複素環式化合物及びその製造方法
【課題】より低温で、且つより制限が少ない条件で、含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造する方法を実現する。
【解決手段】本発明の複素環式化合物の製造方法は、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なう。
【解決手段】本発明の複素環式化合物の製造方法は、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なう。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物、並びに該複素環式化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬品や農薬は窒素原子や酸素原子を含む環状骨格（複素環）を含んでおり、このような複素環を合成する方法は、合成化学や医化学の分野等において非常に重要である。このような複素環の合成方法として、分子内ヒドロアミノ化反応が報告されており、ヒドロアミノ化反応としては、（ａ）アミン活性化法、（ｂ）オレフィン活性化法が知られている。
【０００３】
前者法では、アミド及びイミド種を経て、反応が進行する。しかし、金属原子のヘテロ原子官能基に対する極端に高い反応性のため、使用できる基質に対する幅広い適応性が期待できない。
【０００４】
後者法では、触媒として後周期遷移金属錯体が好ましく用いられるが、アレーン及びアルキンに対してのみしか用いることができず、アルケンに対しては用いることができない。更には、上記反応では、オレフィンの異性化や酸化的アミノ化を伴う場合がある。
【０００５】
最近、Ｎ−アルキルアミノオレフィンの分子内ヒドロアミノ化反応に幅広く適用することが可能な白金触媒が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【非特許文献１】Ｃ．Ｆ．Ｂｅｎｄｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１０７０−１０７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記非特許文献１の方法では、高価な白金を触媒として必要とし、更には長時間と高い反応温度（１２０℃）を必要とするため、製造コストが高くなるという問題を生じる。このため、より低温でヒドロアミノ化反応等に用いることができる、より実用的な触媒系による複素環式化合物の製造方法が望まれていた。
【０００７】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、より低温で、且つより制限が少ない条件で複素環式化合物を製造することができる、複素環式化合物の製造方法、並びに該方法により得られる複素環式化合物を実現することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明者は、鉄のオレフィンに対する高い親和性に着目し、安価で、且つ無害であるにも拘らず、ヒドロアミノ化反応の触媒には利用することができないと考えられていた鉄を含む触媒について、鋭意検討を行った。その結果、特定の鉄化合物をヒドロアミノ化反応の触媒として用いた場合に、低温でかつ高い収率で反応を行なうことができることを見出した。更には、同触媒をヒドロアルコキシル化反応の触媒として用いた場合にも、低温、短時間でかつ高い収率で反応を行なうことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明に係る複素環式化合物の製造方法は、上記課題を解決するために、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうことを特徴としている。
【００１０】
上記方法によれば、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうため、８０℃程度の低い温度であっても短時間で環化反応を進行させることができる。また、反応系内に酸素、水等の存在に影響されること無く、反応は進行する。つまり、反応前に、減圧乾燥や不活性ガスによる置換等の特別な操作を行う必要がない。従って、上記方法によれば、より低温で、且つより制限が少ない条件で含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造することができるという効果を奏する。
【００１１】
更には、上記方法では、反応の収率が高く、副反応が全く起こらず、得られる生成物中には副生物が少ないため、反応後の精製を容易に行うことができる。
【００１２】
また、ハロゲン化鉄は、他の触媒と比較して安価であり、安全性が高い。更には、本発明の製造方法では、他に様々な官能基が共存している系であっても、反応を進行させることができる。このため、モノモリン等の多様なアルカロイド系医薬品等、高度で複雑な医薬品を安全、安価、迅速に製造することが可能となる。
【００１３】
本発明に係る複素環式化合物の製造方法では、上記アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンは下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数である）
で表される分子骨格を有することが好ましい。
【００１６】
上記構成によれば、良好に、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化による環化を行うことができる。
【００１７】
本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記一般式（II）
【００１８】
【化２】
【００１９】
（式中、Ｒ１はエチル基若しくはｎ−プロピル基である）
で表される構造を有することを特徴としている。
【００２０】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【００２１】
また、本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記一般式（III）
【００２２】
【化３】
【００２３】
（式中、Ｒ２はメトキシ基、ＯＴｓ基、又はヨウ素である）
で表される構造を有することを特徴としている。
【００２４】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【００２５】
また、本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記一般式（IV）
【００２６】
【化４】
【００２７】
（式中、ＹはＴｓ−Ｎ基又は酸素である）
で表される構造を有することを特徴としている。
【００２８】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【００２９】
また、本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記式（Ｖ）
【００３０】
【化５】
【００３１】
で表される構造を有することを特徴としている。
【００３２】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明に係る複素環式化合物の製造方法は、以上のように、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうことを特徴としている。
【００３４】
このため、反応前に、減圧乾燥や不活性ガスによる置換等の特別な操作を行う必要がない。従って、上記方法によれば、より低温で、且つより制限が少ない条件で含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造することができるという効果を奏する。
【００３５】
また、本発明に係る複素環式化合物は、以上のように、それぞれ上記一般式（II）〜（IV）並びに上記式（Ｖ）で表される構造を有することを特徴としている。
【００３６】
このため、様々な医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、本発明について詳しく説明する。尚、本明細書において、範囲を示す「Ａ〜Ｂ」は、Ａ以上Ｂ以下であることを示す。また、「Ｔｓ」はトシル基、即ちｐ−トルエンスルホニル基（ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−）を示す。
【００３８】
本発明に係る複素環式化合物の製造方法は、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なう。
【００３９】
上記アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンは下記一般式（Ｉ）
【００４０】
【化６】
【００４１】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数である）
で表される分子骨格を有することが好ましい。上記式（Ｉ）中のｎは、より好ましくは３〜４の範囲内であり、特に好ましくは３である。尚、上記式（Ｉ）中における炭素原子から伸びている直線は、炭素原子の結合手を意味し、該結合種を有する炭素原子には、どのような化学構造の置換基が置換されていてもかまわないことを意味する。
【００４２】
上記分子骨格を有する化合物としては、例えば、後述する実施例における化合物１ａ〜１ｉ、化合物３、化合物７、化合物９、化合物１１、化合物２１ａ、化合物２３ａ〜２３ｅ、化合物２６ａ〜２６ｅ等が挙げられる。つまり、上記分子骨格を有する化合物としては、メトキシ基やＴｓＯ基やヨウ素等の官能基が置換されている場合（例えば、化合物１ｆ〜１ｈ参照）や、オレフィンとＨ−Ｘ基が２組以上分子内に置換されている場合（例えば、化合物１ｉ、化合物３参照）であってもよい。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表されるオレフィンを用いた、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により複素環式化合物を合成する反応は、例えば、下記反応式（VI）
【００４４】
【化７】
【００４５】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数であり、ｑは１又は２であり、ｐは（ｎ−ｑ−１）である）
に示す反応により行なうことができる。尚、上記式（VI）中における分子骨格（ｉ）は上記式（Ｉ）に示す分子骨格と同じである。また、分子骨格（ii）における炭素原子から伸びている直線は、分子骨格（ｉ）と同様に炭素原子の結合手を意味し、該結合種を有する炭素原子には、それぞれ独立に、どのような化学構造の置換基が置換されていてもかまわないことを意味する。また、ｑが２である場合、並びにｐが２以上である場合における反応式（VI）の括弧に囲まれた各炭素原子は、同じ化学構造の置換基が置換された繰り返し単位を意味するものではなく、各炭素原子には、それぞれ独立に異なる化学構造の置換基が置換されていてもかまわない。つまり、「−（Ｃ）２−」は、「Ａ−ＣＨ−ＣＨ−Ａ」であってもよいし、「Ａ−ＣＨ−ＣＨ−Ｂ」であってもよい。
【００４６】
反応式（VI）により得られる複素環式化合物としては、含窒素若しくは含酸素の５員環又は６員環を有する化合物であれば特には限定されないが、例えば、下記一般式（II）
【００４７】
【化８】
【００４８】
（式中、Ｒ１はエチル基若しくはｎ−プロピル基である）
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物２ｃ、２ｄ）や、下記一般式（III）
【００４９】
【化９】
【００５０】
（式中、Ｒ２はメトキシ基、ＯＴｓ基、又はヨウ素原子である）
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物２ｆ〜２ｈ）や、下記一般式（IV）
【００５１】
【化１０】
【００５２】
（式中、ＹはＴｓ−Ｎ基又は酸素原子である）
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物２ｉ、複素環式化合物６）や、下記式（Ｖ）
【００５３】
【化１１】
【００５４】
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物１２）が挙げられる。またその他にも、後述する実施例における複素環式化合物２ａ、複素環式化合物２ｂ、複素環式化合物２ｅ、複素環式化合物４、複素環式化合物５、複素環式化合物８、複素環式化合物１０、複素環式化合物１２、複素環式化合物２２ａ、複素環式化合物２４ａ〜２４ｄ、複素環式化合物２５ｂ、複素環式化合物２５ｃ、複素環式化合物２７ａ〜２７ｅ等が挙げられる。つまり、上記複素環式化合物としては、従来公知の製造方法では合成することが困難であった、メトキシ基やＴｓＯ基やヨウ素等の官能基が置換された化合物（例えば、複素環式化合物２ｆ〜２ｈ参照）や、含窒素及び／又は含酸素の５員環若しくは６員環を有する化合物（例えば、複素環式化合物２ｉ、６参照）であっても合成することができる。
【００５５】
上記分子内環化反応では反応が良好に進行するため、反応温度を１００℃以下に設定することができる。より好ましくは２０℃〜１００℃の範囲内であり、特に好ましくは８０℃である。
【００５６】
上記分子内環化反応で使用することができる溶媒としては、反応に用いる基質の種類や反応温度等により適宜選択すればよいが、後述する参考例に示すように、分子内ヒドロアミノ化反応では、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、クロロホルム等のハロゲン系溶媒や、ヘキサン等の飽和炭化水素や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素や、１，４−ジオキサン等の非極性溶媒等を好ましく用いることができる。これらの中でも、上記ハロゲン系溶媒や、上記飽和炭化水素がより好ましい。
【００５７】
一方、分子内ヒドロアルコキシル化反応では、上記ハロゲン系溶媒、飽和炭化水素、芳香族炭化水素に加えて、ＴＨＦやアセトニトリル等の中程度の極性を有する溶媒も好ましく用いることができる。これらの中でも、上記ハロゲン系溶媒や、上記飽和炭化水素、上記芳香族化合物がより好ましい。
【００５８】
尚、上記ハロゲン系溶媒としては、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、クロロホルムには限定されず、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジブロモエタン等であってもよい。
【００５９】
また、上記飽和炭化水素としては、ヘキサンには限定されず、例えば、ペンタン、ヘプタン、オクタン等であってもよい。
【００６０】
また、上記芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエンには限定されず、例えば、キシレン、エチルベンゼン等であってもよい。
【００６１】
上記分子内環化反応で使用することができるハロゲン化鉄としては、例えば、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄等が挙げられ、具体的には、ＦｅＣｌ３若しくはその水和物、ＦｅＢｒ３若しくはその水和物、ＦｅＣｌ２若しくはその水和物、ＦｅＢｒ２若しくはその水和物等が挙げられる。これらの中でも、ＦｅＣｌ３若しくはその水和物がより好ましく、ＦｅＣｌ３若しくはその６水和物が特に好ましい。
【００６２】
また、上記ハロゲン化鉄に加えて、ＡｇＯＴｆ（「Ｔｆ」は「−ＳＯ２ＣＦ３」）等の金属トリフラートを加えて使用してもよい。これにより、例えば、Ｆｅ（ＯＴｆ）３のようなカチオン性鉄錯体を反応系内に生成させることができる。
【００６３】
上記ハロゲン化鉄の使用量としては、基質１ｍｏｌに対して０．０１〜０．２ｍｏｌの範囲内が好ましく、特に好ましくは０．１ｍｏｌ前後である。また、金属トリフラートの使用量としては、ハロゲン化鉄１ｍｏｌに対して、該ハロゲン化鉄の価数倍のモル数（例えば、３価の鉄の場合では、３ｍｏｌ）用いることができる。
【００６４】
上記分子内環化反応では、反応系内に酸素、水等が存在していても反応は良好に進行する。このため、反応前に、減圧乾燥や不活性ガスによる置換等の特別な操作を行う必要がない。また、上記分子内環化反応は、副反応も起こらず高い収率で進行するため、得られた複素環式化合物には触媒（ハロゲン化鉄等）以外には、ほとんど不純物が含まれない。よって、精製操作が容易である。従って、本発明に係る製造方法では、入手コストの低いハロゲン化鉄により、低い反応温度で進行し、上記のように減圧乾燥等の特別な操作を行う必要がないため、非常に低コストで複素環式化合物を製造することができる。
【００６５】
また、触媒であるハロゲン化鉄は、毒性が低いため、特別な精製操作を行うことなく、医薬品若しくは医薬品原料として用いることができる。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００６７】
尚、以下の全ての反応は、不活性ガス等で置換することなく、空気中で行なった。また、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ（tetrahydrofuran）、ＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide）やＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）等の溶媒は、使用する前に乾燥、並びに蒸留により精製した。他の溶媒や化学物質は、購入したものをそのまま用いた。ヒドロアミノ化反応で用いた基質は、対応するアミン化合物のトシル化により合成した。トシル化は対応するアミン(−ＮＨ２)と塩化トシル及び過剰量のトリエチルアミンをジクロロメタン溶媒中で反応させ、その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Lambda-400、日本電子社製）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（Lambda-400、日本電子社製）は、それぞれ４００ＭＨｚ、１００ＭＨｚで測定した。マススペクトル（ＥＩ）は、ＧＣマス分析機器（GCMS QP-5050A、島津社製）、７０ｅＶで測定した。
【００６８】
また、ヒドロアミノ化反応で用いた基質は、「Ｃ．Ｆ．Ｂｅｎｄｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１０７０−１０７１」の記載に基づいてそれぞれ合成した。また、ヒドロアルコキシル化反応で用いた基質は、「Ｈ．Ｑｉａｎ．Ｘ.Han,Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，９５３６−９５３７」の記載に基づいてそれぞれ合成した。
【００６９】
〔実施例１〕
後述する表１に示す化合物１ａ（２６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）１０ｍＬの混合物をシリカゲルＴＬＣで反応をモニターしながら、８０℃で２時間加熱した。その後、反応溶液を冷却し、水１０ｍＬでクエンチした。そして、ジエチルエーテル２０ｍＬで水相から抽出し、該抽出物を有機相と併せ、食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。ろ過並びに溶媒をエバポレーターにより除去させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜２３０メッシュ）、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製することにより、白色固体（融点：８２−８３℃）の複素環式化合物２ａ（表１参照）（２５９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，収率９７％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７０】
1H NMR (CDCl3) δ 0.53 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.34-1.42 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 H), 1.56 (1H, s), 1.72 (1H, dd, J = 12.6, 7.3 Hz), 2.41 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.56-3.69 (1H, m), 7.30 (2H, J = 7.9 H), 7.72 (2H, J = 8.3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 21.5, 22.7, 25.8, 26.5, 37.1, 48.8, 55.9, 61.4, 127.4, 129.4, 135.2, 143.0; MS m/s 267 (M+, 5), 252 (100), 155 (51), 91 (86), 56 (98). Anal. Calcd for C14H21NO2S: C, 62.89; H, 7.92; N, 5.24. Found: C, 63.04; H, 7.85; N, 5.22
【００７１】
〔実施例２〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｂに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物２ｂ（表１参照）（収率９９％以上）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７２】
1H NMR (CDCl3) δ1.08 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.70 (2H, s), 2.42 (3H, s), 3.07 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.7, 26.3, 29.2, 30.9, 33.1, 53.1, 55.9, 127.3, 129.9, 130.4, 139.2, 139.5, 143.3; MS m/s 281 (M+, 1), 266 (100), 155 (33), 91 (53). Anal. Calcd for C15H20NO2S: C, 64.02; H, 8.24; N, 4.98. Found: C, 64.10; H,8.41; N, 5.26
【００７３】
〔実施例３〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｃに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｃ（表１参照）（収率９５％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７４】
1H NMR (CDCl3) δ 0.53 (3H, s), 0.85 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.02 (3H, s), 1.43 (1H, dd, J = 12.5, 8.7 Hz), 1.52-1.63 (1H, m), 1.68 (1H, dd, J =12.6, 6.7 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.46-3.60 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 9.7, 21.5, 25.9, 26.5, 29.0, 37.3, 45.6, 61.5, 127.4, 129.5, 135.7, 143.0; MS m/s 281 (M+, 0.1), 266 (0.2), 252 (40), 155 (41), 91 (100)
【００７５】
〔実施例４〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｄに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、黄色油状の複素環式化合物２ｄ（表１参照）（収率９５％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７６】
1H NMR (CDCl3) δ 0.54 (3H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.02 (3H, s), 1.20-1.31 (2H, m), 1.42 (1H, dd, J = 12.6, 8.5 Hz), 1.48-1.57 (1H, m), 1.69 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 2.04-2.13 (1H, m), 2.42 (3H, m), 3.09 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.13 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (2H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 14.1, 19.0, 21.5, 25.9, 26.5, 37.3, 38.6, 46.3, 60.3, 61.3, 127.4, 129.5, 135.7, 143.0; MS m/s 295 (M+, 0.3), 252 (100), 155 (39), 91 (48). Anal. Calcd for C16H25NO2S: C, 65.05; H, 8.53; N, 4.74. Found: C, 64.98; H, 8.68; N, 4.83
【００７７】
〔実施例５〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｅに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｅ（表１参照）（収率９７％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７８】
1HNMR (CDCl3) mixture of trans- and cis-isomers: δ 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.45-1.57 (4H, m), 2.08-2.14 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.67-3.69 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.4, 23.7, 31.1, 56.2, 126.9, 129.4, 139.7, 142.5, minor: 21.3, 23.6, 32.0, 57.5, 127.4, 129.5, 135.2, 143.0; MS m/s major: 253 (M+, 1), 238 (44), 155 (43), 91 (100), minor: 253 (M+, 3), 238 (62)
【００７９】
〔実施例６〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｆに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物２ｆ（表１参照）（収率９６％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８０】
1H NMR (CDCl3) δ major: 1.02 (3H, s), 1.32 (1H, dd, J = 13.0, 8.5 Hz), 1.38 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 13.0, 7.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.07 (1H, d, J = 11.2Hz), 3.27 (3H, s), 3.29 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.51-3.64 (1H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.68-7.71 (2H, m), minor: 0.55 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.51 (1H, dd, J = 12.8, 8.7 Hz), 1.61 (1H, dd, J = 12.8, 7.4 Hz), 2.30 (2H, s), 2.39 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.51-3.64 (1H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.68-7.71 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.4, 22.5, 22.9, 41.6, 44.1, 55.4, 57.1, 58.8, 77.3, 127.4, 129.4, 135.0, 143.0, minor: 21.4, 21.8, 22.5, 41.4, 44.4, 55.7, 58.0, 59.2, 78.9, 127.4, 129.4, 134.9, 143.1; MS m/s major: 298 (M++ 1, 0.1), 297 (M+, 0.01), 282 (8), 250 (6), 142 (100), minor: 298 (M+ + 1, 1.0), 297 (M+, 4), 282 (46), 250 (17), 142 (100). Anal. Calcd for C15H23NO3S: C, 60.58; H, 7.79; N, 4.71. Found: C, 60.61; H, 7.82; N, 4.62
【００８１】
〔実施例７〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｇ（表１参照）（収率８１％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８２】
1H NMR (CDCl3) δ major: 0.62 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.29-1.33 (1H, m), 1.93 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.415 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.16 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.53-3.61 (1H, m), 3.75 (1H, J = 9.4 Hz), 3.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.63-7.76 (4H, m), minor: 1.00 (3H, s), 1.35 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.46 (1H, dd, J = 12.9, 8.3 Hz), 1.65 (1H, dd, J = 12.9, 7.5 Hz), 2.424 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.22 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.45-3.53 (1H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 7.63-7.76 (4H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.3, 21.5, 21.6, 22.4, 38.1, 41.1, 43.4, 73.2, 74.9, 127.5, 127.8, 129.8, 129.8, 132.4, 134.4, 143.5, 145.1, minor: 21.5, 21.6, 22.0, 22.6, 38.8, 40.6, 43.4, 60.3, 73.5, 127.3, 127.7, 129.6, 130.0, 132.3, 134.4, 143.7, 144.9. Anal. Calcd for C21H27NO5S2: C, 57.64; H, 6.22; N, 3.20. Found: C, 57.39; H, 6.09; N, 3.18
【００８３】
〔実施例８〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｈに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物２ｈ（表１参照）（収率９３％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８４】
1H NMR (CDCl3) δ major: 0.72 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.83 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 10.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.26-3.39 (2H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.1), minor: 1.17 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 13.3, 7.2 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.83 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.95 (1H, d, J =10.9 Hz), 3.26-3.39 (2H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz); 13C NMR (CDCl3)δ major: 17.6, 21.5, 22.6, 24.1. 40.9, 46.8, 56.2, 59.7, 127.5, 129.6, 134.9, 143.4, minor: 17.9, 22.1, 22.6, 25.7, 41.4, 46.4, 55.6, 58.6, 127.5, 129.8, 134.8, 143.5; MS m/s major: 393 (M+, 0.5), 378 (13), 266 (63), 198 (29), 184 (29), 155 (72), 91 (100), minor: 393 (M+, 0.02), 378 (1), 266 (33), 198 (26), 184 (27), 155 (70), 91 (100). Anal. Calcd forC14H20NO2S: C, 42.76; H, 5.13; N, 3.56. Found: C, 42.74; H, 5.17; N, 3.67
【００８５】
〔実施例９〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｉに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｉ（表１参照）（収率８２％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８６】
1H NMR (CDCl3) δ mixture of isomers 1.23-1.42 (m), 1.50 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz), 1.75 (dd, J = 12.8, 7.5Hz), 1.95-2.18 (m), 2.41-2.43 (m), 2.44-2.49 (m), 2.78-2.83 (m), 3.49-3.58 (m), 3.66-3.75 (m); 13C NMR (CDCl3) δ assignable peaks isomer 1: 21.56, 22.35, 22.89, 39.49, 41.21, 44.78, 46.30, 55.07, 55.62, 57.20, 126.79, 127.30, 129.70, 129.72, 133.10, 136.85, 143.51, 143.76, isomer 2: 21.49, 22.64, 22.90, 38.62, 42.10, 43.96, 46.28, 55.60, 55.70, 56.73, 127.27, 127.33, 129.64, 129.83, 133.09, 133.86, 143.48, 144.18, isomer 3: 21.54, 22.37, 22.91, 42.30, 43.34, 46.47, 46.29, 55.21, 55.46, 56.87, 127.50, 127.51, 129.55, 129.62, 132.74, 135.44, 143.52, 143.59, isomer 4: 21.46, 22.67, 22.92, 40.39, 43.74, 43.76, 46.24, 55.25, 55.78, 57.61, 126.94, 126.97, 129.60, 129.75, 134.05, 134.71, 142.62, 143.65. Anal. Calcd for C23H30N2O4S2: C, 59.71; H, 6.54; N, 6.06. Found: C, 59.61; H, 6.49; N, 5.83
【００８７】
【表１】
【００８８】
尚、表１中「収率」は単離した生成物の収率であり、「（ｄ．ｒ．）」は１Ｈ若しくは１３Ｃ−ＮＭＲで測定した。
【００８９】
〔参考例１〜８〕
反応に用いる溶媒を変更して、溶媒による反応性への影響について調べた。具体的には、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）を下記表２に示す溶媒に変更し、反応時間を１時間に短縮したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表２に示す。
【００９０】
【表２】
【００９１】
尚、表２中「２ａ［％］」は内部基準物質に基き１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。
【００９２】
〔実施例１０〕
化合物１ａを下記反応式（VII）
【００９３】
【化１２】
【００９４】
に示す化合物３に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物４及び５（生成比４：１，収率９６％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００９５】
＜複素環式化合物４＞
IR (Neat) 3287, 1643, 1597, 1157 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ major: 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.24 (1H, dd, J = 13.1, 6.5 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 13.1, 6.2 Hz), 2.19 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.87 (1H, d, J= 6.9 Hz), 2.89 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.60 (1H, J = 9.2 Hz), 4.03-4.09 (1H, m), 4.70 (1H, br s), 5.05 (2H, m), 5.62 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), minor: 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.42 (1H, dd, J =12.8, 6.8 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 3.42 (1H, d, J= 9.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.70 (1H, br s), 5.05 (2H, m), 5.62 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 20.6, 21.2, 40.9, 42.6, 47.3, 48.6, 74.9, 75.65, 118.6, 127.0, 129.8, 134.0, 143.5, one peak was not observed, minor: 14.8, 21.5, 40.1, 42.2, 46.8, 50.2, 75.2, 75.70, 118.7, 127.0, 129.8, 133.7, 136.8, one peak was not observed; MS m/s major: 309 (M+, 0.1), 184 (42), 155 (59), 137 (38), 91 (100), minor: 309 (M+, 1), 294 (37), 184 (42), 155 (78), 154 (28), 91 (100). Anal. Calcd for C16H23NO3S: C, 62.11; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.06; H, 7.54; N, 4.61
【００９６】
＜複素環式化合物５＞
1H NMR (CDCl3) major: 1.39 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.54 (1H, br s), 1.37-1.43 (1H, m), 1.91 (1H, dd, J = 14.1, 7.1 Hz), 2.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.99 (1H, d, J = 5.2Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.60-3.71 (1H, m), 5.06-5.10 (2H, m), 5.69-5.78 (1H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m), minor: 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (1H, dd, J = 13.0, 8.0 Hz), 1.54 (1H, br s), 1.81 (1H, dd, J = 13.0, 7.8 Hz), 2.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.02 (1H, d, J = 5.8Hz), 3.34 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 10.4 Hz); 3.54-3.60 (1H, m), 4.87-5.01 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.5, 22.7, 36.4, 39.4, 41.8, 47.4, 55.5, 64.7, 66.0, 118.6, 127.0, 129.6, 133.2, 143.4, minor: 21.4, 22.6, 38.6, 41.4, 45.9, 56.3, 55.0, 66.6, 66.7, 118.4, 127.4, 129.8, 134.0, 136.9; MS m/s major: 309 (M+, 0.5), 294 (28), 154 (68), 91 (100), minor: 309 (M+, 0.1), 294 (1), 198 (12), 184 (19), 155 (80), 91 (100). Anal. Calcd for C16H23NO3S: C, 62.11; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.14; H, 7.48; N, 4.47
【００９７】
〔実施例１１〕
化合物１ａを上記反応式（VII）に示す化合物３とし、反応時間を１１時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物６（収率９５％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００９８】
1H NMR (CDCl3) mixture of isomers: 1.13-1.15 (m), 1.18-1.22 (m), 1.36-1.38 (m), 1.42-1.45 (m), 1.44-1.51 (1H, m), 1.52-1.64 (m), 1.90-2.00 (m), 2.07 (1H, dd, J = 12.6, 6.3 Hz), 2.42-2.43 (m), 2.87-2.92 (m), 3.16-3.21 (m), 3.30-3.45 (m), 3.50-3.61 (m), 3.65-3.78 (m), 3.82-3.99 (m), 7.30-7.33 (m), 7.70-7.74 (m); 13C NMR (CDCl3) δ isomer 1: 20.8, 21.42, 22.75, 44.09, 44.51, 49.05, 55.90, 58.40, 75.06, 75.51, 127.38, 129.50, 133.87, 143.48, isomer 2: 20.9, 21.08, 22.60, 44.34, 44.01, 49.18, 55.77, 57.92, 74.77, 75.35, 127.36, 129.57, 134.23, 143.37, isomer 3; 21.0, 21.39, 22.58, 43.07, 44.20, 48.93, 56.02, 58.20, 74.81, 76.03, 127.31, 129.59, 134.69, 143.47, isomer 4; 20.6, 21.11, 22.81, 43.91, 48.90, 55.66, 59.06, 74.72, 76.28, 127.49, 129.64, 134.45, 143.33, one peak was overlap with somewhere; Anal. Calcd for C16H23NO3S: C, 62.11; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.04; H, 7.54; N, 4.60
【００９９】
〔実施例１２〕
化合物１ａを下記反応式（VIII）
【０１００】
【化１３】
【０１０１】
に示す化合物７とし、反応時間を７時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、複素環式化合物２ｃ及び８（生成比３：１，収率９６％）の混合物が得られた。以下に複素環式化合物８の分析値のデータを示す。
【０１０２】
1H NMR (CDCl3) δ 0.90-0.92 (9H, m), 1.21-1.29 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.24 (1H, d, J =12.7 Hz), 4.18-4.24 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H,d, J = 8.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 14.0, 23.3, 27.2, 28.9, 30.6, 31.7, 47.8, 50.5, 127.0, 129.4, 138.2, 142.7; MS m/s major: 281 (M+, 3), 266 (100), 155 (25), 91 (30)
【０１０３】
〔実施例１３〕
化合物１ａを下記反応式（IX）
【０１０４】
【化１４】
【０１０５】
に示す化合物９とし、反応時間を１１時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、複素環式化合物２ｄ及び１０（生成比２：１，収率９５％）の混合物が得られた。以下に複素環式化合物１０の分析値のデータを示す。
【０１０６】
1H NMR (CDCl3) δ 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.83 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.18-1.31 (3H, m), 1.50-1.56 (1H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.87-3.91 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H,d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 20.9, 23.1, 23.5, 29.0, 30.3, 31.8, 51.0, 54.0, 127.0, 129.4, 138.9, 142.6; MS m/s major: 295 (M+, 0.1), 280 (0.2), 266 (94), 155 (52), 91 (100)
【０１０７】
〔実施例１４〕
化合物１ａを下記反応式（Ｘ）
【０１０８】
【化１５】
【０１０９】
に示す化合物１１としたこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物１２（収率９４％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【０１１０】
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (6H, s), 1.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.10 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.85 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.40 (1H, J = 13.3 Hz), 5.23 (1H, m), 7.13-7.23 (7H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.7, 26.3, 29.2, 30.9, 33.1, 53.1, 55.9, 127.3, 129.9, 130.4, 139.2, 139.5, 143.3; MS m/s 343 (M+, 7), 266 (52), 186 (57), 104 (100), 91 (74). Anal. Calcd for C20H25NO2S: C, 69.93; H, 7.34; N, 4.08. Found: C, 69.92; H, 7.38; N, 4.03
【０１１１】
〔実施例１５〜１９〕
化合物１ａを下記反応式（XI）
【０１１２】
【化１６】
【０１１３】
に示す化合物２１ａ ０．５ｍｍｏｌとし、触媒量を化合物２１ａの１０ｍｏｌ％（即ち０．０５ｍｍｏｌ）とし、触媒を下記表３に示す化合物とし、溶媒の量を５ｍＬとし、反応時間を下記表３に示す時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、複素環式化合物２２ａ（灰色固体、ｍｐ：４２〜４４℃）がそれぞれ表３に示す収率で得られた。以下に複素環式化合物２２ａ分析値のデータを示す。
【０１１４】
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J =12.0, 5.8 Hz), 4.13-4.21 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.17-7.31 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 46.6, 56.4, 74.7, 76.9, 126, 127, 128, 146; MS m/z 238 (M+, 14.8), 208 (60), 193 (100), 180 (85), 130 (98), 115 (82), 91 (41)
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
尚、表３中「収率（％）」は内部基準物質としてジメチルテレフタレートを用い、１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。また、「ＡｇＯＴｆ（Ｘ）」とは、ＡｇＯＴｆを化合物２１ａのＸｍｏｌ％用いたことを意味し、例えば、「ＡｇＯＴｆ（３０）」とは、ＡｇＯＴｆを化合物２１ａの３０ｍｏｌ％（即ち０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを意味する。
【０１１７】
〔参考例９〜８〕
反応に用いる溶媒を変更して、溶媒による反応性への影響について調べた。具体的には、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）を下記表４に示す溶媒に変更し、反応時間を下記表４に示す時間に変更したこと以外は実施例１８と同様の操作を行った。結果を表４に示す。
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
尚、表４中「収率（％）」は内部基準物質に基き１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。
【０１２０】
〔実施例２０〜２３〕
化合物２１ａを下記表５に示す各化合物とし、反応時間を下記表５に示す時間に変更したこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、各複素環式化合物がそれぞれ表５に示す収率で得られた。
【０１２１】
【表５】
【０１２２】
尚、表５中「収率（％）」は単離した生成物の収率である。
【０１２３】
以下に複素環式化合物２４ａ〜２４ｄ並びに複素環式化合物２５ｂ、２５ｃの分析値のデータを示す。
【０１２４】
＜複素環式化合物２４ａ＞
灰色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.60 (2H, s), 4.43 (2H,s), 7.15-7.28 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ29.2, 51.3, 56.7, 75.3, 81.3, 126, 127, 128, 147; MS m/z 252 (M+, 7.3), 222 (64), 207 (100), 129 (52), 91 (34) Anal. Calcd for C18H20O: C, 85.67; H, 7.99. Found: C, 85.43; H, 8.09
【０１２５】
＜複素環式化合物２４ｂ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-1.74 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J = 12.0, 10.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz), 3.90-3.98 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18-7.32 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 10.3, 28.9, 44.4, 55.9, 76.7, 80.1, 126.1, 126.3, 127, 128.2, 128.3, 146.1, 146.4; MS m/z 253 (M+, 4.9), 193 (100), 180 (55), 165 (29), 115 (61), 91 (31)
【０１２６】
＜複素環式化合物２５ｂ＞
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.16-1.25 (1H, m), 1.52-1.58 (1H,m), 2.37-2.50 (2H,m), 3.53-3.60 (2H,m), 4.64 (1H, dd, J= 12.0, 2.8 Hz), 7.14-7.44 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 21.6, 30.0, 34.7, 45.6, 73.9, 75.0, 125.9, 126.6, 127.3, 128.3, 128.6, 129.3, 146.2, 147.1
【０１２７】
＜複素環式化合物２４ｃ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.57 (3H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 12.0, 9.7Hz), 2.60 (1H, dd, J = 12.1, 5.7 Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17-7.34 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 14.2, 19.4, 38.3, 44.9, 56.8, 76.6, 78.6, 126.1, 126.3, 127, 127.1, 128.2, 128.3, 146.1, 146.4; MS m/z 266 (M+, 1.5), 180 (100), 165 (42), 91 (14)
【０１２８】
＜複素環式化合物２５ｃ＞
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18-1.67 (4H, m), 2.36-2.50 (2H,m), 3.31-3.36 (1H,m), 3.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 12.0, 2.9 Hz), 7.15-7.44 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 9.8, 27.2, 28.7, 34.7, 46.0, 75.0, 79.2, 125.5, 126.2, 127.0, 127.9, 128.2, 128.2, 146.0, 146.8; MS m/z 266 (M+,3.4), 236 (17), 193 (100), 180 (70), 115 (43), 91 (25)
【０１２９】
＜複素環式化合物２４ｄ＞
白色固体（融点：１２０〜１２１℃）として単離した。1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.60 (1H,m), 1.61-1.79 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.72 (1H, d, J= 12.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 12.3, 2.6 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3, 35.1, 45.8, 75.3, 80.3, 125.7, 126.0, 126.4, 127.0, 127.5, 128.0, 128.3, 129.0, 142.6,145.7, 146.5; MS m/z 314 (M+, 0.1), 236 (33), 180 (100), 165 (40), Anal. Calcd for C23H22O: C, 87.86; H, 7.05. Found: C, 87.72; H, 6.91
【０１３０】
〔実施例２４〜２８〕
化合物２１ａを下記表６に示す各化合物とし、反応時間を下記表６に示す時間に変更したこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、各複素環式化合物がそれぞれ表６に示す収率で得られた。
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
尚、表６中「収率（％）」は単離した生成物の収率である。また、「Ｐｉｖ」はピバロイル基［（ＣＨ３）３ＣＯ−］を意味する。
【０１３３】
以下に複素環式化合物２７ａ〜２７ｅの分析値のデータを示す。
【０１３４】
＜複素環式化合物２７ａ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 1.89 (1H, brs), 2.36 (1H, dd, J = 12.5, 7.7 Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.25-4.30 (2H, m), 7.14-7.35 (5H, m), minor: 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 1.89 (1H, brs), 2.51 (1H, dd, J =12.3, 6.2 Hz), 3.59 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.64-3.70 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.02-4.09 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 7.14-7.35 (5H, m), 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.6, 41.7, 53.9, 69.0, 74.2, 74.7, 126.6, 127.0, 128.5, 143.5, minor: 21.3, 41.6, 54.2, 70.5, 73.3, 75.4, 126.7, 127.1, 128.4, 143.5, MS m/z major: 192 (M+, 0.13), 131 (37), 118 (81), 105 (52), 91 (100), minor: 192 (M+, 0.19), 162 (38), 131 (31), 118 (78), 105 (56), 91 (100), Anal. Calcd for C16H16O2: C, 74.97; H, 8.39. Found: C, 74.85; H, 8.46
【０１３５】
＜複素環式化合物２７ｂ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.77 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 1.95 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 12.7, 7.7 Hz), 3.90-4.46 (5H, m), 7.18-7.35 (5H, m), minor: 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.84 (1H, dd J = 12.6, 9.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.48 (1H, dd, J = 12.6, 6.2Hz), 3.90-4.46 (5H, m), 7.18-7.35 (5H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 20.8, 21.5, 42.7, 51.9, 69.1, 74.4, 74.8, 126.7, 127.0, 128.2, 143.2, 170.8, minor: 20.7, 21.5, 42.9, 51.6, 70.0, 73.9, 75.2, 126.6, 126.8, 128.3, 143.5, 170.7; MS m/z 234 (M+, 0.33), 129 (82), 115 (48), 105 (29), 91 (100), 77 (30); Anal. Calcd for C14H18O3: C, 71.77; H, 7.74. Found: C, 71.62; H, 7.72
【０１３６】
＜複素環式化合物２７ｃ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.07 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 12.8, 9.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.8, 7.7 Hz), 3.92-4.28 (5H, m), 7.18-7.33 (5H, m), minor: 1.09 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.77 (1H, dd J = 12.8, 7.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 12.8, 6.2 Hz), 3.92-4.28 (5H, m), 7.18-7.33 (5H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.5, 27.0, 38.7, 42.9, 52.0, 69.8, 74.2, 75.1, 126.6, 127.0, 128.1, 143.3, minor: 21.5, 26.9, 38.7, 42.7, 51.8, 68.9, 73.8, 74.7, 126.6, 126.9, 128.1, 143.5; MS m/z 276 (M+, 0.01), 162 (35), 118 (35), 118 (75), 105 (49), 91 (100); Anal. Calcd for C17H24O3: C, 73.88; H, 8.75. Found: C, 73.70; H, 8.79
【０１３７】
＜複素環式化合物２７ｄ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J = 12.8, 7.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.09-4.17 (1H, m), 4.37-4.46 (3H, m), 7.23-7.53 (8H, m), 7.91-7.94 (2H, m), minor: 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 2.59 (1H, dd J= 12.8, 6.0 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.37-4.46 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.23-7.53 (8H, m), 7.91-7.94 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.6, 42.8, 52.2, 70.7, 74.7, 74.9, 126.8, 127.1, 128.3, 129.5, 132.9, 143.7, 166.3, minor: 21.5, 43.0, 51.9, 69.7, 74.1, 75.3, 126.8, 126.9, 128.3, 128.4, 129.5, 130.0, 143.7, 166.2; MS m/z 296 (M+, 0.21), 174 (38), 129 (31), 105 (100), 77 (79), 51 (31); Anal. Calcd for C19H20O3: C, 77.00; H, 6.80. Found: C, 76.84; H, 6.77
【０１３８】
＜複素環式化合物２７ｅ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.11-2.19 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.80 (1H, q, J = 8.5 Hz), 3.84-3.90 (1H, m), 4.03 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.14-4.18 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), minor: 0.84 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.19 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 3.33 (1H, q, J = 8.0 Hz), 3.84-3.90 (1H, m), 4.03 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.14-4.18 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 13C NMR (CDCl3) δmajor: 18.9, 35.4, 52.9, 67.4, 82.2, 126.6, 127.6, 128.6, 141.5, minor: 16.9, 32.7, 48.3, 66.9, 78.2, 126.3, 128.2, 128.3, 141.8; MS m/z 162 (M+, 3.5), 117 (100), 91 (33), 77 (13), 51 (14)
【０１３９】
〔実施例２９〕
ＦｅＣｌ３／ＡｇＯＴｆの替わりに、触媒をＦｅＢｒ３ ０．０５ｍｍｏｌとし、反応時間を７０分としたこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、複素環式化合物２２ａが８０％の収率で得られた。
【０１４０】
〔実施例３０〕
ＦｅＣｌ３／ＡｇＯＴｆの替わりに、触媒をＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ ０．０５ｍｍｏｌとし、反応時間を７０分としたこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、複素環式化合物２２ａが５０％の収率で得られた。
【０１４１】
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明の複素環式化合物の製造方法は、以上のように、より低温で、且つより制限が少ない条件で含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造することができる。このため、モノモリン等の多様なアルカロイド系医薬品等、高度で複雑な医薬品を安全、安価、迅速に製造することが可能となる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物、並びに該複素環式化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬品や農薬は窒素原子や酸素原子を含む環状骨格（複素環）を含んでおり、このような複素環を合成する方法は、合成化学や医化学の分野等において非常に重要である。このような複素環の合成方法として、分子内ヒドロアミノ化反応が報告されており、ヒドロアミノ化反応としては、（ａ）アミン活性化法、（ｂ）オレフィン活性化法が知られている。
【０００３】
前者法では、アミド及びイミド種を経て、反応が進行する。しかし、金属原子のヘテロ原子官能基に対する極端に高い反応性のため、使用できる基質に対する幅広い適応性が期待できない。
【０００４】
後者法では、触媒として後周期遷移金属錯体が好ましく用いられるが、アレーン及びアルキンに対してのみしか用いることができず、アルケンに対しては用いることができない。更には、上記反応では、オレフィンの異性化や酸化的アミノ化を伴う場合がある。
【０００５】
最近、Ｎ−アルキルアミノオレフィンの分子内ヒドロアミノ化反応に幅広く適用することが可能な白金触媒が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【非特許文献１】Ｃ．Ｆ．Ｂｅｎｄｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１０７０−１０７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記非特許文献１の方法では、高価な白金を触媒として必要とし、更には長時間と高い反応温度（１２０℃）を必要とするため、製造コストが高くなるという問題を生じる。このため、より低温でヒドロアミノ化反応等に用いることができる、より実用的な触媒系による複素環式化合物の製造方法が望まれていた。
【０００７】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、より低温で、且つより制限が少ない条件で複素環式化合物を製造することができる、複素環式化合物の製造方法、並びに該方法により得られる複素環式化合物を実現することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明者は、鉄のオレフィンに対する高い親和性に着目し、安価で、且つ無害であるにも拘らず、ヒドロアミノ化反応の触媒には利用することができないと考えられていた鉄を含む触媒について、鋭意検討を行った。その結果、特定の鉄化合物をヒドロアミノ化反応の触媒として用いた場合に、低温でかつ高い収率で反応を行なうことができることを見出した。更には、同触媒をヒドロアルコキシル化反応の触媒として用いた場合にも、低温、短時間でかつ高い収率で反応を行なうことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明に係る複素環式化合物の製造方法は、上記課題を解決するために、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうことを特徴としている。
【００１０】
上記方法によれば、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうため、８０℃程度の低い温度であっても短時間で環化反応を進行させることができる。また、反応系内に酸素、水等の存在に影響されること無く、反応は進行する。つまり、反応前に、減圧乾燥や不活性ガスによる置換等の特別な操作を行う必要がない。従って、上記方法によれば、より低温で、且つより制限が少ない条件で含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造することができるという効果を奏する。
【００１１】
更には、上記方法では、反応の収率が高く、副反応が全く起こらず、得られる生成物中には副生物が少ないため、反応後の精製を容易に行うことができる。
【００１２】
また、ハロゲン化鉄は、他の触媒と比較して安価であり、安全性が高い。更には、本発明の製造方法では、他に様々な官能基が共存している系であっても、反応を進行させることができる。このため、モノモリン等の多様なアルカロイド系医薬品等、高度で複雑な医薬品を安全、安価、迅速に製造することが可能となる。
【００１３】
本発明に係る複素環式化合物の製造方法では、上記アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンは下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数である）
で表される分子骨格を有することが好ましい。
【００１６】
上記構成によれば、良好に、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化による環化を行うことができる。
【００１７】
本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記一般式（II）
【００１８】
【化２】
【００１９】
（式中、Ｒ１はエチル基若しくはｎ−プロピル基である）
で表される構造を有することを特徴としている。
【００２０】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【００２１】
また、本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記一般式（III）
【００２２】
【化３】
【００２３】
（式中、Ｒ２はメトキシ基、ＯＴｓ基、又はヨウ素である）
で表される構造を有することを特徴としている。
【００２４】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【００２５】
また、本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記一般式（IV）
【００２６】
【化４】
【００２７】
（式中、ＹはＴｓ−Ｎ基又は酸素である）
で表される構造を有することを特徴としている。
【００２８】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【００２９】
また、本発明に係る複素環式化合物は、上記課題を解決するために、下記式（Ｖ）
【００３０】
【化５】
【００３１】
で表される構造を有することを特徴としている。
【００３２】
上記構成によれば、窒素を含む環状骨格（複素環）を含んでいるため、医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明に係る複素環式化合物の製造方法は、以上のように、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうことを特徴としている。
【００３４】
このため、反応前に、減圧乾燥や不活性ガスによる置換等の特別な操作を行う必要がない。従って、上記方法によれば、より低温で、且つより制限が少ない条件で含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造することができるという効果を奏する。
【００３５】
また、本発明に係る複素環式化合物は、以上のように、それぞれ上記一般式（II）〜（IV）並びに上記式（Ｖ）で表される構造を有することを特徴としている。
【００３６】
このため、様々な医薬品若しくは医薬品中間体等として好適に用いることができる複素環式化合物を提供することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、本発明について詳しく説明する。尚、本明細書において、範囲を示す「Ａ〜Ｂ」は、Ａ以上Ｂ以下であることを示す。また、「Ｔｓ」はトシル基、即ちｐ−トルエンスルホニル基（ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−）を示す。
【００３８】
本発明に係る複素環式化合物の製造方法は、アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により環化させる複素環式化合物の製造方法であり、ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なう。
【００３９】
上記アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンは下記一般式（Ｉ）
【００４０】
【化６】
【００４１】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数である）
で表される分子骨格を有することが好ましい。上記式（Ｉ）中のｎは、より好ましくは３〜４の範囲内であり、特に好ましくは３である。尚、上記式（Ｉ）中における炭素原子から伸びている直線は、炭素原子の結合手を意味し、該結合種を有する炭素原子には、どのような化学構造の置換基が置換されていてもかまわないことを意味する。
【００４２】
上記分子骨格を有する化合物としては、例えば、後述する実施例における化合物１ａ〜１ｉ、化合物３、化合物７、化合物９、化合物１１、化合物２１ａ、化合物２３ａ〜２３ｅ、化合物２６ａ〜２６ｅ等が挙げられる。つまり、上記分子骨格を有する化合物としては、メトキシ基やＴｓＯ基やヨウ素等の官能基が置換されている場合（例えば、化合物１ｆ〜１ｈ参照）や、オレフィンとＨ−Ｘ基が２組以上分子内に置換されている場合（例えば、化合物１ｉ、化合物３参照）であってもよい。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表されるオレフィンを用いた、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により複素環式化合物を合成する反応は、例えば、下記反応式（VI）
【００４４】
【化７】
【００４５】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数であり、ｑは１又は２であり、ｐは（ｎ−ｑ−１）である）
に示す反応により行なうことができる。尚、上記式（VI）中における分子骨格（ｉ）は上記式（Ｉ）に示す分子骨格と同じである。また、分子骨格（ii）における炭素原子から伸びている直線は、分子骨格（ｉ）と同様に炭素原子の結合手を意味し、該結合種を有する炭素原子には、それぞれ独立に、どのような化学構造の置換基が置換されていてもかまわないことを意味する。また、ｑが２である場合、並びにｐが２以上である場合における反応式（VI）の括弧に囲まれた各炭素原子は、同じ化学構造の置換基が置換された繰り返し単位を意味するものではなく、各炭素原子には、それぞれ独立に異なる化学構造の置換基が置換されていてもかまわない。つまり、「−（Ｃ）２−」は、「Ａ−ＣＨ−ＣＨ−Ａ」であってもよいし、「Ａ−ＣＨ−ＣＨ−Ｂ」であってもよい。
【００４６】
反応式（VI）により得られる複素環式化合物としては、含窒素若しくは含酸素の５員環又は６員環を有する化合物であれば特には限定されないが、例えば、下記一般式（II）
【００４７】
【化８】
【００４８】
（式中、Ｒ１はエチル基若しくはｎ−プロピル基である）
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物２ｃ、２ｄ）や、下記一般式（III）
【００４９】
【化９】
【００５０】
（式中、Ｒ２はメトキシ基、ＯＴｓ基、又はヨウ素原子である）
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物２ｆ〜２ｈ）や、下記一般式（IV）
【００５１】
【化１０】
【００５２】
（式中、ＹはＴｓ−Ｎ基又は酸素原子である）
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物２ｉ、複素環式化合物６）や、下記式（Ｖ）
【００５３】
【化１１】
【００５４】
で表される構造を有する化合物（後述する実施例における複素環式化合物１２）が挙げられる。またその他にも、後述する実施例における複素環式化合物２ａ、複素環式化合物２ｂ、複素環式化合物２ｅ、複素環式化合物４、複素環式化合物５、複素環式化合物８、複素環式化合物１０、複素環式化合物１２、複素環式化合物２２ａ、複素環式化合物２４ａ〜２４ｄ、複素環式化合物２５ｂ、複素環式化合物２５ｃ、複素環式化合物２７ａ〜２７ｅ等が挙げられる。つまり、上記複素環式化合物としては、従来公知の製造方法では合成することが困難であった、メトキシ基やＴｓＯ基やヨウ素等の官能基が置換された化合物（例えば、複素環式化合物２ｆ〜２ｈ参照）や、含窒素及び／又は含酸素の５員環若しくは６員環を有する化合物（例えば、複素環式化合物２ｉ、６参照）であっても合成することができる。
【００５５】
上記分子内環化反応では反応が良好に進行するため、反応温度を１００℃以下に設定することができる。より好ましくは２０℃〜１００℃の範囲内であり、特に好ましくは８０℃である。
【００５６】
上記分子内環化反応で使用することができる溶媒としては、反応に用いる基質の種類や反応温度等により適宜選択すればよいが、後述する参考例に示すように、分子内ヒドロアミノ化反応では、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、クロロホルム等のハロゲン系溶媒や、ヘキサン等の飽和炭化水素や、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素や、１，４−ジオキサン等の非極性溶媒等を好ましく用いることができる。これらの中でも、上記ハロゲン系溶媒や、上記飽和炭化水素がより好ましい。
【００５７】
一方、分子内ヒドロアルコキシル化反応では、上記ハロゲン系溶媒、飽和炭化水素、芳香族炭化水素に加えて、ＴＨＦやアセトニトリル等の中程度の極性を有する溶媒も好ましく用いることができる。これらの中でも、上記ハロゲン系溶媒や、上記飽和炭化水素、上記芳香族化合物がより好ましい。
【００５８】
尚、上記ハロゲン系溶媒としては、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、クロロホルムには限定されず、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジブロモエタン等であってもよい。
【００５９】
また、上記飽和炭化水素としては、ヘキサンには限定されず、例えば、ペンタン、ヘプタン、オクタン等であってもよい。
【００６０】
また、上記芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエンには限定されず、例えば、キシレン、エチルベンゼン等であってもよい。
【００６１】
上記分子内環化反応で使用することができるハロゲン化鉄としては、例えば、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄等が挙げられ、具体的には、ＦｅＣｌ３若しくはその水和物、ＦｅＢｒ３若しくはその水和物、ＦｅＣｌ２若しくはその水和物、ＦｅＢｒ２若しくはその水和物等が挙げられる。これらの中でも、ＦｅＣｌ３若しくはその水和物がより好ましく、ＦｅＣｌ３若しくはその６水和物が特に好ましい。
【００６２】
また、上記ハロゲン化鉄に加えて、ＡｇＯＴｆ（「Ｔｆ」は「−ＳＯ２ＣＦ３」）等の金属トリフラートを加えて使用してもよい。これにより、例えば、Ｆｅ（ＯＴｆ）３のようなカチオン性鉄錯体を反応系内に生成させることができる。
【００６３】
上記ハロゲン化鉄の使用量としては、基質１ｍｏｌに対して０．０１〜０．２ｍｏｌの範囲内が好ましく、特に好ましくは０．１ｍｏｌ前後である。また、金属トリフラートの使用量としては、ハロゲン化鉄１ｍｏｌに対して、該ハロゲン化鉄の価数倍のモル数（例えば、３価の鉄の場合では、３ｍｏｌ）用いることができる。
【００６４】
上記分子内環化反応では、反応系内に酸素、水等が存在していても反応は良好に進行する。このため、反応前に、減圧乾燥や不活性ガスによる置換等の特別な操作を行う必要がない。また、上記分子内環化反応は、副反応も起こらず高い収率で進行するため、得られた複素環式化合物には触媒（ハロゲン化鉄等）以外には、ほとんど不純物が含まれない。よって、精製操作が容易である。従って、本発明に係る製造方法では、入手コストの低いハロゲン化鉄により、低い反応温度で進行し、上記のように減圧乾燥等の特別な操作を行う必要がないため、非常に低コストで複素環式化合物を製造することができる。
【００６５】
また、触媒であるハロゲン化鉄は、毒性が低いため、特別な精製操作を行うことなく、医薬品若しくは医薬品原料として用いることができる。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００６７】
尚、以下の全ての反応は、不活性ガス等で置換することなく、空気中で行なった。また、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ（tetrahydrofuran）、ＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide）やＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）等の溶媒は、使用する前に乾燥、並びに蒸留により精製した。他の溶媒や化学物質は、購入したものをそのまま用いた。ヒドロアミノ化反応で用いた基質は、対応するアミン化合物のトシル化により合成した。トシル化は対応するアミン(−ＮＨ２)と塩化トシル及び過剰量のトリエチルアミンをジクロロメタン溶媒中で反応させ、その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Lambda-400、日本電子社製）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（Lambda-400、日本電子社製）は、それぞれ４００ＭＨｚ、１００ＭＨｚで測定した。マススペクトル（ＥＩ）は、ＧＣマス分析機器（GCMS QP-5050A、島津社製）、７０ｅＶで測定した。
【００６８】
また、ヒドロアミノ化反応で用いた基質は、「Ｃ．Ｆ．Ｂｅｎｄｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１０７０−１０７１」の記載に基づいてそれぞれ合成した。また、ヒドロアルコキシル化反応で用いた基質は、「Ｈ．Ｑｉａｎ．Ｘ.Han,Ｒ．Ａ．Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，９５３６−９５３７」の記載に基づいてそれぞれ合成した。
【００６９】
〔実施例１〕
後述する表１に示す化合物１ａ（２６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）１０ｍＬの混合物をシリカゲルＴＬＣで反応をモニターしながら、８０℃で２時間加熱した。その後、反応溶液を冷却し、水１０ｍＬでクエンチした。そして、ジエチルエーテル２０ｍＬで水相から抽出し、該抽出物を有機相と併せ、食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。ろ過並びに溶媒をエバポレーターにより除去させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜２３０メッシュ）、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製することにより、白色固体（融点：８２−８３℃）の複素環式化合物２ａ（表１参照）（２５９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，収率９７％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７０】
1H NMR (CDCl3) δ 0.53 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.34-1.42 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 H), 1.56 (1H, s), 1.72 (1H, dd, J = 12.6, 7.3 Hz), 2.41 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.56-3.69 (1H, m), 7.30 (2H, J = 7.9 H), 7.72 (2H, J = 8.3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 21.5, 22.7, 25.8, 26.5, 37.1, 48.8, 55.9, 61.4, 127.4, 129.4, 135.2, 143.0; MS m/s 267 (M+, 5), 252 (100), 155 (51), 91 (86), 56 (98). Anal. Calcd for C14H21NO2S: C, 62.89; H, 7.92; N, 5.24. Found: C, 63.04; H, 7.85; N, 5.22
【００７１】
〔実施例２〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｂに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物２ｂ（表１参照）（収率９９％以上）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７２】
1H NMR (CDCl3) δ1.08 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.70 (2H, s), 2.42 (3H, s), 3.07 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.7, 26.3, 29.2, 30.9, 33.1, 53.1, 55.9, 127.3, 129.9, 130.4, 139.2, 139.5, 143.3; MS m/s 281 (M+, 1), 266 (100), 155 (33), 91 (53). Anal. Calcd for C15H20NO2S: C, 64.02; H, 8.24; N, 4.98. Found: C, 64.10; H,8.41; N, 5.26
【００７３】
〔実施例３〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｃに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｃ（表１参照）（収率９５％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７４】
1H NMR (CDCl3) δ 0.53 (3H, s), 0.85 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.02 (3H, s), 1.43 (1H, dd, J = 12.5, 8.7 Hz), 1.52-1.63 (1H, m), 1.68 (1H, dd, J =12.6, 6.7 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.46-3.60 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 9.7, 21.5, 25.9, 26.5, 29.0, 37.3, 45.6, 61.5, 127.4, 129.5, 135.7, 143.0; MS m/s 281 (M+, 0.1), 266 (0.2), 252 (40), 155 (41), 91 (100)
【００７５】
〔実施例４〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｄに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、黄色油状の複素環式化合物２ｄ（表１参照）（収率９５％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７６】
1H NMR (CDCl3) δ 0.54 (3H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.02 (3H, s), 1.20-1.31 (2H, m), 1.42 (1H, dd, J = 12.6, 8.5 Hz), 1.48-1.57 (1H, m), 1.69 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 2.04-2.13 (1H, m), 2.42 (3H, m), 3.09 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.13 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (2H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 14.1, 19.0, 21.5, 25.9, 26.5, 37.3, 38.6, 46.3, 60.3, 61.3, 127.4, 129.5, 135.7, 143.0; MS m/s 295 (M+, 0.3), 252 (100), 155 (39), 91 (48). Anal. Calcd for C16H25NO2S: C, 65.05; H, 8.53; N, 4.74. Found: C, 64.98; H, 8.68; N, 4.83
【００７７】
〔実施例５〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｅに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｅ（表１参照）（収率９７％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００７８】
1HNMR (CDCl3) mixture of trans- and cis-isomers: δ 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.45-1.57 (4H, m), 2.08-2.14 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.67-3.69 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.4, 23.7, 31.1, 56.2, 126.9, 129.4, 139.7, 142.5, minor: 21.3, 23.6, 32.0, 57.5, 127.4, 129.5, 135.2, 143.0; MS m/s major: 253 (M+, 1), 238 (44), 155 (43), 91 (100), minor: 253 (M+, 3), 238 (62)
【００７９】
〔実施例６〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｆに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物２ｆ（表１参照）（収率９６％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８０】
1H NMR (CDCl3) δ major: 1.02 (3H, s), 1.32 (1H, dd, J = 13.0, 8.5 Hz), 1.38 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 13.0, 7.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.07 (1H, d, J = 11.2Hz), 3.27 (3H, s), 3.29 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.51-3.64 (1H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.68-7.71 (2H, m), minor: 0.55 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.51 (1H, dd, J = 12.8, 8.7 Hz), 1.61 (1H, dd, J = 12.8, 7.4 Hz), 2.30 (2H, s), 2.39 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.51-3.64 (1H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.68-7.71 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.4, 22.5, 22.9, 41.6, 44.1, 55.4, 57.1, 58.8, 77.3, 127.4, 129.4, 135.0, 143.0, minor: 21.4, 21.8, 22.5, 41.4, 44.4, 55.7, 58.0, 59.2, 78.9, 127.4, 129.4, 134.9, 143.1; MS m/s major: 298 (M++ 1, 0.1), 297 (M+, 0.01), 282 (8), 250 (6), 142 (100), minor: 298 (M+ + 1, 1.0), 297 (M+, 4), 282 (46), 250 (17), 142 (100). Anal. Calcd for C15H23NO3S: C, 60.58; H, 7.79; N, 4.71. Found: C, 60.61; H, 7.82; N, 4.62
【００８１】
〔実施例７〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｇに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｇ（表１参照）（収率８１％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８２】
1H NMR (CDCl3) δ major: 0.62 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.29-1.33 (1H, m), 1.93 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.415 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.16 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.53-3.61 (1H, m), 3.75 (1H, J = 9.4 Hz), 3.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.63-7.76 (4H, m), minor: 1.00 (3H, s), 1.35 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.46 (1H, dd, J = 12.9, 8.3 Hz), 1.65 (1H, dd, J = 12.9, 7.5 Hz), 2.424 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.22 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.45-3.53 (1H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 7.63-7.76 (4H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.3, 21.5, 21.6, 22.4, 38.1, 41.1, 43.4, 73.2, 74.9, 127.5, 127.8, 129.8, 129.8, 132.4, 134.4, 143.5, 145.1, minor: 21.5, 21.6, 22.0, 22.6, 38.8, 40.6, 43.4, 60.3, 73.5, 127.3, 127.7, 129.6, 130.0, 132.3, 134.4, 143.7, 144.9. Anal. Calcd for C21H27NO5S2: C, 57.64; H, 6.22; N, 3.20. Found: C, 57.39; H, 6.09; N, 3.18
【００８３】
〔実施例８〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｈに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物２ｈ（表１参照）（収率９３％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８４】
1H NMR (CDCl3) δ major: 0.72 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.83 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 10.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.26-3.39 (2H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.1), minor: 1.17 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 13.3, 7.2 Hz), 1.47 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.83 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.95 (1H, d, J =10.9 Hz), 3.26-3.39 (2H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz); 13C NMR (CDCl3)δ major: 17.6, 21.5, 22.6, 24.1. 40.9, 46.8, 56.2, 59.7, 127.5, 129.6, 134.9, 143.4, minor: 17.9, 22.1, 22.6, 25.7, 41.4, 46.4, 55.6, 58.6, 127.5, 129.8, 134.8, 143.5; MS m/s major: 393 (M+, 0.5), 378 (13), 266 (63), 198 (29), 184 (29), 155 (72), 91 (100), minor: 393 (M+, 0.02), 378 (1), 266 (33), 198 (26), 184 (27), 155 (70), 91 (100). Anal. Calcd forC14H20NO2S: C, 42.76; H, 5.13; N, 3.56. Found: C, 42.74; H, 5.17; N, 3.67
【００８５】
〔実施例９〕
後述する表１に示す化合物１ａを化合物１ｉに変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、白色固体の複素環式化合物２ｉ（表１参照）（収率８２％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００８６】
1H NMR (CDCl3) δ mixture of isomers 1.23-1.42 (m), 1.50 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz), 1.75 (dd, J = 12.8, 7.5Hz), 1.95-2.18 (m), 2.41-2.43 (m), 2.44-2.49 (m), 2.78-2.83 (m), 3.49-3.58 (m), 3.66-3.75 (m); 13C NMR (CDCl3) δ assignable peaks isomer 1: 21.56, 22.35, 22.89, 39.49, 41.21, 44.78, 46.30, 55.07, 55.62, 57.20, 126.79, 127.30, 129.70, 129.72, 133.10, 136.85, 143.51, 143.76, isomer 2: 21.49, 22.64, 22.90, 38.62, 42.10, 43.96, 46.28, 55.60, 55.70, 56.73, 127.27, 127.33, 129.64, 129.83, 133.09, 133.86, 143.48, 144.18, isomer 3: 21.54, 22.37, 22.91, 42.30, 43.34, 46.47, 46.29, 55.21, 55.46, 56.87, 127.50, 127.51, 129.55, 129.62, 132.74, 135.44, 143.52, 143.59, isomer 4: 21.46, 22.67, 22.92, 40.39, 43.74, 43.76, 46.24, 55.25, 55.78, 57.61, 126.94, 126.97, 129.60, 129.75, 134.05, 134.71, 142.62, 143.65. Anal. Calcd for C23H30N2O4S2: C, 59.71; H, 6.54; N, 6.06. Found: C, 59.61; H, 6.49; N, 5.83
【００８７】
【表１】
【００８８】
尚、表１中「収率」は単離した生成物の収率であり、「（ｄ．ｒ．）」は１Ｈ若しくは１３Ｃ−ＮＭＲで測定した。
【００８９】
〔参考例１〜８〕
反応に用いる溶媒を変更して、溶媒による反応性への影響について調べた。具体的には、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）を下記表２に示す溶媒に変更し、反応時間を１時間に短縮したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表２に示す。
【００９０】
【表２】
【００９１】
尚、表２中「２ａ［％］」は内部基準物質に基き１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。
【００９２】
〔実施例１０〕
化合物１ａを下記反応式（VII）
【００９３】
【化１２】
【００９４】
に示す化合物３に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物４及び５（生成比４：１，収率９６％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００９５】
＜複素環式化合物４＞
IR (Neat) 3287, 1643, 1597, 1157 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ major: 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.24 (1H, dd, J = 13.1, 6.5 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 13.1, 6.2 Hz), 2.19 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.87 (1H, d, J= 6.9 Hz), 2.89 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.60 (1H, J = 9.2 Hz), 4.03-4.09 (1H, m), 4.70 (1H, br s), 5.05 (2H, m), 5.62 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), minor: 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.42 (1H, dd, J =12.8, 6.8 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 3.42 (1H, d, J= 9.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.70 (1H, br s), 5.05 (2H, m), 5.62 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 20.6, 21.2, 40.9, 42.6, 47.3, 48.6, 74.9, 75.65, 118.6, 127.0, 129.8, 134.0, 143.5, one peak was not observed, minor: 14.8, 21.5, 40.1, 42.2, 46.8, 50.2, 75.2, 75.70, 118.7, 127.0, 129.8, 133.7, 136.8, one peak was not observed; MS m/s major: 309 (M+, 0.1), 184 (42), 155 (59), 137 (38), 91 (100), minor: 309 (M+, 1), 294 (37), 184 (42), 155 (78), 154 (28), 91 (100). Anal. Calcd for C16H23NO3S: C, 62.11; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.06; H, 7.54; N, 4.61
【００９６】
＜複素環式化合物５＞
1H NMR (CDCl3) major: 1.39 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.54 (1H, br s), 1.37-1.43 (1H, m), 1.91 (1H, dd, J = 14.1, 7.1 Hz), 2.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.99 (1H, d, J = 5.2Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.60-3.71 (1H, m), 5.06-5.10 (2H, m), 5.69-5.78 (1H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m), minor: 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (1H, dd, J = 13.0, 8.0 Hz), 1.54 (1H, br s), 1.81 (1H, dd, J = 13.0, 7.8 Hz), 2.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.02 (1H, d, J = 5.8Hz), 3.34 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 10.4 Hz); 3.54-3.60 (1H, m), 4.87-5.01 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.5, 22.7, 36.4, 39.4, 41.8, 47.4, 55.5, 64.7, 66.0, 118.6, 127.0, 129.6, 133.2, 143.4, minor: 21.4, 22.6, 38.6, 41.4, 45.9, 56.3, 55.0, 66.6, 66.7, 118.4, 127.4, 129.8, 134.0, 136.9; MS m/s major: 309 (M+, 0.5), 294 (28), 154 (68), 91 (100), minor: 309 (M+, 0.1), 294 (1), 198 (12), 184 (19), 155 (80), 91 (100). Anal. Calcd for C16H23NO3S: C, 62.11; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.14; H, 7.48; N, 4.47
【００９７】
〔実施例１１〕
化合物１ａを上記反応式（VII）に示す化合物３とし、反応時間を１１時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物６（収率９５％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【００９８】
1H NMR (CDCl3) mixture of isomers: 1.13-1.15 (m), 1.18-1.22 (m), 1.36-1.38 (m), 1.42-1.45 (m), 1.44-1.51 (1H, m), 1.52-1.64 (m), 1.90-2.00 (m), 2.07 (1H, dd, J = 12.6, 6.3 Hz), 2.42-2.43 (m), 2.87-2.92 (m), 3.16-3.21 (m), 3.30-3.45 (m), 3.50-3.61 (m), 3.65-3.78 (m), 3.82-3.99 (m), 7.30-7.33 (m), 7.70-7.74 (m); 13C NMR (CDCl3) δ isomer 1: 20.8, 21.42, 22.75, 44.09, 44.51, 49.05, 55.90, 58.40, 75.06, 75.51, 127.38, 129.50, 133.87, 143.48, isomer 2: 20.9, 21.08, 22.60, 44.34, 44.01, 49.18, 55.77, 57.92, 74.77, 75.35, 127.36, 129.57, 134.23, 143.37, isomer 3; 21.0, 21.39, 22.58, 43.07, 44.20, 48.93, 56.02, 58.20, 74.81, 76.03, 127.31, 129.59, 134.69, 143.47, isomer 4; 20.6, 21.11, 22.81, 43.91, 48.90, 55.66, 59.06, 74.72, 76.28, 127.49, 129.64, 134.45, 143.33, one peak was overlap with somewhere; Anal. Calcd for C16H23NO3S: C, 62.11; H, 7.49; N, 4.53. Found: C, 62.04; H, 7.54; N, 4.60
【００９９】
〔実施例１２〕
化合物１ａを下記反応式（VIII）
【０１００】
【化１３】
【０１０１】
に示す化合物７とし、反応時間を７時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、複素環式化合物２ｃ及び８（生成比３：１，収率９６％）の混合物が得られた。以下に複素環式化合物８の分析値のデータを示す。
【０１０２】
1H NMR (CDCl3) δ 0.90-0.92 (9H, m), 1.21-1.29 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.24 (1H, d, J =12.7 Hz), 4.18-4.24 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H,d, J = 8.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 14.0, 23.3, 27.2, 28.9, 30.6, 31.7, 47.8, 50.5, 127.0, 129.4, 138.2, 142.7; MS m/s major: 281 (M+, 3), 266 (100), 155 (25), 91 (30)
【０１０３】
〔実施例１３〕
化合物１ａを下記反応式（IX）
【０１０４】
【化１４】
【０１０５】
に示す化合物９とし、反応時間を１１時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、複素環式化合物２ｄ及び１０（生成比２：１，収率９５％）の混合物が得られた。以下に複素環式化合物１０の分析値のデータを示す。
【０１０６】
1H NMR (CDCl3) δ 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.83 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.18-1.31 (3H, m), 1.50-1.56 (1H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.87-3.91 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H,d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 20.9, 23.1, 23.5, 29.0, 30.3, 31.8, 51.0, 54.0, 127.0, 129.4, 138.9, 142.6; MS m/s major: 295 (M+, 0.1), 280 (0.2), 266 (94), 155 (52), 91 (100)
【０１０７】
〔実施例１４〕
化合物１ａを下記反応式（Ｘ）
【０１０８】
【化１５】
【０１０９】
に示す化合物１１としたこと以外は実施例１と同様の操作を行い、無色油状の複素環式化合物１２（収率９４％）が得られた。以下に分析値のデータを示す。
【０１１０】
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (6H, s), 1.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.10 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.85 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.40 (1H, J = 13.3 Hz), 5.23 (1H, m), 7.13-7.23 (7H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.1 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.7, 26.3, 29.2, 30.9, 33.1, 53.1, 55.9, 127.3, 129.9, 130.4, 139.2, 139.5, 143.3; MS m/s 343 (M+, 7), 266 (52), 186 (57), 104 (100), 91 (74). Anal. Calcd for C20H25NO2S: C, 69.93; H, 7.34; N, 4.08. Found: C, 69.92; H, 7.38; N, 4.03
【０１１１】
〔実施例１５〜１９〕
化合物１ａを下記反応式（XI）
【０１１２】
【化１６】
【０１１３】
に示す化合物２１ａ ０．５ｍｍｏｌとし、触媒量を化合物２１ａの１０ｍｏｌ％（即ち０．０５ｍｍｏｌ）とし、触媒を下記表３に示す化合物とし、溶媒の量を５ｍＬとし、反応時間を下記表３に示す時間に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、複素環式化合物２２ａ（灰色固体、ｍｐ：４２〜４４℃）がそれぞれ表３に示す収率で得られた。以下に複素環式化合物２２ａ分析値のデータを示す。
【０１１４】
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J =12.0, 5.8 Hz), 4.13-4.21 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.17-7.31 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 46.6, 56.4, 74.7, 76.9, 126, 127, 128, 146; MS m/z 238 (M+, 14.8), 208 (60), 193 (100), 180 (85), 130 (98), 115 (82), 91 (41)
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
尚、表３中「収率（％）」は内部基準物質としてジメチルテレフタレートを用い、１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。また、「ＡｇＯＴｆ（Ｘ）」とは、ＡｇＯＴｆを化合物２１ａのＸｍｏｌ％用いたことを意味し、例えば、「ＡｇＯＴｆ（３０）」とは、ＡｇＯＴｆを化合物２１ａの３０ｍｏｌ％（即ち０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを意味する。
【０１１７】
〔参考例９〜８〕
反応に用いる溶媒を変更して、溶媒による反応性への影響について調べた。具体的には、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）を下記表４に示す溶媒に変更し、反応時間を下記表４に示す時間に変更したこと以外は実施例１８と同様の操作を行った。結果を表４に示す。
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
尚、表４中「収率（％）」は内部基準物質に基き１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。
【０１２０】
〔実施例２０〜２３〕
化合物２１ａを下記表５に示す各化合物とし、反応時間を下記表５に示す時間に変更したこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、各複素環式化合物がそれぞれ表５に示す収率で得られた。
【０１２１】
【表５】
【０１２２】
尚、表５中「収率（％）」は単離した生成物の収率である。
【０１２３】
以下に複素環式化合物２４ａ〜２４ｄ並びに複素環式化合物２５ｂ、２５ｃの分析値のデータを示す。
【０１２４】
＜複素環式化合物２４ａ＞
灰色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.60 (2H, s), 4.43 (2H,s), 7.15-7.28 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ29.2, 51.3, 56.7, 75.3, 81.3, 126, 127, 128, 147; MS m/z 252 (M+, 7.3), 222 (64), 207 (100), 129 (52), 91 (34) Anal. Calcd for C18H20O: C, 85.67; H, 7.99. Found: C, 85.43; H, 8.09
【０１２５】
＜複素環式化合物２４ｂ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-1.74 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J = 12.0, 10.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz), 3.90-3.98 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18-7.32 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 10.3, 28.9, 44.4, 55.9, 76.7, 80.1, 126.1, 126.3, 127, 128.2, 128.3, 146.1, 146.4; MS m/z 253 (M+, 4.9), 193 (100), 180 (55), 165 (29), 115 (61), 91 (31)
【０１２６】
＜複素環式化合物２５ｂ＞
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.16-1.25 (1H, m), 1.52-1.58 (1H,m), 2.37-2.50 (2H,m), 3.53-3.60 (2H,m), 4.64 (1H, dd, J= 12.0, 2.8 Hz), 7.14-7.44 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 21.6, 30.0, 34.7, 45.6, 73.9, 75.0, 125.9, 126.6, 127.3, 128.3, 128.6, 129.3, 146.2, 147.1
【０１２７】
＜複素環式化合物２４ｃ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.57 (3H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 12.0, 9.7Hz), 2.60 (1H, dd, J = 12.1, 5.7 Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17-7.34 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 14.2, 19.4, 38.3, 44.9, 56.8, 76.6, 78.6, 126.1, 126.3, 127, 127.1, 128.2, 128.3, 146.1, 146.4; MS m/z 266 (M+, 1.5), 180 (100), 165 (42), 91 (14)
【０１２８】
＜複素環式化合物２５ｃ＞
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18-1.67 (4H, m), 2.36-2.50 (2H,m), 3.31-3.36 (1H,m), 3.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 12.0, 2.9 Hz), 7.15-7.44 (10H, m); 13C NMR (CDCl3) δ 9.8, 27.2, 28.7, 34.7, 46.0, 75.0, 79.2, 125.5, 126.2, 127.0, 127.9, 128.2, 128.2, 146.0, 146.8; MS m/z 266 (M+,3.4), 236 (17), 193 (100), 180 (70), 115 (43), 91 (25)
【０１２９】
＜複素環式化合物２４ｄ＞
白色固体（融点：１２０〜１２１℃）として単離した。1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.60 (1H,m), 1.61-1.79 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.72 (1H, d, J= 12.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 12.3, 2.6 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3, 35.1, 45.8, 75.3, 80.3, 125.7, 126.0, 126.4, 127.0, 127.5, 128.0, 128.3, 129.0, 142.6,145.7, 146.5; MS m/z 314 (M+, 0.1), 236 (33), 180 (100), 165 (40), Anal. Calcd for C23H22O: C, 87.86; H, 7.05. Found: C, 87.72; H, 6.91
【０１３０】
〔実施例２４〜２８〕
化合物２１ａを下記表６に示す各化合物とし、反応時間を下記表６に示す時間に変更したこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、各複素環式化合物がそれぞれ表６に示す収率で得られた。
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
尚、表６中「収率（％）」は単離した生成物の収率である。また、「Ｐｉｖ」はピバロイル基［（ＣＨ３）３ＣＯ−］を意味する。
【０１３３】
以下に複素環式化合物２７ａ〜２７ｅの分析値のデータを示す。
【０１３４】
＜複素環式化合物２７ａ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 1.89 (1H, brs), 2.36 (1H, dd, J = 12.5, 7.7 Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.25-4.30 (2H, m), 7.14-7.35 (5H, m), minor: 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 1.89 (1H, brs), 2.51 (1H, dd, J =12.3, 6.2 Hz), 3.59 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.64-3.70 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.02-4.09 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 7.14-7.35 (5H, m), 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.6, 41.7, 53.9, 69.0, 74.2, 74.7, 126.6, 127.0, 128.5, 143.5, minor: 21.3, 41.6, 54.2, 70.5, 73.3, 75.4, 126.7, 127.1, 128.4, 143.5, MS m/z major: 192 (M+, 0.13), 131 (37), 118 (81), 105 (52), 91 (100), minor: 192 (M+, 0.19), 162 (38), 131 (31), 118 (78), 105 (56), 91 (100), Anal. Calcd for C16H16O2: C, 74.97; H, 8.39. Found: C, 74.85; H, 8.46
【０１３５】
＜複素環式化合物２７ｂ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.77 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 1.95 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 12.7, 7.7 Hz), 3.90-4.46 (5H, m), 7.18-7.35 (5H, m), minor: 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.84 (1H, dd J = 12.6, 9.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.48 (1H, dd, J = 12.6, 6.2Hz), 3.90-4.46 (5H, m), 7.18-7.35 (5H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 20.8, 21.5, 42.7, 51.9, 69.1, 74.4, 74.8, 126.7, 127.0, 128.2, 143.2, 170.8, minor: 20.7, 21.5, 42.9, 51.6, 70.0, 73.9, 75.2, 126.6, 126.8, 128.3, 143.5, 170.7; MS m/z 234 (M+, 0.33), 129 (82), 115 (48), 105 (29), 91 (100), 77 (30); Anal. Calcd for C14H18O3: C, 71.77; H, 7.74. Found: C, 71.62; H, 7.72
【０１３６】
＜複素環式化合物２７ｃ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.07 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 12.8, 9.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.8, 7.7 Hz), 3.92-4.28 (5H, m), 7.18-7.33 (5H, m), minor: 1.09 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.77 (1H, dd J = 12.8, 7.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 12.8, 6.2 Hz), 3.92-4.28 (5H, m), 7.18-7.33 (5H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.5, 27.0, 38.7, 42.9, 52.0, 69.8, 74.2, 75.1, 126.6, 127.0, 128.1, 143.3, minor: 21.5, 26.9, 38.7, 42.7, 51.8, 68.9, 73.8, 74.7, 126.6, 126.9, 128.1, 143.5; MS m/z 276 (M+, 0.01), 162 (35), 118 (35), 118 (75), 105 (49), 91 (100); Anal. Calcd for C17H24O3: C, 73.88; H, 8.75. Found: C, 73.70; H, 8.79
【０１３７】
＜複素環式化合物２７ｄ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J = 12.8, 7.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.09-4.17 (1H, m), 4.37-4.46 (3H, m), 7.23-7.53 (8H, m), 7.91-7.94 (2H, m), minor: 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 2.59 (1H, dd J= 12.8, 6.0 Hz), 4.09-4.12 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.37-4.46 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.23-7.53 (8H, m), 7.91-7.94 (2H, m); 13C NMR (CDCl3) δ major: 21.6, 42.8, 52.2, 70.7, 74.7, 74.9, 126.8, 127.1, 128.3, 129.5, 132.9, 143.7, 166.3, minor: 21.5, 43.0, 51.9, 69.7, 74.1, 75.3, 126.8, 126.9, 128.3, 128.4, 129.5, 130.0, 143.7, 166.2; MS m/z 296 (M+, 0.21), 174 (38), 129 (31), 105 (100), 77 (79), 51 (31); Anal. Calcd for C19H20O3: C, 77.00; H, 6.80. Found: C, 76.84; H, 6.77
【０１３８】
＜複素環式化合物２７ｅ＞
黄色油として単離した。1H NMR (CDCl3) δ major: 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.11-2.19 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.80 (1H, q, J = 8.5 Hz), 3.84-3.90 (1H, m), 4.03 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.14-4.18 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), minor: 0.84 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.19 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 3.33 (1H, q, J = 8.0 Hz), 3.84-3.90 (1H, m), 4.03 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.14-4.18 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 13C NMR (CDCl3) δmajor: 18.9, 35.4, 52.9, 67.4, 82.2, 126.6, 127.6, 128.6, 141.5, minor: 16.9, 32.7, 48.3, 66.9, 78.2, 126.3, 128.2, 128.3, 141.8; MS m/z 162 (M+, 3.5), 117 (100), 91 (33), 77 (13), 51 (14)
【０１３９】
〔実施例２９〕
ＦｅＣｌ３／ＡｇＯＴｆの替わりに、触媒をＦｅＢｒ３ ０．０５ｍｍｏｌとし、反応時間を７０分としたこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、複素環式化合物２２ａが８０％の収率で得られた。
【０１４０】
〔実施例３０〕
ＦｅＣｌ３／ＡｇＯＴｆの替わりに、触媒をＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ ０．０５ｍｍｏｌとし、反応時間を７０分としたこと以外は実施例１８と同様の操作を行い、複素環式化合物２２ａが５０％の収率で得られた。
【０１４１】
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明の複素環式化合物の製造方法は、以上のように、より低温で、且つより制限が少ない条件で含窒素のピロリジンやピペリジン、含酸素のフランやピラン骨格等を含む複素環式化合物を製造することができる。このため、モノモリン等の多様なアルカロイド系医薬品等、高度で複雑な医薬品を安全、安価、迅速に製造することが可能となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により分子内環化反応させる複素環式化合物の製造方法であり、
ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうことを特徴とする複素環式化合物の製造方法。
【請求項２】
上記アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンは下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数である）
で表される分子骨格を有することを特徴とする請求項１に記載の複素環式化合物の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ１はエチル基若しくはｎ−プロピル基である）
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項４】
下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ２はメトキシ基、ＯＴｓ基、又はヨウ素原子である）
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項５】
下記一般式（IV）
【化４】
（式中、ＹはＴｓ−Ｎ基又は酸素原子である）
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項６】
下記式（Ｖ）
【化５】
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項１】
アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンを、分子内ヒドロアミノ化若しくはヒドロアルコキシル化により分子内環化反応させる複素環式化合物の製造方法であり、
ハロゲン化鉄存在下で、分子内環化反応を行なうことを特徴とする複素環式化合物の製造方法。
【請求項２】
上記アミノ基若しくは水酸基含有オレフィンは下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ＸはＮＴｓ基又は酸素原子であり、ｎは３〜５の整数である）
で表される分子骨格を有することを特徴とする請求項１に記載の複素環式化合物の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ１はエチル基若しくはｎ−プロピル基である）
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項４】
下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ２はメトキシ基、ＯＴｓ基、又はヨウ素原子である）
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項５】
下記一般式（IV）
【化４】
（式中、ＹはＴｓ−Ｎ基又は酸素原子である）
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【請求項６】
下記式（Ｖ）
【化５】
で表される構造を有することを特徴とする複素環式化合物。
【公開番号】特開２００８−６９１０１（Ｐ２００８−６９１０１Ａ）
【公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２４８４２４（Ｐ２００６−２４８４２４）
【出願日】平成１８年９月１３日（２００６．９．１３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年３月１３日 社団法人 日本化学会発行の「日本化学会第８６春季年会（２００６）講演予稿集ＣＤ−ＲＯＭ」に発表
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ２００６年８月２４日 近畿化学協会 有機金属部会発行の「第５３回有機金属化学討論会 抄録」に発表
【出願人】（５０４１３６５６８）国立大学法人広島大学 (924)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１３日（２００６．９．１３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年３月１３日 社団法人 日本化学会発行の「日本化学会第８６春季年会（２００６）講演予稿集ＣＤ−ＲＯＭ」に発表
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ２００６年８月２４日 近畿化学協会 有機金属部会発行の「第５３回有機金属化学討論会 抄録」に発表
【出願人】（５０４１３６５６８）国立大学法人広島大学 (924)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]