性ではない）により置換されているということにより異なる。本発明に従う化合物の構造に含まれうる同位元素の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓなどの水素、炭素、酸素および硫黄の中から選ばれうる。放射性同位元素は、特に好ましい。なぜならばそれらは製造することが容易でありそして物質のｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティー研究の範囲内で検出することが容易であるからである。重同位元素（２Ｈなど）は、分析研究における内部標準としてのその使用の故に特に好ましい。
【００６８】
本発明は、前記した一般式（Ｉ）の化合物の合成方法にも関する。
【００６９】
本発明に従う方法は、
（ｉ）式（Ａ）の少なくとも１つの化合物を、式（Ｂ）
【化２８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は前記した定義を有する）
の少なくとも１つの化合物と塩基性媒体または酸性媒体中で混合する工程、
次いで（ｉｉ）得られる化合物を還元する工程、および
最後に（ｉｉｉ）官能基の連結を可能とする導入工程、
を含む。
【００７０】
酸性または塩基性媒体中の工程（ｉ）および工程（ｉｉ）のための実験条件は、当業者が実行するのに容易であり、そして大きく変わることができる。合成方法は、特に本発明の「実施例」に述べた合成方法であることができる。
【００７１】
２つの化合物の混合は、有利には化学量論的に行われる。これは、好ましくは室温（約１８℃〜２５℃）および常圧で行われる。
【００７２】
塩基性媒体においては、反応は、好ましくは、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの強塩基の存在下に行われる。
【００７３】
酸性媒体においては、反応は、好ましくは、塩酸などの強酸の存在下に行われる。
【００７４】
得られる化合物は、当業者の古典的な方法により単離されうる。次いでそれらは例えば医薬または化粧品として使用されうる。
【００７５】
本発明の他の主題は、医薬としての上記したような化合物に関する。
【００７６】
本発明の他の主題は、薬学的に許容されうる支持体中に、場合により１つまたは複数の他の治療有効成分および/または化粧品有効成分とともに、前記した少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。それは、好ましくは、メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患（喘息等）、神経変性病理（アルツハイマー病等）または癌等の処置のための医薬組成物である。本発明に従う医薬組成物は、好ましくは異脂肪血症を処置するために使用される。
【００７７】
本発明に従う医薬組成物は、好ましくは、全体的リスクを減少させることにより、脂質および/または糖質代謝の調節異常（高脂血症、二型糖尿病、肥満等）に関係した心臓血管リスク因子を処置するための医薬組成物である。
【００７８】
本発明の他の主題は、上記した少なくとも１つの化合物を含む栄養組成物に関する。
【００７９】
本発明の他の主題は、多発性病理、特に代謝障害に関係した多発性病理（例えば、異脂肪血症）を処置することを意図した医薬組成物の製造のための前記した少なくとも１つの化合物の使用に関する。更に一般的には、本発明の主題は、脂質および/または炭水化物代謝の調節異常に関係した心臓血管リスク因子を処置することを意図した、したがって全体的リスクを減少させるための、医薬組成物の製造のための前記した少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００８０】
例えば（しかし限定的にではなく）本発明に従う化合物は、
抗糖尿病薬：分泌促進薬（スルホニル尿素、（グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド等）およびグリニド（glinides）（レパグリニド、ナテグリニド等））、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、混合ＰＰＡＲα／γアゴニスト（テサグリタザール、ムラグリタザール）、ｐａｎ−ＰＰＡＲｓ（３つのＰＰＡＲアイソフォームを同時に活性化する化合物）、ビグアニド（メトホルミン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＭＫ−４３１、ビルダグリプチン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（エキセナチド）等、
インスリン、
脂質低下分子および/またはコレステロール低下分子：フィブラート（フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤もしくはヒドロキシルメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばアトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ、フィトステロール）、ＣＥＴＰ阻害剤またはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（トルセトラピブ）、ＡＣＡＴもしくはアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（アバシミブ、エフルシミブ）、ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質）阻害剤、胆汁酸の金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）、ビタミンＥ、ポリ不飽和脂肪酸、ω−3脂肪酸、ニコチン酸型誘導体（ナイアシン）等、
抗高血圧薬および血圧降下薬：ＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、イルベサルタン等）、βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、チアジドおよび非チアジド利尿薬（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロルチアジド、抗アルドステロン）、血管拡張薬、カルシウムチャンネルブロッカー（ニフェジピン、フェロジピンもしくはアムロジピン、ジルチアゼムまたはベラパミル）等、
抗血小板薬：アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、フルルビプロフェン等、
抗肥満薬：シブトラミン、リパーゼ阻害剤（オルリスタット）、ＰＰＡＲδ、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト（リモナバント）等、
抗炎症薬：例えば、コルチコイド（プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等）、インドールに由来するＮＳＡＩＤｓまたは非ステロイド抗炎症薬（インドメタシン、スリンダック）、アリールカルボキシル基のＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド抗炎症薬）（チアプロフェン酸、ジクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、アルミノプロフェン）、オキシカムに由来するＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）（メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、フェナメート基に由来するＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド抗炎症薬）、ＣＯＸ２選択性阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ）等、
酸化防止剤：例えばプロブコ−ル等、
心不全の処置に使用される作用物質：チアジドおよび非チアジド利尿薬（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロルチアジド、抗アルドステロン）、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、ジギタリス薬物（ジゴキシン、ジギトキシン）、βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）ホスホジエステラーゼ阻害剤（エノキシモン、ミルリノン）等、
冠不全の処置に使用される作用物質：βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、カルシウムチャンネルブロッカー（ニフェジピン、フェロジピンもしくはアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼムまたはベラパミル）等、ＮＯ（酸化窒素）ドナー（トリニトリン、二硝酸イソソルビド、モルシドミン）、アミオダロン等、
抗癌薬：細胞毒性薬（ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）と相互作用する作用物質）、アルキル化剤、シスプラチンおよび誘導体）、細胞分裂抑制薬（ＧｎＲＨ（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）アナログ、ソマトスタチンアナログ、プロゲスチン、抗エストロゲン薬物、アロマターゼ阻害剤等）、免疫応答モデュレーター（インターフェロン、ＩＬ２等）等、
抗喘息薬、例えば気管支拡張薬（β２レセプターアゴニスト）、コルチコイド、クロモグリケート、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（モンテルカスト）等、
乾癬および皮膚炎などの皮膚病理の処置に使用されるコルチコイド、
血管拡張薬および/または抗虚血薬、（ブフロメディル、イチョウエキス、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、ピルベディル）等、
などの現在市販されているか開発中の他の治療剤および/または化粧品剤と組み合わせて有利に投与することができる。
【００８１】
本発明は、被検体、特にヒトに有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む脂質および/または糖質代謝に関係する病理を処置するための方法にも関する。本発明の文脈内では、用語「有効量」は、所望の生物学的結果を生じるのに十分な化合物の量を指す。本発明の文脈内では、用語「被検体」は、哺乳動物、更に特定的にはヒトを意味する。
【００８２】
用語「処置」は、治癒的処置、症状の処置または予防処置を示す。したがって、本発明の化合物は、宣告された疾患を有する被検体（哺乳動物、特にヒトなどの）に使用することができる。本発明の化合物は、疾患の進行を遅延させるかまたは遅くするためまたは疾患の更なる進行を予防するのに使用することもでき、かくして被検体の状態を改善する。本発明の化合物は、結局、普通に疾患を発生するかもしれない健康な患者または疾患を発生する有意なリスクを有する健康な患者に投与されうる。
【００８３】
本発明に従う医薬組成物は、有利には、薬学的文脈内で許容されうる１種または複数の賦形剤またはビヒクル（例えば、薬学的使用に適合しそして当業者に周知の食塩溶液、生理学的溶液、等張性溶液等）を含む。組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等の中から選ばれる１つまたは複数の作用物質またはビヒクルを含むことができる。これらの処方（液体および/または注射可能なおよび/または固体）のために有用な作用物質またはビヒクルは、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシア、リポソーム等である。組成物は、結局長期の放出および/または徐放を確実にするガレヌス形態または装置によって、注射懸濁剤、ゲル剤、油剤、丸剤、坐剤、散剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、エアゾル剤等の形態で処方されうる。この種の処方のために、セルロース、カーボネートまたはデンプンなどの作用物質を有利に使用することができる。
【００８４】
本発明に従う化合物または組成物は、種々の方法および種々の形態で投与することができる。したがって、例えば、それらは、系統的方法で、経口で、非経口的に、吸入によりまたは注射により、例えば静脈内に、筋肉内経路により、皮下経路により、経皮経路により、動脈内経路等により投与されうる。注射用には、化合物は、例えば、注射器または灌流を使用して注射されうる液体懸濁剤の形態で一般に調節される。注射に関する速度および用量は、患者、病理、投与の形態等の関数として当業者により適合させることができることが理解される。典型的には、化合物は、投与当たり１μg〜２g、優先的には投与当たり０．１mg〜１gの範囲で変わる用量で投与される。投与は、１日毎にまたは必要ならば、１日に数回すら行うことができる。更に、本発明に従う組成物は、他の作用物質または有効成分を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
以下の図において使用される略号
Ｃｐｄ＝化合物
Ｃｔｒｌ＝コントロール
ｍｐｋ＝mg／kg／日
ＬＤＬコレステロール＝低密度リポタンパク質コレステロール
ＨＤＬコレステロール＝高密度リポタンパク質コレステロール
ＶＬＤＬコレステロール＝超低密度リポタンパク質コレステロール
図１−１〜図１−６６：用量に従う本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化性のｉｎ-ｖｉｔｒｏ評価
ＰＰＡＲｓの活性化は、酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび異なるＰＰＡＲｓのリガンドへの結合ドメインから構成されるキメラの転写活性を測定することにより、サル腎臓繊維芽細胞系（ＣＯＳ−７）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで評価される。
化合物は、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα、γおよびδキメラに関して１０−７〜１００μＭの用量で試験される。誘導係数、即ち、化合物により誘導される発光とコントロールにより誘導される発光との比を、各条件について測定する。誘導係数が高ければ高い程、化合物はより高いＰＰＡＲ活性化性を有する。
【図１−１】化合物１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２】化合物１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３】化合物１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４】化合物２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５】化合物２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６】化合物２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−７】化合物３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−８】化合物３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−９】化合物３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１０】化合物４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１１】化合物４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１２】化合物４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１３】化合物５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１４】化合物５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１５】化合物５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１６】化合物６のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１７】化合物６のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１８】化合物６のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１９】化合物７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２０】化合物７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２１】化合物７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２２】化合物８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２３】化合物８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２４】化合物８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２５】化合物９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２６】化合物９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２７】化合物９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２８】化合物１０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２９】化合物１０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３０】化合物１０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３１】化合物１１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３２】化合物１１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３３】化合物１１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３４】化合物１２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３５】化合物１２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３６】化合物１２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３７】化合物１４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３８】化合物１４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３９】化合物１４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４０】化合物１７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４１】化合物１７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４２】化合物１７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４３】化合物１８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４４】化合物１８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４５】化合物１８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４６】化合物１９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４７】化合物１９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４８】化合物１９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４９】化合物２０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５０】化合物２０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５１】化合物２０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５２】化合物２１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５３】化合物２１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５４】化合物２１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５５】化合物２２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５６】化合物２２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５７】化合物２２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５８】化合物２３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５９】化合物２３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６０】化合物２３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６１】化合物２４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６２】化合物２４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６３】化合物２４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６４】化合物２５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６５】化合物２５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６６】化合物２５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【００８６】
図２−１〜２−９：本発明に従う化合物の低脂血症性およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質のＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスでのｉｎ−ｖｉｖｏ評価
本発明に従う化合物の効果を、Ｅ２アイソフォームアポリポタンパク質Ｅによりヒト化されたマウス（Ｅ２／Ｅ２）でｉｎ ｖｉｖｏで評価する。
異脂肪血症Ｅ２／Ｅ２マウスの、全コレステロールの比、トリグリセリドの比および血漿遊離脂肪酸の比を、本発明に従う化合物による経口処理の８日または１４後に測定する。これらのパラメーターを、コントロール動物（本発明に従う化合物で処理されていない動物）から得られるパラメーターと比較する：測定された差は、本発明に従う化合物の低脂肪血症効果を示す。
【図２−１】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の血漿コレステロールレリベル
【図２−２】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の血漿トリグリセリトドレベル
【図２−３】３〜１０ｍｐｋで投与される化合物８による処理の１４日後の血漿コレステロールレベル 本発明に従う化合物の有効性は、肝臓組織において、脂質および／または糖質代謝およびエネルギー消費に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価される。遺伝子発現の各レベルは、参照遺伝子３６Ｂ４’ｓの発現レベルに関して正規化される。誘導係数、即ち、相対的シグナル（本発明に従う化合物により誘導される）とコントロールグループに関する相対的値の平均との比を次いで計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は肝臓での遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【図２−４】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソフォーム４）の発現。
【図２−５】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡｐｏＣＩＩＩ（アポリポタンパク質Ｃ３）の発現
【図２−６】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡＣＯ（アシルＣｏＡオキシダーゼ１、パルミトイル）の発現
【図２−７】３〜１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＰＤＫ４の発現。
【図２−８】３〜１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡｐｏＣＩＩＩの発現。
【図２−９】３〜１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡＣＯの発現。
【００８７】
図３−１〜３−９：本発明に従う化合物の低脂血症性およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質のｄｂ／ｄｂマウスでのｉｎ−ｖｉｖｏ評価
本発明に従う化合物の効果を、本発明に従う化合物による経口処理の２８日後の、ＨＤＬコレステロールのレベル、トリグリセリドのレベルおよび血漿遊離脂肪酸のレベルを測定することによりｄｂ／ｄｂマウスでｉｎ ｖｉｖｏで評価する。これらのパラメーターをコントロール動物（本発明に従う化合物で処理されていない動物）で得られたパラメーターと比較する：測定された差は、本発明に従う化合物の低脂血症効果を示す。
【図３−１】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベル
【図３−２】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベル
【図３−３】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベル 本発明に従う化合物の有効性は、肝臓組織および筋肉（骨格）組織において、脂質代謝および／または炭水化物代謝およびエネルギー消費に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価される。遺伝子発現の各レベルを、肝臓組織における参照遺伝子３６Ｂ４の発現レベルに関して正規化し、そして腓腹筋骨格筋における参照遺伝子１８Ｓの発現レベルに関して正規化する。誘導係数、即ち、相対的シグナル（本発明に従う化合物により誘導された）とコントロールグループに関する相対的値の平均との比を次いで計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【図３−４】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の、ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織におけるＰＤＫ４の発現
【図３−５】図３−５：５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の、ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織におけるＡＣＯ（アシルＣｏＡオキシダーゼ１、パルミトイル）の発現
【図３−６】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の、ｄｂ／ｄｂマウスの骨格筋組織におけるＵＣＰ２の発現。
【００８８】
図４−１〜４−３：本発明に従う化合物で処理されそしてＰＭＡで刺激された単球によるＭＣＰ１の分泌を測定することによる本発明に従う化合物の抗炎症性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
本発明に従う化合物の抗炎症性効果を、本発明に従う化合物で２４時間処理されそしてＰＭＡ（細胞における炎症性応答およびマクロファージへのそれらの分化を促進するホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）で同時に刺激されたＴＨＰ１単球によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）の分泌を測定することにより評価した。ＭＣＰ−１がより少なく分泌されればされる程、本発明に従う化合物は炎症性反応をより大きく阻害する。
【図４−１】１μＭで投与された化合物８による処理の２４時間後のＴＨＰ１単球におけるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）の分泌。 統計的解析 統計的検定は、スチューデントのｔ検定/（o/oo/ooo）および／または単変量ＡＮＯＶＡ分散分析、続くテューキー検定（*/**/***）からなる。結果をパラメーターｐ： o/*：ｐ＜０．０５；oo/**：ｐ＜０．０１；ooo/***：ｐ＜０．００１の値に従って：コントロールグループと比較する。
【００８９】
実施例
古典的試薬および触媒は市販されている(Aldrich, Alfa Aesar, Acros, FlukaまたはLancaster)。
【００９０】
プロトンの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ１Ｈ）は、Bruker AC300P 分光計で測定された。化学シフトはｐｐｍ（百万当りの部）で表されそしてＮＭＲシグナルの分裂は通常の略号により表された。
【００９１】
実施例１：本発明に従う化合物の合成のための一般的方法
本発明に従う化合物の大部分は、ＵＳ２００５１７６８０８特許に請求されおよび／または記載された化合物を使用して、下記する方法の１つに従って、還元により得られた。
【００９２】
一般的方法Ａ：トリエチルシランによるジフェニルプロパノンの還元
ジクロロメタン中のジフェニルプロパン−２−オンの溶液に、トリエチルシラン、次いでトリフルオロ酢酸を１滴ずつ（７．５当量）加えた。反応混合物を室温で攪拌しそして薄層クロマトグラフィーにより反応追跡を行った。反応混合物を水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９３】
一般的方法Ｂ：テトラクロロシランによるジフェニルプロペノンの還元
アセトニトリル中のジフェニルプロパン−２−オンの溶液に、ヨウ化ナトリウムを加え、次いでテトラクロロシランを１滴ずつ加えた。反応混合物を室温で攪拌しそして薄層クロマトグラフィーにより反応追跡を行った。３０分〜２時間後に、混合物をクロロホルムと水とに分配した。水性層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を亜硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９４】
一般的方法Ｃ：オキシムおよびオキシムエーテルの合成
ピリジン中のジフェニルプロパン−３−オンの溶液に、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。１６時間の還流後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
【００９５】
一般的方法Ｄ：アルコール合成
エタノール中のジフェニルプロパン−３−オンの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を５０℃（１２２oＦ）で１６時間攪拌した。冷却した後に、反応混合物を加水分解しそして減圧下に濃縮した。残留物を希塩酸溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９６】
一般的方法Ｅ：エーテル合成
触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に水／アルコール混合物中のジフェニルプロパン−３−オールの溶液を適切な温度で激しく攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９７】
実施例２：本発明に従う化合物の合成
化合物１：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２９】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および１．３当量のトリエチルシランを使用して、一般的方法Ａに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１０９〜１１０℃
【表１】
【００９８】
化合物２：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３０】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および１当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Ａに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝７３〜７５℃。
【表２】
【００９９】
化合物３：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ベンジルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３１】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸の溶液に、水素化ナトリウム（２．２当量）を１５分間加えた。次いで臭化ベンジル（２．２当量）を加えそして混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０当量）の存在下にエタノール中に希釈した。反応混合物を６時間攪拌しそして減圧下に濃縮した。残留物を希塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）RP１８ １２μm 100Å、カラム；２５＊２５０mm）。
外観：オフホワイト固体；Ｆ＝６９〜７１℃
【表３】
【０１００】
化合物４；２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３２】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および３当量の水素化ホウ素ナトリウムを使用して一般的方法Ｄに従って製造した。
外観：黄色がかった固体；Ｆ＝４９〜５１℃
【表４】
【０１０１】
化合物５：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシイミノプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３３】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｃに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油；
【表５】
【０１０２】
化合物６；２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３４】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝２７９〜２８１℃
【表６】
【０１０３】
化合物７：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルエタン酸
【化３５】
この化合物を、２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシエタン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１３８〜１３９℃。
【表７】
【０１０４】
化合物８：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３６】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝８９〜９２℃。
【表８】
【０１０５】
化合物９：２−［２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３７】
この化合物を、２−［２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝５３〜５４℃。
【表９】
【０１０６】
化合物１０：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−エチルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３８】
この化合物を、２／３：１／３エタノール／水混合物中で７２時間の還流で２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表１０】
【０１０７】
化合物１１：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３９】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および１当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Ａに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油
【表１１】
【０１０８】
化合物１２：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４０】
トリフルオロ酢酸中の２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸の溶液に、トリエチルシラン（２．７当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の追跡を行った。混合物を水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（溶離剤：ジクロロメタン９５、メタノール５）。
外観：白色固体；Ｆ＝１８１〜１８２℃
【表１２】
化合物１３：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
【化４１】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステルおよび１当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Ａに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝６４〜６５℃
【表１３】
【０１０９】
化合物１４：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシイミノプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４２】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｃに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１４４〜１４７℃
【表１４】
【０１１０】
化合物１５：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４３】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｄに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油
【表１５】
【０１１１】
化合物１６：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４４】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油
【表１６】
【０１１２】
化合物１７：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４５】
この化合物を、２／３：１／３エタノール／水混合物中で１６時間の還流で２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表１７】
【０１１３】
化合物１８：２−［２，６−ジメチル−４−[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン−２−イル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４６】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
および６当量のヨウ化ナトリウムおよび６当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：黄色がかった固体；Ｆ＝６０〜６３℃。
【表１８】
【０１１４】
化合物１９：２−［２−メチル−４−[３−[４−（プロピルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４７】
この化合物を、２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−オキソ−３−（４−（プロピルチオ）フェニル）プロプ−１−エニル]フェノキシ]プロパン酸テルチオブチルエステルおよび３当量のヨウ化ナトリウムおよび３当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：粘性油
【表１９】
【０１１５】
化合物２０：２−［３−［３−[４−メチルチオフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４８】
この化合物を、２−［３−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および７当量のヨウ化ナトリウムおよび７当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体：Ｆ＝６７〜６８℃
【表２０】
【０１１６】
化合物２１：２−［４−[３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４９】
この化合物を、２−［４−[３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１２４〜１２５℃。
【表２１】
【０１１７】
化合物２３：２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ブチルオキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化５０】
この化合物を、５０／５０イソプロピルアルコール／水中の２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸を使用して７０℃で３２時間一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表２２】
【０１１８】
化合物２４：２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−イソプロピルオキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化５１】
この化合物を、５０／５０イソプロピルアルコール／水中の２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸を使用して７０℃で３２時間一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表２３】
【０１１９】
化合物２２および２５を、化合物１〜２１および２３〜２４について説明した方法で方法Ａ〜Ｅの一つに従って合成した。
【０１２０】
実施例３：本発明に従う化合物のＰＰＡＲ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
本発明に従う化合物のＰＰＡＲ活性化性をｉｎ−ｖｉｔｒｏで評価する。
原理
酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび異なるＰＰＡＲｓのリガンドへの結合ドメインからなるキメラの転写活性を測定することにより、サル腎臓繊維芽細胞系（ＣＯＳ−７）を使用してＰＰＡＲｓの活性化をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価する。化合物を、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα、γおよびδキメラに対して１０−７〜１００μMの用量で試験する。
【０１２１】
プロトコール
細胞培養
ＣＯＳ−７細胞は、ＡＴＣＣ（American type culture collection）から得られそしてウシ胎仔血清１０％（容積／容積）、ペニシリン１００U/ml（Gibco, Paisley, UK）およびＬ−グルタミン２mM（Gibco, Paisley, UK）を補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）培地中で培養される。細胞を、５％ＣＯ２を含有する湿った雰囲気中で３７℃にてインキュベーションする。
【０１２２】
トランスフェクションで使用されるプラスミドの説明
プラスミドGal4(RE)_TkpGL3、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、pGal4-hPPARδおよびpGal4-φは、文献に記載されている（Raspe E et al., 1999）。構築物pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、およびpGal4-hPPARδは、ＰＣＲにより増幅されそしてヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ核内レセプターのＤＥＦドメインに相当するＤＮＡフラグメントのpGal4-φベクターにおけるクローニングにより得られた。
【０１２３】
トランスフェクション
懸濁液中のＣＯＳ−７細胞を、１０％ウシ胎仔血清の存在下に１／１０のpGal4-PPAR／Gal4(RE)_TkpGL3比で、ウエル当たりＤＮＡ１５０ngでトランスフェクションする。細胞を９６ウエルプレート（４×１０４細胞／ウエル）においてプレートし、次いで３７℃で２４時間インキュベーションする。試験化合物による活性化を血清なしの培地中で３７℃で２４時間行う。実験の終りに、細胞を溶解させそしてルシフェラーゼ活性を、Steady-Lite（商標）HTS（Perkin Elmer）またはSteady Glow Luciferase（Promega）を使用して供給者の推奨に従って決定する。
【０１２４】
結果
本発明に従う化合物を、３つのＰＰＡＲアイソフォームに関して試験した。化合物１〜１２、１４、１６〜２５で得られる結果は、図（１−１）〜（１−６６）に詳しく述べられている。
本発明者等は、プラスミドpGal4-hPPARでトランスフェクションされそして本発明に従う化合物で処理された細胞におけるルシフェラーゼ活性の有意なかつ用量依存性の増加を示した。
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＰＡＲｓに結合しそして転写活性の活性化を誘導することを示す。
【０１２５】
実施例４：本発明に従う化合物の、低脂血症性およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質の、ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスでのｉｎ−ｖｉｖｏ評価
原理
本発明に従う化合物の低脂血症性を、本発明に従う化合物による異脂肪血症Ｅ２／Ｅ２マウスの処理後に血漿脂質をアッセイすることにより、そして肝臓におけるＰＰＡＲｓターゲット遺伝子発現を解析することによりｉｎ ｖｉｖｏで評価する。
【０１２６】
使用されたマウスモデルは、ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウス、即ち、ヒトアポリポタンパク質ＥアイソフォームＥ２を有するトランスジェニックマウス(Sullivan PM et al., 1998)である。ヒトでは、このアポリポタンパク質、低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−ＶＬＤＬ）の構成成分は、３つのアイソフォームＥ２、Ｅ３およびＥ４において存在する。Ｅ２形態は位置１５８のアミノ酸に影響を与える突然変異を与え、これはこのタンパク質のＬＤＬレセプターへのアフィニティーを相当弱くする。したがって、ＶＬＤＬクリアランスは、殆ど存在しない。そうすると低密度リポタンパク質の蓄積が、タイプＩＩＩとして知られた混合高脂血症（高められたコレステロールおよびトリグリセリド）と共に起こる。
【０１２７】
ＰＰＡＲαは、脂質の輸送（ＡＰＯ ＡＩ、ＡＰＯ ＡＩＩおよびＡｐｏ ＣＩＩＩなどのアポリポタンパク質、ＦＡＴなどの膜輸送体）および脂質の異化作用（ＡＣＯ、ＣＰＴ−ＩまたはＣＰＴ−ＩＩ、脂肪酸β酸化酵素）に関与する遺伝子の発現を調節する。したがって、ヒトおよびげっ歯類におけるＰＰＡＲαアクチベーターによる処理は、循環しているトリグリセリドレベルの減少をもたらす。本発明に従う化合物による処理後に血漿脂質比を測定することは、本発明に従う化合物のＰＰＡＲアゴニスト性および低脂血症効果を評価することを可能とする。
【０１２８】
ヒトおよびげっ歯類におけるＰＰＡＲｓアクチベーターによる処理は、時には血漿ＨＤＬコレステロール比の上昇ももたらす。したがって、ＨＤＬコレステロールを測定することは、本発明に従う化合物のＨＤＬコレステロール合成を刺激する傾向を示すことを可能とする。
【０１２９】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏで先に測定されたＰＰＡＲαのアゴニスト性は、肝臓において、直接ＰＰＡＲαのコントロール下にターゲット遺伝子の過発現をもたらすであろう。この実験で本発明者等が研究した遺伝子は、ＰＤＫ−４（糖質代謝に関与する酵素）およびＡｐｏ ＣＩＩＩ（脂質代謝に関与するアポリポタンパク質）およびでＡｃｏｘ１（マウスにおいて、Ａｃｏｘ１はヒトにおけるＡＣＯ遺伝子（アシルＣｏＡオキシダーゼ、脂肪酸β酸化機構に重要な酵素）に相当する）である。したがって、本発明に従う化合物による処理後に、ＰＰＡＲαターゲット遺伝子の転写活性を測定することは、本発明に従う化合物の低脂血症性を評価することを可能とする。
【０１３０】
プロトコール
動物の処理
ＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを２０±３℃の定温で１２時間／１２時間明／暗サイクルに保った。１週間の順応期間後に、マウスを、体重測定しそして、実験前に決定された体重および血漿脂質比の分布を均一にするように選ばれた６匹の動物のグループに分けた。試験される化合物をカルボキシメチルセルロース(Sigma C4888)中に懸濁させそして選ばれた用量で８日間（化合物１について）および１４日間（化合物８について）１日１回、胃内管供給により投与した。動物は、食物および水（標準食餌）に自由に接近できるようにした。食物の摂取および体重増加を実験全体にわたり記録する。実験の終りに、動物を４時間絶食後に麻酔し、（ＥＤＴＡ）抗凝固薬を使用して血液サンプルを採取し、次いでマウスを体重測定しそして安楽死させた。３０００回転／分での２０分間の遠心により血漿を分離した。サンプルを＋４℃に保った。
肝臓サンプルを取り出し、液体窒素中で凍結させ、次いでその後の解析のために−８０℃に保った
【０１３１】
血漿脂質の測定
血漿脂質濃度（全コレステロールおよびトリグリセリド）は、供給者の推奨に従って酵素用量(enzymatic doses)(bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
血漿コレステロールおよびトリグリセリトド比を、本発明に従う化合物による経口処理の８日後または１４日後に測定する。これらの比を、コントロール動物（本発明に従う化合物で処理されていない）で得られる比と比較する。測定された差は、本発明に従う化合物の低脂血症効果を示す。
【０１３２】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
全ＲＮＡを、製造者のインストラクションに従ってNucleoSpin（登録商標）９６RNAキット(Macherey Nagel, Hoerdt, France)を使用することにより肝臓断片から抽出する。
【０１３３】
次いで、全ＲＮＡ１μg（Ribogreen RNA 定量キット（Molecular Probes）を使用することにより定量された）を、１×バッファー(Sigma)、ＤＴＴ１．５ｍＭ、ｄＮＴＰｓ(Promega)０．１８ｍＭ、ｐｄＮ６(Amersham)200ng、ＲＮａｓｅ阻害剤(Sigma)３０UおよびＭＭＬＶ−ＲＴ(Sigma)１μlを含有する２０μlの全容積において３７℃で１時間の反応によって相補性DNAに逆転写する。
【０１３４】
ＭｙｉＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)を使用してＰＣＲ定量実験を行い、そして製造者の推奨に従ってｉQ SYBR Green Supermixキットを使用して、９６ウエルプレートにおいて希釈した逆転写溶液５μlにおいて５５℃のハイブリダイゼーション温度で行なった。研究された遺伝子の特異的プライマー対を使用した：
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【０１３５】
放射された蛍光の量は、反応の開始時に存在しそしてＰＣＲ期間中増幅されたｃＤＮＡの量に直接比例している。研究された各ターゲットについて、ある範囲のＰＣＲ溶液が、数μlの異なる逆転写溶液からなる混合物の逐次希釈により行われる。かくして、各ターゲットの相対的発現レベルは、ＰＣＲ溶液の範囲に対して点で得られた有効性曲線を使用することにより決定される。
次いで、関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、
【表２７】
である）の１つに関して正規化する。
誘導係数：即ち、相対的シグナル（本発明に従う化合物により誘導された）とコントロールグループで得られた相対的値の平均との比を、次いで各サンプルについて計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【０１３６】
結果
血漿脂質の測定
図２−１は、５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後に、血漿全コレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。循環している全コレステロール比は処理により極めた有意に減少した。
図２−２は、５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後に、血漿全コレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、循環しているトリグリセリトド比は、処理により極めて有意に減少した。
図２−３は、３および１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後に、血漿全コレステロールを、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、循環している全コレステロール比は処理により極めて有意に減少した。
【０１３７】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
本発明者等は、本発明に従う化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＰＰＡＲｓターゲット遺伝子発現のレギュレーターであることを示した。図２−４、２−５、および２−６に開示された結果は、Ｅ２／Ｅ２マウスに８日間５０ｍｐｋで投与された化合物１がＰＤＫ４をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加を誘導し（図２−４）、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする遺伝子の肝臓での発現の減少を誘導し（図２−５）、そしてＡＣＯをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図２−６）を誘導することを示す。
図２−７、２−８、および２−９に開示された結果は、Ｅ２／Ｅ２マウスに１４日間３ｍｐｋおよび１０ｍｐｋで投与された化合物８が、ＰＤＫ４をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加を誘導し（図２−７）、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする遺伝子の肝臓での発現の減少を誘導し（図２−８）、そしてＡＣＯをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図２−９）を誘導することを示す。
脂質および糖質代謝に特異的に関与する酵素をコードするすべての遺伝子およびそれらの発現が本発明に従う化合物によりモデュレーションされるという事実は、本発明に従う化合物がメタボリック病理の処置のための大きな潜在力を与えるという考えを強化する。
【０１３８】
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、低脂血症効果（全コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルの減少）を誘導することを示す。更に、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、脂質および糖質代謝に特異的に関与する酵素をコードする、ＰＰＡＲｓの活性化により調節される遺伝子の発現をモデュレーションすることを示す。
【０１３９】
実施例５：本発明に従う化合物の、低脂血症性、およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質の、ｄｂ／ｄｂマウスでのｉｎ ｖｉｖｏ評価
原理
本発明に従う化合物の低脂血症性を、経口経路で投与された本発明に従う化合物により異脂肪血症ｄｂ／ｄｂマウスを処理した後に、血漿脂質の血漿レベルを測定することによりおよびＰＰＡＲｓターゲット遺伝子の遺伝子発現を解析することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで評価する。
【０１４０】
プロトコール
動物の処理
雌ｄｂ／ｄｂマウスを２０±３℃の定温で１２時間／１２時間明／暗サイクルに保った。１週間の順応期間の後に、マウスを、体重測定し、そして実験の前に決定された体重および血漿脂質の分布が均一であるように選ばれた８匹の動物のグループに分けた。試験される化合物をカルボキシメチルセルロース(Sigma C4888)中に懸濁させそして選ばれた用量で２８日間１日１回、胃内ガバージュにより動物に投与する。動物は、食物および水（標準食餌）に自由に接近できるようにした。食物の摂取および体重増加を実験全体にわたり記録する。実験の終りに、４時間絶食後に動物を麻酔し、抗凝固薬（ＥＤＴＡ）使用して血液サンプルを採取した。次いでマウスを体重測定しそして安楽死させた。３０００回転／分での２０分間の遠心により血漿を分離した。サンプルを＋４℃に保った。
肝臓組織および骨格筋サンプルを採取し、ただちに液体窒素中に凍結し、次いで後の解析のために−80℃に保った。
【０１４１】
血漿脂質の測定
血漿トリグリセリド濃度を、供給者の推奨に従って酵素アッセイ（bioMerieux-Lyon-France）により測定する。
【０１４２】
ＨＤＬコレステロールの測定
低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ）を、リンタングステン酸塩により沈澱させる。沈澱を、遠心により除去する。上清中に存在するＨＤＬコレステロールを、供給者の推奨に従って酵素アッセイ (bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
【０１４３】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
肝臓組織
全ＲＮＡを、製造者のインストラクションに従ってNucleoSpin（登録商標）９６RNAキット(Macherey Nagel, Hoerdt, France)を使用することにより肝臓断片から抽出する。
【０１４４】
骨格組織
全ＲＮＡを、製造者のインストラクションに従って、RNeasy（登録商標）Fibrous Tissue kit(Qiagen)を使用することにより腓腹筋骨格筋組織から抽出する。
【０１４５】
次いで、全ＲＮＡ１μg（分光測光により定量された）を、１×バッファー(Sigma)、ＤＴＴ１．５ｍＭ、ｄＮＴＰｓ(Promega)０．１８ｍＭ、ｐｄＮ６(Amersham)200ng、ＲＮａｓｅ阻害剤(Sigma)３０UおよびＭＭＬＶ−ＲＴ(Sigma)１μlを含有する２０μlの全容積において３７℃で１時間の反応によって相補性DNAに逆転写する。
【０１４６】
ＰＣＲ定量実験を、ＭｙｉＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)を使用して行いそして供給者の推奨に従ってｉQ SYBR Green Supermixキットを使用して、９６ウエルプレートにおいて、希釈した逆転写溶液５μlで、５５℃のハイブリダイゼーション温度で行なった。研究された遺伝子の特異的プライマー対を使用した：
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【０１４７】
放射された蛍光の量は、反応の開始時に存在しそしてＰＣＲ期間中増幅されたｃＤＮＡの量に直接比例している。研究された各ターゲットについて、ある範囲の溶液が、数μlの異なる逆転写反応溶液からなる混合物の逐次希釈により行われる。かくして、各ターゲットの発現の相対的レベルは、ＰＣＲ溶液の上記範囲に対して点で得られた有効性曲線を使用することにより決定される。
次いで、関心のある遺伝子の発現レベルを、肝臓組織において、参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、
【表３１】
である）の発現レベルに関して正規化しそして骨格筋細胞において、参照遺伝子１８Ｓ（その特異的プライマーは、
【表３２】
である）の発現レベルに関して正規化する。次いで各サンプルの誘導係数を計算した。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループ内の誘導値の平均として表わされる。
【０１４８】
結果
血漿脂質の測定
図３−１は、５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後に、血漿ＨＤＬコレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、ＨＤＬコレステロール比は有意に増加した。
図３−２および３−３は、５０ｍｐｋの化合物８による処理の２８日後に、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸比を、コントロールで得られた比と比較する。意外にも、循環しているトリグリセリドおよび遊離脂肪酸比は処理により極めて有意に減少した。
【０１４９】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
本発明者等は、本発明に従う化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＰＰＡＲｓターゲット遺伝子発現のレギュレーターであることも示した。図３〜４、３〜５および３−６に提示された結果は、ｄｂ／ｄｂマウスに２８日間５０ｍｐｋで投与された化合物８がＰＤＫ４をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図３〜４）およびＡＣＯをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図３−５）を誘導し、そして骨格筋において、ＵＣＰ２をコードする遺伝子の発現の増加を誘導する（図３〜６）ことを示す。脂質および糖質代謝ならびにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードするすべての遺伝子およびそれらの発現が本発明に従う化合物によりモデュレーションされるという事実は、本発明に従う化合物がメタボリック病理の処置のための大きな潜在力を有するという考えを強化する。
【０１５０】
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＨＤＬコレステロール合成を刺激し、低脂血症効果（トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の血漿レベルの減少）を有することを示す。更に、開示された実験データは、本発明に従う化合物が、ＰＰＡＲｓの活性化により調節されそして脂質および糖質代謝ならびにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードする遺伝子の発現をモデュレーションすることを示す。
実施例６：本発明に従う化合物の抗炎症性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
原理
本発明に従う化合物の抗炎症性効果は、本発明従う化合物で２４時間処理されそしてＰＭＡ（細胞における炎症性応答およびマクロファージへの細胞の分化を促進するホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）により同時に刺激されたＴＨＰ１単球によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）の分泌を測定することにより評価された。ＭＣＰ−１の分泌が少なければ少ない程、本発明に従う化合物による炎症性反応の阻害はより大きい。
プロトコール
ＴＨＰ−１細胞の培養および処理
ＴＨＰ−１ヒト単球系（ＡＴＣＣ供給）を、２５ｍＭ Hｅｐｅｓ(Gibco; 42401-018)、１％グルタミン(Gibco; 25030-24)、１％ペニシリン／ストレプトマイシン(Biochrom AG; A2213)および１０％補体除去ウシ胎仔血清(decomplemented fetal calf serum)(SVF. Gibco; 26050-088)を有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。
細胞を、870,000細胞／ウエルの密度で２４ウエルプレート(Primaria BD Falcon)でプレートし、次いで、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）５ng/mlおよび本発明に従う化合物８、１μＭ、の存在下に０．２％ウシ胎仔血清を含有する培養培地中で２４時間３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーションする。本発明に従う化合物をジメチルスルホキシド(DMSO, Fluka; 41640)中に溶解する。本発明に従う化合物の効果をＤＭＳＯのみの効果と比較する。
【０１５１】
ＭＣＰ１の分泌の測定
処理培地を回収しそしてＭＣＰ１濃度を、製造者の推奨に従ってＥＬＩＳＡキット《Human MCP-1 ELISA Set》(BD OptEIA; 555179)を使用して測定する。
ＭＣＰ１をプレート上に置きそして抗ＭＣＰ１特異的抗体により認識させる。この特異的抗体は、ペルオキシダーゼ酵素とカップリングされた第２抗体によりそれ自体特異的に認識される。酵素活性から生じる着色は、固定されたＭＣＰ１の量に比例しそして分光光度測定法により測定されうる。範囲は既知の濃度を表わす点から行われ、そしてそれから各サンプルのＭＣＰ１濃度が計算される。
次いで、誘導係数、即ち、本発明に従う化合物により誘導されるシグナルとコントロールグループにより誘導されるシグナルとの比を計算した。この係数が弱ければ弱い程、
化合物はＭＣＰ１の分泌をより大きく阻害する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【０１５２】
結果
本発明者等は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ単球で、本発明に従う化合物が抗炎症性効果を有することを証明した。図４−１に提示された結果は、本発明に従う化合物８が、１μＭで、単球により分泌されるＭＣＰ１の有意な減少を誘導することを示す。
【０１５３】
結論
意外にも、開示された実験データは、本発明に従う化合物がＰＭＡにより刺激された単球に対する抗炎症性効果を有することを示す。
【０１５４】
一般的結論
本発明者等は、本発明に従う化合物が、低脂血症性を有し、血漿コレステロール比および血漿トリグリセリド比を減少させ、ＨＤＬコレステロール合成も刺激することを示した。更に、本発明者等は、本発明に従う化合物が、脂質および糖質代謝並びにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードする遺伝子の発現の調節を可能とすることを示した。
【０１５５】
本発明者等は、本発明に従う化合物が抗炎症性を有することも示した。
【０１５６】
ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏで得られたこれらの結果は、異脂肪血症、二型糖尿病および肥満などの主要な病理に対する本発明に従う化合物の治療的潜在力を証明する。
【０１５７】
【表３３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された１，３−ジフェニルプロパン誘導体、それらを含む医薬組成物、および特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその治療的使用に関する。
【０００２】
本発明者等は、驚くべきことに、本発明に従う化合物が固有のＰＰＡＲアゴニストの性質を有することを示した。
【０００３】
したがって、本発明に記載の分子は、特に、メタボリック症候群合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症（dyslipidemias）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患（喘息等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、癌等の処置ならびに全体的リスクを減少させることにおいて特に関心がある。本発明に従う化合物は、好ましくは異脂肪血症を処置するために使用されるべきである。
【０００４】
糖尿病、肥満および異脂肪血症（高い血漿ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベルおよび低いＨＤＬコレステロールレベル等）は、人に心臓血管疾患を発生させやすくしうる明白に同定された心臓血管リスク因子のいくつかである（Mensah M, 2004）。タバコの使用、座りがちなライフスタイルおよび偏食などのライフスタイルリスク因子も考慮されるべきである。これらの因子は、相乗的効果を有する：即ち、これらの機能のいくつかの同時の存在は、心臓血管のリスクを劇的に増加させる。したがって、心臓血管疾患の全体的リスクは対処されるべき価値がある。２００４年に、異脂肪血症の有病率は先進国の人口の４３．６％に達した。糖尿病の急な増加は、現在糖尿病を心臓血管疾患の疫学において引き続き重要な因子にしている：２０１０年までに人口の７．６％が糖尿病になるであろうと評価されている（Fox-Tucker J, 2005）。
【０００５】
国際アテローム性動脈硬化症学会（Internationaal Atherosclerosis Society, 2003）によれば、心臓血管疾患は、先進国における主要な死亡原因でありそして常に発展途上国においた常に広がりつつある。主要な心臓血管疾患は、心臓疾患、脳虚血および末梢動脈疾患である。
【０００６】
したがって、これらのデータは、心臓血管罹患率および死亡率を有意に減少させるために効果の強烈な手段を取ることを正当化しそしてライフスタイル改変と共に有効な処置を見出す必要を示す。心臓血管疾患およびその結果に対するリスク因子を考慮すると、これは世界的な急を要する事態である。
【０００７】
本発明に従う化合物は、それらのＰＰＡＲアゴニスト性の故に、糖尿病、肥満、異脂肪血症または炎症などの脂質および／または糖質代謝の調節異常（deregulations）に関係する病理の処置のためならびに全体的な心臓血管リスクを減少させるために特に興味深い。
【０００８】
ＰＰＡＲｓ（α、γおよびδ）は、このタイプの病理に関与していることが知られている（Kota BP et al., 2005）：したがってこれらの病理のためのリガンドおよびレセプターが市販されており（Lefebvre P et al., 2006）、そして選択的または非選択的な種々のＰＰＡＲモデュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストが最近高度に開発されている。インスリン抵抗性、肥満、異脂肪血症、高血圧および／または炎症に対する有利な効果を有するＰＰＡＲモデュレーターを、メタボリック症候群（症候群Ｘ）の処置に使用することができる（Liu Y and Miller A, 2005）。
【０００９】
ＰＰＡＲｓのファミリーは、α、γおよびδとして知られた（βとしても知られた）３つのアイソフォームを含み、各々は異なる遺伝子によりコードされている。これらのレセプターは、ある種の脂肪酸および／またはそれらの脂質代謝物と接触すると活性化される核内レセプターおよび転写因子スーパーファミリーに属する。活性化されたＰＰＡＲｓは９−シスレチノイン酸レセプター（ＲＸＲまたはレチノイドＸレセプター）とヘテロダイマーを形成しそしてターゲット遺伝子のプロモーターの特異的応答エレメント（ＰＰＲＥまたはペルオキシソーム増殖因子応答エレメント）に結合し、かくして、転写のコントロールを可能とする。
【００１０】
ＰＰＡＲαは脂質代謝（肝臓および筋肉）およびグルコースのホメオスタシスをコントロールし、脂質ホメオスタシスに関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写を直接コントロールすることにより脂質および糖質の細胞内代謝に影響を与え、抗炎症性効果および抗増殖効果を有し、そしてコレステロール流出（efflux）を刺激することによりマクロファージにおけるコレステロールの蓄積のアテローム発生促進効果を阻止する（Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staeles B, 2006）。ＰＰＡＲαを介して、フィブラート（フェノフィブラート、ベンザフイブラート、シプロフイブラート、ゲムフィブロジル）を臨床医療で使用して、トリグリセリドレベルを低下させそしてＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルを上昇させることによりある種の異脂肪血症を処置する。
【００１１】
ＰＰＡＲγは、脂質生成の重要な調節因子である。更に、それは成熟脂肪細胞の脂質代謝、グルコースホメオスタシス、特にインスリン抵抗性、炎症、マクロファージコレステロール蓄積および細胞増殖に関与している（Lehrke M and Lazar MA, 2005）。したがって、ＰＰＡＲγは、肥満、インスリン抵抗性および糖尿病の発病における役割を演じる。チアゾリジンジオン（ロシグリタゾーン、トログリタゾーン等）は、２型糖尿病の処置に使用されるＰＰＡＲγリガンドである。
【００１２】
ＰＰＡＲδリガンド（最近臨床開発中のＬ−１６５０４１、ＧＷ５０１５１６）があるが、ＰＰＡＲδリガンドは薬物として現在使用されていない。しかしながら、このレセプターは、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびインスリン抵抗性の処置用の使用可能な薬物の開発のための魅力的な目標である：ＰＰＡＲδは、事実、脂質および炭水化物代謝コントロール、エネルギーバランス、神経変性、肥満、マクロファージフォーム細胞の形成および炎症に関与している（Gross B et al., 2005）。
【００１３】
脂質および糖質代謝の調節においてＰＰＡＲリガンドが演じる直接の役割以外に、これらの分子は、ＰＰＡＲターゲット遺伝子の大きな多様性による多面性作用スペクトルを有する。これらの多数の性質は、ＰＰＡＲｓを、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、高血圧、血管新生に関連した疾患（網膜症、糖尿病等）、炎症性疾患および自己免疫疾患（クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息等）、腫瘍疾患（発癌等）、神経変性疾患、メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、心臓血管疾患、肥満等などの疾患の処置に関する興味ある治療ターゲットおよび全体的リスクを減少させるための興味ある治療ターゲットにする。
【００１４】
本発明に従う化合物は、それらのＰＰＡＲアゴニスト性故に、脂質および／または糖質代謝、特に異脂肪血症の調節異常に関係する病理の処置を改善するためならびに全体的心臓血管のリスクを減少させるための有利な治療ツールである。
【００１５】
更に一般的には、いくつかの調節プロセスに同時に作用することにより、本発明に従う化合物は、メタボリック症候群（その特徴は、肥満、特に異常な肥満、異常な濃度の血中脂質（高いトリグリセリドレベルおよび／または低いＨＤＬコレステロールレベル（異脂肪血症））、高血糖症および／またはインスリン抵抗性および高血圧である）と関連した合併症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、インスリン抵抗性、肥満、高血圧、糖尿病、異脂肪血症、心臓血管疾患、炎症性疾患、（喘息等）、神経変性病理（アルツハイマー病等）、癌等の処置のため並びに全体的リスクを減少させるための有利な治療手段である。
【００１６】
本発明は、下記一般式：
【化１】
〔式中、
Ｘ１は、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基を表し；
Ｘ２は、ハロゲン原子、Ｒ２またはＧ２−Ｒ２基を表し；
Ｘ３は、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基を表し；
Ｘ４は、ハロゲン原子、Ｒ４またはＧ４−Ｒ４基を表し；
Ｘ５は、Ｒ５またはＧ５−Ｒ５基を表し；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、同一であるかまたは相異なり、酸素原子または硫黄原子を表し；
但し、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の中の少なくとも１つの基は、Ｒ３、Ｇ３Ｒ３、Ｒ４、Ｇ４Ｒ４、Ｒ５またはＧ５Ｒ５
（ここで、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）
に相当し；
Ａは、
（ｉ）ＣＲ６Ｒ７基（ここで、Ｒ６とＲ７は、同一であるかまたは相異なり、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８は下記するとおりである）；
（ｉｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、
（Ｒ８は、アリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す）
を表し；
Ｄは、
（ｉ）２つの水素原子に連結された炭素原子（ＣＨ２）、
（ｉｉ）酸素化または硫黄化された複素環を形成するように、水素原子とＧ２の両方に連結された炭素原子、
を表し；
基１の置換基は−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
基２の置換基は、−ＳＯ３Ｈおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、少なくとも１つの基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表わし、
ただし、ＡがＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７が水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５の少なくとも３つが水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物は除くものとする〕
を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体化合物に由来する化合物、それらの純粋なまたは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）、ラセミ混合物（racemic mixtures）、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態およびそれらの混合物を指向する。
【００１７】
本発明に関して、用語「アルキル」は、飽和した線状もしくは分岐状または環状の、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない、特に１〜２４個の炭素原子、好ましくは１、２、3、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、テルチオ（ｔｅｒｔｉｏ）ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルを示す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、上記したアルキル基を示しそして少なくとも１つの環を形成する（例えば、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）。
【００１９】
用語「アルキルオキシ」は、酸素原子（エーテル結合）により分子に連結されたアルキル鎖を指す。このアルキル鎖は、前記した定義に相当する。メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、テルチオブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはヘキシルオキシを例として挙げることができる。
【００２０】
用語「アリール」は、好ましくは５〜１４個、有利には６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基であって、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰの中から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子によって場合により中断されていてもよい芳香族基（更に詳しくは、「ヘテロアリール」と呼ばれる）を指す。それらは、一般に、単環式もしくは二環式でありそして有利には６〜１４個の炭素原子を含み、例えばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニルまたはフルオレニルである。
【００２１】
用語「酸素化された複素環または硫黄化された複素環」は、ＯおよびＳの中から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子により中断されている上記したシクロアルキル基を示す。チオピランまたはピランを例として挙げることができる。
【００２２】
ハロゲン原子とは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素と理解される。
ハロゲン化されていないアルキル基は、ハロゲン原子が存在しない上記したアルキル基である。
【００２３】
したがって、Ｒ３、Ｇ３Ｒ３、Ｒ４、Ｇ４Ｒ４、Ｒ５またはＧ５Ｒ５式
（式中、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）
に相当する基Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の少なくとも１つを与える一般式（Ｉ）の化合物は、それゆえ、それぞれ１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表すＸ３、Ｘ４またはＸ５の基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つを有する。
【００２４】
本発明の１つの特定の局面は、Ａがカルボニル基（ＣＯ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明の他の特定の局面は、Ａがオキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）を表し、Ｒ８はアリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ８はメチル基を表す。
【００２６】
本発明の他の特定の局面は、ＡがＣＨ２基を表わす一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明の他の特定の局面は、ＡがＣＨ２基を表わさない一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の他の特定の局面は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６は水素原子を表しそしてＲ７はヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８はアリールもしくはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
好ましくは、本発明は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６は水素原子を表しそしてＲ７はヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
本発明の他の優先的な局面は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６は水素原子を表しそしてＲ７は−ＯＲ８基を表し、Ｒ８は上記のとおりである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ８は、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。なお更に好ましくは、Ｒ８はアリールまたはシクロアルキルにより置換されているアルキル基を表し、該アリールまたはシクロアルキル基は特に６個の炭素原子を含む。
【００３１】
本発明の他の特定の局面は、Ａが−ＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは相異なり、ヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８がアリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
本発明他の特定の主題は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、特定的にはＲ３およびＲ５は水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、Ｒ３およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
好ましくは、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、Ｒ３およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を含む置換されていないアルキル基を表す。なお更に好ましくは、 Ｘ３およびＸ５は、同一であるかまたは相異なり、メチル基を表す。
【００３５】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＧ３Ｒ３およびＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＧ３Ｒ３およびＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３およびＧ５が前記したとおりであり、そして
Ｒ３およびＲ５が、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＧ３Ｒ３およびＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３およびＧ５が前記したとおりであり、そして
Ｒ３およびＲ５が、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がハロゲン原子（臭素、塩素、フッ素、ヨウ素）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がＲ４またはＧ４−Ｒ４基を表し、
Ｇ４が前記したとおりであり、そして
Ｒ４が水素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がＲ４またはＧ４−Ｒ４基を表し、
Ｇ４が前記したとおりであり、そして
Ｒ４が前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明の他の特定の局面は、Ｘ４がＲ４またはＧ４−Ｒ４基を表し、
Ｇ４が前記したとおりであり、そして
Ｒ４が、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｇ４は酸素原子を表しおよび／またはＲ４は基１置換基、特に−ＣＯＯＨにより置換されているアルキル基を表す。なお更に好ましくは、Ｘ４は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＳＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ基を表す。
【００４２】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の1つのみがＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基のＸ４のみが、Ｒ４またはＧ４Ｒ４を表し、
Ｇ４は前記したとおりであり、そして
Ｒ４は、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の他の特定の主題は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の2つまたは３つがＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５基を表し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の特定の局面は、Ｇ３、Ｇ４および／またはＧ５が酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
好ましくは、本発明は、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の1つのみがＧ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５式に相当し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は酸素原子を表し、そして
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
なお更に優先的には、本発明は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のＸ４のみがＧ４Ｒ４式に相当し、
Ｇ４は水素原子を表し、そして
Ｒ４は、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の優先的な局面は、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５基の２つまたは３つがＧ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５式に相当し、
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５が酸素原子を表し、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、前記したとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
本発明の特定の局面は、置換基が基１置換基の中から選ばれる一般式（Ｉ）の化合物に関する。優先的には、基１置換基は−ＣＯＯＲ９型であり、Ｒ９は前記したとおりでありそして好ましくは水素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。
【００５０】
本発明の特定の局面は、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５基の１つのみが式−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ９に相当し、Ｒ９は前記したとおりでありそして優先的には水素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
なお更に優先的には、Ｘ４は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ９ｇ１を表し、Ｒ９は前記したとおりでありそして優先的には水素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。
【００５２】
本発明の１つの特定の局面は、Ｘ１がＲ１またはＧ１Ｒ１カルボニル基を表し、
Ｇ１が前記したとおりであり、そして
Ｒ１がハロゲン化されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
例えば、Ｘ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基または７個の炭素原子を与えるアルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ１は１、２または３個の炭素原子を含むハロゲン化されていないアルキル基を表す。
なお、更に好ましくは、Ｘ１は、−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３基を表す。
【００５４】
本発明の１つの特定の局面は、Ｘ１が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｘ１が水素原子を表すときは、Ｘ２は水素原子とは異なる。
【００５５】
本発明の１つの特定の局面は、Ｘ２が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｘ２が水素原子を表すときは、Ｘ１は水素原子とは異なる。
【００５６】
本発明の特定の局面は、Ｘ２がハロゲン原子（臭素、塩素、フッ素、ヨウ素）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明の特定の主題は、Ｘ２がＲ２またはＧ２Ｒ２基を表し、Ｒ２およびＧ２が前記したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。優先的には、Ｒ２は水素原子、−ＣＦ３基または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル基を表す。なお更に優先的には、Ｘ２は−ＯＲ基を表し、Ｒはアルキル基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨを表す。
【００５８】
本発明の特定の局面は、ＤがＣＨ２基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明の他の特定の主題は、Ｇ２およびＤが酸素化されたまたは硫黄化された複素環を形成して下記式の化合物
【化２】
形成する、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｇ２は一般式（ＩＩ）において硫黄原子を表す。
【００６０】
本発明の特定の態様に従えば、好ましい化合物を下記に示す。
化合物１：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３】
化合物２：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４】
化合物３：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ベンジルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化５】
化合物４：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化６】
化合物５：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシイミノプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化７】
化合物６：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化８】
化合物７：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルエタン酸
【化９】
化合物８：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１０】
化合物９：２−[２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１１】
化合物１０：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−エチルオシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１２】
化合物１１：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１３】
化合物１２：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１４】
化合物１３：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
【化１５】
化合物１４：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１６】
化合物１５：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１７】
化合物１６：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１８】
化合物１７：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化１９】
化合物１８：２−[２，６−ジメチル−４−[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン−２−イル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２０】
化合物１９：２−[２−メチル−４−[３−[４−（プロピルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２１】
化合物２０：２−[３−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２２】
化合物２１：２−[４−［３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２３】
化合物２２：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルメトキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２４】
化合物２３：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ブチルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２５】
化合物２４：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２６】
化合物２５：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルエチルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２７】
【００６１】
なお更に好ましくは、本発明は、下記の化合物：
化合物１：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
化合物２：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
化合物８：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（プルピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
化合物１３：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
化合物１６：２−［２，６−ジメチル−４−［３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
に関する。
【００６２】
本発明の化合物は、それらの純粋なまたは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）、それらのラセミ混合物、それらの幾何異性体、それらの互変異性体、それらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの固体形態、およびそれらの混合物を含む。
【００６３】
本発明に従う化合物は、１個または複数の不斉中心を含むことができる。本発明は、純粋なまたは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）ならびにラセミ混合物および幾何異性体を含む。エナンチオマー的に純粋な(enantimerically pure)（または濃縮された）生成物が所望されるときは、それは、最終生成物もしくはキラル中間体の精製によりまたは当業者により知られている典型的な方法（例えば、試薬およびキラル触媒を使用して）に従う不斉合成により得ることができる。本発明に従ういくらかの化合物は、異なる安定なそれらの互変異性形態を有することができ、そしてすべてのこれらの形態およびそれらの混合物は本発明に含まれる。
【００６４】
本発明は、本発明に従う化合物の「薬学的に許容されうる」塩にも関する。一般に、この用語は、有機または無機塩基または酸から得られるわずかに毒性または無毒性の塩を示す。これらの塩は、本発明に従う化合物の最終精製工程期間中に得ることができ、または先に精製された化合物に塩を取り込ませることにより得ることができる。
【００６５】
本発明に従ういくらかの化合物およびそれらの塩は、いくつかの固体形態で安定であることができる。本発明は、無定形、多形、単結晶形態および多結晶形態を含む本発明に従う化合物のすべての固体形態を含む。
【００６６】
本発明に従う化合物は、遊離形態または、例えば水（水和物）またはエタノールなどの薬学的に許容されうる溶媒との溶媒和形態で存在することができる。
【００６７】
１つ以上の同位元素で標識された本発明に従う化合物も本発明に含まれる：これらの化合物は、構造的には同一であるが、構造の少なくとも１つの原子が同位元素（放射性または放射性ではない）により置換されているということにより異なる。本発明に従う化合物の構造に含まれうる同位元素の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓなどの水素、炭素、酸素および硫黄の中から選ばれうる。放射性同位元素は、特に好ましい。なぜならばそれらは製造することが容易でありそして物質のｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティー研究の範囲内で検出することが容易であるからである。重同位元素（２Ｈなど）は、分析研究における内部標準としてのその使用の故に特に好ましい。
【００６８】
本発明は、前記した一般式（Ｉ）の化合物の合成方法にも関する。
【００６９】
本発明に従う方法は、
（ｉ）式（Ａ）の少なくとも１つの化合物を、式（Ｂ）
【化２８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は前記した定義を有する）
の少なくとも１つの化合物と塩基性媒体または酸性媒体中で混合する工程、
次いで（ｉｉ）得られる化合物を還元する工程、および
最後に（ｉｉｉ）官能基の連結を可能とする導入工程、
を含む。
【００７０】
酸性または塩基性媒体中の工程（ｉ）および工程（ｉｉ）のための実験条件は、当業者が実行するのに容易であり、そして大きく変わることができる。合成方法は、特に本発明の「実施例」に述べた合成方法であることができる。
【００７１】
２つの化合物の混合は、有利には化学量論的に行われる。これは、好ましくは室温（約１８℃〜２５℃）および常圧で行われる。
【００７２】
塩基性媒体においては、反応は、好ましくは、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの強塩基の存在下に行われる。
【００７３】
酸性媒体においては、反応は、好ましくは、塩酸などの強酸の存在下に行われる。
【００７４】
得られる化合物は、当業者の古典的な方法により単離されうる。次いでそれらは例えば医薬または化粧品として使用されうる。
【００７５】
本発明の他の主題は、医薬としての上記したような化合物に関する。
【００７６】
本発明の他の主題は、薬学的に許容されうる支持体中に、場合により１つまたは複数の他の治療有効成分および/または化粧品有効成分とともに、前記した少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。それは、好ましくは、メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患（喘息等）、神経変性病理（アルツハイマー病等）または癌等の処置のための医薬組成物である。本発明に従う医薬組成物は、好ましくは異脂肪血症を処置するために使用される。
【００７７】
本発明に従う医薬組成物は、好ましくは、全体的リスクを減少させることにより、脂質および/または糖質代謝の調節異常（高脂血症、二型糖尿病、肥満等）に関係した心臓血管リスク因子を処置するための医薬組成物である。
【００７８】
本発明の他の主題は、上記した少なくとも１つの化合物を含む栄養組成物に関する。
【００７９】
本発明の他の主題は、多発性病理、特に代謝障害に関係した多発性病理（例えば、異脂肪血症）を処置することを意図した医薬組成物の製造のための前記した少なくとも１つの化合物の使用に関する。更に一般的には、本発明の主題は、脂質および/または炭水化物代謝の調節異常に関係した心臓血管リスク因子を処置することを意図した、したがって全体的リスクを減少させるための、医薬組成物の製造のための前記した少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００８０】
例えば（しかし限定的にではなく）本発明に従う化合物は、
抗糖尿病薬：分泌促進薬（スルホニル尿素、（グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド等）およびグリニド（glinides）（レパグリニド、ナテグリニド等））、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、混合ＰＰＡＲα／γアゴニスト（テサグリタザール、ムラグリタザール）、ｐａｎ−ＰＰＡＲｓ（３つのＰＰＡＲアイソフォームを同時に活性化する化合物）、ビグアニド（メトホルミン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＭＫ−４３１、ビルダグリプチン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（エキセナチド）等、
インスリン、
脂質低下分子および/またはコレステロール低下分子：フィブラート（フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤もしくはヒドロキシルメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばアトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ、フィトステロール）、ＣＥＴＰ阻害剤またはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（トルセトラピブ）、ＡＣＡＴもしくはアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（アバシミブ、エフルシミブ）、ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質）阻害剤、胆汁酸の金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）、ビタミンＥ、ポリ不飽和脂肪酸、ω−3脂肪酸、ニコチン酸型誘導体（ナイアシン）等、
抗高血圧薬および血圧降下薬：ＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、イルベサルタン等）、βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、チアジドおよび非チアジド利尿薬（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロルチアジド、抗アルドステロン）、血管拡張薬、カルシウムチャンネルブロッカー（ニフェジピン、フェロジピンもしくはアムロジピン、ジルチアゼムまたはベラパミル）等、
抗血小板薬：アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、フルルビプロフェン等、
抗肥満薬：シブトラミン、リパーゼ阻害剤（オルリスタット）、ＰＰＡＲδ、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト（リモナバント）等、
抗炎症薬：例えば、コルチコイド（プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等）、インドールに由来するＮＳＡＩＤｓまたは非ステロイド抗炎症薬（インドメタシン、スリンダック）、アリールカルボキシル基のＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド抗炎症薬）（チアプロフェン酸、ジクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、アルミノプロフェン）、オキシカムに由来するＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）（メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、フェナメート基に由来するＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド抗炎症薬）、ＣＯＸ２選択性阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ）等、
酸化防止剤：例えばプロブコ−ル等、
心不全の処置に使用される作用物質：チアジドおよび非チアジド利尿薬（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロルチアジド、抗アルドステロン）、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、ジギタリス薬物（ジゴキシン、ジギトキシン）、βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）ホスホジエステラーゼ阻害剤（エノキシモン、ミルリノン）等、
冠不全の処置に使用される作用物質：βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、カルシウムチャンネルブロッカー（ニフェジピン、フェロジピンもしくはアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼムまたはベラパミル）等、ＮＯ（酸化窒素）ドナー（トリニトリン、二硝酸イソソルビド、モルシドミン）、アミオダロン等、
抗癌薬：細胞毒性薬（ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）と相互作用する作用物質）、アルキル化剤、シスプラチンおよび誘導体）、細胞分裂抑制薬（ＧｎＲＨ（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）アナログ、ソマトスタチンアナログ、プロゲスチン、抗エストロゲン薬物、アロマターゼ阻害剤等）、免疫応答モデュレーター（インターフェロン、ＩＬ２等）等、
抗喘息薬、例えば気管支拡張薬（β２レセプターアゴニスト）、コルチコイド、クロモグリケート、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（モンテルカスト）等、
乾癬および皮膚炎などの皮膚病理の処置に使用されるコルチコイド、
血管拡張薬および/または抗虚血薬、（ブフロメディル、イチョウエキス、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、ピルベディル）等、
などの現在市販されているか開発中の他の治療剤および/または化粧品剤と組み合わせて有利に投与することができる。
【００８１】
本発明は、被検体、特にヒトに有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む脂質および/または糖質代謝に関係する病理を処置するための方法にも関する。本発明の文脈内では、用語「有効量」は、所望の生物学的結果を生じるのに十分な化合物の量を指す。本発明の文脈内では、用語「被検体」は、哺乳動物、更に特定的にはヒトを意味する。
【００８２】
用語「処置」は、治癒的処置、症状の処置または予防処置を示す。したがって、本発明の化合物は、宣告された疾患を有する被検体（哺乳動物、特にヒトなどの）に使用することができる。本発明の化合物は、疾患の進行を遅延させるかまたは遅くするためまたは疾患の更なる進行を予防するのに使用することもでき、かくして被検体の状態を改善する。本発明の化合物は、結局、普通に疾患を発生するかもしれない健康な患者または疾患を発生する有意なリスクを有する健康な患者に投与されうる。
【００８３】
本発明に従う医薬組成物は、有利には、薬学的文脈内で許容されうる１種または複数の賦形剤またはビヒクル（例えば、薬学的使用に適合しそして当業者に周知の食塩溶液、生理学的溶液、等張性溶液等）を含む。組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等の中から選ばれる１つまたは複数の作用物質またはビヒクルを含むことができる。これらの処方（液体および/または注射可能なおよび/または固体）のために有用な作用物質またはビヒクルは、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシア、リポソーム等である。組成物は、結局長期の放出および/または徐放を確実にするガレヌス形態または装置によって、注射懸濁剤、ゲル剤、油剤、丸剤、坐剤、散剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、エアゾル剤等の形態で処方されうる。この種の処方のために、セルロース、カーボネートまたはデンプンなどの作用物質を有利に使用することができる。
【００８４】
本発明に従う化合物または組成物は、種々の方法および種々の形態で投与することができる。したがって、例えば、それらは、系統的方法で、経口で、非経口的に、吸入によりまたは注射により、例えば静脈内に、筋肉内経路により、皮下経路により、経皮経路により、動脈内経路等により投与されうる。注射用には、化合物は、例えば、注射器または灌流を使用して注射されうる液体懸濁剤の形態で一般に調節される。注射に関する速度および用量は、患者、病理、投与の形態等の関数として当業者により適合させることができることが理解される。典型的には、化合物は、投与当たり１μg〜２g、優先的には投与当たり０．１mg〜１gの範囲で変わる用量で投与される。投与は、１日毎にまたは必要ならば、１日に数回すら行うことができる。更に、本発明に従う組成物は、他の作用物質または有効成分を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
以下の図において使用される略号
Ｃｐｄ＝化合物
Ｃｔｒｌ＝コントロール
ｍｐｋ＝mg／kg／日
ＬＤＬコレステロール＝低密度リポタンパク質コレステロール
ＨＤＬコレステロール＝高密度リポタンパク質コレステロール
ＶＬＤＬコレステロール＝超低密度リポタンパク質コレステロール
図１−１〜図１−６６：用量に従う本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化性のｉｎ-ｖｉｔｒｏ評価
ＰＰＡＲｓの活性化は、酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび異なるＰＰＡＲｓのリガンドへの結合ドメインから構成されるキメラの転写活性を測定することにより、サル腎臓繊維芽細胞系（ＣＯＳ−７）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで評価される。
化合物は、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα、γおよびδキメラに関して１０−７〜１００μＭの用量で試験される。誘導係数、即ち、化合物により誘導される発光とコントロールにより誘導される発光との比を、各条件について測定する。誘導係数が高ければ高い程、化合物はより高いＰＰＡＲ活性化性を有する。
【図１−１】化合物１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２】化合物１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３】化合物１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４】化合物２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５】化合物２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６】化合物２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−７】化合物３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−８】化合物３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−９】化合物３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１０】化合物４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１１】化合物４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１２】化合物４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１３】化合物５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１４】化合物５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１５】化合物５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１６】化合物６のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１７】化合物６のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１８】化合物６のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−１９】化合物７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２０】化合物７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２１】化合物７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２２】化合物８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２３】化合物８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２４】化合物８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２５】化合物９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２６】化合物９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２７】化合物９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２８】化合物１０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−２９】化合物１０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３０】化合物１０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３１】化合物１１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３２】化合物１１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３３】化合物１１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３４】化合物１２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３５】化合物１２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３６】化合物１２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３７】化合物１４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３８】化合物１４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−３９】化合物１４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４０】化合物１７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４１】化合物１７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４２】化合物１７のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４３】化合物１８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４４】化合物１８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４５】化合物１８のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４６】化合物１９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４７】化合物１９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４８】化合物１９のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−４９】化合物２０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５０】化合物２０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５１】化合物２０のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５２】化合物２１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５３】化合物２１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５４】化合物２１のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５５】化合物２２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５６】化合物２２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５７】化合物２２のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５８】化合物２３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−５９】化合物２３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６０】化合物２３のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６１】化合物２４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６２】化合物２４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６３】化合物２４のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６４】化合物２５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６５】化合物２５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【図１−６６】化合物２５のＰＰＡＲα、γ、δ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
【００８６】
図２−１〜２−９：本発明に従う化合物の低脂血症性およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質のＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスでのｉｎ−ｖｉｖｏ評価
本発明に従う化合物の効果を、Ｅ２アイソフォームアポリポタンパク質Ｅによりヒト化されたマウス（Ｅ２／Ｅ２）でｉｎ ｖｉｖｏで評価する。
異脂肪血症Ｅ２／Ｅ２マウスの、全コレステロールの比、トリグリセリドの比および血漿遊離脂肪酸の比を、本発明に従う化合物による経口処理の８日または１４後に測定する。これらのパラメーターを、コントロール動物（本発明に従う化合物で処理されていない動物）から得られるパラメーターと比較する：測定された差は、本発明に従う化合物の低脂肪血症効果を示す。
【図２−１】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の血漿コレステロールレリベル
【図２−２】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の血漿トリグリセリトドレベル
【図２−３】３〜１０ｍｐｋで投与される化合物８による処理の１４日後の血漿コレステロールレベル 本発明に従う化合物の有効性は、肝臓組織において、脂質および／または糖質代謝およびエネルギー消費に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価される。遺伝子発現の各レベルは、参照遺伝子３６Ｂ４’ｓの発現レベルに関して正規化される。誘導係数、即ち、相対的シグナル（本発明に従う化合物により誘導される）とコントロールグループに関する相対的値の平均との比を次いで計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は肝臓での遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【図２−４】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソフォーム４）の発現。
【図２−５】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡｐｏＣＩＩＩ（アポリポタンパク質Ｃ３）の発現
【図２−６】５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡＣＯ（アシルＣｏＡオキシダーゼ１、パルミトイル）の発現
【図２−７】３〜１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＰＤＫ４の発現。
【図２−８】３〜１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡｐｏＣＩＩＩの発現。
【図２−９】３〜１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後の、Ｅ２／Ｅ２マウスの肝臓組織におけるＡＣＯの発現。
【００８７】
図３−１〜３−９：本発明に従う化合物の低脂血症性およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質のｄｂ／ｄｂマウスでのｉｎ−ｖｉｖｏ評価
本発明に従う化合物の効果を、本発明に従う化合物による経口処理の２８日後の、ＨＤＬコレステロールのレベル、トリグリセリドのレベルおよび血漿遊離脂肪酸のレベルを測定することによりｄｂ／ｄｂマウスでｉｎ ｖｉｖｏで評価する。これらのパラメーターをコントロール動物（本発明に従う化合物で処理されていない動物）で得られたパラメーターと比較する：測定された差は、本発明に従う化合物の低脂血症効果を示す。
【図３−１】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベル
【図３−２】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベル
【図３−３】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベル 本発明に従う化合物の有効性は、肝臓組織および筋肉（骨格）組織において、脂質代謝および／または炭水化物代謝およびエネルギー消費に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価される。遺伝子発現の各レベルを、肝臓組織における参照遺伝子３６Ｂ４の発現レベルに関して正規化し、そして腓腹筋骨格筋における参照遺伝子１８Ｓの発現レベルに関して正規化する。誘導係数、即ち、相対的シグナル（本発明に従う化合物により誘導された）とコントロールグループに関する相対的値の平均との比を次いで計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【図３−４】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の、ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織におけるＰＤＫ４の発現
【図３−５】図３−５：５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の、ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織におけるＡＣＯ（アシルＣｏＡオキシダーゼ１、パルミトイル）の発現
【図３−６】５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後の、ｄｂ／ｄｂマウスの骨格筋組織におけるＵＣＰ２の発現。
【００８８】
図４−１〜４−３：本発明に従う化合物で処理されそしてＰＭＡで刺激された単球によるＭＣＰ１の分泌を測定することによる本発明に従う化合物の抗炎症性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
本発明に従う化合物の抗炎症性効果を、本発明に従う化合物で２４時間処理されそしてＰＭＡ（細胞における炎症性応答およびマクロファージへのそれらの分化を促進するホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）で同時に刺激されたＴＨＰ１単球によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）の分泌を測定することにより評価した。ＭＣＰ−１がより少なく分泌されればされる程、本発明に従う化合物は炎症性反応をより大きく阻害する。
【図４−１】１μＭで投与された化合物８による処理の２４時間後のＴＨＰ１単球におけるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）の分泌。 統計的解析 統計的検定は、スチューデントのｔ検定/（o/oo/ooo）および／または単変量ＡＮＯＶＡ分散分析、続くテューキー検定（*/**/***）からなる。結果をパラメーターｐ： o/*：ｐ＜０．０５；oo/**：ｐ＜０．０１；ooo/***：ｐ＜０．００１の値に従って：コントロールグループと比較する。
【００８９】
実施例
古典的試薬および触媒は市販されている(Aldrich, Alfa Aesar, Acros, FlukaまたはLancaster)。
【００９０】
プロトンの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ１Ｈ）は、Bruker AC300P 分光計で測定された。化学シフトはｐｐｍ（百万当りの部）で表されそしてＮＭＲシグナルの分裂は通常の略号により表された。
【００９１】
実施例１：本発明に従う化合物の合成のための一般的方法
本発明に従う化合物の大部分は、ＵＳ２００５１７６８０８特許に請求されおよび／または記載された化合物を使用して、下記する方法の１つに従って、還元により得られた。
【００９２】
一般的方法Ａ：トリエチルシランによるジフェニルプロパノンの還元
ジクロロメタン中のジフェニルプロパン−２−オンの溶液に、トリエチルシラン、次いでトリフルオロ酢酸を１滴ずつ（７．５当量）加えた。反応混合物を室温で攪拌しそして薄層クロマトグラフィーにより反応追跡を行った。反応混合物を水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９３】
一般的方法Ｂ：テトラクロロシランによるジフェニルプロペノンの還元
アセトニトリル中のジフェニルプロパン−２−オンの溶液に、ヨウ化ナトリウムを加え、次いでテトラクロロシランを１滴ずつ加えた。反応混合物を室温で攪拌しそして薄層クロマトグラフィーにより反応追跡を行った。３０分〜２時間後に、混合物をクロロホルムと水とに分配した。水性層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を亜硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９４】
一般的方法Ｃ：オキシムおよびオキシムエーテルの合成
ピリジン中のジフェニルプロパン−３−オンの溶液に、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。１６時間の還流後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
【００９５】
一般的方法Ｄ：アルコール合成
エタノール中のジフェニルプロパン−３−オンの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を５０℃（１２２oＦ）で１６時間攪拌した。冷却した後に、反応混合物を加水分解しそして減圧下に濃縮した。残留物を希塩酸溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９６】
一般的方法Ｅ：エーテル合成
触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に水／アルコール混合物中のジフェニルプロパン−３−オールの溶液を適切な温度で激しく攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）ＲＰ１８ １２μm 100Å、カラム：25＊250mm)。
【００９７】
実施例２：本発明に従う化合物の合成
化合物１：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化２９】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および１．３当量のトリエチルシランを使用して、一般的方法Ａに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１０９〜１１０℃
【表１】
【００９８】
化合物２：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３０】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および１当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Ａに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝７３〜７５℃。
【表２】
【００９９】
化合物３：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ベンジルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３１】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸の溶液に、水素化ナトリウム（２．２当量）を１５分間加えた。次いで臭化ベンジル（２．２当量）を加えそして混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０当量）の存在下にエタノール中に希釈した。反応混合物を６時間攪拌しそして減圧下に濃縮した。残留物を希塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ、lichrospher(Merck）RP１８ １２μm 100Å、カラム；２５＊２５０mm）。
外観：オフホワイト固体；Ｆ＝６９〜７１℃
【表３】
【０１００】
化合物４；２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３２】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および３当量の水素化ホウ素ナトリウムを使用して一般的方法Ｄに従って製造した。
外観：黄色がかった固体；Ｆ＝４９〜５１℃
【表４】
【０１０１】
化合物５：２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシイミノプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３３】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｃに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油；
【表５】
【０１０２】
化合物６；２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３４】
この化合物を、２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝２７９〜２８１℃
【表６】
【０１０３】
化合物７：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルエタン酸
【化３５】
この化合物を、２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシエタン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１３８〜１３９℃。
【表７】
【０１０４】
化合物８：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３６】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝８９〜９２℃。
【表８】
【０１０５】
化合物９：２−［２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３７】
この化合物を、２−［２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝５３〜５４℃。
【表９】
【０１０６】
化合物１０：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−エチルオキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３８】
この化合物を、２／３：１／３エタノール／水混合物中で７２時間の還流で２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表１０】
【０１０７】
化合物１１：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化３９】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および１当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Ａに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油
【表１１】
【０１０８】
化合物１２：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４０】
トリフルオロ酢酸中の２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸の溶液に、トリエチルシラン（２．７当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の追跡を行った。混合物を水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた（溶離剤：ジクロロメタン９５、メタノール５）。
外観：白色固体；Ｆ＝１８１〜１８２℃
【表１２】
化合物１３：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
【化４１】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸イソプロピルエステルおよび１当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Ａに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝６４〜６５℃
【表１３】
【０１０９】
化合物１４：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシイミノプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４２】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｃに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１４４〜１４７℃
【表１４】
【０１１０】
化合物１５：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４３】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｄに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油
【表１５】
【０１１１】
化合物１６：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４４】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：黄色がかった粘性油
【表１６】
【０１１２】
化合物１７：２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４５】
この化合物を、２／３：１／３エタノール／水混合物中で１６時間の還流で２−［２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表１７】
【０１１３】
化合物１８：２−［２，６−ジメチル−４−[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン−２−イル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４６】
この化合物を、２−［２，６−ジメチル−４−[３−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
および６当量のヨウ化ナトリウムおよび６当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：黄色がかった固体；Ｆ＝６０〜６３℃。
【表１８】
【０１１４】
化合物１９：２−［２−メチル−４−[３−[４−（プロピルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４７】
この化合物を、２−メチル−２−［２−メチル−４−（３−オキソ−３−（４−（プロピルチオ）フェニル）プロプ−１−エニル]フェノキシ]プロパン酸テルチオブチルエステルおよび３当量のヨウ化ナトリウムおよび３当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：粘性油
【表１９】
【０１１５】
化合物２０：２−［３−［３−[４−メチルチオフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４８】
この化合物を、２−［３−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸および７当量のヨウ化ナトリウムおよび７当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体：Ｆ＝６７〜６８℃
【表２０】
【０１１６】
化合物２１：２−［４−[３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化４９】
この化合物を、２−［４−[３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロプ−２−エニル]フェノキシ］−２−メチルプロパン酸および５当量のヨウ化ナトリウムおよび５当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Ｂに従って製造した。
外観：白色固体；Ｆ＝１２４〜１２５℃。
【表２１】
【０１１７】
化合物２３：２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ブチルオキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化５０】
この化合物を、５０／５０イソプロピルアルコール／水中の２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸を使用して７０℃で３２時間一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表２２】
【０１１８】
化合物２４：２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−イソプロピルオキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
【化５１】
この化合物を、５０／５０イソプロピルアルコール／水中の２−［２，６−ジメチル−４−[３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］フェノキシ]−２−メチルプロパン酸を使用して７０℃で３２時間一般的方法Ｅに従って製造した。
外観：粘性油
【表２３】
【０１１９】
化合物２２および２５を、化合物１〜２１および２３〜２４について説明した方法で方法Ａ〜Ｅの一つに従って合成した。
【０１２０】
実施例３：本発明に従う化合物のＰＰＡＲ活性化性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
本発明に従う化合物のＰＰＡＲ活性化性をｉｎ−ｖｉｔｒｏで評価する。
原理
酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび異なるＰＰＡＲｓのリガンドへの結合ドメインからなるキメラの転写活性を測定することにより、サル腎臓繊維芽細胞系（ＣＯＳ−７）を使用してＰＰＡＲｓの活性化をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価する。化合物を、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα、γおよびδキメラに対して１０−７〜１００μMの用量で試験する。
【０１２１】
プロトコール
細胞培養
ＣＯＳ−７細胞は、ＡＴＣＣ（American type culture collection）から得られそしてウシ胎仔血清１０％（容積／容積）、ペニシリン１００U/ml（Gibco, Paisley, UK）およびＬ−グルタミン２mM（Gibco, Paisley, UK）を補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）培地中で培養される。細胞を、５％ＣＯ２を含有する湿った雰囲気中で３７℃にてインキュベーションする。
【０１２２】
トランスフェクションで使用されるプラスミドの説明
プラスミドGal4(RE)_TkpGL3、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、pGal4-hPPARδおよびpGal4-φは、文献に記載されている（Raspe E et al., 1999）。構築物pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、およびpGal4-hPPARδは、ＰＣＲにより増幅されそしてヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ核内レセプターのＤＥＦドメインに相当するＤＮＡフラグメントのpGal4-φベクターにおけるクローニングにより得られた。
【０１２３】
トランスフェクション
懸濁液中のＣＯＳ−７細胞を、１０％ウシ胎仔血清の存在下に１／１０のpGal4-PPAR／Gal4(RE)_TkpGL3比で、ウエル当たりＤＮＡ１５０ngでトランスフェクションする。細胞を９６ウエルプレート（４×１０４細胞／ウエル）においてプレートし、次いで３７℃で２４時間インキュベーションする。試験化合物による活性化を血清なしの培地中で３７℃で２４時間行う。実験の終りに、細胞を溶解させそしてルシフェラーゼ活性を、Steady-Lite（商標）HTS（Perkin Elmer）またはSteady Glow Luciferase（Promega）を使用して供給者の推奨に従って決定する。
【０１２４】
結果
本発明に従う化合物を、３つのＰＰＡＲアイソフォームに関して試験した。化合物１〜１２、１４、１６〜２５で得られる結果は、図（１−１）〜（１−６６）に詳しく述べられている。
本発明者等は、プラスミドpGal4-hPPARでトランスフェクションされそして本発明に従う化合物で処理された細胞におけるルシフェラーゼ活性の有意なかつ用量依存性の増加を示した。
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＰＡＲｓに結合しそして転写活性の活性化を誘導することを示す。
【０１２５】
実施例４：本発明に従う化合物の、低脂血症性およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質の、ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスでのｉｎ−ｖｉｖｏ評価
原理
本発明に従う化合物の低脂血症性を、本発明に従う化合物による異脂肪血症Ｅ２／Ｅ２マウスの処理後に血漿脂質をアッセイすることにより、そして肝臓におけるＰＰＡＲｓターゲット遺伝子発現を解析することによりｉｎ ｖｉｖｏで評価する。
【０１２６】
使用されたマウスモデルは、ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウス、即ち、ヒトアポリポタンパク質ＥアイソフォームＥ２を有するトランスジェニックマウス(Sullivan PM et al., 1998)である。ヒトでは、このアポリポタンパク質、低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−ＶＬＤＬ）の構成成分は、３つのアイソフォームＥ２、Ｅ３およびＥ４において存在する。Ｅ２形態は位置１５８のアミノ酸に影響を与える突然変異を与え、これはこのタンパク質のＬＤＬレセプターへのアフィニティーを相当弱くする。したがって、ＶＬＤＬクリアランスは、殆ど存在しない。そうすると低密度リポタンパク質の蓄積が、タイプＩＩＩとして知られた混合高脂血症（高められたコレステロールおよびトリグリセリド）と共に起こる。
【０１２７】
ＰＰＡＲαは、脂質の輸送（ＡＰＯ ＡＩ、ＡＰＯ ＡＩＩおよびＡｐｏ ＣＩＩＩなどのアポリポタンパク質、ＦＡＴなどの膜輸送体）および脂質の異化作用（ＡＣＯ、ＣＰＴ−ＩまたはＣＰＴ−ＩＩ、脂肪酸β酸化酵素）に関与する遺伝子の発現を調節する。したがって、ヒトおよびげっ歯類におけるＰＰＡＲαアクチベーターによる処理は、循環しているトリグリセリドレベルの減少をもたらす。本発明に従う化合物による処理後に血漿脂質比を測定することは、本発明に従う化合物のＰＰＡＲアゴニスト性および低脂血症効果を評価することを可能とする。
【０１２８】
ヒトおよびげっ歯類におけるＰＰＡＲｓアクチベーターによる処理は、時には血漿ＨＤＬコレステロール比の上昇ももたらす。したがって、ＨＤＬコレステロールを測定することは、本発明に従う化合物のＨＤＬコレステロール合成を刺激する傾向を示すことを可能とする。
【０１２９】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏで先に測定されたＰＰＡＲαのアゴニスト性は、肝臓において、直接ＰＰＡＲαのコントロール下にターゲット遺伝子の過発現をもたらすであろう。この実験で本発明者等が研究した遺伝子は、ＰＤＫ−４（糖質代謝に関与する酵素）およびＡｐｏ ＣＩＩＩ（脂質代謝に関与するアポリポタンパク質）およびでＡｃｏｘ１（マウスにおいて、Ａｃｏｘ１はヒトにおけるＡＣＯ遺伝子（アシルＣｏＡオキシダーゼ、脂肪酸β酸化機構に重要な酵素）に相当する）である。したがって、本発明に従う化合物による処理後に、ＰＰＡＲαターゲット遺伝子の転写活性を測定することは、本発明に従う化合物の低脂血症性を評価することを可能とする。
【０１３０】
プロトコール
動物の処理
ＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを２０±３℃の定温で１２時間／１２時間明／暗サイクルに保った。１週間の順応期間後に、マウスを、体重測定しそして、実験前に決定された体重および血漿脂質比の分布を均一にするように選ばれた６匹の動物のグループに分けた。試験される化合物をカルボキシメチルセルロース(Sigma C4888)中に懸濁させそして選ばれた用量で８日間（化合物１について）および１４日間（化合物８について）１日１回、胃内管供給により投与した。動物は、食物および水（標準食餌）に自由に接近できるようにした。食物の摂取および体重増加を実験全体にわたり記録する。実験の終りに、動物を４時間絶食後に麻酔し、（ＥＤＴＡ）抗凝固薬を使用して血液サンプルを採取し、次いでマウスを体重測定しそして安楽死させた。３０００回転／分での２０分間の遠心により血漿を分離した。サンプルを＋４℃に保った。
肝臓サンプルを取り出し、液体窒素中で凍結させ、次いでその後の解析のために−８０℃に保った
【０１３１】
血漿脂質の測定
血漿脂質濃度（全コレステロールおよびトリグリセリド）は、供給者の推奨に従って酵素用量(enzymatic doses)(bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
血漿コレステロールおよびトリグリセリトド比を、本発明に従う化合物による経口処理の８日後または１４日後に測定する。これらの比を、コントロール動物（本発明に従う化合物で処理されていない）で得られる比と比較する。測定された差は、本発明に従う化合物の低脂血症効果を示す。
【０１３２】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
全ＲＮＡを、製造者のインストラクションに従ってNucleoSpin（登録商標）９６RNAキット(Macherey Nagel, Hoerdt, France)を使用することにより肝臓断片から抽出する。
【０１３３】
次いで、全ＲＮＡ１μg（Ribogreen RNA 定量キット（Molecular Probes）を使用することにより定量された）を、１×バッファー(Sigma)、ＤＴＴ１．５ｍＭ、ｄＮＴＰｓ(Promega)０．１８ｍＭ、ｐｄＮ６(Amersham)200ng、ＲＮａｓｅ阻害剤(Sigma)３０UおよびＭＭＬＶ−ＲＴ(Sigma)１μlを含有する２０μlの全容積において３７℃で１時間の反応によって相補性DNAに逆転写する。
【０１３４】
ＭｙｉＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)を使用してＰＣＲ定量実験を行い、そして製造者の推奨に従ってｉQ SYBR Green Supermixキットを使用して、９６ウエルプレートにおいて希釈した逆転写溶液５μlにおいて５５℃のハイブリダイゼーション温度で行なった。研究された遺伝子の特異的プライマー対を使用した：
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【０１３５】
放射された蛍光の量は、反応の開始時に存在しそしてＰＣＲ期間中増幅されたｃＤＮＡの量に直接比例している。研究された各ターゲットについて、ある範囲のＰＣＲ溶液が、数μlの異なる逆転写溶液からなる混合物の逐次希釈により行われる。かくして、各ターゲットの相対的発現レベルは、ＰＣＲ溶液の範囲に対して点で得られた有効性曲線を使用することにより決定される。
次いで、関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、
【表２７】
である）の１つに関して正規化する。
誘導係数：即ち、相対的シグナル（本発明に従う化合物により誘導された）とコントロールグループで得られた相対的値の平均との比を、次いで各サンプルについて計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【０１３６】
結果
血漿脂質の測定
図２−１は、５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後に、血漿全コレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。循環している全コレステロール比は処理により極めた有意に減少した。
図２−２は、５０ｍｐｋで投与された化合物１による処理の８日後に、血漿全コレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、循環しているトリグリセリトド比は、処理により極めて有意に減少した。
図２−３は、３および１０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の１４日後に、血漿全コレステロールを、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、循環している全コレステロール比は処理により極めて有意に減少した。
【０１３７】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
本発明者等は、本発明に従う化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＰＰＡＲｓターゲット遺伝子発現のレギュレーターであることを示した。図２−４、２−５、および２−６に開示された結果は、Ｅ２／Ｅ２マウスに８日間５０ｍｐｋで投与された化合物１がＰＤＫ４をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加を誘導し（図２−４）、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする遺伝子の肝臓での発現の減少を誘導し（図２−５）、そしてＡＣＯをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図２−６）を誘導することを示す。
図２−７、２−８、および２−９に開示された結果は、Ｅ２／Ｅ２マウスに１４日間３ｍｐｋおよび１０ｍｐｋで投与された化合物８が、ＰＤＫ４をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加を誘導し（図２−７）、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする遺伝子の肝臓での発現の減少を誘導し（図２−８）、そしてＡＣＯをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図２−９）を誘導することを示す。
脂質および糖質代謝に特異的に関与する酵素をコードするすべての遺伝子およびそれらの発現が本発明に従う化合物によりモデュレーションされるという事実は、本発明に従う化合物がメタボリック病理の処置のための大きな潜在力を与えるという考えを強化する。
【０１３８】
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、低脂血症効果（全コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルの減少）を誘導することを示す。更に、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、脂質および糖質代謝に特異的に関与する酵素をコードする、ＰＰＡＲｓの活性化により調節される遺伝子の発現をモデュレーションすることを示す。
【０１３９】
実施例５：本発明に従う化合物の、低脂血症性、およびＨＤＬコレステロールの合成を刺激する性質の、ｄｂ／ｄｂマウスでのｉｎ ｖｉｖｏ評価
原理
本発明に従う化合物の低脂血症性を、経口経路で投与された本発明に従う化合物により異脂肪血症ｄｂ／ｄｂマウスを処理した後に、血漿脂質の血漿レベルを測定することによりおよびＰＰＡＲｓターゲット遺伝子の遺伝子発現を解析することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで評価する。
【０１４０】
プロトコール
動物の処理
雌ｄｂ／ｄｂマウスを２０±３℃の定温で１２時間／１２時間明／暗サイクルに保った。１週間の順応期間の後に、マウスを、体重測定し、そして実験の前に決定された体重および血漿脂質の分布が均一であるように選ばれた８匹の動物のグループに分けた。試験される化合物をカルボキシメチルセルロース(Sigma C4888)中に懸濁させそして選ばれた用量で２８日間１日１回、胃内ガバージュにより動物に投与する。動物は、食物および水（標準食餌）に自由に接近できるようにした。食物の摂取および体重増加を実験全体にわたり記録する。実験の終りに、４時間絶食後に動物を麻酔し、抗凝固薬（ＥＤＴＡ）使用して血液サンプルを採取した。次いでマウスを体重測定しそして安楽死させた。３０００回転／分での２０分間の遠心により血漿を分離した。サンプルを＋４℃に保った。
肝臓組織および骨格筋サンプルを採取し、ただちに液体窒素中に凍結し、次いで後の解析のために−80℃に保った。
【０１４１】
血漿脂質の測定
血漿トリグリセリド濃度を、供給者の推奨に従って酵素アッセイ（bioMerieux-Lyon-France）により測定する。
【０１４２】
ＨＤＬコレステロールの測定
低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ）を、リンタングステン酸塩により沈澱させる。沈澱を、遠心により除去する。上清中に存在するＨＤＬコレステロールを、供給者の推奨に従って酵素アッセイ (bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
【０１４３】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
肝臓組織
全ＲＮＡを、製造者のインストラクションに従ってNucleoSpin（登録商標）９６RNAキット(Macherey Nagel, Hoerdt, France)を使用することにより肝臓断片から抽出する。
【０１４４】
骨格組織
全ＲＮＡを、製造者のインストラクションに従って、RNeasy（登録商標）Fibrous Tissue kit(Qiagen)を使用することにより腓腹筋骨格筋組織から抽出する。
【０１４５】
次いで、全ＲＮＡ１μg（分光測光により定量された）を、１×バッファー(Sigma)、ＤＴＴ１．５ｍＭ、ｄＮＴＰｓ(Promega)０．１８ｍＭ、ｐｄＮ６(Amersham)200ng、ＲＮａｓｅ阻害剤(Sigma)３０UおよびＭＭＬＶ−ＲＴ(Sigma)１μlを含有する２０μlの全容積において３７℃で１時間の反応によって相補性DNAに逆転写する。
【０１４６】
ＰＣＲ定量実験を、ＭｙｉＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)を使用して行いそして供給者の推奨に従ってｉQ SYBR Green Supermixキットを使用して、９６ウエルプレートにおいて、希釈した逆転写溶液５μlで、５５℃のハイブリダイゼーション温度で行なった。研究された遺伝子の特異的プライマー対を使用した：
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【０１４７】
放射された蛍光の量は、反応の開始時に存在しそしてＰＣＲ期間中増幅されたｃＤＮＡの量に直接比例している。研究された各ターゲットについて、ある範囲の溶液が、数μlの異なる逆転写反応溶液からなる混合物の逐次希釈により行われる。かくして、各ターゲットの発現の相対的レベルは、ＰＣＲ溶液の上記範囲に対して点で得られた有効性曲線を使用することにより決定される。
次いで、関心のある遺伝子の発現レベルを、肝臓組織において、参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、
【表３１】
である）の発現レベルに関して正規化しそして骨格筋細胞において、参照遺伝子１８Ｓ（その特異的プライマーは、
【表３２】
である）の発現レベルに関して正規化する。次いで各サンプルの誘導係数を計算した。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループ内の誘導値の平均として表わされる。
【０１４８】
結果
血漿脂質の測定
図３−１は、５０ｍｐｋで投与された化合物８による処理の２８日後に、血漿ＨＤＬコレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、ＨＤＬコレステロール比は有意に増加した。
図３−２および３−３は、５０ｍｐｋの化合物８による処理の２８日後に、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸比を、コントロールで得られた比と比較する。意外にも、循環しているトリグリセリドおよび遊離脂肪酸比は処理により極めて有意に減少した。
【０１４９】
定量ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現解析
本発明者等は、本発明に従う化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＰＰＡＲｓターゲット遺伝子発現のレギュレーターであることも示した。図３〜４、３〜５および３−６に提示された結果は、ｄｂ／ｄｂマウスに２８日間５０ｍｐｋで投与された化合物８がＰＤＫ４をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図３〜４）およびＡＣＯをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加（図３−５）を誘導し、そして骨格筋において、ＵＣＰ２をコードする遺伝子の発現の増加を誘導する（図３〜６）ことを示す。脂質および糖質代謝ならびにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードするすべての遺伝子およびそれらの発現が本発明に従う化合物によりモデュレーションされるという事実は、本発明に従う化合物がメタボリック病理の処置のための大きな潜在力を有するという考えを強化する。
【０１５０】
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＨＤＬコレステロール合成を刺激し、低脂血症効果（トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の血漿レベルの減少）を有することを示す。更に、開示された実験データは、本発明に従う化合物が、ＰＰＡＲｓの活性化により調節されそして脂質および糖質代謝ならびにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードする遺伝子の発現をモデュレーションすることを示す。
実施例６：本発明に従う化合物の抗炎症性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ評価
原理
本発明に従う化合物の抗炎症性効果は、本発明従う化合物で２４時間処理されそしてＰＭＡ（細胞における炎症性応答およびマクロファージへの細胞の分化を促進するホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）により同時に刺激されたＴＨＰ１単球によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）の分泌を測定することにより評価された。ＭＣＰ−１の分泌が少なければ少ない程、本発明に従う化合物による炎症性反応の阻害はより大きい。
プロトコール
ＴＨＰ−１細胞の培養および処理
ＴＨＰ−１ヒト単球系（ＡＴＣＣ供給）を、２５ｍＭ Hｅｐｅｓ(Gibco; 42401-018)、１％グルタミン(Gibco; 25030-24)、１％ペニシリン／ストレプトマイシン(Biochrom AG; A2213)および１０％補体除去ウシ胎仔血清(decomplemented fetal calf serum)(SVF. Gibco; 26050-088)を有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。
細胞を、870,000細胞／ウエルの密度で２４ウエルプレート(Primaria BD Falcon)でプレートし、次いで、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）５ng/mlおよび本発明に従う化合物８、１μＭ、の存在下に０．２％ウシ胎仔血清を含有する培養培地中で２４時間３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーションする。本発明に従う化合物をジメチルスルホキシド(DMSO, Fluka; 41640)中に溶解する。本発明に従う化合物の効果をＤＭＳＯのみの効果と比較する。
【０１５１】
ＭＣＰ１の分泌の測定
処理培地を回収しそしてＭＣＰ１濃度を、製造者の推奨に従ってＥＬＩＳＡキット《Human MCP-1 ELISA Set》(BD OptEIA; 555179)を使用して測定する。
ＭＣＰ１をプレート上に置きそして抗ＭＣＰ１特異的抗体により認識させる。この特異的抗体は、ペルオキシダーゼ酵素とカップリングされた第２抗体によりそれ自体特異的に認識される。酵素活性から生じる着色は、固定されたＭＣＰ１の量に比例しそして分光光度測定法により測定されうる。範囲は既知の濃度を表わす点から行われ、そしてそれから各サンプルのＭＣＰ１濃度が計算される。
次いで、誘導係数、即ち、本発明に従う化合物により誘導されるシグナルとコントロールグループにより誘導されるシグナルとの比を計算した。この係数が弱ければ弱い程、
化合物はＭＣＰ１の分泌をより大きく阻害する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
【０１５２】
結果
本発明者等は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ単球で、本発明に従う化合物が抗炎症性効果を有することを証明した。図４−１に提示された結果は、本発明に従う化合物８が、１μＭで、単球により分泌されるＭＣＰ１の有意な減少を誘導することを示す。
【０１５３】
結論
意外にも、開示された実験データは、本発明に従う化合物がＰＭＡにより刺激された単球に対する抗炎症性効果を有することを示す。
【０１５４】
一般的結論
本発明者等は、本発明に従う化合物が、低脂血症性を有し、血漿コレステロール比および血漿トリグリセリド比を減少させ、ＨＤＬコレステロール合成も刺激することを示した。更に、本発明者等は、本発明に従う化合物が、脂質および糖質代謝並びにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードする遺伝子の発現の調節を可能とすることを示した。
【０１５５】
本発明者等は、本発明に従う化合物が抗炎症性を有することも示した。
【０１５６】
ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏで得られたこれらの結果は、異脂肪血症、二型糖尿病および肥満などの主要な病理に対する本発明に従う化合物の治療的潜在力を証明する。
【０１５７】
【表３３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化５２】
〔式中、
Ｘ１は、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基を表し；
Ｘ２は、ハロゲン原子、Ｒ２またはＧ２−Ｒ２基を表し；
Ｘ３は、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基を表し；
Ｘ４は、ハロゲン原子、Ｒ４またはＧ４−Ｒ４基を表し；
Ｘ５は、Ｒ５またはＧ５−Ｒ５基を表し；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、同一であるかまたは相異なり、酸素原子または硫黄原子を表し；
但し、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の中の少なくとも1つの基は、Ｒ３、Ｇ３Ｒ３、Ｒ４、Ｇ４Ｒ４、Ｒ５またはＧ５Ｒ５式（式中、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）
に相当し；
Ａは、
（ｉ）ＣＲ６Ｒ７基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは相異なり、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８は下記するとおりである）；
（ｉｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８） （Ｒ８は、同一であるかまたは相異なり、アリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す）
を表し；
Ｄは、
（ｉ）２つの水素原子に連結された炭素原子（ＣＨ２）、
（ｉｉ）水素原子およびＧ２の両方に連結され、それにより酸素化または硫黄化された複素環を形成する炭素原子、
を表し；
基１の置換基は−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
基２の置換基は、−ＳＯ３Ｈおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、少なくとも１つの基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し；
但し、ＡがＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７が水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５の少なくとも３つが水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物は除くものとする〕
を有する置換された１，３−ジフェニルプロパンに由来する化合物、それらの純粋なもしくは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態およびそれらの混合物。
【請求項２】
ＡがＣＨ２基を表わさないことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがカルボニル基（ＣＯ）を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の１つのみがＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５（式中、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は請求項１に記載のとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義されたとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちＸ４のみがＲ４またはＧ４Ｒ４基を表し、
Ｇ４は請求項１に定義したとおりであり、そして
Ｒ４は、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ３、Ｇ４および／またはＧ５が酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記置換基が、請求項１に定義されたとおりの、基１置換基の中から選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の1つのみが、式−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ９に相当し、Ｒ９は請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に定義されたとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１がＲ１またはＧ１Ｒ１基を表し、Ｇ１は請求項１に定義されたとおりでありそしてＲ１がハロゲン化されていないアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが−ＣＨ２基を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−エタン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピル、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン−２−イル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[３−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルメトキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ブチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−イソプロピルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルエチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ベンジルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−エトキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２−メチル−４−［３−[４−（プロピルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［４−［３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
の中から選ばれることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
場合により１つまたは複数の他の治療的有効成分および／または化粧品有効成分とともに、請求項１〜１３に定義されたとおりの化合物の少なくとも１つを、薬学的に許容されうる支持体中に含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記のリスト：
抗糖尿病薬、
インスリン、
脂質低下分子および／またはコレステロール低下分子、
抗高血圧薬または血圧降下薬、
抗血小板薬、
抗肥満薬、
抗炎症薬、
酸化防止剤、
心不全の処置に使用される作用物質、
冠不全の処置に使用される作用物質、
抗癌薬、
抗喘息薬、
抗喘息薬、
皮膚病理を処置するのに使用されるコルチコイド、
血管拡張薬および／または抗虚血薬、
における１つまたは複数の他の化合物とともに、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを、許容されうる薬学的形態で含む医薬組成物。
【請求項１７】
メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患、神経変性病理または癌の処置のための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
異脂肪血症の処置のための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
脂質および／または糖質代謝の調節異常に関する心臓血管リスク因子を処置するための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１】
一般式：
【化５２】
〔式中、
Ｘ１は、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基を表し；
Ｘ２は、ハロゲン原子、Ｒ２またはＧ２−Ｒ２基を表し；
Ｘ３は、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基を表し；
Ｘ４は、ハロゲン原子、Ｒ４またはＧ４−Ｒ４基を表し；
Ｘ５は、Ｒ５またはＧ５−Ｒ５基を表し；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、同一であるかまたは相異なり、酸素原子または硫黄原子を表し；
但し、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５の中の少なくとも1つの基は、Ｒ３、Ｇ３Ｒ３、Ｒ４、Ｇ４Ｒ４、Ｒ５またはＧ５Ｒ５式（式中、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は前記したとおりであり、そして Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）
に相当し；
Ａは、
（ｉ）ＣＲ６Ｒ７基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは相異なり、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基または−ＯＲ８基を表し、Ｒ８は下記するとおりである）；
（ｉｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８） （Ｒ８は、同一であるかまたは相異なり、アリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す）
を表し；
Ｄは、
（ｉ）２つの水素原子に連結された炭素原子（ＣＨ２）、
（ｉｉ）水素原子およびＧ２の両方に連結され、それにより酸素化または硫黄化された複素環を形成する炭素原子、
を表し；
基１の置換基は−ＣＯＯＲ９および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
基２の置換基は、−ＳＯ３Ｈおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０の中から選ばれ；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ５は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、少なくとも１つの基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し；
但し、ＡがＣＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７が水素原子を表し、そして基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５の少なくとも３つが水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物は除くものとする〕
を有する置換された１，３−ジフェニルプロパンに由来する化合物、それらの純粋なもしくは混合した立体異性体（ジアステレオアイソマー、エナンチオマー）、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態およびそれらの混合物。
【請求項２】
ＡがＣＨ２基を表わさないことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがカルボニル基（ＣＯ）を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の１つのみがＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ３Ｒ３、Ｇ４Ｒ４、またはＧ５Ｒ５（式中、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は請求項１に記載のとおりであり、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義されたとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちＸ４のみがＲ４またはＧ４Ｒ４基を表し、
Ｇ４は請求項１に定義したとおりであり、そして
Ｒ４は、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ３、Ｇ４および／またはＧ５が酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記置換基が、請求項１に定義されたとおりの、基１置換基の中から選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５基の1つのみが、式−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ９に相当し、Ｒ９は請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３およびＸ５が、同一であるかまたは相異なり、それぞれＲ３およびＲ５基を表し、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に定義されたとおりの、１つまたは複数の基１または基２置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１がＲ１またはＧ１Ｒ１基を表し、Ｇ１は請求項１に定義されたとおりでありそしてＲ１がハロゲン化されていないアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが−ＣＨ２基を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（ヘキシルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−エタン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２−メチル−４−[３−[４−（ヘプチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸イソプロピル、
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[４−（プロピルオキシ）フェニル]−３−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[３−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[２，６−ジメチル−４−[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン−２−イル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−[３−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルメトキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ブチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−イソプロピルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−シクロヘキシルエチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ベンジルオキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−エトキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
２−［２，６−ジメチル−４−［３−[４−（メチルチオ）フェニル]−３−メトキシ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［２−メチル−４−［３−[４−（プロピルチオ）フェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
２−［４−［３−[４−（メチルフェニル]−３−オキソ−プロピル]フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
の中から選ばれることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
場合により１つまたは複数の他の治療的有効成分および／または化粧品有効成分とともに、請求項１〜１３に定義されたとおりの化合物の少なくとも１つを、薬学的に許容されうる支持体中に含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記のリスト：
抗糖尿病薬、
インスリン、
脂質低下分子および／またはコレステロール低下分子、
抗高血圧薬または血圧降下薬、
抗血小板薬、
抗肥満薬、
抗炎症薬、
酸化防止剤、
心不全の処置に使用される作用物質、
冠不全の処置に使用される作用物質、
抗癌薬、
抗喘息薬、
抗喘息薬、
皮膚病理を処置するのに使用されるコルチコイド、
血管拡張薬および／または抗虚血薬、
における１つまたは複数の他の化合物とともに、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを、許容されうる薬学的形態で含む医薬組成物。
【請求項１７】
メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患、神経変性病理または癌の処置のための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
異脂肪血症の処置のための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
脂質および／または糖質代謝の調節異常に関する心臓血管リスク因子を処置するための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【図１−１】
【図１−２】
【図１−３】
【図１−４】
【図１−５】
【図１−６】
【図１−７】
【図１−８】
【図１−９】
【図１−１０】
【図１−１１】
【図１−１２】
【図１−１３】
【図１−１４】
【図１−１５】
【図１−１６】
【図１−１７】
【図１−１８】
【図１−１９】
【図１−２０】
【図１−２１】
【図１−２２】
【図１−２３】
【図１−２４】
【図１−２５】
【図１−２６】
【図１−２７】
【図１−２８】
【図１−２９】
【図１−３０】
【図１−３１】
【図１−３２】
【図１−３３】
【図１−３４】
【図１−３５】
【図１−３６】
【図１−３７】
【図１−３８】
【図１−３９】
【図１−４０】
【図１−４１】
【図１−４２】
【図１−４３】
【図１−４４】
【図１−４５】
【図１−４６】
【図１−４７】
【図１−４８】
【図１−４９】
【図１−５０】
【図１−５１】
【図１−５２】
【図１−５３】
【図１−５４】
【図１−５５】
【図１−５６】
【図１−５７】
【図１−５８】
【図１−５９】
【図１−６０】
【図１−６１】
【図１−６２】
【図１−６３】
【図１−６４】
【図１−６５】
【図１−６６】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図２−４】
【図２−５】
【図２−６】
【図２−７】
【図２−８】
【図２−９】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図３−４】
【図３−５】
【図３−６】
【図４−１】
【図１−２】
【図１−３】
【図１−４】
【図１−５】
【図１−６】
【図１−７】
【図１−８】
【図１−９】
【図１−１０】
【図１−１１】
【図１−１２】
【図１−１３】
【図１−１４】
【図１−１５】
【図１−１６】
【図１−１７】
【図１−１８】
【図１−１９】
【図１−２０】
【図１−２１】
【図１−２２】
【図１−２３】
【図１−２４】
【図１−２５】
【図１−２６】
【図１−２７】
【図１−２８】
【図１−２９】
【図１−３０】
【図１−３１】
【図１−３２】
【図１−３３】
【図１−３４】
【図１−３５】
【図１−３６】
【図１−３７】
【図１−３８】
【図１−３９】
【図１−４０】
【図１−４１】
【図１−４２】
【図１−４３】
【図１−４４】
【図１−４５】
【図１−４６】
【図１−４７】
【図１−４８】
【図１−４９】
【図１−５０】
【図１−５１】
【図１−５２】
【図１−５３】
【図１−５４】
【図１−５５】
【図１−５６】
【図１−５７】
【図１−５８】
【図１−５９】
【図１−６０】
【図１−６１】
【図１−６２】
【図１−６３】
【図１−６４】
【図１−６５】
【図１−６６】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図２−４】
【図２−５】
【図２−６】
【図２−７】
【図２−８】
【図２−９】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図３−４】
【図３−５】
【図３−６】
【図４−１】
【公表番号】特表２００９−５４１２６９（Ｐ２００９−５４１２６９Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５８８８（Ｐ２００９−５１５８８８）
【出願日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４７８７９
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０３０６７１１１）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＦＩＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４７８７９
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０３０６７１１１）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＦＩＴ
【Ｆターム（参考）】
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