血液脳関門送達のための物質
本発明は、いくつかの態様において、両方向にて血液脳関門を横切る物質の輸送を促進しつつ、関門をいったん横切った際のその活性を実質的にインタクトに保持する組成物、方法およびキットを提供する。物質は、１以上の内在性 受容体媒介輸送系を介して血液脳関門を横切って輸送される。いくつかの態様において、物質は、治療、診断、またはリサーチ剤である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の(i)を(ii)と結合して含む組成物：
(i)血液から脳へと第１の受容体媒介BBB輸送系を介してBBBを通過することができる第１の部分;
(ii)脳から血液へと第２の受容体媒介BBB輸送系を介してBBBを通過することができる第２の部分。
【請求項２】
(iii)中枢神経系成分と相互作用することが出来る第３の部分をさらに含む請求項 1の組成物。
【請求項３】
タンパク質を含む請求項 1の組成物。
【請求項４】
抗体コンストラクトを含む請求項 1の組成物。
【請求項５】
第１の部分が内在性 BBB 受容体媒介輸送系上でBBBを通過することができる請求項 1の組成物。
【請求項６】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 5の組成物。
【請求項７】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 6の組成物。
【請求項８】
第２の受容体媒介BBB輸送系がFc 受容体系を含む請求項 1の組成物。
【請求項９】
第１および第２の部分が抗体構造の部分である請求項 1の組成物。
【請求項１０】
第２の部分が抗体構造のCH2-CH3 領域を含む請求項 9の組成物。
【請求項１１】
第３の部分が、抗体、抗体断片、または ScFvを含む請求項 2の組成物。
【請求項１２】
第３の部分が ScFvを含む請求項 11の組成物。
【請求項１３】
中枢神経系成分が脳障害に関係する病理学的物質を含む請求項 2の組成物。
【請求項１４】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 13の組成物。
【請求項１５】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、低分子、およびそれらの組合せからなる群から選択されるタイプのものである請求項 13の組成物。
【請求項１６】
病理学的物質がタンパク質である請求項 13の組成物。
【請求項１７】
タンパク質が、Aβアミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオンタンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 15の組成物。
【請求項１８】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 15の組成物。
【請求項１９】
第１の部分および第２の部分が抗体の部分であり、第３の部分がScFvである請求項 2の組成物。
【請求項２０】
抗体が内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対するものである請求項 18の組成物。
【請求項２１】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 19の組成物。
【請求項２２】
インスリン BBB 受容体媒介輸送系がヒトインスリン受容体媒介輸送系である請求項 20の組成物。
【請求項２３】
ScFvが、AD のAβ アミロイドペプチドに対するScFvである請求項 19または20の組成物。
【請求項２４】
以下を含む組成物：
(i)血液から脳へとBBBを通過することができる第１の部分;
(ii)中枢神経系成分と相互作用することが出来る第２の部分;
(iii)脳から血液へとBBBを通過することができる第３の部分、
ここで、 第１、第２および第３の部分は連結しており、第１、第２および第３の部分は同一ではなく、共通の構造を共有していない。
【請求項２５】
非天然組成物である請求項 24の組成物。
【請求項２６】
第１および第３の部分がタンパク質を含む請求項 24の組成物。
【請求項２７】
第１および第３の部分が抗体を含む請求項 24の組成物。
【請求項２８】
第１および第３の部分がmAbを含む請求項 24の組成物。
【請求項２９】
第１、第２および第３の部分が共有結合している請求項 24の組成物。
【請求項３０】
第１の部分が内在性 BBB 受容体媒介輸送系を介して血液から脳へとBBBを通過することができる、請求項 24の組成物。
【請求項３１】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 30の組成物。
【請求項３２】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 31の組成物。
【請求項３３】
第２の部分が、抗体、抗体断片、またはScFvを含む請求項 24の組成物。
【請求項３４】
第３の部分がScFvを含む請求項 33の組成物。
【請求項３５】
中枢神経系成分が脳障害に関係する病理学的物質を含む請求項 24の組成物。
【請求項３６】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 35の組成物。
【請求項３７】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 35の組成物。
【請求項３８】
病理学的物質がタンパク質である請求項 37の組成物。
【請求項３９】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 38の組成物。
【請求項４０】
タンパク質が Aβ アミロイドである請求項 39の組成物。
【請求項４１】
第３の部分が、受容体媒介BBB輸送系を介して脳から血液へとBBBを通過することができる構造を含む請求項 24の組成物。
【請求項４２】
受容体媒介BBB輸送系がFc 受容体系を含む請求項 41の組成物。
【請求項４３】
第３の部分が抗体構造の部分である請求項 42の組成物。
【請求項４４】
第３の部分が抗体構造のCH2-CH3 領域を含む請求項 43の組成物。
【請求項４５】
抗原に結合するScFvを含む組成物であって、
(i) ScFvは第１の免疫グロブリンに由来し、
(ii) ScFvは第２の免疫グロブリンに結合し、ここで第２の免疫グロブリンは、そのネイティブな形態から改変されている免疫グロブリンであってよく; そして、
(iii) ScFvのその抗原に対する親和性はScFvが由来する第１の免疫グロブリンのものの約 [20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120%]を超える、
組成物。
【請求項４６】
ScFvが第２の免疫グロブリンに共有結合している請求項 45の組成物。
【請求項４７】
ScFvがそのアミノ末端にて第２の免疫グロブリンに結合している請求項 45の組成物。
【請求項４８】
ScFvがそのカルボキシ末端にて第２の免疫グロブリンに結合している請求項 45の組成物。
【請求項４９】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖または軽鎖のカルボキシ末端に結合している請求項 45の組成物。
【請求項５０】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖のカルボキシ末端に結合している請求項49の組成物。
【請求項５１】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖のCH3 領域に結合している請求項 50の組成物。
【請求項５２】
第２の免疫グロブリンがその重鎖が切断型となるように改変されており、ここでScFvが切断型重鎖のカルボキシ末端に結合している請求項 50の組成物。
【請求項５３】
ScFvが切断型重鎖のカルボキシ末端に結合しており、ここで、該重鎖が切断型であり、そのカルボキシ末端が 、CH1、ヒンジ、CH2、およびCH3 領域からなる群から選択されるネイティブな重鎖の領域に位置する請求項 52の組成物。
【請求項５４】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖または軽鎖のアミノ末端に結合している請求項 45の組成物。
【請求項５５】
ScFv が脳に存在する病理学的物質に対する抗体に由来するものであり、ここで病理学的物質が脳障害と関係している請求項 45の組成物。
【請求項５６】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 55の組成物。
【請求項５７】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 55の組成物。
【請求項５８】
病理学的物質がタンパク質である請求項 57の組成物。
【請求項５９】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 58の組成物。
【請求項６０】
脳から血液へと BBBを横切って抗体構造を輸送することが出来る部分を含む非天然組成物。
【請求項６１】
該輸送がBBB FcRを介するものである請求項 60の組成物。
【請求項６２】
抗体構造が治療用または診断用抗体構造である請求項 60の組成物。
【請求項６３】
治療用または診断用抗体構造が病理学的物質と相互作用するものであり、病理学的物質が脳障害に関係するものである請求項 62の組成物。
【請求項６４】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 63の組成物。
【請求項６５】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 63の組成物。
【請求項６６】
病理学的物質がタンパク質である請求項 65の組成物。
【請求項６７】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 66の組成物。
【請求項６８】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 67の組成物。
【請求項６９】
抗体構造が一本鎖 Fv 抗体 (ScFv)である請求項 60の組成物。
【請求項７０】
治療用抗体構造または診断用抗体構造が血液脳関門 (BBB)を通過することができる構造と連結している請求項 62の組成物。
【請求項７１】
治療用抗体構造または診断用抗体構造がBBBを通過することができる構造に共有結合している請求項 70の組成物。
【請求項７２】
BBBを血液から脳へと通過することができる部分をさらに含む請求項 60の組成物。
【請求項７３】
脳から血液へと BBBを横切って抗体構造を輸送することが出来る部分がFc 受容体と相互作用する請求項 60 の組成物。
【請求項７４】
BBBを通過することができる部分が内在性 BBB 受容体媒介輸送系上でBBBを横切る請求項 72の組成物。
【請求項７５】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 74の組成物。
【請求項７６】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 75の組成物。
【請求項７７】
ScFvのVH 領域が配列番号12と少なくとも [80、90、95、99%] 同一な配列を含む、ScFvを含む組成物。
【請求項７８】
ScFvのVL 領域が配列番号14と少なくとも [80、90、95、99%] 同一な配列を含む請求項 77の組成物。
【請求項７９】
ScFvがAbに連結している請求項 77の組成物。
【請求項８０】
Abが MAbである請求項 79の組成物。
【請求項８１】
ScFvがAbまたはMAbに共有結合している請求項 79または80の組成物。
【請求項８２】
ScFvがAbまたはMAbの軽鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 79または80の組成物。
【請求項８３】
ScFvがそのアミノ末端を介してAbまたはMAbの軽鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 82の組成物。
【請求項８４】
ScFvがそのカルボキシ末端を介してAbまたはMAbの軽鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 82の組成物。
【請求項８５】
ScFvがAbまたはMAbの重鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 79または80の組成物。
【請求項８６】
ScFvがそのアミノ末端を介してAbまたはMAbの重鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 85の組成物。
【請求項８７】
ScFvがそのカルボキシ末端を介してAbまたはMAbの重鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 85の組成物。
【請求項８８】
AbまたはMAbが内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対するものである請求項 79または80の組成物。
【請求項８９】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、および IGF 受容体からなる群から選択される請求項 88の組成物。
【請求項９０】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 89の組成物。
【請求項９１】
ScFvのVH 領域が少なくとも以下のいずれかを含む、ScFvを含む組成物:
(i)配列番号12のアミノ酸26-35の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR1 配列、
(ii)配列番号12のアミノ酸50-66の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR2 配列;および、
(iii)配列番号12のアミノ酸99-103の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR3 配列。
【請求項９２】
ScFvのVL 領域が少なくとも以下のいずれかを含む、ScFvを含む組成物:
(i)配列番号14のアミノ酸24-39の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR1 配列;
(ii)配列番号14のアミノ酸55-61の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR2 配列;および、
(iii)配列番号14のアミノ酸94-102の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR3 配列。
【請求項９３】
治療用抗体構造または診断用抗体構造を含む組成物であって、治療用抗体構造または診断用抗体構造の脳における平均分布容積が、末梢投与の後、少なくとも 約 30 μL/グラム 脳を達成することが出来るものである組成物。
【請求項９４】
治療用抗体構造または診断用抗体構造が脳に存在する病理学的物質に結合することが出来、ここで病理学的物質が脳障害と関係している請求項 93の組成物。
【請求項９５】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 94の組成物。
【請求項９６】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 94の組成物。
【請求項９７】
病理学的物質がタンパク質である請求項 96の組成物。
【請求項９８】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 97の組成物。
【請求項９９】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 98の組成物。
【請求項１００】
治療用抗体構造が一本鎖 Fv 抗体 (ScFv)である請求項 93の組成物。
【請求項１０１】
治療用抗体構造または診断用抗体構造が血液脳関門 (BBB)を通過することができる構造と連結している請求項 93の組成物。
【請求項１０２】
治療用抗体構造または診断用抗体構造がBBBを通過することができる構造に共有結合している請求項 101の組成物。
【請求項１０３】
BBBを通過することができる構造が内在性 BBB 受容体媒介輸送系上でBBBを横切る請求項 101の組成物。
【請求項１０４】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 102の組成物。
【請求項１０５】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 104の組成物。
【請求項１０６】
BBBを通過することができる構造が、血液から脳へ、および、脳から血液へとBBBを通過することができる請求項 101の組成物。
【請求項１０７】
BBBを通過することができる構造が、血液から脳へと第１の受容体媒介輸送系を介して、そして脳から血液へと第２の受容体媒介輸送系を介してBBBを通過することができる、請求項 101の組成物。
【請求項１０８】
第１の受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 107の組成物。
【請求項１０９】
第１の受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 108の組成物。
【請求項１１０】
第２の受容体媒介輸送系がFc-受容体媒介輸送系である請求項 107の組成物。
【請求項１１１】
BBBを通過することができる構造が抗体である請求項 101の組成物。
【請求項１１２】
BBBを通過することができる構造がmAbである請求項 111の組成物。
【請求項１１３】
第１の配列および第２の配列を含む単一の核酸配列であって、第１の配列が、第１の免疫グロブリンの重鎖の一部または全部をコードする第２の配列に作動可能に連結した第１の免疫グロブリンの軽鎖の一部または全部をコードし、ここで、第１の配列がさらに軽鎖に共有結合したScFv の融合タンパク質として発現される第２の免疫グロブリン由来のScFv をコードするか、または、第２の配列がさらに重鎖に共有結合したScFvの融合タンパク質として発現される第２の免疫グロブリン由来のScFvをコードする、核酸配列。
【請求項１１４】
第１の免疫グロブリンが内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対するものである請求項 113の核酸配列。
【請求項１１５】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 114の核酸配列。
【請求項１１６】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 115の核酸配列。
【請求項１１７】
ScFvが脳に存在する病理学的物質に対するものであり、病理学的物質が脳障害に関係するものである請求項 113 または請求項 114の核酸配列。
【請求項１１８】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 117の核酸配列。
【請求項１１９】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 117の核酸配列。
【請求項１２０】
病理学的物質がタンパク質である請求項 117の核酸配列。
【請求項１２１】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 120の組成物。
【請求項１２２】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 121の核酸配列。
【請求項１２３】
ScFvのVH 領域が配列番号12と少なくとも 80%同一な配列を含む請求項 113の核酸配列。
【請求項１２４】
ScFvのVL 領域が配列番号14と少なくとも 80%同一な配列を含む請求項 113の核酸配列。
【請求項１２５】
ScFvがAβ アミロイドに対するものである請求項 120の核酸。
【請求項１２６】
請求項 113の核酸を含むベクター。
【請求項１２７】
請求項 126のベクターを含む細胞。
【請求項１２８】
細胞が真核細胞である請求項 127の細胞。
【請求項１２９】
細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である請求項 128の細胞。
【請求項１３０】
ScFvのVH 領域が少なくとも以下のいずれかを含む請求項 113の核酸:
(i)配列番号12のアミノ酸26-35の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR1 配列
(ii)配列番号12のアミノ酸50-66の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR2 配列; および、
(iii)配列番号12のアミノ酸99-103の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR3 配列。
【請求項１３１】
ScFvのVL 領域が少なくとも以下のいずれかを含む請求項 113の核酸:
(i) 配列番号14のアミノ酸24-39の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR1 配列;
(ii)配列番号14のアミノ酸55-61の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR2 配列;および、
(iii)配列番号14のアミノ酸94-102の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR3 配列。
【請求項１３２】
免疫グロブリン融合タンパク質を製造する方法であって、融合タンパク質が抗体構造に融合した免疫グロブリン重鎖または抗体構造に融合した免疫グロブリン軽鎖を含み、以下の工程を含む方法：真核細胞にひとつのタンデム発現ベクターを永久に組み込む工程、ここで融合タンパク質のための遺伝子および、免疫グロブリン軽鎖のための遺伝子または免疫グロブリン重鎖のための遺伝子を含む別の遺伝子が、１片のDNAに取り込まれる、方法。
【請求項１３３】
融合タンパク質が抗体構造に融合した免疫グロブリン重鎖を含み、融合タンパク質のための遺伝子および免疫グロブリン軽鎖のための遺伝子の両方が１片のDNAに取り込まれる、請求項 132の方法。
【請求項１３４】
融合タンパク質が治療剤に融合した免疫グロブリン軽鎖を含み、融合タンパク質のための遺伝子および免疫グロブリン重鎖のための遺伝子の両方が１片のDNAに取り込まれる、請求項 132の方法。
【請求項１３５】
該永久の導入がタンデムベクターを真核細胞に永久に組み込むことによって達成される請求項 132の方法。
【請求項１３６】
該永久の導入がタンデムベクターを含む複製性エピソーム性遺伝的要素を真核細胞に導入することによって達成される請求項 132の方法。
【請求項１３７】
抗体構造がScFvである請求項 132の方法。
【請求項１３８】
選択マーカーのための１以上の遺伝子を該１片のDNAに取り込むことをさらに含む請求項 132の方法。
【請求項１３９】
１以上の増幅遺伝子を該１片のDNAに取り込むことをさらに含む請求項 132の方法。
【請求項１４０】
免疫グロブリンがIgGである請求項 132の方法。
【請求項１４１】
免疫グロブリンがMAbである請求項 132の方法。
【請求項１４２】
ScFvが脳障害に関係する病理学的物質に対するものである請求項 137の方法。
【請求項１４３】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 142の方法。
【請求項１４４】
病理学的物質がタンパク質である請求項 143の方法。
【請求項１４５】
免疫グロブリン融合タンパク質を発現させることをさらに含む請求項 132の方法。
【請求項１４６】
免疫グロブリン融合タンパク質を精製することをさらに含む請求項 145の方法。
【請求項１４７】
(i)血液から脳へとBBBを通過することができ;かつ、
(ii)脳から血液へとBBBを通過することができる、
分子量が約 1000 ダルトンより大きい組成物。
【請求項１４８】
さらに脳における物質と相互作用することが出来る請求項 147の組成物。
【請求項１４９】
物質が脳障害に関係する病理学的物質である請求項 148の組成物。
【請求項１５０】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 149の組成物。
【請求項１５１】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、低分子、およびそれらの組合せからなる群から選択されるタイプのものである請求項 149の組成物。
【請求項１５２】
病理学的物質がタンパク質である請求項 151の組成物。
【請求項１５３】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 152の組成物。
【請求項１５４】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 153の組成物。
【請求項１５５】
血液から脳へとBBBを通過することができる第１の構造、障害と関係する病理学的物質と相互作用することが出来る第２の構造、および脳から血液へとBBBを通過することができる第３の構造を含む、有効量の組成物を、障害に罹患している個体に投与することを含むCNS 障害の治療方法。
【請求項１５６】
第１および第３の構造が、内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対する抗体を含む請求項 155の方法。
【請求項１５７】
第２の構造がScFvを含む請求項 155または156の方法。
【請求項１５８】
投与が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、直腸、経頬側、鼻腔内、経皮、および吸入からなる群から選択される請求項 155の方法。
【請求項１５９】
投与が、静脈内、筋肉内、または皮下である請求項 158の方法。
【請求項１６０】
CNS 障害が凝集 CNS 障害である請求項 159の方法。
【請求項１６１】
CNS 障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症 西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される請求項 160の方法。
【請求項１６２】
CNS 障害がアルツハイマー病である請求項 161の方法。
【請求項１６３】
個体がヒトである請求項 155の方法。
【請求項１６４】
個体に約 1〜約 100 mgの用量の組成物を投与する請求項 163の方法。
【請求項１６５】
第１および第３の構造が抗体を含む請求項 155の方法。
【請求項１６６】
第２の構造がScFvを含む請求項 155の方法。
【請求項１６７】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 155の方法。
【請求項１６８】
障害に関係する物質がタンパク質である請求項 155の方法。
【請求項１６９】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 168の方法。
【請求項１７０】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 169の方法。
【請求項１７１】
個体の体液中の組成物のレベルを測定することを含む診断方法であって、該組成物は、血液から脳へとBBBを通過すること、脳障害に関係する病理学的物質と相互作用すること、および脳から血液へとBBBを通過することができるものであり、該組成物は個体に投与されており、該病理学的物質と相互作用したものである方法。
【請求項１７２】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される請求項 171の方法。
【請求項１７３】
脳障害がアルツハイマー病である請求項 172の方法。
【請求項１７４】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 171の方法。
【請求項１７５】
病理学的物質がタンパク質である請求項 174の方法。
【請求項１７６】
タンパク質が、 Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 175の方法。
【請求項１７７】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 176の方法。
【請求項１７８】
該組成物を個体に投与することをさらに含む請求項 171の方法。
【請求項１７９】
組成物が抗体を含む請求項 171の方法。
【請求項１８０】
組成物がさらにScFvを含む請求項 179の方法。
【請求項１８１】
該体液が、血液、血清、または血漿からなる群から選択される請求項 171の方法。
【請求項１８２】
個体のCNSにおいて組成物によって放射されたシグナルを検出することを含む脳障害の診断方法であって、該組成物が、血液から脳へとBBBを通過することおよび脳障害に関係する病理学的物質と相互作用することができる抗体を含む方法。
【請求項１８３】
組成物を個体に投与することをさらに含む請求項 182の方法。
【請求項１８４】
組成物が放射性医薬品または磁気医薬品である請求項 182の方法。
【請求項１８５】
組成物がシグナルを放射する物質により標識されている請求項 182の方法。
【請求項１８６】
シグナルを放射する物質が、陽電子放射体、放射性核種、および磁性物質からなる群から選択される請求項 182の方法。
【請求項１８７】
シグナルを放射する物質が陽電子放射体である請求項 186の方法。
【請求項１８８】
シグナルを放射する物質が放射性核種である請求項 186の方法。
【請求項１８９】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される請求項 182の方法。
【請求項１９０】
脳障害がアルツハイマー病である請求項 189の方法。
【請求項１９１】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 182の方法。
【請求項１９２】
病理学的物質がタンパク質である請求項 192の方法。
【請求項１９３】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 191の方法。
【請求項１９４】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 193の方法。
【請求項１９５】
抗体がScFvを含む請求項 182の方法。
【請求項１】
以下の(i)を(ii)と結合して含む組成物：
(i)血液から脳へと第１の受容体媒介BBB輸送系を介してBBBを通過することができる第１の部分;
(ii)脳から血液へと第２の受容体媒介BBB輸送系を介してBBBを通過することができる第２の部分。
【請求項２】
(iii)中枢神経系成分と相互作用することが出来る第３の部分をさらに含む請求項 1の組成物。
【請求項３】
タンパク質を含む請求項 1の組成物。
【請求項４】
抗体コンストラクトを含む請求項 1の組成物。
【請求項５】
第１の部分が内在性 BBB 受容体媒介輸送系上でBBBを通過することができる請求項 1の組成物。
【請求項６】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 5の組成物。
【請求項７】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 6の組成物。
【請求項８】
第２の受容体媒介BBB輸送系がFc 受容体系を含む請求項 1の組成物。
【請求項９】
第１および第２の部分が抗体構造の部分である請求項 1の組成物。
【請求項１０】
第２の部分が抗体構造のCH2-CH3 領域を含む請求項 9の組成物。
【請求項１１】
第３の部分が、抗体、抗体断片、または ScFvを含む請求項 2の組成物。
【請求項１２】
第３の部分が ScFvを含む請求項 11の組成物。
【請求項１３】
中枢神経系成分が脳障害に関係する病理学的物質を含む請求項 2の組成物。
【請求項１４】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 13の組成物。
【請求項１５】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、低分子、およびそれらの組合せからなる群から選択されるタイプのものである請求項 13の組成物。
【請求項１６】
病理学的物質がタンパク質である請求項 13の組成物。
【請求項１７】
タンパク質が、Aβアミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオンタンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 15の組成物。
【請求項１８】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 15の組成物。
【請求項１９】
第１の部分および第２の部分が抗体の部分であり、第３の部分がScFvである請求項 2の組成物。
【請求項２０】
抗体が内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対するものである請求項 18の組成物。
【請求項２１】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 19の組成物。
【請求項２２】
インスリン BBB 受容体媒介輸送系がヒトインスリン受容体媒介輸送系である請求項 20の組成物。
【請求項２３】
ScFvが、AD のAβ アミロイドペプチドに対するScFvである請求項 19または20の組成物。
【請求項２４】
以下を含む組成物：
(i)血液から脳へとBBBを通過することができる第１の部分;
(ii)中枢神経系成分と相互作用することが出来る第２の部分;
(iii)脳から血液へとBBBを通過することができる第３の部分、
ここで、 第１、第２および第３の部分は連結しており、第１、第２および第３の部分は同一ではなく、共通の構造を共有していない。
【請求項２５】
非天然組成物である請求項 24の組成物。
【請求項２６】
第１および第３の部分がタンパク質を含む請求項 24の組成物。
【請求項２７】
第１および第３の部分が抗体を含む請求項 24の組成物。
【請求項２８】
第１および第３の部分がmAbを含む請求項 24の組成物。
【請求項２９】
第１、第２および第３の部分が共有結合している請求項 24の組成物。
【請求項３０】
第１の部分が内在性 BBB 受容体媒介輸送系を介して血液から脳へとBBBを通過することができる、請求項 24の組成物。
【請求項３１】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 30の組成物。
【請求項３２】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 31の組成物。
【請求項３３】
第２の部分が、抗体、抗体断片、またはScFvを含む請求項 24の組成物。
【請求項３４】
第３の部分がScFvを含む請求項 33の組成物。
【請求項３５】
中枢神経系成分が脳障害に関係する病理学的物質を含む請求項 24の組成物。
【請求項３６】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 35の組成物。
【請求項３７】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 35の組成物。
【請求項３８】
病理学的物質がタンパク質である請求項 37の組成物。
【請求項３９】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 38の組成物。
【請求項４０】
タンパク質が Aβ アミロイドである請求項 39の組成物。
【請求項４１】
第３の部分が、受容体媒介BBB輸送系を介して脳から血液へとBBBを通過することができる構造を含む請求項 24の組成物。
【請求項４２】
受容体媒介BBB輸送系がFc 受容体系を含む請求項 41の組成物。
【請求項４３】
第３の部分が抗体構造の部分である請求項 42の組成物。
【請求項４４】
第３の部分が抗体構造のCH2-CH3 領域を含む請求項 43の組成物。
【請求項４５】
抗原に結合するScFvを含む組成物であって、
(i) ScFvは第１の免疫グロブリンに由来し、
(ii) ScFvは第２の免疫グロブリンに結合し、ここで第２の免疫グロブリンは、そのネイティブな形態から改変されている免疫グロブリンであってよく; そして、
(iii) ScFvのその抗原に対する親和性はScFvが由来する第１の免疫グロブリンのものの約 [20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120%]を超える、
組成物。
【請求項４６】
ScFvが第２の免疫グロブリンに共有結合している請求項 45の組成物。
【請求項４７】
ScFvがそのアミノ末端にて第２の免疫グロブリンに結合している請求項 45の組成物。
【請求項４８】
ScFvがそのカルボキシ末端にて第２の免疫グロブリンに結合している請求項 45の組成物。
【請求項４９】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖または軽鎖のカルボキシ末端に結合している請求項 45の組成物。
【請求項５０】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖のカルボキシ末端に結合している請求項49の組成物。
【請求項５１】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖のCH3 領域に結合している請求項 50の組成物。
【請求項５２】
第２の免疫グロブリンがその重鎖が切断型となるように改変されており、ここでScFvが切断型重鎖のカルボキシ末端に結合している請求項 50の組成物。
【請求項５３】
ScFvが切断型重鎖のカルボキシ末端に結合しており、ここで、該重鎖が切断型であり、そのカルボキシ末端が 、CH1、ヒンジ、CH2、およびCH3 領域からなる群から選択されるネイティブな重鎖の領域に位置する請求項 52の組成物。
【請求項５４】
ScFvが第２の免疫グロブリンの重鎖または軽鎖のアミノ末端に結合している請求項 45の組成物。
【請求項５５】
ScFv が脳に存在する病理学的物質に対する抗体に由来するものであり、ここで病理学的物質が脳障害と関係している請求項 45の組成物。
【請求項５６】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 55の組成物。
【請求項５７】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 55の組成物。
【請求項５８】
病理学的物質がタンパク質である請求項 57の組成物。
【請求項５９】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 58の組成物。
【請求項６０】
脳から血液へと BBBを横切って抗体構造を輸送することが出来る部分を含む非天然組成物。
【請求項６１】
該輸送がBBB FcRを介するものである請求項 60の組成物。
【請求項６２】
抗体構造が治療用または診断用抗体構造である請求項 60の組成物。
【請求項６３】
治療用または診断用抗体構造が病理学的物質と相互作用するものであり、病理学的物質が脳障害に関係するものである請求項 62の組成物。
【請求項６４】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 63の組成物。
【請求項６５】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 63の組成物。
【請求項６６】
病理学的物質がタンパク質である請求項 65の組成物。
【請求項６７】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 66の組成物。
【請求項６８】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 67の組成物。
【請求項６９】
抗体構造が一本鎖 Fv 抗体 (ScFv)である請求項 60の組成物。
【請求項７０】
治療用抗体構造または診断用抗体構造が血液脳関門 (BBB)を通過することができる構造と連結している請求項 62の組成物。
【請求項７１】
治療用抗体構造または診断用抗体構造がBBBを通過することができる構造に共有結合している請求項 70の組成物。
【請求項７２】
BBBを血液から脳へと通過することができる部分をさらに含む請求項 60の組成物。
【請求項７３】
脳から血液へと BBBを横切って抗体構造を輸送することが出来る部分がFc 受容体と相互作用する請求項 60 の組成物。
【請求項７４】
BBBを通過することができる部分が内在性 BBB 受容体媒介輸送系上でBBBを横切る請求項 72の組成物。
【請求項７５】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 74の組成物。
【請求項７６】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 75の組成物。
【請求項７７】
ScFvのVH 領域が配列番号12と少なくとも [80、90、95、99%] 同一な配列を含む、ScFvを含む組成物。
【請求項７８】
ScFvのVL 領域が配列番号14と少なくとも [80、90、95、99%] 同一な配列を含む請求項 77の組成物。
【請求項７９】
ScFvがAbに連結している請求項 77の組成物。
【請求項８０】
Abが MAbである請求項 79の組成物。
【請求項８１】
ScFvがAbまたはMAbに共有結合している請求項 79または80の組成物。
【請求項８２】
ScFvがAbまたはMAbの軽鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 79または80の組成物。
【請求項８３】
ScFvがそのアミノ末端を介してAbまたはMAbの軽鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 82の組成物。
【請求項８４】
ScFvがそのカルボキシ末端を介してAbまたはMAbの軽鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 82の組成物。
【請求項８５】
ScFvがAbまたはMAbの重鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 79または80の組成物。
【請求項８６】
ScFvがそのアミノ末端を介してAbまたはMAbの重鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 85の組成物。
【請求項８７】
ScFvがそのカルボキシ末端を介してAbまたはMAbの重鎖のカルボキシ末端に連結している請求項 85の組成物。
【請求項８８】
AbまたはMAbが内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対するものである請求項 79または80の組成物。
【請求項８９】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、および IGF 受容体からなる群から選択される請求項 88の組成物。
【請求項９０】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 89の組成物。
【請求項９１】
ScFvのVH 領域が少なくとも以下のいずれかを含む、ScFvを含む組成物:
(i)配列番号12のアミノ酸26-35の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR1 配列、
(ii)配列番号12のアミノ酸50-66の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR2 配列;および、
(iii)配列番号12のアミノ酸99-103の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR3 配列。
【請求項９２】
ScFvのVL 領域が少なくとも以下のいずれかを含む、ScFvを含む組成物:
(i)配列番号14のアミノ酸24-39の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR1 配列;
(ii)配列番号14のアミノ酸55-61の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR2 配列;および、
(iii)配列番号14のアミノ酸94-102の配列と少なくとも 約 60%同一なCDR3 配列。
【請求項９３】
治療用抗体構造または診断用抗体構造を含む組成物であって、治療用抗体構造または診断用抗体構造の脳における平均分布容積が、末梢投与の後、少なくとも 約 30 μL/グラム 脳を達成することが出来るものである組成物。
【請求項９４】
治療用抗体構造または診断用抗体構造が脳に存在する病理学的物質に結合することが出来、ここで病理学的物質が脳障害と関係している請求項 93の組成物。
【請求項９５】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 94の組成物。
【請求項９６】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 94の組成物。
【請求項９７】
病理学的物質がタンパク質である請求項 96の組成物。
【請求項９８】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 97の組成物。
【請求項９９】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 98の組成物。
【請求項１００】
治療用抗体構造が一本鎖 Fv 抗体 (ScFv)である請求項 93の組成物。
【請求項１０１】
治療用抗体構造または診断用抗体構造が血液脳関門 (BBB)を通過することができる構造と連結している請求項 93の組成物。
【請求項１０２】
治療用抗体構造または診断用抗体構造がBBBを通過することができる構造に共有結合している請求項 101の組成物。
【請求項１０３】
BBBを通過することができる構造が内在性 BBB 受容体媒介輸送系上でBBBを横切る請求項 101の組成物。
【請求項１０４】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 102の組成物。
【請求項１０５】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 104の組成物。
【請求項１０６】
BBBを通過することができる構造が、血液から脳へ、および、脳から血液へとBBBを通過することができる請求項 101の組成物。
【請求項１０７】
BBBを通過することができる構造が、血液から脳へと第１の受容体媒介輸送系を介して、そして脳から血液へと第２の受容体媒介輸送系を介してBBBを通過することができる、請求項 101の組成物。
【請求項１０８】
第１の受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 107の組成物。
【請求項１０９】
第１の受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 108の組成物。
【請求項１１０】
第２の受容体媒介輸送系がFc-受容体媒介輸送系である請求項 107の組成物。
【請求項１１１】
BBBを通過することができる構造が抗体である請求項 101の組成物。
【請求項１１２】
BBBを通過することができる構造がmAbである請求項 111の組成物。
【請求項１１３】
第１の配列および第２の配列を含む単一の核酸配列であって、第１の配列が、第１の免疫グロブリンの重鎖の一部または全部をコードする第２の配列に作動可能に連結した第１の免疫グロブリンの軽鎖の一部または全部をコードし、ここで、第１の配列がさらに軽鎖に共有結合したScFv の融合タンパク質として発現される第２の免疫グロブリン由来のScFv をコードするか、または、第２の配列がさらに重鎖に共有結合したScFvの融合タンパク質として発現される第２の免疫グロブリン由来のScFvをコードする、核酸配列。
【請求項１１４】
第１の免疫グロブリンが内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対するものである請求項 113の核酸配列。
【請求項１１５】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系が、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン 受容体、リポタンパク質受容体、およびIGF 受容体からなる群から選択される請求項 114の核酸配列。
【請求項１１６】
内在性 BBB 受容体媒介輸送系がインスリン BBB 受容体媒介輸送系である請求項 115の核酸配列。
【請求項１１７】
ScFvが脳に存在する病理学的物質に対するものであり、病理学的物質が脳障害に関係するものである請求項 113 または請求項 114の核酸配列。
【請求項１１８】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 117の核酸配列。
【請求項１１９】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 117の核酸配列。
【請求項１２０】
病理学的物質がタンパク質である請求項 117の核酸配列。
【請求項１２１】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 120の組成物。
【請求項１２２】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 121の核酸配列。
【請求項１２３】
ScFvのVH 領域が配列番号12と少なくとも 80%同一な配列を含む請求項 113の核酸配列。
【請求項１２４】
ScFvのVL 領域が配列番号14と少なくとも 80%同一な配列を含む請求項 113の核酸配列。
【請求項１２５】
ScFvがAβ アミロイドに対するものである請求項 120の核酸。
【請求項１２６】
請求項 113の核酸を含むベクター。
【請求項１２７】
請求項 126のベクターを含む細胞。
【請求項１２８】
細胞が真核細胞である請求項 127の細胞。
【請求項１２９】
細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である請求項 128の細胞。
【請求項１３０】
ScFvのVH 領域が少なくとも以下のいずれかを含む請求項 113の核酸:
(i)配列番号12のアミノ酸26-35の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR1 配列
(ii)配列番号12のアミノ酸50-66の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR2 配列; および、
(iii)配列番号12のアミノ酸99-103の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR3 配列。
【請求項１３１】
ScFvのVL 領域が少なくとも以下のいずれかを含む請求項 113の核酸:
(i) 配列番号14のアミノ酸24-39の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR1 配列;
(ii)配列番号14のアミノ酸55-61の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR2 配列;および、
(iii)配列番号14のアミノ酸94-102の配列と少なくとも 約 60%同一であるCDR3 配列。
【請求項１３２】
免疫グロブリン融合タンパク質を製造する方法であって、融合タンパク質が抗体構造に融合した免疫グロブリン重鎖または抗体構造に融合した免疫グロブリン軽鎖を含み、以下の工程を含む方法：真核細胞にひとつのタンデム発現ベクターを永久に組み込む工程、ここで融合タンパク質のための遺伝子および、免疫グロブリン軽鎖のための遺伝子または免疫グロブリン重鎖のための遺伝子を含む別の遺伝子が、１片のDNAに取り込まれる、方法。
【請求項１３３】
融合タンパク質が抗体構造に融合した免疫グロブリン重鎖を含み、融合タンパク質のための遺伝子および免疫グロブリン軽鎖のための遺伝子の両方が１片のDNAに取り込まれる、請求項 132の方法。
【請求項１３４】
融合タンパク質が治療剤に融合した免疫グロブリン軽鎖を含み、融合タンパク質のための遺伝子および免疫グロブリン重鎖のための遺伝子の両方が１片のDNAに取り込まれる、請求項 132の方法。
【請求項１３５】
該永久の導入がタンデムベクターを真核細胞に永久に組み込むことによって達成される請求項 132の方法。
【請求項１３６】
該永久の導入がタンデムベクターを含む複製性エピソーム性遺伝的要素を真核細胞に導入することによって達成される請求項 132の方法。
【請求項１３７】
抗体構造がScFvである請求項 132の方法。
【請求項１３８】
選択マーカーのための１以上の遺伝子を該１片のDNAに取り込むことをさらに含む請求項 132の方法。
【請求項１３９】
１以上の増幅遺伝子を該１片のDNAに取り込むことをさらに含む請求項 132の方法。
【請求項１４０】
免疫グロブリンがIgGである請求項 132の方法。
【請求項１４１】
免疫グロブリンがMAbである請求項 132の方法。
【請求項１４２】
ScFvが脳障害に関係する病理学的物質に対するものである請求項 137の方法。
【請求項１４３】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 142の方法。
【請求項１４４】
病理学的物質がタンパク質である請求項 143の方法。
【請求項１４５】
免疫グロブリン融合タンパク質を発現させることをさらに含む請求項 132の方法。
【請求項１４６】
免疫グロブリン融合タンパク質を精製することをさらに含む請求項 145の方法。
【請求項１４７】
(i)血液から脳へとBBBを通過することができ;かつ、
(ii)脳から血液へとBBBを通過することができる、
分子量が約 1000 ダルトンより大きい組成物。
【請求項１４８】
さらに脳における物質と相互作用することが出来る請求項 147の組成物。
【請求項１４９】
物質が脳障害に関係する病理学的物質である請求項 148の組成物。
【請求項１５０】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される障害である請求項 149の組成物。
【請求項１５１】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、低分子、およびそれらの組合せからなる群から選択されるタイプのものである請求項 149の組成物。
【請求項１５２】
病理学的物質がタンパク質である請求項 151の組成物。
【請求項１５３】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 152の組成物。
【請求項１５４】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 153の組成物。
【請求項１５５】
血液から脳へとBBBを通過することができる第１の構造、障害と関係する病理学的物質と相互作用することが出来る第２の構造、および脳から血液へとBBBを通過することができる第３の構造を含む、有効量の組成物を、障害に罹患している個体に投与することを含むCNS 障害の治療方法。
【請求項１５６】
第１および第３の構造が、内在性 BBB 受容体媒介輸送系に対する抗体を含む請求項 155の方法。
【請求項１５７】
第２の構造がScFvを含む請求項 155または156の方法。
【請求項１５８】
投与が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、直腸、経頬側、鼻腔内、経皮、および吸入からなる群から選択される請求項 155の方法。
【請求項１５９】
投与が、静脈内、筋肉内、または皮下である請求項 158の方法。
【請求項１６０】
CNS 障害が凝集 CNS 障害である請求項 159の方法。
【請求項１６１】
CNS 障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症 西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される請求項 160の方法。
【請求項１６２】
CNS 障害がアルツハイマー病である請求項 161の方法。
【請求項１６３】
個体がヒトである請求項 155の方法。
【請求項１６４】
個体に約 1〜約 100 mgの用量の組成物を投与する請求項 163の方法。
【請求項１６５】
第１および第３の構造が抗体を含む請求項 155の方法。
【請求項１６６】
第２の構造がScFvを含む請求項 155の方法。
【請求項１６７】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 155の方法。
【請求項１６８】
障害に関係する物質がタンパク質である請求項 155の方法。
【請求項１６９】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 168の方法。
【請求項１７０】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 169の方法。
【請求項１７１】
個体の体液中の組成物のレベルを測定することを含む診断方法であって、該組成物は、血液から脳へとBBBを通過すること、脳障害に関係する病理学的物質と相互作用すること、および脳から血液へとBBBを通過することができるものであり、該組成物は個体に投与されており、該病理学的物質と相互作用したものである方法。
【請求項１７２】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される請求項 171の方法。
【請求項１７３】
脳障害がアルツハイマー病である請求項 172の方法。
【請求項１７４】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 171の方法。
【請求項１７５】
病理学的物質がタンパク質である請求項 174の方法。
【請求項１７６】
タンパク質が、 Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド (TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 175の方法。
【請求項１７７】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 176の方法。
【請求項１７８】
該組成物を個体に投与することをさらに含む請求項 171の方法。
【請求項１７９】
組成物が抗体を含む請求項 171の方法。
【請求項１８０】
組成物がさらにScFvを含む請求項 179の方法。
【請求項１８１】
該体液が、血液、血清、または血漿からなる群から選択される請求項 171の方法。
【請求項１８２】
個体のCNSにおいて組成物によって放射されたシグナルを検出することを含む脳障害の診断方法であって、該組成物が、血液から脳へとBBBを通過することおよび脳障害に関係する病理学的物質と相互作用することができる抗体を含む方法。
【請求項１８３】
組成物を個体に投与することをさらに含む請求項 182の方法。
【請求項１８４】
組成物が放射性医薬品または磁気医薬品である請求項 182の方法。
【請求項１８５】
組成物がシグナルを放射する物質により標識されている請求項 182の方法。
【請求項１８６】
シグナルを放射する物質が、陽電子放射体、放射性核種、および磁性物質からなる群から選択される請求項 182の方法。
【請求項１８７】
シグナルを放射する物質が陽電子放射体である請求項 186の方法。
【請求項１８８】
シグナルを放射する物質が放射性核種である請求項 186の方法。
【請求項１８９】
脳障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ウシ海綿状脳症、西ナイルウイルス脳炎、Neuro-AIDS、脳傷害、脊髄傷害、脳の転移性癌、脳の転移性乳癌、脳の原発性癌、および多発性硬化症からなる群から選択される請求項 182の方法。
【請求項１９０】
脳障害がアルツハイマー病である請求項 189の方法。
【請求項１９１】
病理学的物質が、タンパク質、核酸、炭水化物、炭水化物ポリマー、脂質、糖脂質、および低分子からなる群から選択されるタイプのものである請求項 182の方法。
【請求項１９２】
病理学的物質がタンパク質である請求項 192の方法。
【請求項１９３】
タンパク質が、Aβ アミロイド、α-シヌクレイン、ハンチンチンタンパク質、PrP プリオン タンパク質、西ナイルエンベロープタンパク質、腫瘍壊死因子 (TNF) 関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、Nogo A、HER2、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、肝細胞増殖因子 (HGF)、およびオリゴデンドロサイト表面抗原からなる群から選択される請求項 191の方法。
【請求項１９４】
タンパク質がAβ アミロイドである請求項 193の方法。
【請求項１９５】
抗体がScFvを含む請求項 182の方法。
【図１−Ａ】
【図１−Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２Ａ】
【図４２Ｂ】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図１−Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２Ａ】
【図４２Ｂ】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【公表番号】特表２０１０−５０１１８７（Ｐ２０１０−５０１１８７Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２５７１６（Ｐ２００９−５２５７１６）
【出願日】平成１９年８月２０日（２００７．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７６３１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２２３４９
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５０８１０５７５１）アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＭＡＧＥＮ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２０日（２００７．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７６３１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２２３４９
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５０８１０５７５１）アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＭＡＧＥＮ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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