薬物および噴霧乾燥粒子を含有する口腔内速崩壊錠
【課題】４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを含有する錠剤中において、安定に保存でき、錠剤の製造から服用に至る間における取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度を有し、服用感が良好で口腔内での崩壊性に優れた錠剤の大量生産を提供することを目的とする。
【解決手段】下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩。
【解決手段】下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「モサプリド」と呼ぶことがある）および噴霧乾燥粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠に関する。具体的には、上記薬物が安定でかつ通常の錠剤と同等の硬度を保ち、水が無くても口腔内で速やかに崩壊し得る製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会を迎え、高齢者や小児のごとき、錠剤を嚥下するのが困難な患者にとって、服用しやすい口腔内速崩壊錠の開発が要望されている。また、高齢者や小児でなくとも、水なしで服用できるという利便性からも、口腔内速崩壊錠の開発は急務である。
【０００３】
口腔内速崩壊錠は、口腔内で約６０秒以内の崩壊時間を有しつつ、錠剤製造時や運搬中に欠けや粉化がない程度の硬度を有する必要がある。しかし、硬度と崩壊時間は相反する要素であり、一般に崩壊時間を短くした場合は硬度が低くなり、硬度を高くした場合は崩壊時間が長くなる。この崩壊時間と硬度の関係の課題を解決するため、湿式打錠法、打錠加温法等の製法を用いることが知られている。しかしながら、これらの方法では、通常の圧縮成型用の製剤設備を用いることができず、また、加温装置、加湿装置、乾燥装置等の特別な設備を必要とする問題がある。
【０００４】
また、これら課題を解決する別の手段として添加剤を加えることも知られている。そのような口腔内速崩壊錠用添加剤として、例えば特許文献１にはマンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類、無機賦形剤、崩壊剤の懸濁液を噴霧乾燥して得られる組成物及びそれを含む口腔内速崩壊錠が開示され、特許文献２にはさらに最後の製剤化の段階で崩壊補助剤を用いる口腔内速崩壊錠が開示されている。このような添加剤を口腔内速崩壊錠に用いることは簡便な手法であり製造方法、製造コストからも有用である。
【０００５】
ところが、この市販の口腔内速崩壊錠用添加剤を消化管運動機能改善剤として知られるクエン酸モサプリドに適用したところ、口腔内速崩壊錠として十分な崩壊性が得られたが、加温条件下及び加温加湿条件下で該薬物が分解されることが判明した。また通常、薬物の分解は薬物と口腔内速崩壊錠用添加剤との物理的な非接触により回避でき得るため、今回薬物を前処理することにより口腔内速崩壊錠用添加剤との物理的接触を回避しようと試みたが、分解物を抑えることができず、薬物の安定性と優れた口腔内速崩壊性を満たすことはできなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−１３９１６８号公報
【特許文献２】国際公開２００７／２９３７６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
消化器系薬剤は、一般的に消化器系の状態の悪いときに服用しなければならず、水等による服用がしばしば困難になることがある。また、高齢者が服用するときに他の薬剤とともに服用する際、なるべく少量の水等あるいは、水等なしで服用できることは有用である。クエン酸モサプリドを有効成分とするガスモチン（登録商標）は市場において、広く消化器系薬剤として使用されており、上記口腔内速崩壊錠を製造することは、患者にとっても服用に負担が少なく有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような背景から、本発明者が種々検討した結果、特定の組み合わせからなる口腔内速崩壊錠用添加剤を用いたところ、該薬物の安定性に優れ、しかも口腔内速崩壊錠としても有用である製剤化に成功し、本発明を完成させた。
本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。
【０００９】
［項１］下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩。
【００１０】
［項２］崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチからなる群から選択される少なくとも１種である項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１１】
［項３］崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む項２に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１２】
［項４］噴霧乾燥粒子（１）が、カルボキシメチルセルロース（ｄ）および／または無機化合物（ｅ）の成分を更に含み、（ａ）〜（ｃ）の各成分と（ｄ）および／または（ｅ）の成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１３】
［項５］無機化合物（ｅ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である項４に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１４】
［項６］噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、
（ａ）マンニトールを６０〜９５重量％、
（ｂ）キシリトールを０．５〜１０重量％、及び、
（ｃ）崩壊剤を１〜１５重量％、
の割合で含む項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１５】
［項７］噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、カルボキシメチルセルロース（ｄ）の成分を１〜２０重量％および／または無機化合物（ｅ）の成分を０．０１〜１５重量％の割合で更に含む項６に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１６】
［項８］薬物が、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・１クエン酸塩・２水和物である項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１７】
［項９］口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、（１）の噴霧乾燥粒子を６０〜９８重量％、および（２）の薬物を０．５〜１０重量％の割合で含む項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１８】
［項１０］（１）の噴霧乾燥粒子は（３）のその他の製剤化成分を更に含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる、項１〜９のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１９】
［項１１］（２）の薬物は（３）のその他の製剤化成分と合わせて薬物含有粒子として口腔内速崩壊錠中に配合される、項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の効果】
【００２０】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを含有する錠剤中において、安定に保存でき、錠剤の製造から服用に至る間における取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度を有し、服用感が良好で口腔内での崩壊性に優れた錠剤を大量生産することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明において、「口腔内速崩壊錠」とは、錠剤等の製剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内での主として唾液による試験又は装置による試験において約６０秒以内、好ましくは４０秒以内に崩壊する製剤を意味する。本発明における錠剤に対する本試験は、口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）を用いることができる。
【００２２】
本特許請求の範囲及び本明細書において「平均粒子径」は、例えばシンパテック（ＳＹＭＰＡＴＥＣ）社のレーザー回折式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）］で測定された値で表される。
【００２３】
本特許請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、最終製剤一錠あたりの総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。また、噴霧乾燥粒子内の成分において「重量％」で表示されたものは、粒子内の組成物全量１００重量％に対する製造時における配合割合を意味する。
【００２４】
本発明の口腔内速崩壊錠は、下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩
であり、以下に各成分について説明する。
【００２５】
（１）噴霧乾燥粒子
（ａ）マンニトール
マンニトールの配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し６０〜９５重量％であり、好ましくは７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜８５重量％、一層好ましくは７５〜８０重量％である。
【００２６】
（ｂ）キシリトール
キシリトールの配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し０．５〜１０重量％であり、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは２〜５重量％、一層好ましくは２〜３重量％である。
【００２７】
（ｃ）崩壊剤
本発明に用いられる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ライススターチ等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が５〜１６重量％のヒドロキシプロピルセルロースをいう。崩壊剤の配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し、１〜１５重量％であり、好ましくは５〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％、一層好ましくは９〜１０重量％である。
【００２８】
（ｄ）カルボキシメチルセルロース
また、本発明における噴霧乾燥粒子においてはカルボキシメチルセルロース（本明細書中、カルメロースと呼ぶこともある）を配合してもよい。本発明で用いられるカルボキシメチルセルロースの配合量は、通常、１〜２０重量％であり、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは５〜１５重量％、一層好ましくは５〜１０重量％である。
【００２９】
（ｅ）無機化合物
本発明における噴霧乾燥粒子においては無機化合物を配合してもよい。無機化合物を配合することで崩壊時間がさらに短くなるという効果がある。本発明に用いられる無機化合物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機化合物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸カルシウムであり、無機化合物の配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し、０．０１〜１５重量％であり、好ましくは２〜１２重量％、より好ましくは５〜１０重量％、一層好ましくは４〜６重量％である。
【００３０】
当該噴霧乾燥粒子は、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を含み、（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなるものであり、具体的には、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を合わせてまたは個々に分散溶媒に加えて混合・噴霧乾燥したものである。例えば、（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を溶媒に溶解させ又は分散させ、水溶液又は水溶性分散液に調整後、噴霧乾燥させて製造することができる。
【００３１】
上記分散溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に使用しても安定性や安全性の面で許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥としては、円盤式又はノズル式の噴霧乾燥を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度は、入口温度が約１２０〜２２０℃であり、出口温度は約８０〜１３０℃が好ましい。分散液は、公知の方法により調整することができ、例えば、通常の攪拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、超音波照射等が挙げられるが、水性分散液中で粒子を均一に分散できる方法であれば良い。分散液の含有割合としては、分散液の粘度等によって噴霧乾燥できる範囲であればよく、すなわち５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４５重量％である。
【００３２】
当該噴霧乾燥粒子の配合量は、口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、通常、６０〜９８重量％であり、好ましくは８０〜９８重量％、より好ましくは９０〜９８重量％、一層好ましくは９５〜９８重量％であり、薬物の配合量が多い場合は適宜減量することができる。その粒子の製剤化する前の平均粒子径は通常４００μｍ程度以下であり、例えば１〜４００μｍ、好ましくは５〜３００μｍである。
【００３３】
（２）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド
本発明は薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩に適応できる。該化合物（又はその酸付加塩或いはこれらの水和物）は選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す。当該化合物は米国特許第４，８７０，０７４号公報に開示されている。国際公開２００５／５５９８９号パンフレットには該化合物を含有する粒子についてマンニトールとメチルセルロースとの組合わせによる粒子が開示されているが、実施例には噴霧乾燥してなる粒子との組合わせ及びその効果についての開示はない。この４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、ラセミ体であっても、一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。また、該化合物はフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、該化合物又はその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物及び非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物であり、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
【００３４】
当該薬物の配合量は、通常、口腔内速崩壊錠の組成物全量１００重量％に対し０．５〜１０重量％であり、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは２〜５重量％、一層好ましくは２〜３重量％である。本発明においては、打錠する前に薬物を含む成分及び溶媒を混合して得られる粒子を調製するため、薬物を平均粒子径が１μｍ〜３０μｍ、好ましくは１μｍ〜１５μｍ、より好ましくは１μｍ〜１０μｍ、一層好ましくは５μｍ〜１０μｍに微粉砕化することが推奨される。
また、薬物に対して下記のその他の製剤化成分を加えて、予め薬物含有粒子を製造することもできる。具体的には下記、参考例１および２に示すような苦味マスクのための粒子または徐放剤のコーティング粒子等が挙げられる。
口腔内速崩壊錠の製造において、当該薬物および下記のその他の製剤化成分を含有する薬物含有粒子を予め調製する場合には、平均粒子径が１０μｍ〜３００μｍ程度、好ましくは５０μｍ〜３００μｍ、より好ましくは５０μｍ〜２００μｍ、一層好ましくは８０μｍ〜１８０μｍ、最も好ましくは９０〜１５０μｍに微粉砕化することが推奨される。
【００３５】
（３）その他の製剤化成分
本発明の口腔内速崩壊錠においては、上記（１）の（ａ）〜（ｃ）の各成分及び適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を含む粒子、並びに上記（２）の薬物を含有することを必須とするが、通常、その他の製剤化成分を加えて製剤化する。これら製剤化成分は、また必要に応じて（１）の粒子中に加えてもよく、（２）の薬物と合わせて薬物含有粒子として口腔内速崩壊錠に配合してもよく、又は（１）、（２）以外の製剤化成分として用いても良く、あるいはそれらのいずれの場合の組み合わせとして用いても良い。本発明で用いられることもある「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の安定性に問題が無く、製剤化するのに問題の無い成分であればいずれでもよい。例えば、滑沢剤、矯味剤、結合剤、賦形剤、安定化剤、界面活性剤、流動化剤、着色剤、香料等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。「その他の製剤化成分」の配合量は０．０１〜２５重量％であり、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、一層好ましくは０．１〜１重量％である。
【００３６】
滑沢剤
本発明で用いられる滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられるがこれらに限定されない。この中でステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の製剤化する前の平均粒子径は０．５〜５０μｍであり、好ましくは１〜３０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍ、一層好ましくは１μｍ〜５μｍ、最も好ましくは１μｍである。ステアリン酸又はステアリン酸金属塩の配合量は、通常製剤中に０．０１〜２．０重量％であり、好ましくは０．１〜１．０重量％、より好ましくは０．１〜０．８重量％、一層好ましくは０．２〜０．５重量％である。
【００３７】
矯味剤
本発明においては、矯味剤を配合してもよい。具体的には、ネオテーム、ソーマチン（タウマチン）、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられるがこれらに限定されない。これらは単独で使用してもよいが、２種又は数種の併用であってもよい。
【００３８】
結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドン等が挙げられるがこれらに限定されない。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ口腔内での崩壊に支障のない量であればよい。
【００３９】
賦形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、ショ糖、マンニトール（例えば、Ｄ−マンニトール）、デンプン、結晶セルロース、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
安定化剤
安定化剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
界面活性剤
界面活性剤の具体例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、硬化油等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
流動化剤
流動化剤の具体例としては、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
コーティング剤
コーティング剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
着色剤
着色剤の具体例としては、食用色素、三二酸化鉄、カルミン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
香料
香料の具体例としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、ミント、メントール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
口腔内速崩壊錠及びその製造方法
本発明の口腔内速崩壊錠は、製剤分野において慣用の方法を用いて製造することができる。例えば本発明の薬物及び噴霧乾燥粒子に上述のような製剤化成分を均一に混合した後、その混合物を公知手段で製剤化することができる。例えば錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、細粒剤等の経口投与に適した各種固形製剤に製剤化することができる。例えば、錠剤の場合は、通常の打錠機により、上述の噴霧乾燥粒子及び薬物を前述の製剤化成分とともに打錠することにより製造できる。また、ステアリン酸又はステアリン酸金属塩を杵及び臼に付着させた打錠機により、上述の噴霧乾燥粒子及び薬物を前述の製剤化成分とともに打錠することにより製造してもよい。
【００４７】
かくして得られる本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性及び適度な硬度を示す。本発明の口腔内速崩壊錠の崩壊時間は、後述する口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）において通常、約６０秒以内、好ましくは４０秒以内である。また、後述する錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いた硬度は、通常、１５〜７０Ｎで、好ましくは１５〜６０Ｎである。
【実施例】
【００４８】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００４９】
なお、表中のクエン酸モサプリド・２水和物とは、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド クエン酸塩・２水和物であって、大日本住友製薬製を使用する（平均粒子径約５μｍ）。メチルセルロースは、信越化学工業製のメトローズＳＭ−２５（粘度２．５３ｍｍ２／Ｓ（２０℃における２％水溶性粘度（日本薬局方）））を使用し、Ｄ−マンニトールは、ロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）製のパーリトール１６０Ｃ（平均粒子径６０μｍ）を用いる。
【００５０】
タルクは、林化成製のものを、メタクリル酸コポリマーＬＤは、三洋化成工業製のポリキッドＰＡ−３０Ｓを用いる。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル製のアエロジール２００を用いる。キシリトールは、東和化成工業製のキシリットを使用し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学製のＬＨ−２１を用い、カルボキシメチルセルロースは五徳薬品工業製のカルボキシメチルセルロースＮＳ−３００を用い、ケイ酸カルシウムはエーザイフードケミカル社製のフローライトＲＥを用い、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは富士化学工業製のノイシリンＵＲＦ２を用いる。結晶セルロースＰＨ−１０１は旭化成製のセオラスＰＨ−１０１を用い、結晶セルロースＫＧ−８０２は旭化成製のセオラスＫＧ−８０２を用い、無水リン酸カルシウムは富士化学工業製のフジカリンを用いる。コーンスターチは、日本食品化工製のコーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗを使用し、ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業製のステアリン酸マグネシウム（植物性）を使用する。市販の噴霧乾燥粒子は、富士化学工業製のエフメルト（Ｔｙｐｅ Ｃ）を使用する。
【００５１】
参考例１
薬物含有粒子１の製造
表１に示す処方に従って、被膜コーティング分散液を調整した。即ち、精製水（６２０ｇ）にタルクを加え十分に攪拌したのち、メタクリル酸コポリマーＬＤを徐々に加え攪拌し、１７７μｍ開口径のメッシュ網で篩過し、被覆コーティング分散液とし調整した。
クエン酸モサプリド・２水和物３４６．５ｇと軽質無水ケイ酸３．５ｇを５００μｍ開口径のメッシュ網で篩過後、ポリエチレン袋内で十分に混合し、薬物含有組成物を調製後、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機、ＭＰ−０１ ＳＰＣ，パウレック製）に入れ、上記の被覆コーティング分散液を噴霧した。噴霧時は給気温度を約８０〜９０℃、排気温度を約２６〜３０℃に保ち、ボトムスプレーで噴霧液流量１０〜１２ｇ／分、スプレーエア流量８０Ｌ／分、スプレーエアー圧力０．２〜０．３ＭＰａ、サイドエアー圧力０．２〜０．２５ＭＰａ、給気風量約０．３０〜０．５５ｍ３／分で製造を行った。被覆コーティング分散液の噴霧量が約１３０６ｇの時点でコーティングを終了し、排気温度が４２℃になるまで乾燥した。得られた粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約９８μｍの薬物含有粒子１を得た。
【００５２】
【表１】
【００５３】
参考例２
薬物含有粒子２の製造
薬物含有粒子２は、表２の処方に従って製造した。即ち、薬物含有粒子を構成する各成分を攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−０５）で精製水１３０ｇを噴霧して造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥した。得られる粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約１５０μｍの薬物含有粒子２を得た。
【００５４】
【表２】
【００５５】
比較例１
口腔内速崩壊錠の製造
市販の噴霧乾燥粒子、クエン酸モサプリド・２水和物及びステアリン酸マグネシウムを表３に示す処方に従って混合し、打錠圧２．０ＭＰａで打錠し、１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を得た。
【００５６】
【表３】
【００５７】
比較例２及び３
口腔内速崩壊錠の製造
参考例１及び２で得られた薬物含有粒子１及び薬物含有粒子２を用いて、比較例１と同様にして、下記表４及び表５の処方に従って、口腔内速崩壊錠（１錠重量：２００ｍｇ）を製造した。
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
実施例１〜４
噴霧乾燥粒子および口腔内速崩壊錠の製造
下記表６及び表７の処方に従って、噴霧乾燥粒子および口腔内速崩壊錠（１錠重量：２００ｍｇ）を製造した。すなわち、噴霧乾燥粒子を構成する各成分を水（１８６ｇ）に均一に分散させたのち、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、Ｌ−８）を用いて、出口温度８０℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色球状の噴霧乾燥粒子を得た。
得られた噴霧乾燥粒子を用いて、比較例１と同様にして、下記表６及び表７の処方に従って、口腔内速崩壊錠（１錠重量：２００ｍｇ）を製造した。
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
試験例１
各実施例及び比較例で製造された錠剤の各特性を調べ、表８の結果を得た。表中に示す通り、各実施例で得られる口腔内速崩壊錠は適度な硬度を有し、且つ崩壊時間は４０秒以内であり、十分な口腔内崩壊性を有していた。
【００６４】
【表８】
【００６５】
＊１：打錠時に杵全体にかかっている圧力を打錠機（理研製、油圧式プレス機）
に装備されている圧力計の値を読み取った。
＊２：口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）を用いて、直径１５ｍｍ、重さ１５ｇのおもりが錠剤を崩壊してメッシュに到達するまでの時間を測定した。
＊３：錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。
【００６６】
試験例２
上記各実施例及び比較例で製造された錠剤におけるクエン酸モサプリドの安定性を調べ、表９の結果を得た。即ち、製造直後、並びに表９に示す通り、６０℃（ガラス瓶中）２週間、および６０℃７５％ＲＨ条件下２週間、保存した錠剤中の類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。総類縁物質量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。尚、総類縁物質量とは、クエン酸モサプリドの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物の和の総量を意味する。
【００６７】
分析用試料は、上記ガラス容器に水：メタノールを１：９の割合で加え、２０分間振り混ぜた後遠心分離し、上澄み液を得ることによって調製した。使用したカラムはＬ−ｃｏｌｕｍｎ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ（化学物質評価研究機構製）であり、移動相は移動相Ａ：クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）、移動相Ｂ：アセトニトリルを用い、測定時間４０分間の間に移動相Ａ、Ｂの混合比をＡ：Ｂ、８５：１５から４５：５５（容量％）のように変えて濃度勾配制御を行って測定した。測定波長は２７４ｎｍを用いた。
【００６８】
結果、上記表８中に示す通り、実施例１〜４の各口腔内速崩壊錠は、製造直後の崩壊時間及び硬度において、市販の噴霧乾燥粒子を用いた比較例１〜３の錠剤と同程度であった。一方、下記表９中に示す通り、比較例ではどの試料も６０℃ ２週間保存および６０℃７５％ＲＨ条件下２週間保存のいずれの条件下でも、すべての試料で総類縁物質量が１．０％以上になったが、実施例の試料はどの条件でも総類縁物質量が０．６％以下であった。
【００６９】
【表９】
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によれば、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを含有する錠剤中において、安定に保存でき、錠剤の製造から服用に至る間における取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度（堅牢性）を有し、小型で服用感が良好で、口腔内での崩壊性及び消化管内における溶出性に優れた錠剤を大量生産することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「モサプリド」と呼ぶことがある）および噴霧乾燥粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠に関する。具体的には、上記薬物が安定でかつ通常の錠剤と同等の硬度を保ち、水が無くても口腔内で速やかに崩壊し得る製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会を迎え、高齢者や小児のごとき、錠剤を嚥下するのが困難な患者にとって、服用しやすい口腔内速崩壊錠の開発が要望されている。また、高齢者や小児でなくとも、水なしで服用できるという利便性からも、口腔内速崩壊錠の開発は急務である。
【０００３】
口腔内速崩壊錠は、口腔内で約６０秒以内の崩壊時間を有しつつ、錠剤製造時や運搬中に欠けや粉化がない程度の硬度を有する必要がある。しかし、硬度と崩壊時間は相反する要素であり、一般に崩壊時間を短くした場合は硬度が低くなり、硬度を高くした場合は崩壊時間が長くなる。この崩壊時間と硬度の関係の課題を解決するため、湿式打錠法、打錠加温法等の製法を用いることが知られている。しかしながら、これらの方法では、通常の圧縮成型用の製剤設備を用いることができず、また、加温装置、加湿装置、乾燥装置等の特別な設備を必要とする問題がある。
【０００４】
また、これら課題を解決する別の手段として添加剤を加えることも知られている。そのような口腔内速崩壊錠用添加剤として、例えば特許文献１にはマンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類、無機賦形剤、崩壊剤の懸濁液を噴霧乾燥して得られる組成物及びそれを含む口腔内速崩壊錠が開示され、特許文献２にはさらに最後の製剤化の段階で崩壊補助剤を用いる口腔内速崩壊錠が開示されている。このような添加剤を口腔内速崩壊錠に用いることは簡便な手法であり製造方法、製造コストからも有用である。
【０００５】
ところが、この市販の口腔内速崩壊錠用添加剤を消化管運動機能改善剤として知られるクエン酸モサプリドに適用したところ、口腔内速崩壊錠として十分な崩壊性が得られたが、加温条件下及び加温加湿条件下で該薬物が分解されることが判明した。また通常、薬物の分解は薬物と口腔内速崩壊錠用添加剤との物理的な非接触により回避でき得るため、今回薬物を前処理することにより口腔内速崩壊錠用添加剤との物理的接触を回避しようと試みたが、分解物を抑えることができず、薬物の安定性と優れた口腔内速崩壊性を満たすことはできなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−１３９１６８号公報
【特許文献２】国際公開２００７／２９３７６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
消化器系薬剤は、一般的に消化器系の状態の悪いときに服用しなければならず、水等による服用がしばしば困難になることがある。また、高齢者が服用するときに他の薬剤とともに服用する際、なるべく少量の水等あるいは、水等なしで服用できることは有用である。クエン酸モサプリドを有効成分とするガスモチン（登録商標）は市場において、広く消化器系薬剤として使用されており、上記口腔内速崩壊錠を製造することは、患者にとっても服用に負担が少なく有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような背景から、本発明者が種々検討した結果、特定の組み合わせからなる口腔内速崩壊錠用添加剤を用いたところ、該薬物の安定性に優れ、しかも口腔内速崩壊錠としても有用である製剤化に成功し、本発明を完成させた。
本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。
【０００９】
［項１］下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩。
【００１０】
［項２］崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチからなる群から選択される少なくとも１種である項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１１】
［項３］崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む項２に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１２】
［項４］噴霧乾燥粒子（１）が、カルボキシメチルセルロース（ｄ）および／または無機化合物（ｅ）の成分を更に含み、（ａ）〜（ｃ）の各成分と（ｄ）および／または（ｅ）の成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１３】
［項５］無機化合物（ｅ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である項４に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１４】
［項６］噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、
（ａ）マンニトールを６０〜９５重量％、
（ｂ）キシリトールを０．５〜１０重量％、及び、
（ｃ）崩壊剤を１〜１５重量％、
の割合で含む項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１５】
［項７］噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、カルボキシメチルセルロース（ｄ）の成分を１〜２０重量％および／または無機化合物（ｅ）の成分を０．０１〜１５重量％の割合で更に含む項６に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１６】
［項８］薬物が、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・１クエン酸塩・２水和物である項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１７】
［項９］口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、（１）の噴霧乾燥粒子を６０〜９８重量％、および（２）の薬物を０．５〜１０重量％の割合で含む項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１８】
［項１０］（１）の噴霧乾燥粒子は（３）のその他の製剤化成分を更に含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる、項１〜９のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【００１９】
［項１１］（２）の薬物は（３）のその他の製剤化成分と合わせて薬物含有粒子として口腔内速崩壊錠中に配合される、項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の効果】
【００２０】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを含有する錠剤中において、安定に保存でき、錠剤の製造から服用に至る間における取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度を有し、服用感が良好で口腔内での崩壊性に優れた錠剤を大量生産することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明において、「口腔内速崩壊錠」とは、錠剤等の製剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内での主として唾液による試験又は装置による試験において約６０秒以内、好ましくは４０秒以内に崩壊する製剤を意味する。本発明における錠剤に対する本試験は、口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）を用いることができる。
【００２２】
本特許請求の範囲及び本明細書において「平均粒子径」は、例えばシンパテック（ＳＹＭＰＡＴＥＣ）社のレーザー回折式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）］で測定された値で表される。
【００２３】
本特許請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、最終製剤一錠あたりの総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。また、噴霧乾燥粒子内の成分において「重量％」で表示されたものは、粒子内の組成物全量１００重量％に対する製造時における配合割合を意味する。
【００２４】
本発明の口腔内速崩壊錠は、下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩
であり、以下に各成分について説明する。
【００２５】
（１）噴霧乾燥粒子
（ａ）マンニトール
マンニトールの配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し６０〜９５重量％であり、好ましくは７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜８５重量％、一層好ましくは７５〜８０重量％である。
【００２６】
（ｂ）キシリトール
キシリトールの配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し０．５〜１０重量％であり、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは２〜５重量％、一層好ましくは２〜３重量％である。
【００２７】
（ｃ）崩壊剤
本発明に用いられる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ライススターチ等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が５〜１６重量％のヒドロキシプロピルセルロースをいう。崩壊剤の配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し、１〜１５重量％であり、好ましくは５〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％、一層好ましくは９〜１０重量％である。
【００２８】
（ｄ）カルボキシメチルセルロース
また、本発明における噴霧乾燥粒子においてはカルボキシメチルセルロース（本明細書中、カルメロースと呼ぶこともある）を配合してもよい。本発明で用いられるカルボキシメチルセルロースの配合量は、通常、１〜２０重量％であり、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは５〜１５重量％、一層好ましくは５〜１０重量％である。
【００２９】
（ｅ）無機化合物
本発明における噴霧乾燥粒子においては無機化合物を配合してもよい。無機化合物を配合することで崩壊時間がさらに短くなるという効果がある。本発明に用いられる無機化合物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機化合物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸カルシウムであり、無機化合物の配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し、０．０１〜１５重量％であり、好ましくは２〜１２重量％、より好ましくは５〜１０重量％、一層好ましくは４〜６重量％である。
【００３０】
当該噴霧乾燥粒子は、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を含み、（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなるものであり、具体的には、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を合わせてまたは個々に分散溶媒に加えて混合・噴霧乾燥したものである。例えば、（ａ）〜（ｃ）の各成分と適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を溶媒に溶解させ又は分散させ、水溶液又は水溶性分散液に調整後、噴霧乾燥させて製造することができる。
【００３１】
上記分散溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に使用しても安定性や安全性の面で許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥としては、円盤式又はノズル式の噴霧乾燥を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度は、入口温度が約１２０〜２２０℃であり、出口温度は約８０〜１３０℃が好ましい。分散液は、公知の方法により調整することができ、例えば、通常の攪拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、超音波照射等が挙げられるが、水性分散液中で粒子を均一に分散できる方法であれば良い。分散液の含有割合としては、分散液の粘度等によって噴霧乾燥できる範囲であればよく、すなわち５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４５重量％である。
【００３２】
当該噴霧乾燥粒子の配合量は、口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、通常、６０〜９８重量％であり、好ましくは８０〜９８重量％、より好ましくは９０〜９８重量％、一層好ましくは９５〜９８重量％であり、薬物の配合量が多い場合は適宜減量することができる。その粒子の製剤化する前の平均粒子径は通常４００μｍ程度以下であり、例えば１〜４００μｍ、好ましくは５〜３００μｍである。
【００３３】
（２）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド
本発明は薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩に適応できる。該化合物（又はその酸付加塩或いはこれらの水和物）は選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す。当該化合物は米国特許第４，８７０，０７４号公報に開示されている。国際公開２００５／５５９８９号パンフレットには該化合物を含有する粒子についてマンニトールとメチルセルロースとの組合わせによる粒子が開示されているが、実施例には噴霧乾燥してなる粒子との組合わせ及びその効果についての開示はない。この４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、ラセミ体であっても、一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。また、該化合物はフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、該化合物又はその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物及び非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物であり、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
【００３４】
当該薬物の配合量は、通常、口腔内速崩壊錠の組成物全量１００重量％に対し０．５〜１０重量％であり、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは２〜５重量％、一層好ましくは２〜３重量％である。本発明においては、打錠する前に薬物を含む成分及び溶媒を混合して得られる粒子を調製するため、薬物を平均粒子径が１μｍ〜３０μｍ、好ましくは１μｍ〜１５μｍ、より好ましくは１μｍ〜１０μｍ、一層好ましくは５μｍ〜１０μｍに微粉砕化することが推奨される。
また、薬物に対して下記のその他の製剤化成分を加えて、予め薬物含有粒子を製造することもできる。具体的には下記、参考例１および２に示すような苦味マスクのための粒子または徐放剤のコーティング粒子等が挙げられる。
口腔内速崩壊錠の製造において、当該薬物および下記のその他の製剤化成分を含有する薬物含有粒子を予め調製する場合には、平均粒子径が１０μｍ〜３００μｍ程度、好ましくは５０μｍ〜３００μｍ、より好ましくは５０μｍ〜２００μｍ、一層好ましくは８０μｍ〜１８０μｍ、最も好ましくは９０〜１５０μｍに微粉砕化することが推奨される。
【００３５】
（３）その他の製剤化成分
本発明の口腔内速崩壊錠においては、上記（１）の（ａ）〜（ｃ）の各成分及び適宜（ｄ）および／または（ｅ）の成分を含む粒子、並びに上記（２）の薬物を含有することを必須とするが、通常、その他の製剤化成分を加えて製剤化する。これら製剤化成分は、また必要に応じて（１）の粒子中に加えてもよく、（２）の薬物と合わせて薬物含有粒子として口腔内速崩壊錠に配合してもよく、又は（１）、（２）以外の製剤化成分として用いても良く、あるいはそれらのいずれの場合の組み合わせとして用いても良い。本発明で用いられることもある「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の安定性に問題が無く、製剤化するのに問題の無い成分であればいずれでもよい。例えば、滑沢剤、矯味剤、結合剤、賦形剤、安定化剤、界面活性剤、流動化剤、着色剤、香料等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。「その他の製剤化成分」の配合量は０．０１〜２５重量％であり、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、一層好ましくは０．１〜１重量％である。
【００３６】
滑沢剤
本発明で用いられる滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられるがこれらに限定されない。この中でステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の製剤化する前の平均粒子径は０．５〜５０μｍであり、好ましくは１〜３０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍ、一層好ましくは１μｍ〜５μｍ、最も好ましくは１μｍである。ステアリン酸又はステアリン酸金属塩の配合量は、通常製剤中に０．０１〜２．０重量％であり、好ましくは０．１〜１．０重量％、より好ましくは０．１〜０．８重量％、一層好ましくは０．２〜０．５重量％である。
【００３７】
矯味剤
本発明においては、矯味剤を配合してもよい。具体的には、ネオテーム、ソーマチン（タウマチン）、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられるがこれらに限定されない。これらは単独で使用してもよいが、２種又は数種の併用であってもよい。
【００３８】
結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドン等が挙げられるがこれらに限定されない。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ口腔内での崩壊に支障のない量であればよい。
【００３９】
賦形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、ショ糖、マンニトール（例えば、Ｄ−マンニトール）、デンプン、結晶セルロース、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
安定化剤
安定化剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
界面活性剤
界面活性剤の具体例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、硬化油等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
流動化剤
流動化剤の具体例としては、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
コーティング剤
コーティング剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
着色剤
着色剤の具体例としては、食用色素、三二酸化鉄、カルミン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
香料
香料の具体例としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、ミント、メントール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
口腔内速崩壊錠及びその製造方法
本発明の口腔内速崩壊錠は、製剤分野において慣用の方法を用いて製造することができる。例えば本発明の薬物及び噴霧乾燥粒子に上述のような製剤化成分を均一に混合した後、その混合物を公知手段で製剤化することができる。例えば錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、細粒剤等の経口投与に適した各種固形製剤に製剤化することができる。例えば、錠剤の場合は、通常の打錠機により、上述の噴霧乾燥粒子及び薬物を前述の製剤化成分とともに打錠することにより製造できる。また、ステアリン酸又はステアリン酸金属塩を杵及び臼に付着させた打錠機により、上述の噴霧乾燥粒子及び薬物を前述の製剤化成分とともに打錠することにより製造してもよい。
【００４７】
かくして得られる本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性及び適度な硬度を示す。本発明の口腔内速崩壊錠の崩壊時間は、後述する口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）において通常、約６０秒以内、好ましくは４０秒以内である。また、後述する錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いた硬度は、通常、１５〜７０Ｎで、好ましくは１５〜６０Ｎである。
【実施例】
【００４８】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００４９】
なお、表中のクエン酸モサプリド・２水和物とは、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド クエン酸塩・２水和物であって、大日本住友製薬製を使用する（平均粒子径約５μｍ）。メチルセルロースは、信越化学工業製のメトローズＳＭ−２５（粘度２．５３ｍｍ２／Ｓ（２０℃における２％水溶性粘度（日本薬局方）））を使用し、Ｄ−マンニトールは、ロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）製のパーリトール１６０Ｃ（平均粒子径６０μｍ）を用いる。
【００５０】
タルクは、林化成製のものを、メタクリル酸コポリマーＬＤは、三洋化成工業製のポリキッドＰＡ−３０Ｓを用いる。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル製のアエロジール２００を用いる。キシリトールは、東和化成工業製のキシリットを使用し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学製のＬＨ−２１を用い、カルボキシメチルセルロースは五徳薬品工業製のカルボキシメチルセルロースＮＳ−３００を用い、ケイ酸カルシウムはエーザイフードケミカル社製のフローライトＲＥを用い、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは富士化学工業製のノイシリンＵＲＦ２を用いる。結晶セルロースＰＨ−１０１は旭化成製のセオラスＰＨ−１０１を用い、結晶セルロースＫＧ−８０２は旭化成製のセオラスＫＧ−８０２を用い、無水リン酸カルシウムは富士化学工業製のフジカリンを用いる。コーンスターチは、日本食品化工製のコーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗを使用し、ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業製のステアリン酸マグネシウム（植物性）を使用する。市販の噴霧乾燥粒子は、富士化学工業製のエフメルト（Ｔｙｐｅ Ｃ）を使用する。
【００５１】
参考例１
薬物含有粒子１の製造
表１に示す処方に従って、被膜コーティング分散液を調整した。即ち、精製水（６２０ｇ）にタルクを加え十分に攪拌したのち、メタクリル酸コポリマーＬＤを徐々に加え攪拌し、１７７μｍ開口径のメッシュ網で篩過し、被覆コーティング分散液とし調整した。
クエン酸モサプリド・２水和物３４６．５ｇと軽質無水ケイ酸３．５ｇを５００μｍ開口径のメッシュ網で篩過後、ポリエチレン袋内で十分に混合し、薬物含有組成物を調製後、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機、ＭＰ−０１ ＳＰＣ，パウレック製）に入れ、上記の被覆コーティング分散液を噴霧した。噴霧時は給気温度を約８０〜９０℃、排気温度を約２６〜３０℃に保ち、ボトムスプレーで噴霧液流量１０〜１２ｇ／分、スプレーエア流量８０Ｌ／分、スプレーエアー圧力０．２〜０．３ＭＰａ、サイドエアー圧力０．２〜０．２５ＭＰａ、給気風量約０．３０〜０．５５ｍ３／分で製造を行った。被覆コーティング分散液の噴霧量が約１３０６ｇの時点でコーティングを終了し、排気温度が４２℃になるまで乾燥した。得られた粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約９８μｍの薬物含有粒子１を得た。
【００５２】
【表１】
【００５３】
参考例２
薬物含有粒子２の製造
薬物含有粒子２は、表２の処方に従って製造した。即ち、薬物含有粒子を構成する各成分を攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−０５）で精製水１３０ｇを噴霧して造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥した。得られる粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約１５０μｍの薬物含有粒子２を得た。
【００５４】
【表２】
【００５５】
比較例１
口腔内速崩壊錠の製造
市販の噴霧乾燥粒子、クエン酸モサプリド・２水和物及びステアリン酸マグネシウムを表３に示す処方に従って混合し、打錠圧２．０ＭＰａで打錠し、１錠重量２００ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤を得た。
【００５６】
【表３】
【００５７】
比較例２及び３
口腔内速崩壊錠の製造
参考例１及び２で得られた薬物含有粒子１及び薬物含有粒子２を用いて、比較例１と同様にして、下記表４及び表５の処方に従って、口腔内速崩壊錠（１錠重量：２００ｍｇ）を製造した。
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
実施例１〜４
噴霧乾燥粒子および口腔内速崩壊錠の製造
下記表６及び表７の処方に従って、噴霧乾燥粒子および口腔内速崩壊錠（１錠重量：２００ｍｇ）を製造した。すなわち、噴霧乾燥粒子を構成する各成分を水（１８６ｇ）に均一に分散させたのち、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、Ｌ−８）を用いて、出口温度８０℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色球状の噴霧乾燥粒子を得た。
得られた噴霧乾燥粒子を用いて、比較例１と同様にして、下記表６及び表７の処方に従って、口腔内速崩壊錠（１錠重量：２００ｍｇ）を製造した。
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
試験例１
各実施例及び比較例で製造された錠剤の各特性を調べ、表８の結果を得た。表中に示す通り、各実施例で得られる口腔内速崩壊錠は適度な硬度を有し、且つ崩壊時間は４０秒以内であり、十分な口腔内崩壊性を有していた。
【００６４】
【表８】
【００６５】
＊１：打錠時に杵全体にかかっている圧力を打錠機（理研製、油圧式プレス機）
に装備されている圧力計の値を読み取った。
＊２：口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）を用いて、直径１５ｍｍ、重さ１５ｇのおもりが錠剤を崩壊してメッシュに到達するまでの時間を測定した。
＊３：錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。
【００６６】
試験例２
上記各実施例及び比較例で製造された錠剤におけるクエン酸モサプリドの安定性を調べ、表９の結果を得た。即ち、製造直後、並びに表９に示す通り、６０℃（ガラス瓶中）２週間、および６０℃７５％ＲＨ条件下２週間、保存した錠剤中の類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。総類縁物質量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。尚、総類縁物質量とは、クエン酸モサプリドの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物の和の総量を意味する。
【００６７】
分析用試料は、上記ガラス容器に水：メタノールを１：９の割合で加え、２０分間振り混ぜた後遠心分離し、上澄み液を得ることによって調製した。使用したカラムはＬ−ｃｏｌｕｍｎ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ（化学物質評価研究機構製）であり、移動相は移動相Ａ：クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）、移動相Ｂ：アセトニトリルを用い、測定時間４０分間の間に移動相Ａ、Ｂの混合比をＡ：Ｂ、８５：１５から４５：５５（容量％）のように変えて濃度勾配制御を行って測定した。測定波長は２７４ｎｍを用いた。
【００６８】
結果、上記表８中に示す通り、実施例１〜４の各口腔内速崩壊錠は、製造直後の崩壊時間及び硬度において、市販の噴霧乾燥粒子を用いた比較例１〜３の錠剤と同程度であった。一方、下記表９中に示す通り、比較例ではどの試料も６０℃ ２週間保存および６０℃７５％ＲＨ条件下２週間保存のいずれの条件下でも、すべての試料で総類縁物質量が１．０％以上になったが、実施例の試料はどの条件でも総類縁物質量が０．６％以下であった。
【００６９】
【表９】
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によれば、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを含有する錠剤中において、安定に保存でき、錠剤の製造から服用に至る間における取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度（堅牢性）を有し、小型で服用感が良好で、口腔内での崩壊性及び消化管内における溶出性に優れた錠剤を大量生産することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項２に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
噴霧乾燥粒子（１）が、カルボキシメチルセルロース（ｄ）および／または無機化合物（ｅ）の成分を更に含み、（ａ）〜（ｃ）の各成分と（ｄ）および／または（ｅ）の成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項５】
無機化合物（ｅ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項４に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項６】
噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、
（ａ）マンニトールを６０〜９５重量％、
（ｂ）キシリトールを０．５〜１０重量％、及び、
（ｃ）崩壊剤を１〜１５重量％、
の割合で含む請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項７】
噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、カルボキシメチルセルロース（ｄ）の成分を１〜２０重量％および／または無機化合物（ｅ）の成分を０．０１〜１５重量％の割合で更に含む請求項６に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項８】
薬物が、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・１クエン酸塩・２水和物である請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項９】
口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、（１）の噴霧乾燥粒子を６０〜９８重量％、および（２）の薬物を０．５〜１０重量％の割合で含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１】
下記（１）の噴霧乾燥粒子及び（２）の薬物を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ａ）マンニトール、
（ｂ）キシリトール、及び、
（ｃ）崩壊剤、並びに、
（２）薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項２に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
噴霧乾燥粒子（１）が、カルボキシメチルセルロース（ｄ）および／または無機化合物（ｅ）の成分を更に含み、（ａ）〜（ｃ）の各成分と（ｄ）および／または（ｅ）の成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項５】
無機化合物（ｅ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項４に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項６】
噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、
（ａ）マンニトールを６０〜９５重量％、
（ｂ）キシリトールを０．５〜１０重量％、及び、
（ｃ）崩壊剤を１〜１５重量％、
の割合で含む請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項７】
噴霧乾燥粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、カルボキシメチルセルロース（ｄ）の成分を１〜２０重量％および／または無機化合物（ｅ）の成分を０．０１〜１５重量％の割合で更に含む請求項６に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項８】
薬物が、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・１クエン酸塩・２水和物である請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項９】
口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、（１）の噴霧乾燥粒子を６０〜９８重量％、および（２）の薬物を０．５〜１０重量％の割合で含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【公開番号】特開２０１１−３７７６７（Ｐ２０１１−３７７６７Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８６６４４（Ｐ２００９−１８６６４４）
【出願日】平成２１年８月１１日（２００９．８．１１）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１１日（２００９．８．１１）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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