本発明は、哺乳動物における腫瘍の診断および治療で有用な組成物、およびそのために該組成物を用いる方法に関する。１以上のタイプの正常な非−癌細胞によるか、またはその表面におけると比較して１以上のタイプの癌細胞による、またはその表面でより大きな程度発現される種々の細胞ポリペプチド（およびそれらをコードする核酸またはその断片）を同定が記載される。本発明の１つの具体例において、本発明は、腫瘍−関連抗原性標的ポリペプチドまたはその断片（「ＴＡＴ」ポリペプチド）をコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸分子を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されるポリペプチド；
（ｂ）その関連するシグナルペプチドを欠く、図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたポリペプチド；
（ｃ）その関連するシグナルペプチドを持つ、図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン；
（ｄ）その関連するシグナルペプチドを欠く、図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン；
（ｅ）図１ないし７８ＡないしＢ（配列番号１ないし７８）のいずれか１つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；または
（ｆ）図１ないし７８ＡないしＢ（配列番号１ないし７８）のいずれか１つに示されたヌクレオチド配列の全長コーディング領域によってコードされるポリペプチド；
に対して少なくとも８０％アミノ酸配列同一性を有するポリペプチドに結合する、単離された抗体。
【請求項２】
（ａ）図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたアミノ酸配列；
（ｂ）その関連するシグナルペプチド配列を欠く、図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたアミノ酸配列；
（ｃ）その関連するシグナルペプチド配列を持つ、図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列；
（ｄ）その関連するシグナルペプチド配列を欠く、図７９ないし１５４（配列番号７９ないし１５４）のいずれか１つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列；
（ｅ）図１ないし７８ＡないしＢ（配列番号１ないし７８）のいずれか１つに示されたヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列；または
（ｆ）図１ないし７８ＡないしＢ（配列番号１ないし７８）のいずれか１つに示されたヌクレオチド配列の全長コーディング領域によってコードされたアミノ酸配列；
を有するポリペプチドに結合する、単離された抗体。
【請求項３】
モノクローナル抗体である、請求項１記載の抗体。
【請求項４】
抗体断片である、請求項１記載の抗体。
【請求項５】
キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項１記載の抗体。
【請求項６】
成長阻害剤に結合体化された、請求項１記載の抗体。
【請求項７】
細胞傷害性剤に結合体化された、請求項１記載の抗体。
【請求項８】
前記細胞傷害性剤が、トキシン、抗体、放射性同位体およびヌクレオ溶解性酵素よりなる群から選択される、請求項７記載の抗体。
【請求項９】
前記細胞傷害性剤がトキシンである、請求項７記載の抗体。
【請求項１０】
前記トキシンが、アウリスタチン、メイタンシノイドおよびカリケアミシンよりなる群から選択される、請求項９記載の抗体。
【請求項１１】
前記トキシンがメイタンシノイドである、請求項９記載の抗体。
【請求項１２】
細菌において生産される、請求項１記載の抗体。
【請求項１３】
ＣＨＯ細胞において生産される、請求項１記載の抗体。
【請求項１４】
結合する細胞の死滅を誘導する、請求項１記載の抗体。
【請求項１５】
検出可能に標識される、請求項１記載の抗体。
【請求項１６】
前記トキシンは、ＭＭＡＥ（モノ−メチルアウリスタチンＥ）、ＭＭＡＦおよびＡＥＶＢ（アウリスタチンＥバレリルベンジルヒドラゾン）、およびＡＦＰ（アウリスタチンＦフェニレンジアミン）よりなる群から選択される、請求項９記載の抗体。
【請求項１７】
前記トキシンがリンカーによって抗体に共有結合した、請求項９記載の抗体。
【請求項１８】
前記リンカーが、マレイミドカプロイル（ＭＣ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ，ｖｃ）、シトルリン（２−アミノ−５−ウレイドペンタン酸）、ＰＡＢ（ｐ−アミノベンジルカルバモイル）、Ｍｅ（Ｎ−メチル−バリンシトルリン）、ＭＣ（ＰＥＧ）６−ＯＨ（マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール）、ＳＰＰ（４−（２−ピリジルチオ）ペンタン酸Ｎ−スクシンイミジル）、ＳＭＣＣ（Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート）、およびＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢよりなる群から選択される、請求項１７記載の抗体。
【請求項１９】
前記トキシンがＭＭＡＥである、請求項１６記載の抗体。
【請求項２０】
前記トキシンがＭＭＡＦである、請求項１６記載の抗体。
【請求項２１】
前記リンカーがＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢである、請求項１９または２０記載の抗体。
【請求項２２】
前記抗体がＴＡＴ１８８ポリペプチドに結合する、請求項１ないし２１いずれか１項に記載の抗体。
【請求項２３】
前記抗体が、ＴＡＴ１８８を発現する細胞の増殖を阻害するか、または該細胞の細胞死滅を誘導する、請求項２２記載の抗体。
【請求項２４】
前記細胞が癌細胞である、請求項２３記載の抗体。
【請求項２５】
前記癌細胞が、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肺、卵巣、皮膚、および肝臓よりなる群から選択される請求項２４記載の抗体。
【請求項２６】
ＴＡＴ１８８ポリペプチドのエピトープとの結合に競合する単離された抗体であって、該ＴＡＴ１８８ポリペプチドは、３Ｂ５．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９３）、１２Ｂ９．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９４）および１２Ｇ１２．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９５）よりなる群から選択されるハイブリドーマによって生産された抗体によって結合されている、抗体。
【請求項２７】
３Ｂ５．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９３）、１２Ｂ９．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９４）および１２Ｇ１２．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９５）よりなる群から選択されるハイブリドーマによって生産される抗体の生物学的活性を有する単離された抗体であって、ここで、該生物学的活性が、ＴＡＴ１８８を発現する細胞における細胞増殖の阻害または細胞死滅の促進である、抗体。
【請求項２８】
３Ｂ５．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９３）、１２Ｂ９．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９４）および１２Ｇ１２．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９５）よりなる群から選択されるハイブリドーマによって生産される抗体のＣＤＲの少なくとも１、２、３、４、５または６のアミノ酸配列の少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を有するアミノ酸配列を、対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）において含む、単離された抗体。
【請求項２９】
前記抗体が、３Ｂ５．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９３）、１２Ｂ９．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９４）および１２Ｇ１２．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９５）よりなる群から選択されるハイブリドーマによって生産される抗体のＣＤＲの少なくとも１、２、３、４、５または６のアミノ酸配列の少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を有するアミノ酸配列を、対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）において含む、請求項１ないし２１いずれか１項に記載の抗体。
【請求項３０】
前記抗体が、３Ｂ５．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９３）、１２Ｂ９．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９４）および１２Ｇ１２．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９５）よりなる群から選択されるハイブリドーマによって生産される抗体の生物学的活性を呈し、ここで、該生物学的活性は、ＴＡＴ１８８を発現する細胞における細胞増殖の阻害または細胞死滅の促進である、請求項１ないし２１いずれか１項に記載の抗体。
【請求項３１】
前記細胞が癌細胞である、請求項３０記載の抗体。
【請求項３２】
前記癌細胞が、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肺、卵巣、皮膚および肝臓よりなる群から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ＴＡＴ１８８を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞を請求項１ないし２１いずれか１項に記載の抗体と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記細胞が癌細胞である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記癌細胞が、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肺、卵巣、皮膚および肝臓よりなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記癌細胞が哺乳動物細胞である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＴＡＴ１８８を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞を、請求項１ないし２１いずれか１項に記載の抗体と接触させる工程を包含し、ここで、該抗体は、３Ｂ５．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９３）、１２Ｂ９．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９４）および１２Ｇ１２．１（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１９５）よりなる群から選択されるハイブリドーマによって生産された抗体のＣＤＲの少なくとも１、２、３、４、５または６のアミノ酸配列の少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を有するアミノ酸配列を、対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）において含む、方法。
【請求項３９】
試験細胞で発現されるＴＡＴ１８８ポリペプチドのレベルを検出する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）試験細胞および対照細胞を、請求項２６記載の単離された抗−ＴＡＴ１８８抗体と接触させる工程；
（ｂ）該抗体の結合を検出する工程；ならびに
（ｃ）該試験細胞および対照細胞への抗体の相対的結合を決定する工程；
を包含する、方法。
【請求項４０】
前記試験細胞および対照細胞が溶解される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記試験細胞が組織である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記組織が腫瘍組織である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記腫瘍組織が、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肺、卵巣、皮膚および肝臓よりなる群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
対照細胞に対する、試験細胞における、ＴＡＴ１８８ポリペプチドまたは図１１５（配列番号１１５）に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％配列同一性を有するポリペプチドのレベルを検出する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）試験細胞および対照細胞を、請求項１ないし５、１２ないし１５、および２６ないし２８いずれか１項に記載の単離された抗体と接触させる工程；
（ｂ）該抗体の結合を検出する工程；ならびに
（ｃ）該試験細胞および対照細胞に対する抗体の相対的結合を決定する工程；
を包含する、方法。
【請求項４５】
前記試験細胞におけるＴＡＴ１８８ポリペプチドのレベルが、前記対照細胞におけるＴＡＴ１８８ポリペプチドのレベルよりも大きい、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、試験細胞を含有する組織、または試験細胞が含有されていた組織における癌を診断する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）図３７（配列番号３７）に示されるヌクレオチド配列；および
（ｂ）（ａ）の相補体、
に対して、少なくとも８０％配列同一性を有するアミノ酸に結合するＴＡＴ結合干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であって、
ここで、該ｓｉＲＮＡはＴＡＴ１８８の発現を低下させる、ｓｉＲＮＡ。
【請求項４８】
請求項４７記載のｓｉＲＮＡを含む、発現ベクター。
【請求項４９】
前記ｓｉＲＮＡが、前記ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞によって認識される制御配列に操作可能に連結された、請求項４８記載の発現ベクター。
【請求項５０】
請求項４９記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項５１】
（ａ）請求項１記載の抗体、または
（ｂ）請求項４７記載のｓｉＲＮＡ；
を、キャリアと組み合わせて含む、組成物。
【請求項５２】
前記キャリアが、薬学的に受容可能なキャリアである、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
（ａ）容器；および
（ｂ）該容器内に含有される請求項５１記載の組成物；
を含む、製品。
【請求項５４】
癌の治療的処置、または癌の診断検出のための前記組成物の使用に言及する、前記容器に付着されたラベル、または該容器に含まれた添付文書をさらに含む、請求項５３記載の製品。
【請求項５５】
図１１５（配列番号１１５）に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％アミノ酸配列同一性を有するポリペプチドを発現する癌細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該癌細胞を、該癌細胞において該アミノ酸をコードする核酸に結合するｓｉＲＮＡと接触させ、それにより、該癌細胞の増殖を阻害する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記核酸が図３７（配列番号３７）に示される配列を有する、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記ポリペプチドの発現のレベルの検出が、免疫組織化学分析において抗体を使用する工程を包含する、請求項４４記載の方法。
【請求項５８】
図１１５（配列番号１１５）に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％アミノ酸配列同一性を有するポリペプチドの増大した発現または活性に関連する細胞増殖性障害を治療または予防する方法であって、該方法は、有効量のＴＡＴ１８８ポリペプチドのアンタゴニストを、そのような治療を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
前記アンタゴニストが、請求項１ないし２１および２３ないし２８いずれか１項に記載の単離された抗−ＴＡＴ１８８ポリペプチド抗体である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肺、卵巣、皮膚および肝臓よりなる群から選択される、請求項６０記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】


【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】


【図１０】


【図１１】


【図１２】


【図１３】

【図１４】

【図１５】


【図１６】

【図１７Ａ】


【図１７Ｂ】


【図１８】


【図１９】


【図２０】

【図２１】


【図２２】


【図２３】


【図２４】

【図２５】

【図２６】


【図２７】

【図２８】


【図２９】


【図３０】

【図３１】

【図３２Ａ】



【図３２Ｂ】


【図３３】


【図３４】

【図３５】

【図３６】


【図３７】

【図３８】


【図３９】

【図４０】


【図４１】


【図４２】


【図４３】


【図４４】


【図４５】


【図４６】


【図４７】

【図４８】

【図４９】


【図５０】


【図５１】


【図５２】


【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】


【図５７】


【図５８】


【図５９】


【図６０】


【図６１Ａ】



【図６１Ｂ】

【図６２Ａ】



【図６２Ｂ】

【図６３Ａ】



【図６３Ｂ】

【図６４】

【図６５】

【図６６】


【図６７】


【図６８】


【図６９】

【図７０】


【図７１】


【図７２】

【図７３】


【図７４】

【図７５】


【図７６】


【図７７】

【図７８Ａ】



【図７８Ｂ】

【図７９】

【図８０】

【図８１】

【図８２】

【図８３】

【図８４】

【図８５】

【図８６】

【図８７】

【図８８】

【図８９】

【図９０】

【図９１】

【図９２】

【図９３】

【図９４】

【図９５】

【図９６】

【図９７】

【図９８】

【図９９】

【図１００−１】

【図１００−２】

【図１０１−１】

【図１０１−２】

【図１０２】

【図１０３】

【図１０４】

【図１０５】

【図１０６】

【図１０７】

【図１０８】

【図１０９】

【図１１０Ａ−１】

【図１１０Ａ−２】

【図１１０Ｂ】

【図１１１】

【図１１２】

【図１１３】

【図１１４】

【図１１５】

【図１１６】

【図１１７】

【図１１８】

【図１１９】

【図１２０】

【図１２１】

【図１２２】

【図１２３】

【図１２４】

【図１２５】

【図１２６】

【図１２７−１】

【図１２７−２】

【図１２８】

【図１２９−１】

【図１２９−２】

【図１３０】

【図１３１】

【図１３２】

【図１３３】

【図１３４】

【図１３５】

【図１３６】

【図１３７】

【図１３８】

【図１３９】

【図１４０】

【図１４１】

【図１４２】

【図１４３】

【図１４４】

【図１４５】

【図１４６】

【図１４７−１】

【図１４７−２】

【図１４８−１】

【図１４８−２】

【図１４９】

【図１５０】

【図１５１】

【図１５２】

【図１５３】

【図１５４−１】

【図１５４−２】

【図１５５】

【図１５６】

【図１５７】

【図１５８】

【図１５９】

【図１６０】

【図１６１】

【図１６２】

【図１６３】

【図１６４】

【図１６５】

【図１６６】

【図１６７】

【公表番号】特表２００８−５１２１２１（Ｐ２００８−５１２１２１Ａ）
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３１２８６（Ｐ２００７−５３１２８６）
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２９１８３
【国際公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】