肥満の予防及び／又は治療薬
【課題】肥満の予防及び／又は治療薬を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む肥満の予防及び／又は治療薬。
〔Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）などを表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【解決手段】下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む肥満の予防及び／又は治療薬。
〔Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）などを表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満が多彩な疾病発症の基盤になっていることは、疫学調査、アディポサイエンスや関連するブレインサイエンスの急速な進歩などによって解明されるようになってきた。なかでも肥満に伴って糖尿病、高血圧、高脂血症が、一個人に複数集積し、動脈硬化性疾患の発症にとってきわめて危険なトリガーになることも知られている。このような病態はメタボリックシンドロームとして、現在、国内外の注目を集めている（非特許文献１）。
【０００３】
日本内科学会など８学会の委員で構成されたメタボリックシンドローム診断基準検討委員会が２００５年４月に発表した「メタボリックシンドロームの定義と診断基準」では、メタボリックシンドロームを構成する因子の中でも内臓脂肪の蓄積が主要な役割を担っており、本診断基準では必須項目となっている（非特許文献２）。これは内臓脂肪から分泌される生理活性物質の異常亢進やアディポネクチンの低下などにより高血圧、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血糖などの複数のリスクファクターが一個人に集積し、心血管疾患発症と密接に関連することが国内外の臨床試験によって実証されているためである。予防医学的見地からも内臓脂肪蓄積を標的にした治療に重点を置くことが示されている。
【０００４】
また、わが国の肥満は欧米に比べると、その頻度や病的意義といった点で趣を異にする。わが国ではbody mass index（ＢＭＩ）が３０ｋｇ/ｍ２を超える肥満の頻度は全人口の３％に満たず、欧米の頻度より一桁少ない。これに反し、肥満に起因する糖尿病や高脂血症の発症率は欧米のそれに匹敵し、既述の３％未満という数に見合わない。このような疫学上の知見を考慮し、肥満を医学的に正しい治療対象にするには、内臓脂肪蓄積の多寡を盛り込む必要があることは明らかである（非特許文献１）。
【０００５】
下記式（２）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
で表わされる塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノアルコキシビベンジル類は５ＨＴ２受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特許文献１）。
【０００８】
近年、塩酸サルポグレラートが糖尿病ラットにおいてインスリンの抵抗性を改善し、血糖値を低下させ、体重を減少させたことが報告されている（非特許文献３）。しかし塩酸サルポグレラートが肥満の予防及び／又は治療薬として有用であることは従来知られていない。
【０００９】
【特許文献１】特開平２−３０４０２２号公報
【非特許文献１】日本肥満学会誌 第12巻 臨時増刊号，2006：p1-3
【非特許文献２】日本内科学会雑誌 第94巻 第4号，2005：p188-203
【非特許文献３】J Cardiovasc Pharmacol 43(2)，2004：p266-270
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の新規な用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、アミノアルコキシビベンジル類が肥満の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【００１２】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
[１]下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【００１３】
【化２】
【００１４】
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
［２］下記式（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【００１７】
【化４】
【００１８】
［３］下記式（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【００１９】
【化５】
【００２０】
［４］塩酸塩の形態である上記［２］又は［３］に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［５］肥満が内臓脂肪の増加を伴うことを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［６］肥満がメタボリックシンドロームを伴うことを特徴とする上記［１］〜[５]のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［７］肥満が内臓脂肪症候群又は代謝異常症候群を伴うことを特徴とする上記[６]に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［８］肥満が糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、又は慢性動脈閉塞症を伴うことを特徴とする上記［１］〜[５]のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［９］慢性動脈閉塞症が閉塞性動脈硬化症又はバージャー病である上記［８］に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
[１０]肥満の予防及び／又は治療薬を製造するための上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の使用。
[１１]肥満の予防及び／又は治療薬を製造するための上記式（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の使用。
[１２]肥満の予防及び／又は治療薬を製造するための上記式（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の使用。
[１３]塩酸塩の形態である上記[１１]又は[１２]のいずれかに記載の使用。
[１４]肥満が内臓脂肪の増加を伴うことを特徴とする[１０]〜[１３]のいずれかに記載の使用。
[１５]肥満がメタボリックシンドロームを伴うことを特徴とする[１０]〜[１４]のいずれかに記載の使用。
[１６]肥満が内臓脂肪症候群又は代謝異常症候群を伴うことを特徴とする[１５]に記載の使用。
[１７]肥満が糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、又は慢性動脈閉塞症を伴うことを特徴とする[１０]〜[１４]のいずれかに記載の使用。
[１８]慢性動脈閉塞症が閉塞性動脈硬化症又はバージャー病である[１７]記載の使用。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば肥満の予防及び／又は治療薬を提供することができる。さらに本発明によれば肥満を伴う疾患の予防及び／又は治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の予防及び／又は治療薬は、上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００２３】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であり、ｍが１であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
上記一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等が用いられる。また、上記一般式（１）で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルの溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００２７】
【化６】
【００２８】
上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学的に許容される塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表わされる塩酸サルポグレラートは、田辺三菱製薬株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００２９】
本発明において肥満とはbody mass index（ＢＭＩ）が２５ｋｇ/ｍ２以上であり、さらに内臓脂肪型肥満と判断されたものをいう。ここで、ＢＭＩは、ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷身長（ｍ）÷身長（ｍ）により算出する。また内臓脂肪はＸ線コンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）による測定がより正確とされ、臍部横断面スライスにおける内臓脂肪面積が１００ｃｍ２以上の場合に内臓脂肪型肥満と判断される。しかしＣＴスキャンを用いる方法は病院へ行く手間や費用がかかるため、ウエスト周囲径を測ることで代替しても良い。ウエスト周囲径が男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上の場合には、内臓脂肪面積１００ｃｍ２以上に相当するとされている（日本肥満学会誌 第12巻 臨時増刊号，2006「肥満症治療ガイドライン ２００６」参照）。
【００３０】
本発明において内臓脂肪を減少させるとは、内臓脂肪面積の減少もしくはウエスト周囲径の縮小のことを指す。
【００３１】
本発明における肥満の予防及び／又は治療薬は、肥満を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。このような疾患として例えば、メタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群、代謝異常症候群等）が挙げられる。また、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症（好ましくは慢性安定狭心症及び不安定狭心症など）、心筋梗塞、及び慢性動脈閉塞症（好ましくは閉塞性動脈硬化症及びバージャー病）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
本発明の肥満の予防及び／又は治療薬を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００３３】
本発明の肥満の予防及び／又は治療薬を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００３４】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々の医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートは、特開昭５８−３２８４７号公報の記載に従って合成したものを用いた。
【００３６】
実施例１ ８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを高脂肪食（ＨＦＤ）群、正常食（ＮＣ）群に分け、４週間飼育した。その後、それぞれの群を４群に分け、塩酸サルポグレラートを４週間、０、３、１０、３０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ経口投与した。４週後、体重（body weight）、腸間膜脂肪率（Mesenteric fat weight/Body weight 腸間膜脂肪重量／体重）及び皮下脂肪率（Subcutaneous fat weight/Body weight 皮下脂肪重量／体重）を測定した。
【００３７】
それぞれの結果を図１から３に示す。塩酸サルポグレラートを１０及び３０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ投与した高脂肪食群において、腸間膜脂肪率の有意な減少が確認された。
この結果より、肥満の予防及び／又は治療に対して塩酸サルポグレラートは有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明によれば新規な肥満の予防及び／又は治療薬を提供することができる。さらに、本発明によれば肥満に起因する疾患の予防及び／又は治療薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】４週後の各群の体重(body weight)を示した図である。
【図２】４週後の各群の腸間膜脂肪率(Mesenteric fat weight/Body weight)を示した図である。
【図３】４週後の各群の皮下脂肪率(Subcutaneous fat weight/Body weight)を示した図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満が多彩な疾病発症の基盤になっていることは、疫学調査、アディポサイエンスや関連するブレインサイエンスの急速な進歩などによって解明されるようになってきた。なかでも肥満に伴って糖尿病、高血圧、高脂血症が、一個人に複数集積し、動脈硬化性疾患の発症にとってきわめて危険なトリガーになることも知られている。このような病態はメタボリックシンドロームとして、現在、国内外の注目を集めている（非特許文献１）。
【０００３】
日本内科学会など８学会の委員で構成されたメタボリックシンドローム診断基準検討委員会が２００５年４月に発表した「メタボリックシンドロームの定義と診断基準」では、メタボリックシンドロームを構成する因子の中でも内臓脂肪の蓄積が主要な役割を担っており、本診断基準では必須項目となっている（非特許文献２）。これは内臓脂肪から分泌される生理活性物質の異常亢進やアディポネクチンの低下などにより高血圧、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血糖などの複数のリスクファクターが一個人に集積し、心血管疾患発症と密接に関連することが国内外の臨床試験によって実証されているためである。予防医学的見地からも内臓脂肪蓄積を標的にした治療に重点を置くことが示されている。
【０００４】
また、わが国の肥満は欧米に比べると、その頻度や病的意義といった点で趣を異にする。わが国ではbody mass index（ＢＭＩ）が３０ｋｇ/ｍ２を超える肥満の頻度は全人口の３％に満たず、欧米の頻度より一桁少ない。これに反し、肥満に起因する糖尿病や高脂血症の発症率は欧米のそれに匹敵し、既述の３％未満という数に見合わない。このような疫学上の知見を考慮し、肥満を医学的に正しい治療対象にするには、内臓脂肪蓄積の多寡を盛り込む必要があることは明らかである（非特許文献１）。
【０００５】
下記式（２）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
で表わされる塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノアルコキシビベンジル類は５ＨＴ２受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特許文献１）。
【０００８】
近年、塩酸サルポグレラートが糖尿病ラットにおいてインスリンの抵抗性を改善し、血糖値を低下させ、体重を減少させたことが報告されている（非特許文献３）。しかし塩酸サルポグレラートが肥満の予防及び／又は治療薬として有用であることは従来知られていない。
【０００９】
【特許文献１】特開平２−３０４０２２号公報
【非特許文献１】日本肥満学会誌 第12巻 臨時増刊号，2006：p1-3
【非特許文献２】日本内科学会雑誌 第94巻 第4号，2005：p188-203
【非特許文献３】J Cardiovasc Pharmacol 43(2)，2004：p266-270
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、アミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の新規な用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、アミノアルコキシビベンジル類が肥満の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【００１２】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
[１]下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【００１３】
【化２】
【００１４】
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
［２］下記式（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【００１７】
【化４】
【００１８】
［３］下記式（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【００１９】
【化５】
【００２０】
［４］塩酸塩の形態である上記［２］又は［３］に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［５］肥満が内臓脂肪の増加を伴うことを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［６］肥満がメタボリックシンドロームを伴うことを特徴とする上記［１］〜[５]のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［７］肥満が内臓脂肪症候群又は代謝異常症候群を伴うことを特徴とする上記[６]に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［８］肥満が糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、又は慢性動脈閉塞症を伴うことを特徴とする上記［１］〜[５]のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
［９］慢性動脈閉塞症が閉塞性動脈硬化症又はバージャー病である上記［８］に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
[１０]肥満の予防及び／又は治療薬を製造するための上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の使用。
[１１]肥満の予防及び／又は治療薬を製造するための上記式（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の使用。
[１２]肥満の予防及び／又は治療薬を製造するための上記式（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質の使用。
[１３]塩酸塩の形態である上記[１１]又は[１２]のいずれかに記載の使用。
[１４]肥満が内臓脂肪の増加を伴うことを特徴とする[１０]〜[１３]のいずれかに記載の使用。
[１５]肥満がメタボリックシンドロームを伴うことを特徴とする[１０]〜[１４]のいずれかに記載の使用。
[１６]肥満が内臓脂肪症候群又は代謝異常症候群を伴うことを特徴とする[１５]に記載の使用。
[１７]肥満が糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、又は慢性動脈閉塞症を伴うことを特徴とする[１０]〜[１４]のいずれかに記載の使用。
[１８]慢性動脈閉塞症が閉塞性動脈硬化症又はバージャー病である[１７]記載の使用。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば肥満の予防及び／又は治療薬を提供することができる。さらに本発明によれば肥満を伴う疾患の予防及び／又は治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の予防及び／又は治療薬は、上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００２３】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であり、ｍが１であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
上記一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等が用いられる。また、上記一般式（１）で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルの溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００２７】
【化６】
【００２８】
上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学的に許容される塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表わされる塩酸サルポグレラートは、田辺三菱製薬株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００２９】
本発明において肥満とはbody mass index（ＢＭＩ）が２５ｋｇ/ｍ２以上であり、さらに内臓脂肪型肥満と判断されたものをいう。ここで、ＢＭＩは、ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷身長（ｍ）÷身長（ｍ）により算出する。また内臓脂肪はＸ線コンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）による測定がより正確とされ、臍部横断面スライスにおける内臓脂肪面積が１００ｃｍ２以上の場合に内臓脂肪型肥満と判断される。しかしＣＴスキャンを用いる方法は病院へ行く手間や費用がかかるため、ウエスト周囲径を測ることで代替しても良い。ウエスト周囲径が男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上の場合には、内臓脂肪面積１００ｃｍ２以上に相当するとされている（日本肥満学会誌 第12巻 臨時増刊号，2006「肥満症治療ガイドライン ２００６」参照）。
【００３０】
本発明において内臓脂肪を減少させるとは、内臓脂肪面積の減少もしくはウエスト周囲径の縮小のことを指す。
【００３１】
本発明における肥満の予防及び／又は治療薬は、肥満を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。このような疾患として例えば、メタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群、代謝異常症候群等）が挙げられる。また、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症（好ましくは慢性安定狭心症及び不安定狭心症など）、心筋梗塞、及び慢性動脈閉塞症（好ましくは閉塞性動脈硬化症及びバージャー病）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
本発明の肥満の予防及び／又は治療薬を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００３３】
本発明の肥満の予防及び／又は治療薬を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００３４】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々の医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートは、特開昭５８−３２８４７号公報の記載に従って合成したものを用いた。
【００３６】
実施例１ ８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを高脂肪食（ＨＦＤ）群、正常食（ＮＣ）群に分け、４週間飼育した。その後、それぞれの群を４群に分け、塩酸サルポグレラートを４週間、０、３、１０、３０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ経口投与した。４週後、体重（body weight）、腸間膜脂肪率（Mesenteric fat weight/Body weight 腸間膜脂肪重量／体重）及び皮下脂肪率（Subcutaneous fat weight/Body weight 皮下脂肪重量／体重）を測定した。
【００３７】
それぞれの結果を図１から３に示す。塩酸サルポグレラートを１０及び３０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ投与した高脂肪食群において、腸間膜脂肪率の有意な減少が確認された。
この結果より、肥満の予防及び／又は治療に対して塩酸サルポグレラートは有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明によれば新規な肥満の予防及び／又は治療薬を提供することができる。さらに、本発明によれば肥満に起因する疾患の予防及び／又は治療薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】４週後の各群の体重(body weight)を示した図である。
【図２】４週後の各群の腸間膜脂肪率(Mesenteric fat weight/Body weight)を示した図である。
【図３】４週後の各群の皮下脂肪率(Subcutaneous fat weight/Body weight)を示した図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
下記式（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【化３】
【請求項３】
下記式（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【化４】
【請求項４】
塩酸塩の形態である請求項２又は３に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項５】
肥満が内臓脂肪の増加を伴うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項６】
肥満がメタボリックシンドロームを伴うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項７】
肥満が内臓脂肪症候群又は代謝異常症候群を伴うことを特徴とする請求項６に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項８】
肥満が糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、又は慢性動脈閉塞症を伴うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項９】
慢性動脈閉塞症が閉塞性動脈硬化症又はバージャー病である請求項８に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
下記式（２）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【化３】
【請求項３】
下記式（３）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、その薬学上許容し得る塩、そのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物よりなる群から選ばれる物質を有効成分とする肥満の予防及び／又は治療薬。
【化４】
【請求項４】
塩酸塩の形態である請求項２又は３に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項５】
肥満が内臓脂肪の増加を伴うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項６】
肥満がメタボリックシンドロームを伴うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項７】
肥満が内臓脂肪症候群又は代謝異常症候群を伴うことを特徴とする請求項６に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項８】
肥満が糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ血症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、又は慢性動脈閉塞症を伴うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【請求項９】
慢性動脈閉塞症が閉塞性動脈硬化症又はバージャー病である請求項８に記載の肥満の予防及び／又は治療薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００８−２０８１２２（Ｐ２００８−２０８１２２Ａ）
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２２３８５（Ｐ２００８−２２３８５）
【出願日】平成２０年２月１日（２００８．２．１）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【出願人】（５０４１３６９９３）独立行政法人国立病院機構 (37)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１日（２００８．２．１）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【出願人】（５０４１３６９９３）独立行政法人国立病院機構 (37)
【Ｆターム（参考）】
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