置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミド類及び１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
【課題】哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少できる、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミド類及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン類の提供。
【解決手段】具体的な実施態様としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドなど。
【解決手段】具体的な実施態様としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドなど。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミド類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides)及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines]、これらの投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)のレベルを減少し、炎症性及び自己免疫疾患を処置する方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答して単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患の症状を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、２７９〜２９２（１９９０年）]；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度がＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch．Surg.)、１２４（１２）、１４００〜１４０５（１９８９年）］。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化すると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するかもしれないものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N．Engl．J．Med.)、３２０（２４）、１５８６〜１５９１（１９８９年）］。
【０００５】
マクロファージ誘導血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら（ネーチャー(Nature)、３２９、６３０〜６３２（１９８７年））は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性状態、特に誘発性腫瘍と関連があった（チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit．J．Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（1985年））。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性の肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J．Lab．Clin．Med.)、１１５（１）、３６〜４２（１９９０年）］。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血性プロテインＣ経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J．Cell Biol.)、１０７、１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導される発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)、１３５（１）、１２１〜１３２（１９８９年）］。
【０００８】
モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎（エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int．J．Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５）及びクローン病（フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）で有効であることが示された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８６、５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)、１４２、４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrovirus)、１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし株(strain)が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定された。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係している。したがって、ＨＩＶに感染した患者における、サイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉は、ＨＩＶ感染により引き起こされるＴリンパ球の維持を制限することを補助する。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶによる悪化を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在性ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳ関連悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの自発的なＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)、１４１（１）、９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルぺス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果たしている。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol．Chem.)、１９９３年、１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、１９８９年、８６、５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９３年、１９３、２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９２年、１８９、１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem．Mol．Bio．Int.)、１９９３年、３１（４）、６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、１７１、３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、８７、９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL inleprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状−リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来のＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までの範囲であった［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
【発明の概要】
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載される特定の非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
【００１６】
特に、本発明は、下記式：
【化１】
ただし、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、若しくは１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素またはフッ素であり；
Ｒ7はｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、この際、ｎは０〜４の値であり；
相互に独立して存在する場合のＲ8及びＲ9のそれぞれは、水素若しくは１〜８炭素原子のアルキルであり、または一緒に結合する場合のＲ8及びＲ9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＸＣＨ2ＣＨ2−であり、この際、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−であり；
Ｒ10は水素、１〜８炭素原子のアルキル、またはフェニルである、
の化合物、および
（ｂ）プロトン化されうる(protonated)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００１７】
第一の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6の少なくとも一が水素以外である式Ｉの化合物がある。これらのうち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、若しくは１〜４炭素原子のアルコキシであり；Ｒ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；相互に独立して存在する場合のＲ8及びＲ9のそれぞれが水素若しくはメチルであり；ならびにＲ10が水素である上記化合物が好ましい群である。これらの化合物のうち、好ましい一サブグループとしてはＲ7がｍ−フェニレン若しくはｐ−フェニレンである上記化合物があり、また、第二の好ましいサブグループとしてはＲ7が−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、この際、ｎは０〜４の値である上記化合物がある。
【００１８】
別の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素であり；Ｒ6が水素、メチル、エチル、若しくはプロピルであり；相互に独立して存在する場合のＲ8及びＲ9が水素またはメチルであり；ならびにＲ10が水素である式Ｉの化合物がある。これらの化合物のうち、第一の好ましいサブグループとしてはＲ7がｍ−フェニレン若しくはｐ−フェニレンである上記化合物があり、また、第二の好ましいサブグループとしてはＲ7が−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、この際、ｎは０〜４の値である上記化合物がある。
【００１９】
アルキルということばは、１〜８炭素原子を含む１価の飽和の分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアル
ル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシである。
【００２０】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。
【００２１】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたは過剰なＴＮＦαの産生により悪化される局所的な病気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２２】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２３】
上記化合物は、ホルムアルデヒドと下記式：
【化２】
ただし、Ｘ及びＹは上記定義と同様であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、若しくは１〜４炭素原子のアルコキシであり、または（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一はニトロ基または保護アミノ酸でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；ならびに
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素若しくはフッ素である、
の中間体との初期反応により調製できる。
【００２４】
次に、このようにして得られた式ＩＩのＮ−ヒドロキシメチル中間体を、通常、以下のように知られる方法を用いて式ＩＶのカルボン酸誘導体とカップリングさせる：
【化３】
ただし、Ｈａｌは塩素、臭素、またはヨウ素等の反応性のハロゲンである。
【００２５】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付からないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の最終段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ． ダブリュー(Greene，Th．W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー(Schroder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００２６】
アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００２７】
カップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドやＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等の試薬が挙げられる。
【００２８】
カップリング後、式Ｖの化合物は、公知の方法、例えば、ヨウ化ナトリウムの存在下でアミンにより、アミノ化されうる。
【００２９】
または、式ＩＩＩの化合物を以下：
【化４】
ただし、Ｚは保護アミノ基である、
のように下記式ＩＶＡの保護されたアミノカルボン酸と反応させる。
【００３０】
上記カップリング後、アミノ保護基Ｚを除去する。
【００３１】
前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がニトロである際には、接触水素化によってアミノ基に変換してもよい。または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が保護アミノ基である際には、保護基を切断して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノ基である相当する化合物を得てもよい。
【００３２】
中間体としての機能に加えて、式ＩＩＡの他の化合物によってはそれ自身哺乳動物において腫瘍壊死因子αのレベルを減少させるのに生物学的に活性があるものがある。これらの化合物としては、下記式：
【化５】
ただし、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素、１〜８炭素原子のアルキル、またはＣＯ−Ｒ7−ＣＨ（Ｒ10）ＮＲ8Ｒ9であり、この際、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のそれぞれは本明細書における定義と同様であり；
Ｒ6は１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素、またはフッ素である、
のものがある。
【００３３】
式ＩＩＡの中間体によっては、同時継続中の出願番号０８／６９０，２５８号及び０８／７０１，４９４号に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。加えて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の置換基で適当に置換されるｏ−ブロモメチル安息香酸アルキル(alkylo-bromobenzoate)を、トリエチルアミン等の酸アクセプターの存在下でα−Ｒ6−置換α−アミノグルタルイミド塩(α-R6 substituted α-aminoglutarimide salt)と反応させることによって、Ｘ及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、かつ他方がＣＨ2である化合物を得る。
【００３４】
また、Ｘ及びＹの双方がＣ＝Ｏである式ＩＩＡの化合物は、酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下でＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4で適当に置換される無水フタル酸をα−Ｒ6−置換α−アミノグルタルイミド塩と反応させることによって調製できる。
【００３５】
前記反応に利用されるα−Ｒ6−置換α−アミノグルタルイミド塩は、アミノ基が保護されるα−Ｒ6−置換グルタミンを環化することによって得られる。環化は、ジメチルアミノピリジン等の酸アタセプターの存在下で例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて行なわれる。反応終了時には、保護基を適当な方法で除去できる。一例ではあるが、保護基がＮ−ベンジルオキシカルボニル基である際には、接触水素化によって除去できる。
【００３６】
さらにα−Ｒ6−置換グルタミンは、アミノ基が保護される、α−Ｒ6−置換グルタミン酸無水物を、アンモニアで処理することによって調製できる。最後に、このα−Ｒ6−置換グルタミン酸無水物は、無水酢酸を用いて相当するα−Ｒ6−置換グルタミン酸から得られる。
【００３７】
式Ｉ及びＩＩＢの化合物は、キラル中心を有し、光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉ及びＩＩＢの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００３９】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４０】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式ＩまたはＩＩＢの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル−及びプロピル(methyl-and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４１】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４２】
経口用の剤形としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４３】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル−及びプロピル(methyl-and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４４】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
【００４６】
実施例１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸
（N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Acid）
０〜５℃の２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）におけるα−メチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ、６２ミリモル）の撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzyl chloroformate)（１２．７ｇ、７４．４ミリモル）を３０分かけて添加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）の添加により１１に維持した。次に、この反応混合物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。水相を氷浴で冷却した後、４Ｎ塩酸（３４ｍｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。酢酸エチル抽出物を合わせたものをブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１５．２ｇ（８３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸を油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）。
α−エチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸及びα−プロピル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸がそれぞれ得られる。
【００４７】
実施例２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸無水物
(N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Anhydride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸（１５ｇ、５１ミリモル）及び無水酢酸（６５ｍｌ）の撹拌混合物を３０分間窒素下で環流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物を油として得た（１５．７ｇ）が、これはさらに精製することなく次の反応に使用できる：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４４−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-ethylglutamic anhydride)及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-propylglutamic anhydride)が、それぞれ、得られる。
【００４８】
実施例３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン
（N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamine）
塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物（１４．２ｇ、５１．５ミリモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを２時間、冷却した溶液中でバブリングした。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水で抽出した（２×５０ｍｌ）。水抽出物を合わせたものを氷浴中で冷却し、４Ｎ塩酸（３２ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍｌ）。酢酸エチル抽出物をを合わせたものをブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１１．５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルイソグルタミンを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２４-１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)が、それぞれ、得られる。
【００４９】
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド
（N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimide）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン（４．６０ｇ、１５．６ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（２．８０ｇ、１７．１ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１７時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。この油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した。このようにして得られた懸濁液を瀘過し、固体を水で洗浄し、風乾することによって、３．８ｇの未精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ８：２）によって精製することによって、２．３ｇ（５０％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミドを白色固体として得た：融点 １５０．５〜１５２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８-２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．０６，１７１．５６，１５４．６８，１３５．８８，１２８．０６，１２７．６９，１２７．６５，６６．１５，５４．７９，２９．１４，２８．７０，２１．９８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ１８(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．５６分（１００％）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算値；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．０７。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimide)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimide)が、それぞれ、得られる。
【００５０】
実施例５
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩
（α-Amino-α-methylglutarimide hydrochloride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド（２．３ｇ、８．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ塩酸（３ｍｌ）を添加した後、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物に、水（５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶かした。この混合物をセライトパッド(Celite pad)で濾過し、これを水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、１．３８ｇ（９３％）のα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０３分（９４．６％）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド及びＮ−ベンジルオキシカルホニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミドから同様にして、α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-ethylglutarimide hydrochloride]及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-propylglutarimide hydrochloride]が、それぞれ、得られる。
【００５１】
実施例６
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン
（3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
酢酸（３０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．７ミリモル）、３−ニトロフタル酸無水物（１．３ｇ、６．７ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、１．４４ｇ（６８％）の３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２６５〜２６６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．２０，１７１．７１，１６５．８９，１６３．３０，１４４．１９，１３６．４３，１３３．０４，１２８．４９，１２６．７７，１２２．２５，５９．２２，２８．８７，２８．４９，２１．０４；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．３８分（９８％）。Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ6に関する分析計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，３．４９；Ｎ，１３．２４。実測値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．００。
α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩から同様にして、３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００５２】
実施例７
３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
（3-(3-Aminophthalimido)-3-methyl-piperidine-2,6-dione）
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．５７ミリモル）を緩やかに加熱しなからアセトン（２５０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。次に、この混合物をセライトで濾過し、パッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。さらに、このスラリーを瀘過し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．３７ｇ（８２％）の３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを黄色固体として得た：融点 ２６８〜２６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０８-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．４８，１７２．１８，１６９．５１，１６８．０６，１４６．５５，１３５．３８，１３１．８０，１２１．５１，１１０．５６，１０８．３０，５８．２９，２９．２５，２８．６３，２１．００；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．６２分（９９．１８％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4に関する分析計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３６。
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから同様にして、３−（３−アミノフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−アミノフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００５３】
実施例８
２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル
（Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate）
四塩化炭素（２４３ｍｌ）における２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１７．６ｇ、８７．１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１８．９ｇ、１０５ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００Ｗの白熱電球(light bulb)を反応混合物に一晩あてながら、緩やかに環流しながら加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（２×１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、黄色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）によって精製して、２２ｇ（９３％）の２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として得た：融点 ６９〜７２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１３-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８-７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２及び８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（Ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６５．８４，１５０．５６，１３４．６８，１３２．６４，１３２．３６，１２９．０９，５３．０５，２２．７０；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），８．２分 ９９％。Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１，Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ，５．０２；Ｂｒ，２９．３２。
【００５４】
実施例９
3-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-1-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
［3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione］
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及び２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（３．８７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を添加した。このようにして得られた混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却して、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（５０ｍｌ）及びＣＨ2ＣＨ2中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、２．６８ｇ（６３％）の３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２３３〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３５及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０７，１７２．２７，１６４．９５，１４３．１５，１３７．３６，１３５．１９，１３０．１１，１２９．３２，１２６．９３，５７．５７，４８．６９，２８．９，２７．６６，２０．６；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パックＣ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分 ９９．６％。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７。
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩の代わりに等量のα−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩を使用することによって、それぞれ、３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が得られる。
【００５５】
実施例１０
3-(1-オキソ-4-アミノイソインドリン-1-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
［3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione］
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中でわずかに灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。次に、このスラリーを瀘過し、固体を乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．５４ｇ（６０％）の３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを白色固体として得た：融点 ２６８〜２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，ＩＨ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．４９，１６８．０，１４３．５，１３２．８８，１２８．７８，１２５．６２，１１６．１２，１０９．９２，５６．９８，４６．２２，２９．０４，２７．７７，２０．８２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分（９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．２９。
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから、同様にして、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００５６】
実施例１１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
構成成分（１０００錠剤に対する）
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン-3- ５０．０ｇ
イル)-4,5,6,7-テトラフルオロイソインドリン
ラクトース ５０．７ｇ
小麦デンプン ７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
脱塩水 適量(q.s.)
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを上記粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５７】
実施例１２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
構成成分（１０００錠剤に対する）
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4- １００．０ｇ
アミノイソインドリン
ラクトース １００．０ｇ
小麦デンプン ４７．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを上記粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５８】
実施例１３
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
組成（１０００錠剤に対する）
2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン-3-イル)- ７５．０ｇ
4-アミノフタルイミド
マンニトール ２３０．０ｇ
ラクトース １５０．０ｇ
タルク ２１．０ｇ
グリシン １２．５ｇ
ステアリン酸 １０．０ｇ
サッカリン １．５ｇ
５％ゼラチン溶液 適量(q.s.)
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５９】
実施例１４
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソエチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
組成（１０００錠剤に対する）
2-(2,6-ジオキソエチルピペリジン-3-イル)-4- １０．０ｇ
アミノフタルイミド
ラクトース ３２８．５ｇ
トウモロコシデンプン １７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ２５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ
脱塩水 適量(q.s.)
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを上記粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００６０】
実施例１５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は、以下のようにして調製できる：
組成（１０００カプセルに対する）
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン-3-イル)- １００．０ｇ
4,5,6,7-テトラフルオロイソインドリン
微結晶性セルロース ３０．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシユ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００６１】
実施例１６
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のようにして調製できる：
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン- ５．０ｇ
3-イル)-4,5,6,7-テトラフルオロイソインドリン
塩化ナトリウム ２２．５ｇ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ３００．０ｇ
脱塩水 ２５００．０ｍｌまで
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍ１の水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加し、さらに全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミド類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides)及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines]、これらの投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)のレベルを減少し、炎症性及び自己免疫疾患を処置する方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答して単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患の症状を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、２７９〜２９２（１９９０年）]；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度がＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch．Surg.)、１２４（１２）、１４００〜１４０５（１９８９年）］。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化すると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するかもしれないものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N．Engl．J．Med.)、３２０（２４）、１５８６〜１５９１（１９８９年）］。
【０００５】
マクロファージ誘導血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら（ネーチャー(Nature)、３２９、６３０〜６３２（１９８７年））は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性状態、特に誘発性腫瘍と関連があった（チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit．J．Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（1985年））。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性の肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J．Lab．Clin．Med.)、１１５（１）、３６〜４２（１９９０年）］。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血性プロテインＣ経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J．Cell Biol.)、１０７、１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導される発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)、１３５（１）、１２１〜１３２（１９８９年）］。
【０００８】
モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎（エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int．J．Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５）及びクローン病（フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）で有効であることが示された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８６、５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)、１４２、４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrovirus)、１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし株(strain)が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定された。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係している。したがって、ＨＩＶに感染した患者における、サイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉は、ＨＩＶ感染により引き起こされるＴリンパ球の維持を制限することを補助する。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶによる悪化を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在性ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳ関連悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの自発的なＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)、１４１（１）、９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルぺス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果たしている。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol．Chem.)、１９９３年、１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、１９８９年、８６、５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９３年、１９３、２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９２年、１８９、１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem．Mol．Bio．Int.)、１９９３年、３１（４）、６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、１７１、３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、８７、９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL inleprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状−リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来のＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までの範囲であった［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
【発明の概要】
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載される特定の非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
【００１６】
特に、本発明は、下記式：
【化１】
ただし、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、若しくは１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素またはフッ素であり；
Ｒ7はｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、この際、ｎは０〜４の値であり；
相互に独立して存在する場合のＲ8及びＲ9のそれぞれは、水素若しくは１〜８炭素原子のアルキルであり、または一緒に結合する場合のＲ8及びＲ9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＸＣＨ2ＣＨ2−であり、この際、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−であり；
Ｒ10は水素、１〜８炭素原子のアルキル、またはフェニルである、
の化合物、および
（ｂ）プロトン化されうる(protonated)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００１７】
第一の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6の少なくとも一が水素以外である式Ｉの化合物がある。これらのうち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、若しくは１〜４炭素原子のアルコキシであり；Ｒ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；相互に独立して存在する場合のＲ8及びＲ9のそれぞれが水素若しくはメチルであり；ならびにＲ10が水素である上記化合物が好ましい群である。これらの化合物のうち、好ましい一サブグループとしてはＲ7がｍ−フェニレン若しくはｐ−フェニレンである上記化合物があり、また、第二の好ましいサブグループとしてはＲ7が−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、この際、ｎは０〜４の値である上記化合物がある。
【００１８】
別の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素であり；Ｒ6が水素、メチル、エチル、若しくはプロピルであり；相互に独立して存在する場合のＲ8及びＲ9が水素またはメチルであり；ならびにＲ10が水素である式Ｉの化合物がある。これらの化合物のうち、第一の好ましいサブグループとしてはＲ7がｍ−フェニレン若しくはｐ−フェニレンである上記化合物があり、また、第二の好ましいサブグループとしてはＲ7が−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、この際、ｎは０〜４の値である上記化合物がある。
【００１９】
アルキルということばは、１〜８炭素原子を含む１価の飽和の分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアル
ル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシである。
【００２０】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。
【００２１】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたは過剰なＴＮＦαの産生により悪化される局所的な病気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２２】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２３】
上記化合物は、ホルムアルデヒドと下記式：
【化２】
ただし、Ｘ及びＹは上記定義と同様であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、若しくは１〜４炭素原子のアルコキシであり、または（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一はニトロ基または保護アミノ酸でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；ならびに
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素若しくはフッ素である、
の中間体との初期反応により調製できる。
【００２４】
次に、このようにして得られた式ＩＩのＮ−ヒドロキシメチル中間体を、通常、以下のように知られる方法を用いて式ＩＶのカルボン酸誘導体とカップリングさせる：
【化３】
ただし、Ｈａｌは塩素、臭素、またはヨウ素等の反応性のハロゲンである。
【００２５】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付からないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の最終段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ． ダブリュー(Greene，Th．W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー(Schroder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００２６】
アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００２７】
カップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドやＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等の試薬が挙げられる。
【００２８】
カップリング後、式Ｖの化合物は、公知の方法、例えば、ヨウ化ナトリウムの存在下でアミンにより、アミノ化されうる。
【００２９】
または、式ＩＩＩの化合物を以下：
【化４】
ただし、Ｚは保護アミノ基である、
のように下記式ＩＶＡの保護されたアミノカルボン酸と反応させる。
【００３０】
上記カップリング後、アミノ保護基Ｚを除去する。
【００３１】
前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がニトロである際には、接触水素化によってアミノ基に変換してもよい。または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が保護アミノ基である際には、保護基を切断して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノ基である相当する化合物を得てもよい。
【００３２】
中間体としての機能に加えて、式ＩＩＡの他の化合物によってはそれ自身哺乳動物において腫瘍壊死因子αのレベルを減少させるのに生物学的に活性があるものがある。これらの化合物としては、下記式：
【化５】
ただし、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素、１〜８炭素原子のアルキル、またはＣＯ−Ｒ7−ＣＨ（Ｒ10）ＮＲ8Ｒ9であり、この際、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のそれぞれは本明細書における定義と同様であり；
Ｒ6は１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素、またはフッ素である、
のものがある。
【００３３】
式ＩＩＡの中間体によっては、同時継続中の出願番号０８／６９０，２５８号及び０８／７０１，４９４号に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。加えて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の置換基で適当に置換されるｏ−ブロモメチル安息香酸アルキル(alkylo-bromobenzoate)を、トリエチルアミン等の酸アクセプターの存在下でα−Ｒ6−置換α−アミノグルタルイミド塩(α-R6 substituted α-aminoglutarimide salt)と反応させることによって、Ｘ及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、かつ他方がＣＨ2である化合物を得る。
【００３４】
また、Ｘ及びＹの双方がＣ＝Ｏである式ＩＩＡの化合物は、酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下でＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4で適当に置換される無水フタル酸をα−Ｒ6−置換α−アミノグルタルイミド塩と反応させることによって調製できる。
【００３５】
前記反応に利用されるα−Ｒ6−置換α−アミノグルタルイミド塩は、アミノ基が保護されるα−Ｒ6−置換グルタミンを環化することによって得られる。環化は、ジメチルアミノピリジン等の酸アタセプターの存在下で例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて行なわれる。反応終了時には、保護基を適当な方法で除去できる。一例ではあるが、保護基がＮ−ベンジルオキシカルボニル基である際には、接触水素化によって除去できる。
【００３６】
さらにα−Ｒ6−置換グルタミンは、アミノ基が保護される、α−Ｒ6−置換グルタミン酸無水物を、アンモニアで処理することによって調製できる。最後に、このα−Ｒ6−置換グルタミン酸無水物は、無水酢酸を用いて相当するα−Ｒ6−置換グルタミン酸から得られる。
【００３７】
式Ｉ及びＩＩＢの化合物は、キラル中心を有し、光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉ及びＩＩＢの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００３９】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４０】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式ＩまたはＩＩＢの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル−及びプロピル(methyl-and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４１】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４２】
経口用の剤形としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４３】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル−及びプロピル(methyl-and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４４】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
【００４６】
実施例１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸
（N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Acid）
０〜５℃の２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）におけるα−メチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ、６２ミリモル）の撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzyl chloroformate)（１２．７ｇ、７４．４ミリモル）を３０分かけて添加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）の添加により１１に維持した。次に、この反応混合物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。水相を氷浴で冷却した後、４Ｎ塩酸（３４ｍｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。酢酸エチル抽出物を合わせたものをブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１５．２ｇ（８３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸を油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）。
α−エチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸及びα−プロピル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸がそれぞれ得られる。
【００４７】
実施例２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸無水物
(N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Anhydride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸（１５ｇ、５１ミリモル）及び無水酢酸（６５ｍｌ）の撹拌混合物を３０分間窒素下で環流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物を油として得た（１５．７ｇ）が、これはさらに精製することなく次の反応に使用できる：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４４−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-ethylglutamic anhydride)及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-propylglutamic anhydride)が、それぞれ、得られる。
【００４８】
実施例３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン
（N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamine）
塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物（１４．２ｇ、５１．５ミリモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを２時間、冷却した溶液中でバブリングした。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水で抽出した（２×５０ｍｌ）。水抽出物を合わせたものを氷浴中で冷却し、４Ｎ塩酸（３２ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍｌ）。酢酸エチル抽出物をを合わせたものをブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１１．５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルイソグルタミンを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２４-１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)が、それぞれ、得られる。
【００４９】
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド
（N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimide）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン（４．６０ｇ、１５．６ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（２．８０ｇ、１７．１ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１７時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。この油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した。このようにして得られた懸濁液を瀘過し、固体を水で洗浄し、風乾することによって、３．８ｇの未精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ８：２）によって精製することによって、２．３ｇ（５０％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミドを白色固体として得た：融点 １５０．５〜１５２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８-２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．０６，１７１．５６，１５４．６８，１３５．８８，１２８．０６，１２７．６９，１２７．６５，６６．１５，５４．７９，２９．１４，２８．７０，２１．９８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ１８(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．５６分（１００％）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算値；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．０７。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimide)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimide)が、それぞれ、得られる。
【００５０】
実施例５
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩
（α-Amino-α-methylglutarimide hydrochloride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド（２．３ｇ、８．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ塩酸（３ｍｌ）を添加した後、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物に、水（５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶かした。この混合物をセライトパッド(Celite pad)で濾過し、これを水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、１．３８ｇ（９３％）のα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０３分（９４．６％）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド及びＮ−ベンジルオキシカルホニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミドから同様にして、α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-ethylglutarimide hydrochloride]及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-propylglutarimide hydrochloride]が、それぞれ、得られる。
【００５１】
実施例６
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン
（3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
酢酸（３０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．７ミリモル）、３−ニトロフタル酸無水物（１．３ｇ、６．７ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、１．４４ｇ（６８％）の３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２６５〜２６６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．２０，１７１．７１，１６５．８９，１６３．３０，１４４．１９，１３６．４３，１３３．０４，１２８．４９，１２６．７７，１２２．２５，５９．２２，２８．８７，２８．４９，２１．０４；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．３８分（９８％）。Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ6に関する分析計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，３．４９；Ｎ，１３．２４。実測値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．００。
α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩から同様にして、３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００５２】
実施例７
３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
（3-(3-Aminophthalimido)-3-methyl-piperidine-2,6-dione）
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．５７ミリモル）を緩やかに加熱しなからアセトン（２５０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。次に、この混合物をセライトで濾過し、パッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。さらに、このスラリーを瀘過し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．３７ｇ（８２％）の３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを黄色固体として得た：融点 ２６８〜２６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０８-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．４８，１７２．１８，１６９．５１，１６８．０６，１４６．５５，１３５．３８，１３１．８０，１２１．５１，１１０．５６，１０８．３０，５８．２９，２９．２５，２８．６３，２１．００；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．６２分（９９．１８％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4に関する分析計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３６。
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから同様にして、３−（３−アミノフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−アミノフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００５３】
実施例８
２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル
（Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate）
四塩化炭素（２４３ｍｌ）における２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１７．６ｇ、８７．１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１８．９ｇ、１０５ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００Ｗの白熱電球(light bulb)を反応混合物に一晩あてながら、緩やかに環流しながら加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（２×１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、黄色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）によって精製して、２２ｇ（９３％）の２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として得た：融点 ６９〜７２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１３-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８-７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２及び８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（Ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６５．８４，１５０．５６，１３４．６８，１３２．６４，１３２．３６，１２９．０９，５３．０５，２２．７０；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），８．２分 ９９％。Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１，Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ，５．０２；Ｂｒ，２９．３２。
【００５４】
実施例９
3-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-1-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
［3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione］
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及び２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（３．８７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を添加した。このようにして得られた混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却して、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（５０ｍｌ）及びＣＨ2ＣＨ2中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、２．６８ｇ（６３％）の３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２３３〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３５及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０７，１７２．２７，１６４．９５，１４３．１５，１３７．３６，１３５．１９，１３０．１１，１２９．３２，１２６．９３，５７．５７，４８．６９，２８．９，２７．６６，２０．６；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パックＣ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分 ９９．６％。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７。
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩の代わりに等量のα−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩を使用することによって、それぞれ、３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が得られる。
【００５５】
実施例１０
3-(1-オキソ-4-アミノイソインドリン-1-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
［3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione］
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中でわずかに灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。次に、このスラリーを瀘過し、固体を乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．５４ｇ（６０％）の３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを白色固体として得た：融点 ２６８〜２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，ＩＨ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．４９，１６８．０，１４３．５，１３２．８８，１２８．７８，１２５．６２，１１６．１２，１０９．９２，５６．９８，４６．２２，２９．０４，２７．７７，２０．８２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分（９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．２９。
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから、同様にして、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００５６】
実施例１１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
構成成分（１０００錠剤に対する）
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン-3- ５０．０ｇ
イル)-4,5,6,7-テトラフルオロイソインドリン
ラクトース ５０．７ｇ
小麦デンプン ７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
脱塩水 適量(q.s.)
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを上記粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５７】
実施例１２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
構成成分（１０００錠剤に対する）
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4- １００．０ｇ
アミノイソインドリン
ラクトース １００．０ｇ
小麦デンプン ４７．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを上記粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５８】
実施例１３
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
組成（１０００錠剤に対する）
2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン-3-イル)- ７５．０ｇ
4-アミノフタルイミド
マンニトール ２３０．０ｇ
ラクトース １５０．０ｇ
タルク ２１．０ｇ
グリシン １２．５ｇ
ステアリン酸 １０．０ｇ
サッカリン １．５ｇ
５％ゼラチン溶液 適量(q.s.)
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００５９】
実施例１４
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソエチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
組成（１０００錠剤に対する）
2-(2,6-ジオキソエチルピペリジン-3-イル)-4- １０．０ｇ
アミノフタルイミド
ラクトース ３２８．５ｇ
トウモロコシデンプン １７．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ
タルク ２５．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｇ
脱塩水 適量(q.s.)
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを上記粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００６０】
実施例１５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は、以下のようにして調製できる：
組成（１０００カプセルに対する）
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン-3-イル)- １００．０ｇ
4,5,6,7-テトラフルオロイソインドリン
微結晶性セルロース ３０．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシユ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００６１】
実施例１６
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のようにして調製できる：
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-メチルピペリジン- ５．０ｇ
3-イル)-4,5,6,7-テトラフルオロイソインドリン
塩化ナトリウム ２２．５ｇ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ３００．０ｇ
脱塩水 ２５００．０ｍｌまで
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍ１の水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加し、さらに全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）下記式で表される化合物：
【化６】
式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であって；
Ｒ６は、水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素又はフッ素であって；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値であって；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素若しくは１〜８炭素原子のアルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が共同してテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン若しくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は―ＮＨ―であって；
Ｒ１０は、水素、１〜８炭素原子のアルキル、又はフェニルである、及び
（b）プロトン化可能な窒素原子を含有する上記化合物の酸付加塩、
からなる群から選ばれる２，６−ジオキソピペリジン。
【請求項２】
Ｒ６が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が１〜８炭素原子のアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項９記載の化合物。
【請求項１】
（a）下記式で表される化合物：
【化６】
式中、Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣ＝Ｏ又はＣＨ２であって；
Ｒ６は、水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンゾ基、塩素又はフッ素であって；
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン又は−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値であって；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素若しくは１〜８炭素原子のアルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が共同してテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン若しくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、但しＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は―ＮＨ―であって；
Ｒ１０は、水素、１〜８炭素原子のアルキル、又はフェニルである、及び
（b）プロトン化可能な窒素原子を含有する上記化合物の酸付加塩、
からなる群から選ばれる２，６−ジオキソピペリジン。
【請求項２】
Ｒ６が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が１〜８炭素原子のアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、但しnは０〜４の値である請求項９記載の化合物。
【公開番号】特開２００９−１３８００９（Ｐ２００９−１３８００９Ａ）
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５９８１（Ｐ２００９−２５９８１）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【分割の表示】特願平１１−５００９０９の分割
【原出願日】平成１０年５月２８日（１９９８．５．２８）
【出願人】（５０００２６９３５）セルジーン コーポレイション (41)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【分割の表示】特願平１１−５００９０９の分割
【原出願日】平成１０年５月２８日（１９９８．５．２８）
【出願人】（５０００２６９３５）セルジーン コーポレイション (41)
【Ｆターム（参考）】
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