肥満および関連障害の処置のための選択的メラニン濃縮ホルモンレセプターアンタゴニストとしての二環式化合物
【課題】メラニン濃縮ホルモンに対するアンタゴニスト化合物の調製方法、ならびに代謝障害および摂食障害（肥満、糖尿病等）の処置におけるそれらの使用方法を提供する。
【解決手段】下記式３の化合物。
【解決手段】下記式３の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニストならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、１種以上のそのような制御物質を含む薬学的組成物、そのような制御物質を調製する方法、ならびにそのような制御物質を肥満、糖尿病および関連障害を処置するために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドであるＭＣＨは、硬骨魚において１０年以上前に最初に発見され、この硬骨魚において、体色変化を調節するようである。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の制御物質としてのその可能性のある役割についての調査の対象である。非特許文献１によって報告されるように、ＭＣＨ欠乏マウスは、食欲不振（摂食の減少）に起因して、体重を減少させ、細身になった。これらの発見の観点から、ＭＣＨのアンタゴニストが肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。特許文献１は、代謝速度を上昇させる物質および摂食行動を変化させる物質（後者の例が、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する糖尿病もしくは肥満の処置のための併用療法を開示している。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、鬱病および／または不安の処置に有用であり得る。非特許文献２。
【０００３】
特許文献２は、ＭＣＨのアンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。所望の目的は、低いＫｉ値およびより少ない副作用を有する化合物を見出すことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０４７５６８号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３９６、ｐｐ．６７０−６７３（１９９８年１２月１７日）
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、ｐｐ．８２５−８３０（２００２年８月１日）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規二環式化合物を提供する。これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
【０００７】
【化２１】
によって表され、ここで：
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり；
Ｙは、その各存在において独立して選択され、−ＣＨ２、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または−Ｎ（Ｒ２０）−であって；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−であり；
Ｒ１は、
【０００８】
【化２２】
であり；
Ｒ２は、
【０００９】
【化２３】
であり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリールまたは（Ｒ１９）ｑ−置換へテロアリールであり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分は一緒に連結して、４員〜６員のシクロアルキル基または４員〜６員のヘテロシクリル基を形成し得、但し、ヘテロシクリル基中には隣接する酸素もしくは硫黄原子は存在せず、これらのシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、Ｒ３が結合する環炭素と縮合し；
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ１１部分は、一緒に連結して
【００１０】
【化２４】
を形成し得；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ２０は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈまたはアルキルであり；
ｄは、０、１、または２であり；
ｍ、ｑ、およびｕは、各々独立して、１、２、または３であり、但し、ｍ、ｎ、およびｄの合計は、４より大きくならず；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２、３、または４であり；
ｒ、ｓ、およびｖは、各々独立して、１、２、３、または４であり；そして
ｔは、１または２である。
【００１１】
本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを使用する、代謝障害（例えば、肥満）、肥満に関連する障害、および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物を使用する、代謝障害（単数または複数）（例えば、肥満）および／または摂食障害（単数または複数）（例えば、過食症）の処置の方法に関する。
【００１２】
別の実施形態は、摂食障害を処置する方法を含み、この方法は、ある量の第一化合物および第二化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、この第一化合物は、式Ｉに従う化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのエステルであり、この第二化合物は、抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり、この量のこれら第一化合物および第二化合物は、所望の治療効果をもたらす。
【００１３】
別の局面において、本発明は、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満を処置する量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
構造式１：
【化１】
によって表される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり；
Ｙは、その各存在において独立して選択され、−ＣＨ２、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または−Ｎ（Ｒ２０）−であって；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−であり；
Ｒ１は、
【化２】
であり；
Ｒ２は、
【化３】
であり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリールまたは（Ｒ１９）ｑ−置換へテロアリールであり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分は一緒に連結して、４員〜６員のシクロアルキル基または４員〜６員のヘテロシクリル基を形成し得、但し、該ヘテロシクリル基中には隣接する酸素もしくは硫黄原子は存在せず、該シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、Ｒ３が結合する環炭素と縮合し；
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ１１部分は、一緒に連結して
【化４】
を形成し得；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ２０は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈまたはアルキルであり；
ｄは、０、１、または２であり；
ｍ、ｑ、およびｕは、各々独立して、１、２、または３であり、但し、ｍ、ｎ、およびｄの合計は、４を超えず；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２、３、または４であり；
ｒ、ｓ、およびｖは、各々独立して、１、２、３、または４であり；そして
ｔは、１または２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、
【化５】
である、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、
【化６】
である、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ３が、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分が、一緒に連結して
【化７】
を形成する、
化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ３が、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ２）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｓ（Ｏ２）アルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ４がＨである、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ５がＨである、化合物。
（項目８）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ６がＨである、化合物。
（項目９）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ７がＨである、化合物。
（項目１０）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ８がＨである、化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ９が、各存在においてＨである、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１０が、各存在においてＨである、化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１１が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択される、化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ２１がＨである、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１２が、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルである、化合物。
（項目１６）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮである、化合物。
（項目１７）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである、化合物。
（項目１８）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルである、化合物。
（項目１９）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１５が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１６が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１７が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、化合物。
（項目２２）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１８が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、化合物。
（項目２３）
項目１に記載の化合物であって、前記Ａｒが、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールが、６員環である、化合物。
（項目２４）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１９が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される、化合物。
（項目２５）
項目１に記載の化合物であって、前記ｄが１である、化合物。
（項目２６）
項目１に記載の化合物であって、前記ｍが、１または２である、化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物であって、前記ｎが１である、化合物。
（項目２８）
項目１に記載の化合物であって、前記ｐが、２または３である、化合物。
（項目２９）
項目１に記載の化合物であって、前記ｑが２である、化合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、前記ｒが、１または２である、化合物。
（項目３１）
項目１に記載の化合物であって、前記ｓが、１または２である、化合物。
（項目３２）
項目１に記載の化合物であって、前記ｔが２である、化合物。
（項目３３）
項目１に記載の化合物であって、前記ｕが、１または２である、化合物。
（項目３４）
項目１に記載の化合物であって、前記ｖが、１または２である、化合物。
（項目３５）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｙが、ＣＨ２またはＯである、化合物。
（項目３６）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式２：
【化８】
によって表される一般構造を有する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３７）
項目３６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、
【化９−１】
であり、Ｒ２は、
【化９−２】
であり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈまたはアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７は、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルであり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、６員環であり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり；
ｄは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２または３であり；
ｑは２であり；そして
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、およびｖは、各々独立して、１または２である、
化合物。
（項目３８）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式３：
【化１０】
によって表される一般構造を有し、ＸがＣＨ、ＣＦまたはＮである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３９）
項目３８に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である、
化合物。
（項目４０）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式４：
【化１１】
によって表される一般構造を有し、Ｘが、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
項目４０に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；そして
Ｘは、ＣＦまたはＮである、化合物。
（項目４２）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式５：
【化１２】
によって表される一般構造を有し、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
項目４２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である、化合物。
（項目４４）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１７】
【化１８】
【化１９】
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
構造式
【化２０】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）
代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４８）
代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４４に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４９）
代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４５に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
項目４４に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
（項目５１）
項目４４に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
（項目５２）
項目４５に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
（項目５３）
項目４５に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
（項目５４）
項目４６に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
（項目５５）
項目４６に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
（項目５６）
肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５７）
肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
項目５６に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目６０）
項目５７に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目６１）
項目５８に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目６２）
摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり；
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。
（項目６３）
摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり、
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり；
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、方法。
（項目６４）
摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり、
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり；
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。
（項目６５）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。
（項目６６）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。
（項目６７）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。
（項目６８）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。
（項目６９）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。
（項目７０）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。
（項目７１）
治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
（項目７２）
治療有効量の少なくとも１種の項目４４に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
（項目７３）
治療有効量の少なくとも１種の項目４５に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
（項目７４）
少なくとも１種の項目１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
（項目７５）
少なくとも１種の項目４４に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
（項目７６）
少なくとも１種の項目４５に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルに関し、それぞれの部分は上記のとおりである。
【００１５】
本発明の１つの局面は、Ｒ１が
【００１６】
【化２５】
である式Ｉの化合物を含む。
【００１７】
本発明の別の局面は、Ｒ２が
【００１８】
【化２６】
である式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、Ｒ３が独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択されるか；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分が、一緒に連結して
【００２０】
【化２７】
を形成する式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明の別の局面は、Ｒ３が、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ２）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｓ（Ｏ２）アルキルからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２２】
本発明の別の局面は、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
本発明の別の局面は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
本発明の別の局面は、Ｒ６がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
本発明の別の局面は、Ｒ７がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
本発明の別の局面は、Ｒ８がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
本発明の別の局面は、Ｒ９が、各存在においてＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２８】
本発明の別の局面は、Ｒ１０が、各存在においてＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
本発明の別の局面は、Ｒ１１が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３０】
本発明の別の局面は、Ｒ２１がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
本発明の別の局面は、Ｒ１２が、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルである式Ｉの化合物を含む。
【００３２】
本発明の別の局面は、Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮである式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
本発明の別の局面は、Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物を含む。
【００３４】
本発明の別の局面は、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルである式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
本発明の別の局面は、Ｒ１５が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
本発明の別の局面は、Ｒ１６が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
本発明の別の局面は、Ｒ１７が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３８】
本発明の別の局面は、Ｒ１８が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
本発明の別の局面は、Ａｒが、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールが、６員環である式Ｉの化合物を含む。
【００４０】
本発明の別の局面は、Ｒ１９が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
本発明の別の局面は、ｄが１である式Ｉの化合物を含む。
【００４２】
本発明の別の局面は、ｍが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
本発明の別の局面は、ｎが１である式Ｉの化合物を含む。
【００４４】
本発明の別の局面は、ｐが２または３である式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
本発明の別の局面は、ｑが２である式Ｉの化合物を含む。
【００４６】
本発明の別の局面は、ｒが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００４７】
本発明の別の局面は、ｓが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００４８】
本発明の別の局面は、ｔが２である式Ｉの化合物を含む。
【００４９】
本発明の別の局面は、ｕが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００５０】
本発明の別の局面は、ｖが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
本発明の別の局面は、ＹがＣＨ２またはＯである式Ｉの化合物を含む。
【００５２】
本発明のさらなる局面は、構造式２：
【００５３】
【化２８】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを含む。
【００５４】
本発明のさらなる局面は、構造式２によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ１は、
【００５５】
【化２９】
であり、Ｒ２は、
【００５６】
【化３０】
であり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈまたはアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７は、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルであり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリールは、６員環であり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され；
ｄは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり、ｎが１である場合、ＹはＣＨ２またはＯであり；
ｐは、２または３であり；
ｑは２であり；そして
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、およびｖは、各々独立して、１または２である。
【００５７】
本発明のさらなる局面は、構造式３：
【００５８】
【化３１】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを含み、ここでＸは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【００５９】
本発明のさらなる局面は、構造式３によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり、さらに１つの実施形態において、Ｒ１９は、各存在において−ＣＦ３ではなく；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である。
【００６０】
本発明のさらなる局面は、構造式４：
【００６１】
【化３２】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを含み、ここでＸは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【００６２】
本発明のさらなる局面は、構造式４によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり、さらに１つの実施形態において、Ｒ１９は、各存在において−ＣＦ３ではなく；そして
Ｘは、ＣＦまたはＮである。
【００６３】
本発明のさらなる局面は、構造式５：
【００６４】
【化３３】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、もしくはそのエステルを含み、ここでＸは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【００６５】
本発明のさらなる局面は、構造式５によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ３は、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり、さらに１つの実施形態において、Ｒ１９は、各存在において−ＣＦ３ではなく；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である。
【００６６】
特記のある場合を除き、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合せて使用されているかに関わらず、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００６７】
上記または明細書全体で使用される場合、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、これらにおける種々の基は以下に記載されるとおりである。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００６８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含み、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖に約２個〜１５個の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」とは、そのアルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換されて得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００６９】
「アルコキシ」とは、アルキル基が以下に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００７０】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基およびアルキル基が先に記載されたとおりである、アルコキシ−アルキル基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキル基を通じてである。
【００７１】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル基が以下に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００７２】
「アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合しているものを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、その鎖に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」とは、そのアルキル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、へプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００７３】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。母体部分への結合は、アリールを通じてである。
【００７４】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基およびヘテロアリール基が先に記載されたとおりである、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。母体部分への結合は、ヘテロアリールを通じてである。
【００７５】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。母体部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【００７６】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００７７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含み、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖に約２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、その鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、そのアルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００７８】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７９】
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルコキシの非限定的な例は、ベンジルオキシである。母体部分への結合は、酸素を通じてである。
【００８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００８１】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００８３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００８４】
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８５】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む単環式もしくは多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の芳香族環系を意味する。このアリール基は１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８６】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８７】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００８８】
「アリールスルホニル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。母体部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【００８９】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００９０】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、単環式または多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに十分に飽和した化学種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基およびアルキル基が先に記載されたとおりである、シクロアルキル−アルキル−基を意味する。
【００９２】
「シクロアルコキシアルキル」とは、シクロアルキル基およびアルキル基が先に記載されたとおりである、シクロアルキル−Ｏ−アルキル−基を意味する。
【００９３】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロ、およびブロモが好ましい。
【００９４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００９５】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００９６】
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルチオは、低級アルキル基を含む。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００９７】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、それら環原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの基礎名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前のアザ、オキサまたはチアという接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、十分に飽和していないヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００９８】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００９９】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、ヘテロアリールおよびアルキニルが先に記載されるとおりである、ヘテロアリール−アルキニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキニルは、低級アルキニル基を含む。母体部分への結合は、アルキニルを通じてである。
【０１００】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール基が先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。母体部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【０１０１】
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール基が先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約４個〜約７個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の飽和非芳香族環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基礎名称の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得、そのような保護もまた、本発明の一部であると見なされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよく、１つ以上の本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１０３】
本発明のヘテロ原子含有環系には、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシ基は存在せずか、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もしくはＳ基は存在しないことに留意するべきである。したがって、例えば、以下の環：
【０１０４】
【化３４】
において、２および５と記された炭素と直接的に結合している−ＯＨ存在しない。
【０１０５】
また、互変異性体（例えば：
【０１０６】
【化３５】
などの部分）は、本発明の特定の実施形態において等価であると見なされることにも留意されるべきである。
【０１０７】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１０９】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０１１０】
「環系置換基」とは、芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上で利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各々の炭素上の１つのＨ）を同時に置換する、単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えば：
【０１１１】
【化３６】
などの部分を形成する。
【０１１２】
結合としての直線―――は、一般的に、可能な異性体の混合または可能な異性体のいずれかを示しており、非限定的な例（単数または複数）としては、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む異性体が挙げられる。例えば、
【０１１３】
【化３７−１】
は、
【０１１４】
【化３７−２】
の両方を含むことを意味する。
【０１１５】
点線（−−−）は、随意の結合を表している。
【０１１６】
環系の中へ引かれた、例えば：
【０１１７】
【化３８】
などの線は、示された線（結合）が、任意の置換可能な環原子と結合し得ることを示しており、環原子の非限定的な例としては、炭素環原子、窒素環原子、および硫黄環原子が挙げられる。
【０１１８】
当該技術分野で周知のとおり、結合の末端にいずれの部分も描かれていない特定の原子から引かれた結合は、特記のない限り、その結合を通じてその原子と結合しているメチル基を示す。例えば：
【０１１９】
【化３９−１】
は、
【０１２０】
【化３９−２】
を表している。
【０１２１】
用語「置換（された）」は、その指定された原子の既存の状況下における通常の原子価を上回らず、かつ置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。指定された原子上の１つ以上の水素が、示された基から選択されたものと置換されていることを意味し、ただし、置換基および／または可変部分（ｖａｒａｉａｂｌｅ）の組み合せは、そのような組み合せが、安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度まで反応混合物からの単離に耐え、有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１２２】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【０１２３】
化合物についての用語「単離（された）」または「単離された形態で」は、上記化合物が合成プロセスもしくは天然の供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後のその物理的状態をいう。化合物についての用語「精製（された）」または「精製された形態で」は、上記化合物が精製プロセスまたは本明細書中に記載されるプロセスもしくは当業者に周知であるプロセスから得られた後の、本明細書中に記載される標準的な分析技術もしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けられるのに十分に純粋なその物理的状態をいう。
【０１２４】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有するヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすべく水素原子（単数または複数）を有すると想定されることに留意されるべきである。
【０１２５】
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される際に、その基が、保護される部位における望ましくない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、また、標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識される。
【０１２６】
任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分もしくは式Ｉにおいて２つ以上存在する場合、可変部分の各存在についての定義は、可変部分の他の全ての存在における定義から独立している。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに直接的もしくは間接的に、特定量の特定成分の組合せから生ずるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【０１２８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学プロセスにより化学変換を起こして式Ｉの化合物またはその塩および／もしくはその溶媒和物を生ずる、薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これら両文献は、本明細書中で参考として援用される。
【０１２９】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合に、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物は分離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒である。
【０１３０】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、これらの塩もまた、本発明の範囲内にある。本明細書中における式Ｉの化合物への言及は、特に示さない限り、それらの塩への言及を含むと理解される。用語「塩（単数または複数）」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用されるような用語「塩（単数または複数）」の範囲内に含まれる。他の塩もまた、有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、その中では塩が沈殿する媒体）もしくは水性媒体中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０１３１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）により考察されている。これらの開示内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０１３２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）され得る。
【０１３３】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、対応する本発明の目的の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
【０１３４】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで必要に応じて置換されているフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１３５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、そのエステル、その溶媒和物およびそのプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドエーテルもしくはイミノエーテル）で存在し得る。すべてのそのような互変異性体が、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【０１３６】
鏡像異性体（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えば、ラセミ体として、または全ての他のもしくは他の特定の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用な、非常に選択的な高親和性メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【０１３８】
本発明の１つの局面は、ＭＣＨが媒介する疾患または状態に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を上記哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１３９】
「有効量」または「治療有効量」は、ＭＣＨが媒介する疾患または状態に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するのに有効であり、したがって、所望の治療効果、例えば、体重減少、糖尿病管理を生ずるのに有効な本発明の化合物の量について記載することが意図される。
【０１４０】
好ましい投薬量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である。特に好ましい投薬量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である。
【０１４１】
本発明のさらに別の局面は、肥満を処置する方法であり、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４２】
本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４３】
本発明の別の局面は、高脂血を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４４】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４５】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４６】
本発明の化合物のＭＣＨサブタイプに対する「直接的な」影響に加えて、体重減少から利益が得られる疾患および状態（例えば、インシュリン抵抗性、耐糖能、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）が存在する。
【０１４７】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１４８】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満を処置する量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１４９】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および以下に記載される他の化合物の組み合せである。
【０１５０】
したがって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）に、以下のＡおよびＢ：
Ａ．ある量の第一化合物（この第一化合物は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である）；および
Ｂ．ある量の第二化合物（この第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲減退物質、もしくはＮＰＹアンタゴニストなどの抗肥満物質および／または食欲抑制物質、および／または、必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、希釈剤である）
を投与する工程を包含し、この量の第一化合物および第二化合物が、治療効果（肥満処置）をもたらす、肥満を処置するための方法が本発明の範囲内に含まれる。
【０１５１】
本発明の別の局面は、以下のＡ、ＢおよびＣを含むキットである：
Ａ．第一単位投薬形態中のある量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
Ｂ．第二単位投薬形態中のある量の抗肥満物質および／または食欲抑制物質（例えば、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲減退物質またはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；ならびに
Ｃ．上記第一投薬形態および第二投薬形態を含む手段（この量の第一化合物および第二化合物の量が治療効果をもたらす）。
【０１５２】
上記の併用方法、併用組成物および併用キットにおいて、好ましい抗肥満物質および／または食欲抑制物質（単独でまたはそれらの任意の組み合わせで投与される）は：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（以下、ＣＣＫ−Ａという）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン、交感神経作用物質、セロトニン物質（例えば、デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（以下、「レプチン」という）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストもしくはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））である。他の有用な食欲抑制物質としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）、および毛様体神経栄養因子（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１５３】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）に、以下のＡおよびＢ：
Ａ．ある量の第一化合物（この第一化合物は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物）；および
Ｂ．ある量の第二化合物（この第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口による生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲγリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンもしくはＧＷ１９２９、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである）
を投与する工程を包含し、この量の第一化合物および第二化合物が、治療効果をもたらす方法である。
【０１５４】
本発明はまた、薬学的併用組成物に関し、この薬学的併用組成物は：
第一化合物（この第一化合物は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である）
第二化合物（この第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口により生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミドであり；および、必要に応じて、
薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤
を含む、治療有効量の組成物を含む。
【０１５５】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下のＡ、ＢおよびＣを含む：
Ａ．第一単位投薬形態中のある量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
Ｂ．第二単位投薬形態中のある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口により生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；および
Ｃ．上記第一投薬形態および第二投薬形態を含むための手段（この量の上記第一化合物および第二化合物が治療効果をもたらす）。
【０１５６】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態中にある。そのような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性化合物を含む単位用量に再分割される。
【０１５７】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、具体的な適用に応じて、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変更または調整され得る。
【０１５８】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に応じて変更され得る。具体的な状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該技術分野の技能の範囲内である。便宜上、１日単位の合計投薬量は、必要に応じて、１日のうちに複数回に分割され、投与され得る。
【０１５９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズなど、ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医である臨床医の判断に従って調節される。代表的な推奨される経口投与についての１日単位の投薬レジメンは、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲に及び、この用量を２回〜４回分に分割し得る。
【０１６０】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体かもしくは液体であり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどであり、当該技術分野において公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【０１６１】
坐剤の調製のためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド、もしくはカカオ脂の混合物）が最初に溶解され、攪拌することにより、活性成分が均一に分散される。次いで、溶解した均一な混合物が、好都合な大きさの鋳型に注ぎ入れられ、冷却させ、それにより凝固させる。
【０１６２】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液について言及し得る。
【０１６３】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の液剤が挙げられ得る。
【０１６４】
吸入に適したエアロゾル調製物は、不活性圧縮ガスなどの薬学的に受容可能なキャリアと組み合せ得る、液剤および粉末形態の固形剤を含み得る。
【０１６５】
また、経口投与または非経口投与のために、使用の直前に液体形態の調製物に転換することが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該技術分野において慣習的であるように、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１６７】
好ましくは、本化合物は、経口により投与される。
【０１６８】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切な分量の単位用量に再分割される。
【０１６９】
式１の化合物は、以下の反応スキーム、下記の調製および実施例において示されるように、液相合成または固相合成のいずれかを使用する、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０１７０】
（合成）
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって説明される。これらの説明は、添付された特許請求の範囲中に定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似した構造が、当業者に明らかとなる。
【０１７１】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ｍｈｚ、１Ｈ）か、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ｍｈｚ）またはＸＬ−４００（４００ｍｈｚ）のいずれかを用いて得られ、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側へのｐｐｍとして報告され、プロトン、多重度、およびＨｅｒｔｚで示した結合定数は、括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣ カラム（ＡｌｔｅｃｈプラチナムＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−中止）を使用して実施された。エレクトロスプレーイオン化法を使用して観測された親イオンが与えられる。
【０１７２】
以下の略語が、下記の実験手順全体にわたって利用される：
Ａｒは、アリール基を意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンを意味し；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し；
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し；
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化法を意味し；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し；
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数を意味し；
Ｍｅは、メチルもしくはＣＨ３を意味し；
ＭＳは、質量分析法を意味し；
ＮＥＮは、放射標識された試薬の市販の供給業者であるＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＯＴｆは、スルホン酸トリフルオロメタンを意味し；
Ｐｈ３Ｐは、トリフェニルホスフィンを意味し；
Ｒｆは、遅延因子を意味し；
室温もしくはｒｔ（周囲）は、約２５℃を意味し；
ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；
ＴＢＤＰＳＣＩは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタンイソプロポキシドを意味する。
【０１７３】
本発明の範囲内にある代替的な機構経路および類似の構造が、当業者に明らかとなる。
【０１７４】
（実験実施例）
以下のスキームおよび調製実施例は、本発明の一部の化合物の調製を例示するためのものであり、本明細書で開示される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１７５】
（一般スキーム）
スキーム１〜４は、本発明の化合物の一般合成経路を例示している。
【０１７６】
【化４０】
スキーム１では、二環式のケトン１を第一級アミンおよびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４で処理し、続いてＮａＢＨ４と反応させることにより、第二級アミン２を提供する。２とイソシアネートとのカップリングにより、本発明の尿素３を得る。
【０１７７】
【化４１】
スキーム２では、レーニーＮｉを用いてニトロ化合物４を還元して、中間体５を得る。種々の誘導体化物質で５を処理して、本発明の化合物６を得る。さらに、化合物５を、ジアゾ化し、続いてＮａＣＮおよびＣｕＣＮと反応させることにより、ニトリル７へと転換し得る。
【０１７８】
【化４２】
スキーム３では、マイクロ波条件下で、第一級アミン８をハロゲン化アルキルで処理して、第二級アミン９を得る。９とイソシアネートとのカップリングにより、本発明の化合物１０を得る。
【０１７９】
【化４３】
スキーム４で示すように、第一級アミン８を１Ｎ ＳＥＭで保護した２−クロロベンズイミダゾールを用いて処理することにより、第二級アミン１１を得る。ハロゲン化アルキルを使用して１１をアルキル化し、続いてＴＦＡでＳＥＭを脱保護することにより、本発明の化合物１２を得る。
【実施例】
【０１８０】
（調製実施例１）
【０１８１】
【化４４】
ベンゼン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（５．３６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（１．４６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｍｇ、触媒）を加えた。この混合物を還流にて加熱し、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを使用して、生成された水を回収した。６時間後、ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６−ブロモ−２−テトラロン（Ｒｆ約０．５）が残っておらず、新たなスポット（Ｒｆ約０．６）が形成されたことを示した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ水（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この粗残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離し、５．０ｇ（７８％）の６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］を褐色の油状物として得た。
【０１８２】
【化４５】
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（１．５３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、１時間かけて滴下した。−７８℃にてさらに１．５時間の攪拌後、無水ＴＨＦ（１．２８ｍＬ）中のＤＭＦ（０．９５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、２．１５当量）の溶液を、２０分かけて滴下した。この混合物を、−７８℃にてさらに３０分間攪拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質（Ｒｆ約０．６）が残っておらず、新たなスポット（Ｒｆ約０．３）が形成されたことを示した。この反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．８４ｇ（６８％）の粗３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルバルデヒドを無色の油状物として得た。
【０１８３】
【化４６】
この物質は十分に純粋であり、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１８４】
Ｌａｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１，２３０−２３１）の文献の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルバルデヒド（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＨ３（イソプロパノール中の２Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１５当量）および無水ＭｇＳＯ４（３．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。１時間後、ＭｎＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、８５％、３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ加え、得られた混合物を、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、０．４２ｇ（１００％）の３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルボニトリルを褐色の油状物として得た。
【０１８５】
【化４７】
この物質は十分に純粋であり、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１８６】
３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（約０．１ｍＬ）との混合物を、室温にて１６時間攪拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質（Ｒｆ約０．９５）が残っておらず、新たなスポット（Ｒｆ約０．９０）が形成されたことを示した。この混合物を、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して、０．２３ｇ（１００％）の６−シアノ−２−テトラロンを橙色の固体として得た。
【０１８７】
【化４８】
１Ｈ ＮＭＲによって示されるように、この生成物は、＞９５％純粋であり、したがって、これをさらなる精製なしに使用した。
【０１８８】
（調製実施例２）
【０１８９】
【化４９】
氷浴中で０℃に冷却したクロロスルホン酸（４．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）に、４５分かけて２−テトラロン（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて２時間の攪拌後、この混合物を、砕いた氷（約５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。１時間の攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、０．６７ｇ（２０％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドを黄色の油状物として得た。
【０１９０】
【化５０】
この粗生成物は十分に純粋であり、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１９１】
Ｌ．Ｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｃｌａｒｋ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃ．Ｖ．４，６７４）の文献の手順に従って、Ｈ２Ｏ（４．８ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１．１９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物を、７５℃〜８０℃にて１０分間、加熱した。この熱い混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ中で、７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と混合した。７５℃〜８０℃にて１．５時間加熱後、この混合物を室温に冷却して、次いで、室温にて１６時間、静置した。ＮａＨＣＯ３（０．４２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅ２ＳＯ４（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流にて１．５時間、加熱した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、シリカを用いたクロマトグラフィーにより、０．２３ｇ（２０％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドを黄色の固体として得た。
【０１９２】
【化５１】
（調製実施例３）
【０１９３】
【化５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（調製実施例２を参照、１．１４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃にて（水浴を使用して）ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。室温にて３０分間の攪拌後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりシリカを用いたクロマトグラフィー法で分離して、０．４５ｇ（４０％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを黄色の油状物として得た。
【０１９４】
【化５３】
（調製実施例４）
【０１９５】
【化５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（調製実施例２を参照、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃にて（水浴を使用して）、Ｍｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。室温にて３０分間の攪拌後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、シリカを用いたクロマトグラフィー法で分離して、０．４６ｇ（４５％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドを黄色の油状物として得た。
【０１９６】
【化５５】
（調製実施例５）
【０１９７】
【化５６】
６−ブロモ−クロマン−３−イルアミンを、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．ＷＯ９０１２７９５によって記載された文献の手順に従って調製した。したがって、酢酸アミル（６０ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（９．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、ジ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）と、２−ニトロエタノール（６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）との混合物を、還流にて３時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＣＮＢＨ３（９．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、水（１００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を１：１ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによりシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離して、４．４ｇ（４０％）の純粋な６−ブロモ−３−ニトロ−クロマンを薄黄色の固体として得た。
【０１９８】
【化５７】
氷酢酸（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ニトロ−クロマン（２．１８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉（１１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１００℃にて２０分間、加熱した。亜鉛粉を濾過して除き、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を真空中でエバポレートし、残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、そのｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで１１に調節し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１．２ｇ（６３％）の６−ブロモ−クロマン−３−イルアミンを褐色の固体として得た。
【０１９９】
【化５８】
（調製実施例６）
【０２００】
【化５９】
アセトン（２３０ｍＬ）中の（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（１０．６ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，３９７６−３９８０により記載された文献の手順に従って調製）と、１−クロロ−３−ヨード−プロパン（１６．９ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２４．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ、２．６当量）との混合物を、５０℃にて１６時間、加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２％）中の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、１４．０５ｇ（８９％）の（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジンを薄黄色の油状物として得た。
【０２０１】
無水ＴＨＦ（７８ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（１４．０５ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でチオサリチル酸（１０．３３ｇ、６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、無水ＴＨＦ（２６ｍＬ、使用前に１５分間混合）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）と、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ、１．３３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）との溶液を加えた。室温にて２時間の攪拌後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水（７０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ＮａＯＨ（固体）で処理してｐＨを１３にした。水相を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１１．６ｇ（１００％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジンを薄黄色の油状物として得た。
【０２０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（１１．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．９ｇ、６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を、室温にて１６時間、攪拌した。溶媒をエバポレートし、残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離して、１２．８ｇ（７２％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物として得た。
【０２０３】
【化６０】
（調製実施例７）
【０２０４】
【化６１】
調製実施例６で使用した同じ手順に従い、（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，３９７６−３９８０による文献の手順に従って調製）を、薄黄色の油状物として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに転換した。
【０２０５】
【化６２】
（調製実施例８）
【０２０６】
【化６３】
アセトン（２ｍＬ）中の２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−ヨード−プロパン（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、０．０９５ｇ（６９％）の５−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを帯黄色の油状物として得た。
【０２０７】
【化６４】
調製実施例８と類似して、置換および／または非置換１−（３−クロロ−プロピル）−ピロリジン基ならびに１−（３−クロロ−プロピル）−ピペリジン基を、それぞれピロリジンおよびピペリジンを用いて調製し得る。
【０２０８】
（調製実施例９：（表１の化合物ＸＶＩＩ））
【０２０９】
【化６５】
２−テトラロン（０．５５２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０．７１３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）との原液混合物を、８０℃にて３時間、加熱した。この混合物を０℃に冷却し、５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、ＮａＢＨ４（０．１４３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量、少量ずつ添加）で処理した。得られた混合物を０℃にて３０分間、次いで室温にて１２時間、攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水（３ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミンを濃褐色の油状物（０．７２１ｇ、６７％）として得た。この粗中間体を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン（０．１４４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネート（ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｃｙａｎｔｅ）（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、室温にて１６時間、攪拌した。イソシアネート樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ １．３ｍｍｏｌ／ｇ充填、０．３５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間、攪拌した。この混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５×１ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、０．１１０ｇ（４８％）の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素を白色の固体として得た。
【０２１１】
【化６６】
この調製実施例および以下の調製実施例において、市販の３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンおよび３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン基を、３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミン基と類似的に使用し得る。
【０２１２】
（調製実施例１０：（表１の化合物ＸＩＸ））
【０２１３】
【化６７】
２−テトラロンを２−インダノンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０１３ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−２−イル−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を、無色のゴム状物として得た。
【０２１４】
【化６８】
（調製実施例１１：（表１の化合物Ｘ））
【０２１５】
【化６９】
２−テトラロンを６−ブロモ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３３ｇの１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２１６】
【化７０】
（調製実施例１２：（表１の化合物ＸＩＩ））
【０２１７】
【化７１】
２−テトラロンを６−ブロモ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．１２０ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２１８】
【化７２】
（調製実施例１３：（表１の化合物ＶＩＩ））
【０２１９】
【化７３】
２−テトラロンを７−メトキシ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．１１４ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２０】
【化７４】
（調製実施例１４：（表１の化合物ＸＸＶＩＩＩ））
【０２２１】
【化７５】
２−テトラロンを６，７−ジメトキシ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４５ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２２】
【化７６】
（調製実施例１５；（表１の化合物ＸＸ））
【０２２３】
【化７７】
２−テトラロンを６，７−ジメトキシ−２−テトラロンと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアネート−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３６ｇの３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２４】
【化７８】
（調製実施例１６：（表１の化合物ＸＶＩ））
【０２２５】
【化７９】
２−テトラロンを６−シアノ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４８ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２６】
【化８０】
（調製実施例１７：（表１の化合物ＶＩ））
【０２２７】
【化８１】
２−テトラロンを６−シアノ−２−テトラロンと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３７ｇの３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２８】
【化８２】
（調製実施例１８：（表１の化合物ＸＩＶ））
【０２２９】
【化８３】
２−テトラロンを７−メタンスルホニル−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４４ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（７−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２３０】
【化８４】
（調製実施例１９：（表１の化合物ＸＩＩＩ））
【０２３１】
【化８５】
２−テトラロンを７−メタンスルホニル−２−テトラロンと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０２０ｇの３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（７−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２３２】
【化８６】
（調製実施例２０：（表１の化合物ＸＸＩＸ））
【０２３３】
【化８７】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４５ｇの７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを白色の固体として得た。
【０２３４】
【化８８】
（調製実施例２１：（表１の化合物ＸＸＶＩＩ））
【０２３５】
【化８９】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルイソシアネートと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４０ｇの７−｛３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを白色の固体として得た。
【０２３６】
【化９０】
（調製実施例２２：（表１の化合物ＸＸＩＩ））
【０２３７】
【化９１】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０５０ｇの７−｛３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを白色の固体として得た。
【０２３８】
【化９２】
（調製実施例２３：（表１の化合物ＸＸＸ））
【０２３９】
【化９３】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３６ｇの７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドを白色の固体として得た。
【０２４０】
【化９４】
（調製実施例２４：（表１の化合物ＸＸＸＩ））
【０２４１】
【化９５】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルイソシアネートと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０５０ｇの７−｛３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドを白色の固体として得た。
【０２４２】
【化９６】
（調製実施例２５：（表１の化合物ＸＸＸＩＩ））
【０２４３】
【化９７】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０５０ｇの７−｛３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイドを得た。
【０２４４】
【化９８】
（調製実施例２６：（表１の化合物ＩＩ））
【０２４５】
【化９９】
２−テトラロンを７−ニトロ−２−テトラロン（Ｊ．Ｂ．Ｎｅｖｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９．１２７２２−６による手順に従って調製）と代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．６１ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素を黄色の固体として得た。
【０２４６】
【化１００】
（調製実施例２７：（表１の化合物ＸＩＶ））
【０２４７】
【化１０１】
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素（調製実施例２６から、０．２８６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、レーニーＮｉ（約５０ｍｇ）を加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒを使用して、５０ｐｓｉにて２時間水素化し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、０．２００ｇ（７５％）の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を薄褐色の固体として得た。
【０２４８】
【化１０２】
（調製実施例２８：（表１の化合物Ｉ））
【０２４９】
【化１０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０３３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ａｃ２Ｏ（０．００６６ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃〜室温で１６時間、攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０３０ｇ（８３％）のＮ−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５０】
【化１０４】
（調製実施例２９：（表１の化合物ＩＶ））
【０２５１】
【化１０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７、０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化イソブチリル（０．００５４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃〜室温で１６時間の攪拌後、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０２０ｇ（８８％）のＮ−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−イソブチルアミドを薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５２】
【化１０６】
（調製実施例３０：（表１の化合物ＩＸ））
【０２５３】
【化１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、エチルイソシアネート（０．００３０ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃〜室温で１６時間、攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０１９ｇ（９２％）の１−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−エチル−尿素を薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５４】
【化１０８】
（調製実施例３１：（表１の化合物ＶＩＩＩ））
【０２５５】
【化１０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０３５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００５８ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃〜室温で３時間、攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０３５ｇ（８８％）のＮ−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタンスルホンアミドを薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５６】
【化１１０】
（調製実施例３２：（表１の化合物ＩＩＩ））
【０２５７】
【化１１１】
１８％ＨＣｌ水（０．０７７ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｈ２Ｏ（０．０９１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけてゆっくりと加えた。この混合物をＮａ２ＣＯ３（粉末）で中和し、Ｈ２Ｏ（０．０９１ｍＬ）中のＣｕＣＮ（０．０１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液を加えた。次いで、この混合物を、５０℃にて３０分間、加熱した。反応物を真空中で濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０１５ｇ（２４％）の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２５８】
【化１１２】
（調製実施例３３：（表１の化合物ＸＸＶ））
【０２５９】
【化１１３】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−クロマン−３−イルアミン（０．１０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）と、（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）と、ＫＩ（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）との混合物を、１５０℃にて２５分間、マイクロ波反応器で加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、０．２２ｇ（１００％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（６−ブロモ−クロマン−３−イルアミノ）−プロピル］−２．５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。この物質を、さらなる精製なしに次の工程に進めた。
【０２６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（６−ブロモ−クロマン−３−イルアミノ）−プロピル］−２．５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネート（０．０４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間の攪拌後、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０４７ｇ（２９％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛３−［１−（６−ブロモ−クロマン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−２．５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。
【０２６１】
【化１１４】
（調製実施例３４：（表１の化合物ＸＶＩＩＩ））
【０２６２】
【化１１５】
（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛３−［１−（６−ブロモ−クロマン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）で処理した。この反応混合物をトルエン（４ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０４３ｇ（９６％）の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（６−ブロモ−クロマン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２６３】
【化１１６】
調製実施例３３および３４と類似した手順により、表１の実施例番号５、１１、１５、１８、２１、２３、２５および２６を調製した。
【０２６４】
本発明のさらに別の実施形態において、化合物（またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物）を、Ｋｉの格付けとともに示される以下の表１中の以下の化学構造から選択される。
【０２６５】
約２μＭより大きなＫｉ値を有する化合物は、以下の表１においてＣクラス化合物として示される。
【０２６６】
約１μＭと２μＭとの間のＫｉ値を有する化合物は、以下の表１においてＢクラス化合物として示される。
【０２６７】
約１μＭより小さなＫｉ値を有する化合物は、以下の表１においてＡクラス化合物として示される。
【０２６８】
本発明の好ましい実施形態において、表１の化合物Ｉは、０．００６μＭのＫｉ値を有することが観察された。化合物ＩＩ〜ＸについてのＫｉ値を、以下に記載する：
【０２６９】
【化１１７】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＣＨレセプターを発現しているＣＨＯ細胞由来の膜を、４℃にて１５分間、細胞を５ｍＭのＨＥＰＥＳで溶解することにより調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分）し、ペレットを５ｍＭのＨＥＰＥＳに再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）につき、１ｍｇの細胞膜を、４℃にて５分間、１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）の容積中において１０ｍｇの小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）でインキュベートした。膜／ビーズ混合物を遠心分離機（１５００×ｇ、３．５分）で分離し、上清を吸引し、ペレットを１０ｍｌの結合緩衝液に再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引、再懸濁を、繰り返した。次いで、膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の最終濃度）を含む９６ウェルプレートに加えた。非特異的な結合を、その結合反応に１μＭのＭＣＨを含めることにより決定した。この結合反応物を、室温にて２時間、インキュベートした。次いで、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、データを分析し、Ｋｉ値を決定した。
【０２７０】
本発明を、上述の特定の実施形態と共に記載したが、それらの多くの代替、改変および他の変更が、当業者に明らかである。すべてのそのような代替、改変および変更が、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【０２７１】
（表１）
【０２７２】
【化１１８】
（表１の続き）
【０２７３】
【化１１９】
（表１の続き）
【０２７４】
【化１２０】
（表１の続き）
【０２７５】
【化１２１】
（表１の続き）
【０２７６】
【化１２２】
（表１の続き）
【０２７７】
【化１２３】
（表１の続き）
【０２７８】
【化１２４】
（表１の続き）
【０２７９】
【化１２５】
（表１の続き）
【０２８０】
【化１２６】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニストならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、１種以上のそのような制御物質を含む薬学的組成物、そのような制御物質を調製する方法、ならびにそのような制御物質を肥満、糖尿病および関連障害を処置するために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドであるＭＣＨは、硬骨魚において１０年以上前に最初に発見され、この硬骨魚において、体色変化を調節するようである。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の制御物質としてのその可能性のある役割についての調査の対象である。非特許文献１によって報告されるように、ＭＣＨ欠乏マウスは、食欲不振（摂食の減少）に起因して、体重を減少させ、細身になった。これらの発見の観点から、ＭＣＨのアンタゴニストが肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。特許文献１は、代謝速度を上昇させる物質および摂食行動を変化させる物質（後者の例が、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する糖尿病もしくは肥満の処置のための併用療法を開示している。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、鬱病および／または不安の処置に有用であり得る。非特許文献２。
【０００３】
特許文献２は、ＭＣＨのアンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。所望の目的は、低いＫｉ値およびより少ない副作用を有する化合物を見出すことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０４７５６８号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３９６、ｐｐ．６７０−６７３（１９９８年１２月１７日）
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、ｐｐ．８２５−８３０（２００２年８月１日）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規二環式化合物を提供する。これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
【０００７】
【化２１】
によって表され、ここで：
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり；
Ｙは、その各存在において独立して選択され、−ＣＨ２、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または−Ｎ（Ｒ２０）−であって；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−であり；
Ｒ１は、
【０００８】
【化２２】
であり；
Ｒ２は、
【０００９】
【化２３】
であり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリールまたは（Ｒ１９）ｑ−置換へテロアリールであり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分は一緒に連結して、４員〜６員のシクロアルキル基または４員〜６員のヘテロシクリル基を形成し得、但し、ヘテロシクリル基中には隣接する酸素もしくは硫黄原子は存在せず、これらのシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、Ｒ３が結合する環炭素と縮合し；
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ１１部分は、一緒に連結して
【００１０】
【化２４】
を形成し得；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ２０は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈまたはアルキルであり；
ｄは、０、１、または２であり；
ｍ、ｑ、およびｕは、各々独立して、１、２、または３であり、但し、ｍ、ｎ、およびｄの合計は、４より大きくならず；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２、３、または４であり；
ｒ、ｓ、およびｖは、各々独立して、１、２、３、または４であり；そして
ｔは、１または２である。
【００１１】
本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを使用する、代謝障害（例えば、肥満）、肥満に関連する障害、および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物を使用する、代謝障害（単数または複数）（例えば、肥満）および／または摂食障害（単数または複数）（例えば、過食症）の処置の方法に関する。
【００１２】
別の実施形態は、摂食障害を処置する方法を含み、この方法は、ある量の第一化合物および第二化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、この第一化合物は、式Ｉに従う化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのエステルであり、この第二化合物は、抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり、この量のこれら第一化合物および第二化合物は、所望の治療効果をもたらす。
【００１３】
別の局面において、本発明は、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満を処置する量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
構造式１：
【化１】
によって表される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり；
Ｙは、その各存在において独立して選択され、−ＣＨ２、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または−Ｎ（Ｒ２０）−であって；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−であり；
Ｒ１は、
【化２】
であり；
Ｒ２は、
【化３】
であり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリールまたは（Ｒ１９）ｑ−置換へテロアリールであり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分は一緒に連結して、４員〜６員のシクロアルキル基または４員〜６員のヘテロシクリル基を形成し得、但し、該ヘテロシクリル基中には隣接する酸素もしくは硫黄原子は存在せず、該シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、Ｒ３が結合する環炭素と縮合し；
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ１１部分は、一緒に連結して
【化４】
を形成し得；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され；
Ｒ２０は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈまたはアルキルであり；
ｄは、０、１、または２であり；
ｍ、ｑ、およびｕは、各々独立して、１、２、または３であり、但し、ｍ、ｎ、およびｄの合計は、４を超えず；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２、３、または４であり；
ｒ、ｓ、およびｖは、各々独立して、１、２、３、または４であり；そして
ｔは、１または２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、
【化５】
である、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、
【化６】
である、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ３が、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分が、一緒に連結して
【化７】
を形成する、
化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ３が、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ２）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｓ（Ｏ２）アルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ４がＨである、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ５がＨである、化合物。
（項目８）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ６がＨである、化合物。
（項目９）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ７がＨである、化合物。
（項目１０）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ８がＨである、化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ９が、各存在においてＨである、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１０が、各存在においてＨである、化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１１が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択される、化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ２１がＨである、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１２が、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルである、化合物。
（項目１６）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮである、化合物。
（項目１７）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである、化合物。
（項目１８）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルである、化合物。
（項目１９）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１５が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１６が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１７が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、化合物。
（項目２２）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１８が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、化合物。
（項目２３）
項目１に記載の化合物であって、前記Ａｒが、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールが、６員環である、化合物。
（項目２４）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｒ１９が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される、化合物。
（項目２５）
項目１に記載の化合物であって、前記ｄが１である、化合物。
（項目２６）
項目１に記載の化合物であって、前記ｍが、１または２である、化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物であって、前記ｎが１である、化合物。
（項目２８）
項目１に記載の化合物であって、前記ｐが、２または３である、化合物。
（項目２９）
項目１に記載の化合物であって、前記ｑが２である、化合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、前記ｒが、１または２である、化合物。
（項目３１）
項目１に記載の化合物であって、前記ｓが、１または２である、化合物。
（項目３２）
項目１に記載の化合物であって、前記ｔが２である、化合物。
（項目３３）
項目１に記載の化合物であって、前記ｕが、１または２である、化合物。
（項目３４）
項目１に記載の化合物であって、前記ｖが、１または２である、化合物。
（項目３５）
項目１に記載の化合物であって、前記Ｙが、ＣＨ２またはＯである、化合物。
（項目３６）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式２：
【化８】
によって表される一般構造を有する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３７）
項目３６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、
【化９−１】
であり、Ｒ２は、
【化９−２】
であり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈまたはアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７は、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルであり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、６員環であり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり；
ｄは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２または３であり；
ｑは２であり；そして
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、およびｖは、各々独立して、１または２である、
化合物。
（項目３８）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式３：
【化１０】
によって表される一般構造を有し、ＸがＣＨ、ＣＦまたはＮである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３９）
項目３８に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である、
化合物。
（項目４０）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式４：
【化１１】
によって表される一般構造を有し、Ｘが、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
項目４０に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；そして
Ｘは、ＣＦまたはＮである、化合物。
（項目４２）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式５：
【化１２】
によって表される一般構造を有し、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
項目４２に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である、化合物。
（項目４４）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１７】
【化１８】
【化１９】
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
構造式
【化２０】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）
代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４８）
代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４４に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４９）
代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４５に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
項目４４に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
（項目５１）
項目４４に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
（項目５２）
項目４５に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
（項目５３）
項目４５に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
（項目５４）
項目４６に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
（項目５５）
項目４６に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
（項目５６）
肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５７）
肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
項目５６に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目６０）
項目５７に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目６１）
項目５８に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目６２）
摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり；
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。
（項目６３）
摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり、
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり；
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、方法。
（項目６４）
摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり、
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質であり；
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。
（項目６５）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。
（項目６６）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。
（項目６７）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および／または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。
（項目６８）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。
（項目６９）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４４に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。
（項目７０）
薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み：
該第一化合物は、項目４５に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり；
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。
（項目７１）
治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
（項目７２）
治療有効量の少なくとも１種の項目４４に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
（項目７３）
治療有効量の少なくとも１種の項目４５に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
（項目７４）
少なくとも１種の項目１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
（項目７５）
少なくとも１種の項目４４に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
（項目７６）
少なくとも１種の項目４５に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルに関し、それぞれの部分は上記のとおりである。
【００１５】
本発明の１つの局面は、Ｒ１が
【００１６】
【化２５】
である式Ｉの化合物を含む。
【００１７】
本発明の別の局面は、Ｒ２が
【００１８】
【化２６】
である式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、Ｒ３が独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択されるか；
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ３部分が、一緒に連結して
【００２０】
【化２７】
を形成する式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明の別の局面は、Ｒ３が、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＳ（Ｏ２）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｓ（Ｏ２）アルキルからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２２】
本発明の別の局面は、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
本発明の別の局面は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
本発明の別の局面は、Ｒ６がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
本発明の別の局面は、Ｒ７がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
本発明の別の局面は、Ｒ８がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
本発明の別の局面は、Ｒ９が、各存在においてＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２８】
本発明の別の局面は、Ｒ１０が、各存在においてＨである式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
本発明の別の局面は、Ｒ１１が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３０】
本発明の別の局面は、Ｒ２１がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
本発明の別の局面は、Ｒ１２が、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルである式Ｉの化合物を含む。
【００３２】
本発明の別の局面は、Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮである式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
本発明の別の局面は、Ｒ１３が、Ｈ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物を含む。
【００３４】
本発明の別の局面は、Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルである式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
本発明の別の局面は、Ｒ１５が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
本発明の別の局面は、Ｒ１６が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
本発明の別の局面は、Ｒ１７が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３８】
本発明の別の局面は、Ｒ１８が、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
本発明の別の局面は、Ａｒが、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールが、６員環である式Ｉの化合物を含む。
【００４０】
本発明の別の局面は、Ｒ１９が、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
本発明の別の局面は、ｄが１である式Ｉの化合物を含む。
【００４２】
本発明の別の局面は、ｍが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
本発明の別の局面は、ｎが１である式Ｉの化合物を含む。
【００４４】
本発明の別の局面は、ｐが２または３である式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
本発明の別の局面は、ｑが２である式Ｉの化合物を含む。
【００４６】
本発明の別の局面は、ｒが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００４７】
本発明の別の局面は、ｓが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００４８】
本発明の別の局面は、ｔが２である式Ｉの化合物を含む。
【００４９】
本発明の別の局面は、ｕが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００５０】
本発明の別の局面は、ｖが１または２である式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
本発明の別の局面は、ＹがＣＨ２またはＯである式Ｉの化合物を含む。
【００５２】
本発明のさらなる局面は、構造式２：
【００５３】
【化２８】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを含む。
【００５４】
本発明のさらなる局面は、構造式２によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ１は、
【００５５】
【化２９】
であり、Ｒ２は、
【００５６】
【化３０】
であり；
Ｒ３は、その各存在において、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１１は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈまたはアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−ＣＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１５は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、その各存在において、独立して：Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７は、その各存在において独立して選択され、Ｈまたはアルキルであり；
Ａｒは、（Ｒ１９）ｑ−置換アリール、または（Ｒ１９）ｑ−置換ヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリールは、６員環であり；
Ｒ１９は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択され；
ｄは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり、ｎが１である場合、ＹはＣＨ２またはＯであり；
ｐは、２または３であり；
ｑは２であり；そして
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、およびｖは、各々独立して、１または２である。
【００５７】
本発明のさらなる局面は、構造式３：
【００５８】
【化３１】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを含み、ここでＸは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【００５９】
本発明のさらなる局面は、構造式３によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ３は、その各存在において、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり、さらに１つの実施形態において、Ｒ１９は、各存在において−ＣＦ３ではなく；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である。
【００６０】
本発明のさらなる局面は、構造式４：
【００６１】
【化３２】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルを含み、ここでＸは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【００６２】
本発明のさらなる局面は、構造式４によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり、さらに１つの実施形態において、Ｒ１９は、各存在において−ＣＦ３ではなく；そして
Ｘは、ＣＦまたはＮである。
【００６３】
本発明のさらなる局面は、構造式５：
【００６４】
【化３３】
によって表される一般式を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、もしくはそのエステルを含み、ここでＸは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【００６５】
本発明のさらなる局面は、構造式５によって表される一般式を有する式１の化合物を含み、ここで：
Ｒ３は、独立して：Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１２は、その各存在において、独立して：Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ１９は、その各存在において独立して選択され、−Ｈ、−ＣＦ３、またはハロゲンであり、さらに１つの実施形態において、Ｒ１９は、各存在において−ＣＦ３ではなく；
Ｘは、ＣＦまたはＮであり；そして
ｒおよびｔは、２である。
【００６６】
特記のある場合を除き、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合せて使用されているかに関わらず、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００６７】
上記または明細書全体で使用される場合、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、これらにおける種々の基は以下に記載されるとおりである。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００６８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含み、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖に約２個〜１５個の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」とは、そのアルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換されて得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００６９】
「アルコキシ」とは、アルキル基が以下に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００７０】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基およびアルキル基が先に記載されたとおりである、アルコキシ−アルキル基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキル基を通じてである。
【００７１】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル基が以下に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００７２】
「アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合しているものを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、その鎖に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」とは、そのアルキル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、へプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００７３】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。母体部分への結合は、アリールを通じてである。
【００７４】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基およびヘテロアリール基が先に記載されたとおりである、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。母体部分への結合は、ヘテロアリールを通じてである。
【００７５】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。母体部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【００７６】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００７７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含み、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖に約２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、その鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、そのアルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００７８】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７９】
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルコキシの非限定的な例は、ベンジルオキシである。母体部分への結合は、酸素を通じてである。
【００８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００８１】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００８３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００８４】
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８５】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む単環式もしくは多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の芳香族環系を意味する。このアリール基は１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８６】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。母体部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８７】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００８８】
「アリールスルホニル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。母体部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【００８９】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００９０】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、単環式または多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに十分に飽和した化学種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基およびアルキル基が先に記載されたとおりである、シクロアルキル−アルキル−基を意味する。
【００９２】
「シクロアルコキシアルキル」とは、シクロアルキル基およびアルキル基が先に記載されたとおりである、シクロアルキル−Ｏ−アルキル−基を意味する。
【００９３】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロ、およびブロモが好ましい。
【００９４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００９５】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００９６】
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルチオは、低級アルキル基を含む。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００９７】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、それら環原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの基礎名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前のアザ、オキサまたはチアという接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、十分に飽和していないヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００９８】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。母体部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００９９】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、ヘテロアリールおよびアルキニルが先に記載されるとおりである、ヘテロアリール−アルキニル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキニルは、低級アルキニル基を含む。母体部分への結合は、アルキニルを通じてである。
【０１００】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール基が先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。母体部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【０１０１】
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール基が先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。母体部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約４個〜約７個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の飽和非芳香族環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基礎名称の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得、そのような保護もまた、本発明の一部であると見なされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよく、１つ以上の本明細書中で定義されるとおりの「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１０３】
本発明のヘテロ原子含有環系には、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシ基は存在せずか、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もしくはＳ基は存在しないことに留意するべきである。したがって、例えば、以下の環：
【０１０４】
【化３４】
において、２および５と記された炭素と直接的に結合している−ＯＨ存在しない。
【０１０５】
また、互変異性体（例えば：
【０１０６】
【化３５】
などの部分）は、本発明の特定の実施形態において等価であると見なされることにも留意されるべきである。
【０１０７】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１０９】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０１１０】
「環系置換基」とは、芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上で利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各々の炭素上の１つのＨ）を同時に置換する、単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えば：
【０１１１】
【化３６】
などの部分を形成する。
【０１１２】
結合としての直線―――は、一般的に、可能な異性体の混合または可能な異性体のいずれかを示しており、非限定的な例（単数または複数）としては、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む異性体が挙げられる。例えば、
【０１１３】
【化３７−１】
は、
【０１１４】
【化３７−２】
の両方を含むことを意味する。
【０１１５】
点線（−−−）は、随意の結合を表している。
【０１１６】
環系の中へ引かれた、例えば：
【０１１７】
【化３８】
などの線は、示された線（結合）が、任意の置換可能な環原子と結合し得ることを示しており、環原子の非限定的な例としては、炭素環原子、窒素環原子、および硫黄環原子が挙げられる。
【０１１８】
当該技術分野で周知のとおり、結合の末端にいずれの部分も描かれていない特定の原子から引かれた結合は、特記のない限り、その結合を通じてその原子と結合しているメチル基を示す。例えば：
【０１１９】
【化３９−１】
は、
【０１２０】
【化３９−２】
を表している。
【０１２１】
用語「置換（された）」は、その指定された原子の既存の状況下における通常の原子価を上回らず、かつ置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。指定された原子上の１つ以上の水素が、示された基から選択されたものと置換されていることを意味し、ただし、置換基および／または可変部分（ｖａｒａｉａｂｌｅ）の組み合せは、そのような組み合せが、安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度まで反応混合物からの単離に耐え、有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１２２】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【０１２３】
化合物についての用語「単離（された）」または「単離された形態で」は、上記化合物が合成プロセスもしくは天然の供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後のその物理的状態をいう。化合物についての用語「精製（された）」または「精製された形態で」は、上記化合物が精製プロセスまたは本明細書中に記載されるプロセスもしくは当業者に周知であるプロセスから得られた後の、本明細書中に記載される標準的な分析技術もしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けられるのに十分に純粋なその物理的状態をいう。
【０１２４】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有するヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすべく水素原子（単数または複数）を有すると想定されることに留意されるべきである。
【０１２５】
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される際に、その基が、保護される部位における望ましくない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、また、標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識される。
【０１２６】
任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分もしくは式Ｉにおいて２つ以上存在する場合、可変部分の各存在についての定義は、可変部分の他の全ての存在における定義から独立している。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに直接的もしくは間接的に、特定量の特定成分の組合せから生ずるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【０１２８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学プロセスにより化学変換を起こして式Ｉの化合物またはその塩および／もしくはその溶媒和物を生ずる、薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これら両文献は、本明細書中で参考として援用される。
【０１２９】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合に、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物は分離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒である。
【０１３０】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、これらの塩もまた、本発明の範囲内にある。本明細書中における式Ｉの化合物への言及は、特に示さない限り、それらの塩への言及を含むと理解される。用語「塩（単数または複数）」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用されるような用語「塩（単数または複数）」の範囲内に含まれる。他の塩もまた、有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、その中では塩が沈殿する媒体）もしくは水性媒体中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０１３１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）により考察されている。これらの開示内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０１３２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）され得る。
【０１３３】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、対応する本発明の目的の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
【０１３４】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで必要に応じて置換されているフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１３５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、そのエステル、その溶媒和物およびそのプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドエーテルもしくはイミノエーテル）で存在し得る。すべてのそのような互変異性体が、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【０１３６】
鏡像異性体（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えば、ラセミ体として、または全ての他のもしくは他の特定の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用な、非常に選択的な高親和性メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【０１３８】
本発明の１つの局面は、ＭＣＨが媒介する疾患または状態に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を上記哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１３９】
「有効量」または「治療有効量」は、ＭＣＨが媒介する疾患または状態に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するのに有効であり、したがって、所望の治療効果、例えば、体重減少、糖尿病管理を生ずるのに有効な本発明の化合物の量について記載することが意図される。
【０１４０】
好ましい投薬量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である。特に好ましい投薬量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である。
【０１４１】
本発明のさらに別の局面は、肥満を処置する方法であり、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４２】
本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４３】
本発明の別の局面は、高脂血を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４４】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４５】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１４６】
本発明の化合物のＭＣＨサブタイプに対する「直接的な」影響に加えて、体重減少から利益が得られる疾患および状態（例えば、インシュリン抵抗性、耐糖能、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸）が存在する。
【０１４７】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１４８】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満を処置する量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１４９】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および以下に記載される他の化合物の組み合せである。
【０１５０】
したがって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）に、以下のＡおよびＢ：
Ａ．ある量の第一化合物（この第一化合物は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である）；および
Ｂ．ある量の第二化合物（この第二化合物は、β３アゴニスト、甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲減退物質、もしくはＮＰＹアンタゴニストなどの抗肥満物質および／または食欲抑制物質、および／または、必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、希釈剤である）
を投与する工程を包含し、この量の第一化合物および第二化合物が、治療効果（肥満処置）をもたらす、肥満を処置するための方法が本発明の範囲内に含まれる。
【０１５１】
本発明の別の局面は、以下のＡ、ＢおよびＣを含むキットである：
Ａ．第一単位投薬形態中のある量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
Ｂ．第二単位投薬形態中のある量の抗肥満物質および／または食欲抑制物質（例えば、β３アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲減退物質またはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；ならびに
Ｃ．上記第一投薬形態および第二投薬形態を含む手段（この量の第一化合物および第二化合物の量が治療効果をもたらす）。
【０１５２】
上記の併用方法、併用組成物および併用キットにおいて、好ましい抗肥満物質および／または食欲抑制物質（単独でまたはそれらの任意の組み合わせで投与される）は：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（以下、ＣＣＫ−Ａという）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン、交感神経作用物質、セロトニン物質（例えば、デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（以下、「レプチン」という）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストもしくはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））である。他の有用な食欲抑制物質としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）、および毛様体神経栄養因子（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１５３】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）に、以下のＡおよびＢ：
Ａ．ある量の第一化合物（この第一化合物は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物）；および
Ｂ．ある量の第二化合物（この第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口による生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲγリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンもしくはＧＷ１９２９、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである）
を投与する工程を包含し、この量の第一化合物および第二化合物が、治療効果をもたらす方法である。
【０１５４】
本発明はまた、薬学的併用組成物に関し、この薬学的併用組成物は：
第一化合物（この第一化合物は、式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である）
第二化合物（この第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口により生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミドであり；および、必要に応じて、
薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤
を含む、治療有効量の組成物を含む。
【０１５５】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下のＡ、ＢおよびＣを含む：
Ａ．第一単位投薬形態中のある量の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
Ｂ．第二単位投薬形態中のある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口により生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；および
Ｃ．上記第一投薬形態および第二投薬形態を含むための手段（この量の上記第一化合物および第二化合物が治療効果をもたらす）。
【０１５６】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態中にある。そのような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性化合物を含む単位用量に再分割される。
【０１５７】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、具体的な適用に応じて、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変更または調整され得る。
【０１５８】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に応じて変更され得る。具体的な状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該技術分野の技能の範囲内である。便宜上、１日単位の合計投薬量は、必要に応じて、１日のうちに複数回に分割され、投与され得る。
【０１５９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズなど、ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医である臨床医の判断に従って調節される。代表的な推奨される経口投与についての１日単位の投薬レジメンは、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲に及び、この用量を２回〜４回分に分割し得る。
【０１６０】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体かもしくは液体であり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどであり、当該技術分野において公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【０１６１】
坐剤の調製のためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド、もしくはカカオ脂の混合物）が最初に溶解され、攪拌することにより、活性成分が均一に分散される。次いで、溶解した均一な混合物が、好都合な大きさの鋳型に注ぎ入れられ、冷却させ、それにより凝固させる。
【０１６２】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液について言及し得る。
【０１６３】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の液剤が挙げられ得る。
【０１６４】
吸入に適したエアロゾル調製物は、不活性圧縮ガスなどの薬学的に受容可能なキャリアと組み合せ得る、液剤および粉末形態の固形剤を含み得る。
【０１６５】
また、経口投与または非経口投与のために、使用の直前に液体形態の調製物に転換することが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該技術分野において慣習的であるように、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１６７】
好ましくは、本化合物は、経口により投与される。
【０１６８】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切な分量の単位用量に再分割される。
【０１６９】
式１の化合物は、以下の反応スキーム、下記の調製および実施例において示されるように、液相合成または固相合成のいずれかを使用する、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０１７０】
（合成）
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって説明される。これらの説明は、添付された特許請求の範囲中に定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似した構造が、当業者に明らかとなる。
【０１７１】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ｍｈｚ、１Ｈ）か、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ｍｈｚ）またはＸＬ−４００（４００ｍｈｚ）のいずれかを用いて得られ、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側へのｐｐｍとして報告され、プロトン、多重度、およびＨｅｒｔｚで示した結合定数は、括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣ カラム（ＡｌｔｅｃｈプラチナムＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−中止）を使用して実施された。エレクトロスプレーイオン化法を使用して観測された親イオンが与えられる。
【０１７２】
以下の略語が、下記の実験手順全体にわたって利用される：
Ａｒは、アリール基を意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンを意味し；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し；
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し；
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化法を意味し；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し；
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数を意味し；
Ｍｅは、メチルもしくはＣＨ３を意味し；
ＭＳは、質量分析法を意味し；
ＮＥＮは、放射標識された試薬の市販の供給業者であるＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＯＴｆは、スルホン酸トリフルオロメタンを意味し；
Ｐｈ３Ｐは、トリフェニルホスフィンを意味し；
Ｒｆは、遅延因子を意味し；
室温もしくはｒｔ（周囲）は、約２５℃を意味し；
ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；
ＴＢＤＰＳＣＩは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタンイソプロポキシドを意味する。
【０１７３】
本発明の範囲内にある代替的な機構経路および類似の構造が、当業者に明らかとなる。
【０１７４】
（実験実施例）
以下のスキームおよび調製実施例は、本発明の一部の化合物の調製を例示するためのものであり、本明細書で開示される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１７５】
（一般スキーム）
スキーム１〜４は、本発明の化合物の一般合成経路を例示している。
【０１７６】
【化４０】
スキーム１では、二環式のケトン１を第一級アミンおよびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４で処理し、続いてＮａＢＨ４と反応させることにより、第二級アミン２を提供する。２とイソシアネートとのカップリングにより、本発明の尿素３を得る。
【０１７７】
【化４１】
スキーム２では、レーニーＮｉを用いてニトロ化合物４を還元して、中間体５を得る。種々の誘導体化物質で５を処理して、本発明の化合物６を得る。さらに、化合物５を、ジアゾ化し、続いてＮａＣＮおよびＣｕＣＮと反応させることにより、ニトリル７へと転換し得る。
【０１７８】
【化４２】
スキーム３では、マイクロ波条件下で、第一級アミン８をハロゲン化アルキルで処理して、第二級アミン９を得る。９とイソシアネートとのカップリングにより、本発明の化合物１０を得る。
【０１７９】
【化４３】
スキーム４で示すように、第一級アミン８を１Ｎ ＳＥＭで保護した２−クロロベンズイミダゾールを用いて処理することにより、第二級アミン１１を得る。ハロゲン化アルキルを使用して１１をアルキル化し、続いてＴＦＡでＳＥＭを脱保護することにより、本発明の化合物１２を得る。
【実施例】
【０１８０】
（調製実施例１）
【０１８１】
【化４４】
ベンゼン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（５．３６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（１．４６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｍｇ、触媒）を加えた。この混合物を還流にて加熱し、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを使用して、生成された水を回収した。６時間後、ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６−ブロモ−２−テトラロン（Ｒｆ約０．５）が残っておらず、新たなスポット（Ｒｆ約０．６）が形成されたことを示した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ水（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。この粗残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離し、５．０ｇ（７８％）の６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］を褐色の油状物として得た。
【０１８２】
【化４５】
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（１．５３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、１時間かけて滴下した。−７８℃にてさらに１．５時間の攪拌後、無水ＴＨＦ（１．２８ｍＬ）中のＤＭＦ（０．９５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、２．１５当量）の溶液を、２０分かけて滴下した。この混合物を、−７８℃にてさらに３０分間攪拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質（Ｒｆ約０．６）が残っておらず、新たなスポット（Ｒｆ約０．３）が形成されたことを示した。この反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．８４ｇ（６８％）の粗３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルバルデヒドを無色の油状物として得た。
【０１８３】
【化４６】
この物質は十分に純粋であり、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１８４】
Ｌａｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１，２３０−２３１）の文献の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルバルデヒド（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＨ３（イソプロパノール中の２Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１５当量）および無水ＭｇＳＯ４（３．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。１時間後、ＭｎＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、８５％、３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ加え、得られた混合物を、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、０．４２ｇ（１００％）の３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルボニトリルを褐色の油状物として得た。
【０１８５】
【化４７】
この物質は十分に純粋であり、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１８６】
３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（約０．１ｍＬ）との混合物を、室温にて１６時間攪拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質（Ｒｆ約０．９５）が残っておらず、新たなスポット（Ｒｆ約０．９０）が形成されたことを示した。この混合物を、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して、０．２３ｇ（１００％）の６−シアノ−２−テトラロンを橙色の固体として得た。
【０１８７】
【化４８】
１Ｈ ＮＭＲによって示されるように、この生成物は、＞９５％純粋であり、したがって、これをさらなる精製なしに使用した。
【０１８８】
（調製実施例２）
【０１８９】
【化４９】
氷浴中で０℃に冷却したクロロスルホン酸（４．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）に、４５分かけて２−テトラロン（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて２時間の攪拌後、この混合物を、砕いた氷（約５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。１時間の攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、０．６７ｇ（２０％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドを黄色の油状物として得た。
【０１９０】
【化５０】
この粗生成物は十分に純粋であり、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１９１】
Ｌ．Ｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｃｌａｒｋ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃ．Ｖ．４，６７４）の文献の手順に従って、Ｈ２Ｏ（４．８ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１．１９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物を、７５℃〜８０℃にて１０分間、加熱した。この熱い混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ中で、７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と混合した。７５℃〜８０℃にて１．５時間加熱後、この混合物を室温に冷却して、次いで、室温にて１６時間、静置した。ＮａＨＣＯ３（０．４２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅ２ＳＯ４（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流にて１．５時間、加熱した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、シリカを用いたクロマトグラフィーにより、０．２３ｇ（２０％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドを黄色の固体として得た。
【０１９２】
【化５１】
（調製実施例３）
【０１９３】
【化５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（調製実施例２を参照、１．１４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃にて（水浴を使用して）ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。室温にて３０分間の攪拌後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりシリカを用いたクロマトグラフィー法で分離して、０．４５ｇ（４０％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを黄色の油状物として得た。
【０１９４】
【化５３】
（調製実施例４）
【０１９５】
【化５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（調製実施例２を参照、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃にて（水浴を使用して）、Ｍｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。室温にて３０分間の攪拌後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、シリカを用いたクロマトグラフィー法で分離して、０．４６ｇ（４５％）の７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドを黄色の油状物として得た。
【０１９６】
【化５５】
（調製実施例５）
【０１９７】
【化５６】
６−ブロモ−クロマン−３−イルアミンを、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．ＷＯ９０１２７９５によって記載された文献の手順に従って調製した。したがって、酢酸アミル（６０ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（９．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、ジ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）と、２−ニトロエタノール（６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）との混合物を、還流にて３時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＣＮＢＨ３（９．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、水（１００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を１：１ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによりシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離して、４．４ｇ（４０％）の純粋な６−ブロモ−３−ニトロ−クロマンを薄黄色の固体として得た。
【０１９８】
【化５７】
氷酢酸（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ニトロ−クロマン（２．１８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉（１１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１００℃にて２０分間、加熱した。亜鉛粉を濾過して除き、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を真空中でエバポレートし、残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、そのｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで１１に調節し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１．２ｇ（６３％）の６−ブロモ−クロマン−３−イルアミンを褐色の固体として得た。
【０１９９】
【化５８】
（調製実施例６）
【０２００】
【化５９】
アセトン（２３０ｍＬ）中の（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（１０．６ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，３９７６−３９８０により記載された文献の手順に従って調製）と、１−クロロ−３−ヨード−プロパン（１６．９ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２４．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ、２．６当量）との混合物を、５０℃にて１６時間、加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２％）中の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、１４．０５ｇ（８９％）の（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジンを薄黄色の油状物として得た。
【０２０１】
無水ＴＨＦ（７８ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（１４．０５ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でチオサリチル酸（１０．３３ｇ、６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、無水ＴＨＦ（２６ｍＬ、使用前に１５分間混合）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）と、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ、１．３３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）との溶液を加えた。室温にて２時間の攪拌後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水（７０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ＮａＯＨ（固体）で処理してｐＨを１３にした。水相を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１１．６ｇ（１００％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジンを薄黄色の油状物として得た。
【０２０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（１１．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．９ｇ、６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を、室温にて１６時間、攪拌した。溶媒をエバポレートし、残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離して、１２．８ｇ（７２％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の油状物として得た。
【０２０３】
【化６０】
（調製実施例７）
【０２０４】
【化６１】
調製実施例６で使用した同じ手順に従い、（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，３９７６−３９８０による文献の手順に従って調製）を、薄黄色の油状物として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに転換した。
【０２０５】
【化６２】
（調製実施例８）
【０２０６】
【化６３】
アセトン（２ｍＬ）中の２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−ヨード−プロパン（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによるシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、０．０９５ｇ（６９％）の５−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを帯黄色の油状物として得た。
【０２０７】
【化６４】
調製実施例８と類似して、置換および／または非置換１−（３−クロロ−プロピル）−ピロリジン基ならびに１−（３−クロロ−プロピル）−ピペリジン基を、それぞれピロリジンおよびピペリジンを用いて調製し得る。
【０２０８】
（調製実施例９：（表１の化合物ＸＶＩＩ））
【０２０９】
【化６５】
２−テトラロン（０．５５２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０．７１３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）との原液混合物を、８０℃にて３時間、加熱した。この混合物を０℃に冷却し、５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、ＮａＢＨ４（０．１４３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量、少量ずつ添加）で処理した。得られた混合物を０℃にて３０分間、次いで室温にて１２時間、攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水（３ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミンを濃褐色の油状物（０．７２１ｇ、６７％）として得た。この粗中間体を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン（０．１４４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネート（ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｃｙａｎｔｅ）（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、室温にて１６時間、攪拌した。イソシアネート樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ １．３ｍｍｏｌ／ｇ充填、０．３５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間、攪拌した。この混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５×１ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、０．１１０ｇ（４８％）の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素を白色の固体として得た。
【０２１１】
【化６６】
この調製実施例および以下の調製実施例において、市販の３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンおよび３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン基を、３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミン基と類似的に使用し得る。
【０２１２】
（調製実施例１０：（表１の化合物ＸＩＸ））
【０２１３】
【化６７】
２−テトラロンを２−インダノンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０１３ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−２−イル−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を、無色のゴム状物として得た。
【０２１４】
【化６８】
（調製実施例１１：（表１の化合物Ｘ））
【０２１５】
【化６９】
２−テトラロンを６−ブロモ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３３ｇの１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２１６】
【化７０】
（調製実施例１２：（表１の化合物ＸＩＩ））
【０２１７】
【化７１】
２−テトラロンを６−ブロモ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．１２０ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２１８】
【化７２】
（調製実施例１３：（表１の化合物ＶＩＩ））
【０２１９】
【化７３】
２−テトラロンを７−メトキシ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．１１４ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２０】
【化７４】
（調製実施例１４：（表１の化合物ＸＸＶＩＩＩ））
【０２２１】
【化７５】
２−テトラロンを６，７−ジメトキシ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４５ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２２】
【化７６】
（調製実施例１５；（表１の化合物ＸＸ））
【０２２３】
【化７７】
２−テトラロンを６，７−ジメトキシ−２−テトラロンと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアネート−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３６ｇの３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２４】
【化７８】
（調製実施例１６：（表１の化合物ＸＶＩ））
【０２２５】
【化７９】
２−テトラロンを６−シアノ−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４８ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２６】
【化８０】
（調製実施例１７：（表１の化合物ＶＩ））
【０２２７】
【化８１】
２−テトラロンを６−シアノ−２−テトラロンと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３７ｇの３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２２８】
【化８２】
（調製実施例１８：（表１の化合物ＸＩＶ））
【０２２９】
【化８３】
２−テトラロンを７−メタンスルホニル−２−テトラロンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４４ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（７−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２３０】
【化８４】
（調製実施例１９：（表１の化合物ＸＩＩＩ））
【０２３１】
【化８５】
２−テトラロンを７−メタンスルホニル−２−テトラロンと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０２０ｇの３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（７−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２３２】
【化８６】
（調製実施例２０：（表１の化合物ＸＸＩＸ））
【０２３３】
【化８７】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４５ｇの７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを白色の固体として得た。
【０２３４】
【化８８】
（調製実施例２１：（表１の化合物ＸＸＶＩＩ））
【０２３５】
【化８９】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルイソシアネートと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０４０ｇの７−｛３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを白色の固体として得た。
【０２３６】
【化９０】
（調製実施例２２：（表１の化合物ＸＸＩＩ））
【０２３７】
【化９１】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０５０ｇの７−｛３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミドを白色の固体として得た。
【０２３８】
【化９２】
（調製実施例２３：（表１の化合物ＸＸＸ））
【０２３９】
【化９３】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０３６ｇの７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドを白色の固体として得た。
【０２４０】
【化９４】
（調製実施例２４：（表１の化合物ＸＸＸＩ））
【０２４１】
【化９５】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニルイソシアネートと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０５０ｇの７−｛３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドを白色の固体として得た。
【０２４２】
【化９６】
（調製実施例２５：（表１の化合物ＸＸＸＩＩ））
【０２４３】
【化９７】
２−テトラロンを７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸ジメチルアミドと代え、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートを２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンと代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．０５０ｇの７−｛３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイドを得た。
【０２４４】
【化９８】
（調製実施例２６：（表１の化合物ＩＩ））
【０２４５】
【化９９】
２−テトラロンを７−ニトロ−２−テトラロン（Ｊ．Ｂ．Ｎｅｖｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９．１２７２２−６による手順に従って調製）と代えること以外は調製実施例９と類似した手順に従い、０．６１ｇの３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素を黄色の固体として得た。
【０２４６】
【化１００】
（調製実施例２７：（表１の化合物ＸＩＶ））
【０２４７】
【化１０１】
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素（調製実施例２６から、０．２８６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、レーニーＮｉ（約５０ｍｇ）を加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒを使用して、５０ｐｓｉにて２時間水素化し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、０．２００ｇ（７５％）の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を薄褐色の固体として得た。
【０２４８】
【化１０２】
（調製実施例２８：（表１の化合物Ｉ））
【０２４９】
【化１０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０３３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ａｃ２Ｏ（０．００６６ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃〜室温で１６時間、攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０３０ｇ（８３％）のＮ−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５０】
【化１０４】
（調製実施例２９：（表１の化合物ＩＶ））
【０２５１】
【化１０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７、０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化イソブチリル（０．００５４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃〜室温で１６時間の攪拌後、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０２０ｇ（８８％）のＮ−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−イソブチルアミドを薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５２】
【化１０６】
（調製実施例３０：（表１の化合物ＩＸ））
【０２５３】
【化１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、エチルイソシアネート（０．００３０ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃〜室温で１６時間、攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０１９ｇ（９２％）の１−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−エチル−尿素を薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５４】
【化１０８】
（調製実施例３１：（表１の化合物ＶＩＩＩ））
【０２５５】
【化１０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０３５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００５８ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃〜室温で３時間、攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０３５ｇ（８８％）のＮ−（７−｛３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタンスルホンアミドを薄黄色のゴム状物として得た。
【０２５６】
【化１１０】
（調製実施例３２：（表１の化合物ＩＩＩ））
【０２５７】
【化１１１】
１８％ＨＣｌ水（０．０７７ｍＬ）中の１−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素（調製実施例２７から、０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｈ２Ｏ（０．０９１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけてゆっくりと加えた。この混合物をＮａ２ＣＯ３（粉末）で中和し、Ｈ２Ｏ（０．０９１ｍＬ）中のＣｕＣＮ（０．０１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液を加えた。次いで、この混合物を、５０℃にて３０分間、加熱した。反応物を真空中で濃縮し、粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０１５ｇ（２４％）の３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２５８】
【化１１２】
（調製実施例３３：（表１の化合物ＸＸＶ））
【０２５９】
【化１１３】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−クロマン−３−イルアミン（０．１０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）と、（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−クロロ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）と、ＫＩ（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）との混合物を、１５０℃にて２５分間、マイクロ波反応器で加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、０．２２ｇ（１００％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（６−ブロモ−クロマン−３−イルアミノ）−プロピル］−２．５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。この物質を、さらなる精製なしに次の工程に進めた。
【０２６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−［３−（６−ブロモ−クロマン−３−イルアミノ）−プロピル］−２．５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネート（０．０４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間の攪拌後、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０４７ｇ（２９％）の（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛３−［１−（６−ブロモ−クロマン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−２．５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。
【０２６１】
【化１１４】
（調製実施例３４：（表１の化合物ＸＶＩＩＩ））
【０２６２】
【化１１５】
（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛３−［１−（６−ブロモ−クロマン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−プロピル｝−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）で処理した。この反応混合物をトルエン（４ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０４３ｇ（９６％）の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（６−ブロモ−クロマン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素を白色の固体として得た。
【０２６３】
【化１１６】
調製実施例３３および３４と類似した手順により、表１の実施例番号５、１１、１５、１８、２１、２３、２５および２６を調製した。
【０２６４】
本発明のさらに別の実施形態において、化合物（またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物）を、Ｋｉの格付けとともに示される以下の表１中の以下の化学構造から選択される。
【０２６５】
約２μＭより大きなＫｉ値を有する化合物は、以下の表１においてＣクラス化合物として示される。
【０２６６】
約１μＭと２μＭとの間のＫｉ値を有する化合物は、以下の表１においてＢクラス化合物として示される。
【０２６７】
約１μＭより小さなＫｉ値を有する化合物は、以下の表１においてＡクラス化合物として示される。
【０２６８】
本発明の好ましい実施形態において、表１の化合物Ｉは、０．００６μＭのＫｉ値を有することが観察された。化合物ＩＩ〜ＸについてのＫｉ値を、以下に記載する：
【０２６９】
【化１１７】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＣＨレセプターを発現しているＣＨＯ細胞由来の膜を、４℃にて１５分間、細胞を５ｍＭのＨＥＰＥＳで溶解することにより調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分）し、ペレットを５ｍＭのＨＥＰＥＳに再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）につき、１ｍｇの細胞膜を、４℃にて５分間、１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）の容積中において１０ｍｇの小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）でインキュベートした。膜／ビーズ混合物を遠心分離機（１５００×ｇ、３．５分）で分離し、上清を吸引し、ペレットを１０ｍｌの結合緩衝液に再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引、再懸濁を、繰り返した。次いで、膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の最終濃度）を含む９６ウェルプレートに加えた。非特異的な結合を、その結合反応に１μＭのＭＣＨを含めることにより決定した。この結合反応物を、室温にて２時間、インキュベートした。次いで、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、データを分析し、Ｋｉ値を決定した。
【０２７０】
本発明を、上述の特定の実施形態と共に記載したが、それらの多くの代替、改変および他の変更が、当業者に明らかである。すべてのそのような代替、改変および変更が、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【０２７１】
（表１）
【０２７２】
【化１１８】
（表１の続き）
【０２７３】
【化１１９】
（表１の続き）
【０２７４】
【化１２０】
（表１の続き）
【０２７５】
【化１２１】
（表１の続き）
【０２７６】
【化１２２】
（表１の続き）
【０２７７】
【化１２３】
（表１の続き）
【０２７８】
【化１２４】
（表１の続き）
【０２７９】
【化１２５】
（表１の続き）
【０２８０】
【化１２６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１１−６４６９（Ｐ２０１１−６４６９Ａ）
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２００３９３（Ｐ２０１０−２００３９３）
【出願日】平成２２年９月７日（２０１０．９．７）
【分割の表示】特願２００７−５３６７６７（Ｐ２００７−５３６７６７）の分割
【原出願日】平成１７年１０月１１日（２００５．１０．１１）
【出願人】（５０６０２１２５９）ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月７日（２０１０．９．７）
【分割の表示】特願２００７−５３６７６７（Ｐ２００７−５３６７６７）の分割
【原出願日】平成１７年１０月１１日（２００５．１０．１１）
【出願人】（５０６０２１２５９）ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]