貼付剤組成物
【課題】難水溶性薬剤の配合安定性に優れ、かゆみやかぶれといった皮膚への刺激性を緩和することができる貼付剤組成物を提供する。
【解決手段】（ａ）下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体を０．１〜２０質量％、（ｂ）多価アルコールを０．１〜５０質量％、及び、（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を０．０１〜５．０質量％、を含有することを特徴とする貼付剤組成物。
（化１）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
（式中、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基、ｋは前記多価アルコールの水酸基数、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基でそれぞれブロック状に付加されている。ａ×ｋ、ｂ×ｋおよびｃ×ｋはそれぞれオキシエチレン基、炭素数３〜６のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、１≦ｂ×ｋ≦１００、０≦ｃ×ｋ≦１００、ただし、１＜（ａ＋ｃ）×ｋである。オキシエチレン基と炭素数３〜６のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、１０〜８０質量％である。Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基である。）
【解決手段】（ａ）下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体を０．１〜２０質量％、（ｂ）多価アルコールを０．１〜５０質量％、及び、（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を０．０１〜５．０質量％、を含有することを特徴とする貼付剤組成物。
（化１）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
（式中、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基、ｋは前記多価アルコールの水酸基数、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基でそれぞれブロック状に付加されている。ａ×ｋ、ｂ×ｋおよびｃ×ｋはそれぞれオキシエチレン基、炭素数３〜６のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、１≦ｂ×ｋ≦１００、０≦ｃ×ｋ≦１００、ただし、１＜（ａ＋ｃ）×ｋである。オキシエチレン基と炭素数３〜６のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、１０〜８０質量％である。Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は貼付剤組成物、特にその配合安定性や皮膚刺激性の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドメタシンに代表される非ステロイド性消炎鎮痛剤は優れた効果を有し、整形外科領域で一般的に使用されている。しかしながら、非ステロイド性消炎鎮痛剤を経口投与した場合には消化器障害を起こすことから、その副作用の軽減を図るべく、軟膏剤、ローション剤、貼付剤等の経皮投与製剤、特に貼付剤の形態での開発がさかんに行われている。
非ステロイド性消炎鎮痛剤は、一般的に難水溶性薬剤であり、特に水系の膏体中に安定配合させるのが困難で、結晶状態で分散配合させている。このために、膏体中で、薬剤の局在化が生じてしまい、求める薬理効果が認められないことがしばしば生じていた。
膏体中に、薬剤を安定配合させるための方法としては、サリチル酸エチレングリコールといった極性溶剤に薬剤を溶解させた溶液を、非イオン性界面活性剤からなる乳化剤を用いて配合させる提案がなされている（例えば特許文献１）。しかし、この提案では極性溶剤および非イオン性界面活性剤を併用するため、製造工程が煩雑となってしまう。さらに、かゆみやかぶれといった皮膚に対する刺激性の緩和には十分ではなかった。かゆみやかぶれの主な原因としては、貼付剤により皮膚が閉塞されてしまうことが挙げられる。そのため、汗の蒸散性や通気性が低下し、かゆみやかぶれといった皮膚刺激性につながる。
そこで、薬剤の安定配合なおかつ皮膚に対する刺激性を緩和する方法としては、直鎖型ポリアルキレンオキシドジアルキルエーテル誘導体を配合した提案もなされている（例えば特許文献２および３）。しかし、これらの提案では、皮膚に対する刺激性の緩和には優れているものの薬剤の配合安定性に関しては、必ずしも満足のいく効果が得られてはいなかった。
つまり、難水溶性薬剤である非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合安定性に優れ、かゆみやかぶれといった皮膚に対する刺激性が緩和されるような貼付剤組成物の提案はなされていなかった。
【特許文献１】特開２００１−１２２７６７号公報
【特許文献２】特開２００６−１８６０号公報
【特許文献３】特開２００４−２９２３９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は上記の問題点に鑑み行なわれたものであり、その目的は難水溶性薬剤の配合安定性に優れ、かゆみやかぶれといった皮膚への刺激性を緩和することができる貼付剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記課題を解決するため、本発明者らが鋭意検討を行なった結果、非ステロイド性消炎鎮痛剤を薬効成分とする貼付剤組成物において、特定構造を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体を、多価アルコールと共に配合することにより、非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合安定性に優れ、皮膚への刺激性の低い貼付剤組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明にかかる貼付剤組成物は、（ａ）下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体を０．１〜２０質量％、（ｂ）多価アルコールを０．１〜５０質量％、及び、（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を０．０１〜５．０質量％、を含有することを特徴とする。
（化１）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
（式中、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基、ｋは前記多価アルコールの水酸基数、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基でそれぞれブロック状に付加されている。ａ×ｋ、ｂ×ｋおよびｃ×ｋはそれぞれオキシエチレン基、炭素数３〜６のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、１≦ｂ×ｋ≦１００、０≦ｃ×ｋ≦１００、ただし、１＜（ａ＋ｃ）×ｋである。オキシエチレン基と炭素数３〜６のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、１０〜８０質量％である。Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基である。）
【０００６】
また、前記貼付剤組成物は、前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ＡＯがオキシブチレン基であることが好適である。
さらに、前記貼付剤組成物は、前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ａが０であることが好適である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、特定構造を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体を、多価アルコールおよび非ステロイド性消炎鎮痛剤と共に配合することにより、前記非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合安定性が高く、使用時において皮膚に対してかゆみやかぶれを起こしにくい、非常に有用な貼付剤組成物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の好適な実施形態について説明する。
本発明にかかる台所用液体洗浄剤組成物は、（ａ）特定構造を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体、（ｂ）多価アルコール、及び、（ｃ）非ステロイド系消炎鎮痛剤をそれぞれ特定量含むものである。以下、前記必須成分について順次詳述する。
【０００９】
（ａ）ブロック型アルキレンオキシド誘導体
本発明においては、下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体が適用し得る。
（化２）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
【００１０】
前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基であり、ｋは前記多価アルコールの水酸基数であり３〜６である。
３〜６個の水酸基を有する多価アルコールとしては、例えばｋ＝３であるグリセリン、トリメチロールプロパン、ｋ＝４であるエリスリトール、ペンタエリスリトール、ｋ＝５であるキシリトール、ｋ＝６であるソルビトール、イノシトールが挙げられる。
すなわち、本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるブロック型アルキレンオキシド誘導体は、前記の３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの１種または２種以上の混合物の水酸基を除いた残基を基本骨格とする。
【００１１】
本発明において、特に、Ｙが３〜４個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基であることが好ましく、すなわち、３≦ｋ≦４を満たすことが好適である。このような多価アルコールとして、具体的にはグリセリン、ペンタエリスリトールが挙げられる。ｋが２以下もしくは７以上であると、配合安定性を損なうことがあり好ましくない。
【００１２】
ＥＯは、炭素数２のオキシエチレン基である。ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基であり、具体的には、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシｔ−ブチレン基、オキシテトラメチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基、などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基であり、さらに好ましくはオキシブチレン基である。また、ＡＯは１種または２種以上を用いることができる。
【００１３】
ｂ×ｋはＡＯの平均付加モル数の総数であり、１≦ｂ×ｋ≦１００、好ましくは５≦ｂ×ｋ≦７０、より好ましくは５≦ｂ×ｋ≦５０である。ａ×ｋおよびｃ×ｋはＥＯの平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、０≦ｃ×ｋ≦１００である。ａ×ｋとして、好ましくは０≦ａ×ｋ≦３０、より好ましくは０≦ａ×ｋ≦２０である。また、ｃ×ｋとして、好ましくは０≦ｃ×ｋ≦７０、より好ましくは５≦ｃ×ｋ≦５０である。また、前記式（Ｉ）中の全オキシエチレン基の平均付加モル数（ａ＋ｃ）×ｋは１より大きく、好ましくは１＜（ａ＋ｃ）×ｋ≦２００であり、さらに好ましくは１０≦（ａ＋ｃ）×ｋ≦１４０である。ＡＯは本発明にかかるブロック型アルキレンオキシド誘導体において疎水性部位となり、ｂ×ｋが０であると、配合安定性に劣る傾向にあり、１００を超えると、皮膚刺激性の緩和が不十分となることがあり好ましくない。また、（ａ＋ｃ）×ｋが０であると、薬効成分を安定配合できない傾向にあり好ましくない。
【００１４】
前記式（Ｉ）中のＡＯとＥＯの合計に対する前記式（Ｉ）中の全ＥＯの割合は１０〜８０質量％であり、さらに好ましくは２０〜７０質量％である。前記割合が１０質量％より小さいと、薬効成分を安定配合できないばかりか、皮膚刺激性の改善が十分でない。８０質量％より大きいと、薬効成分の安定配合に劣る傾向にあり好ましくない。
また、ＡＯとＥＯの付加形態はブロック状であり、付加順序は式中のＹに対して、（ＡＯ）−（ＥＯ）の順、（ＥＯ）−（ＡＯ）の順、（ＥＯ）−（ＡＯ）−（ＥＯ）の順のいずれであってもよい。ここで、（ＡＯ）−（ＥＯ）はａ＝０、（ＥＯ）−（ＡＯ）はｃ＝０に相当する。本発明においては、式中のＹに対して（ＡＯ）−（ＥＯ）の順、つまりａ＝０であることが特に好ましい。
【００１５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基であり、これは薬効成分を安定配合し、且つ皮膚への刺激性を緩和するために必須である。このような炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ、本発明においては特にメチル基、エチル基であることが好ましい。炭素数が５より大きいと、皮膚刺激性の緩和が不十分である可能性があり好ましくない。また、Ｒ１が水素原子であると、薬効成分の配合安定性を損なうばかりか、皮膚への刺激性の緩和も不十分となるため好ましくない。
また、本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、Ｒ１は１分子中、同一であっても異なっていてもよく、１分子中において同一のＲ１を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体１種、または異なるＲ１を有する２種以上の混合物であってもよい。
【００１６】
本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるアルキレンオキシド誘導体としては、具体的にはＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（１７）ＰＯＥ（２８）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（２７）ＰＯＥ（４５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（１４）ＰＯＥ（３４）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（２２）ＰＯＥ（５５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（１９）ＰＯＥ（５５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（４０）ＰＯＥ（８０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（８０）ＰＯＥ（４０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３０）グリセリルトリエチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３５）グリセリルトリエチルエーテル、ＰＯＢ（１４）ＰＯＥ（３４）グリセリルトリエチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３０）グリセリルトリプロピルエーテル、ＰＯＥ（３０）ＰＯＰ（３０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＥ（３５）ＰＯＰ（４０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＥ（４１）ＰＯＰ（４８）グリセリルトリメチルエーテル等が挙げられる。
なお、上記ＰＯＥ、ＰＯＰ、ＰＯＢは、それぞれポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシブチレンの略であり、以下、このように略して記載することがある。
【００１７】
本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるブロック型アルキレンオキシド誘導体は、公知の方法で製造することができる。例えば、水酸基を有している化合物に、エチレンオキシドおよび炭素数３〜６のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル反応させることによって得られる。
【００１８】
以上のようにして得られるブロック型アルキレンオキシド誘導体の配合量としては、本発明にかかる貼付剤組成物全量に対して０．０１〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは１．０〜３０質量％である。前記配合量が０．０１質量％に満たないと、皮膚刺激性が十分に緩和されず好ましくない。たま、配合量が５０質量％を超えると、安定配合が困難となる傾向にあり好ましくない。
【００１９】
（ｂ）多価アルコール
本発明に適用し得る多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエリレングリコールなどの二価アルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンなどの三価アルコール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセリンなどの四価アルコール、キシリトールなどの五価アルコール、ソルビトール、ジペンタエリスリトールなどの六価アルコール、グルコース、マンノース、ショ糖、ソルビタン、トレハロース、アルキルグリコシドなどの糖類、ポリエチレングリコール、ポリグリセリンなどの重合物、およびこれら多価アルコールの炭素数２〜４のアルキレンオキシド付加物などが挙げられる。好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトールである。
本発明にかかる貼付剤組成物における多価アルコールの配合量は、組成物全量に対して０．１〜５０質量％であり、好ましくは３〜３０重量％である。前記配合量が０．１質量％に満たないと、かゆみやかぶれといった皮膚刺激性が十分に緩和されず好ましくない。また、５０質量％を超えて配合すると、配合安定性に劣る場合があり好ましくない。
【００２０】
（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤
本発明に適用し得る非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェルビナククイブプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フェノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アセメタシン、エトドラク、スリンダク、サリチル酸、ジフル二サル、フルフェナム酸、メフェナム酸、アルクロフェナク、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェルビナク、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン等が挙げられ、１種もしくは２種以上を組合せて配合することができる。本発明においては、特にインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカムを用いることが好ましい。
本発明の貼付剤組成物における非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は、組成物全量に対し０．０１〜５．０重量％程度であり、好ましくは０．１〜３．０重量％程度である。前記配合量が０．０１重量％に満たないと消炎鎮痛効果が十分に発揮されないことがあり、５．０重量％を超えて配合しても一定以上の消炎鎮痛効果は得られない。
【００２１】
本発明にかかる貼付剤組成物は、以上の必須成分（ａ）〜（ｃ）を含むものであれば、その剤形に特に制限はなく、例えば、パップ剤、硬膏剤などの製剤として得ることができる。また、本発明の貼付剤組成物には、上記必須成分の他、本発明の効果を損なわない範囲内において、通常貼付剤組成物に配合される成分を剤形に応じて配合することができる。
例えばパップ剤においては、粘着剤、可塑剤、架橋剤、賦形剤、水、必要に応じて界面活性剤などを用いて膏体を形成することができる。
粘着剤としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の水溶性高分子化合物および天然ゴムやＳＢＲ（スチレンブタジエンゴム）、ＳＩＳ（スチレンイソプレンブロック共重合体ゴム）、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴムなどの合成ゴムが使用される。
可塑剤としてはミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、ラノリン、流動パラフィン、ポリブチレンなどが使用される。
架橋剤としては水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが使用される。
賦形剤としては、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸などが使用される。
界面活性剤としはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが使用される。
【００２２】
また、硬膏剤においては、粘着剤、粘着付与剤、賦形剤、可塑剤など用いて膏体を形成することができる。
粘着剤としては天然ゴムやＳＢＲ、ＳＩＳ、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴムなどの合成ゴムが使用される。また、アクリル酸エステル、メタアクリル酸エステル等のアクリル系粘着剤、シリコーンゴムなどのシリコン系粘着剤なども使用される。
粘着付与剤としてはロジンエステルなどが使用される。
賦形剤としてはカオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸などが使用される。
可塑剤としてはミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸などの脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、流動パラフィン、ポリブチレン等が使用される。
【００２３】
さらに、上記成分に加えて、佐薬としてカンフル、メントール、ハッカ油、ビタミンＥアセテート、黄柏、楊梅皮等が、ｐＨ調製剤として、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等が安定化剤としてはジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが配合できる。
本発明の貼付剤組成物の調製方法としては、上記必須成分および必要に応じて他成分を加えて、よく練り混ぜペースト状とする。これを織布など支持体に塗布し、必要に応じてポリプロピレン等のプラスチックフィルムを被覆することにより得られる。
【００２４】
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。なお、配合量については特に断りのない限り、質量％で示す。
【実施例１】
【００２５】
下記表２に示す成分および配合量で、貼付剤組成物（実施例１〜５、比較例１〜７）を次のように調製し、その特性を評価した。
＜貼付剤組成物（パップ剤）の調製方法＞
ポリアクリル酸、アルキレンオキシド誘導体（下記ａ成分）、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸アルミニウムに精製水３０％を加えて溶解した。これにポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、多価アルコール（ｂ成分）、インドメタシン（ｃ成分）、ポリアクリル酸ナトリウムを均一に分散した液を加えて均一に混合し、酒石酸を加えて混合した後、精製水を加えて全量１００とし、均一に混合してパップ基材とした。この膏体を均一の厚さに塗布した後、ポリプロピレンフィルムで被覆してパップ剤とした。
【００２６】
＜ａ成分＞
下記表２におけるａ成分として、下記表１に示す構造の化合物ａ−１〜ａ−１２をそれぞれ用いた。ａ−１〜ａ−１０のＹ、ａ×ｋ、ｂ×ｋ、ｃ×ｋ、ＡＯ、ＥＯ、Ｒ１は、下記式（Ｉ）における基および数値を表す。なお、表１のＹは各物質から水酸基を除いた残基を示し、ＥＯｗｔ％はＡＯ及びＥＯの合計に対するＥＯの割合を示す。また、ＡＯはオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、ＢＯはオキシブチレン基を表す。
（化３）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
【００２７】
（表１）
【００２８】
表２中の各サンプルの評価は、以下の評価基準にしたがって行った。評価結果も表２に併せて示す。
＜配合安定性＞
得られたパップ剤について、ポリプロピレンフィルムを被覆した状態で、気密状態にて５０℃、４０℃、２５℃、０℃に３ヶ月間保管した後の外観を以下の基準にて目視にて評価した。○以上を合格と判断した。
◎：調製時と変らない。
○：わずかに析出物が認められるが、均一性は保っている。
×：析出物が認められ、一部不均一となっている。
××：析出物が認められ、全体的に不均一となっている。
【００２９】
＜皮膚刺激性（かゆみ）＞
３ｃｍ×３ｃｍのパップ剤試料を前腕内側部に貼付し、試料が剥がれないように前腕をサポーターで覆った。この状態を維持し、１０時間経過後のかゆみに関して評価した。評価は、男女合計２０名のパネラーに対して、以下の基準にて評価し、○以上を合格とした。
◎：１６名以上が、かゆみがないと判断。
○：１２〜１５名が、かゆみがないと判断。
×：７〜１１名が、かゆみがないと判断。
××：６名以下が、かゆみがないと判断。
＜皮膚刺激性（かぶれ）＞
前記のかゆみ試験において、１０時間経過後に、パップ剤を剥離した。剥離した直後の皮膚の様子を外観に観察した。評価基準は以下の通りとし、２０名のパネラーの平均値が０．３以下を合格と判断した。
２：紅斑が認められる。
１：わずかに紅斑が認められる。
０：まったく異常が認められない。
【００３０】
（表２）
【００３１】
本発明のパップ剤を用いた実施例１〜５では、全ての温度において優れた配合安定性を示し、また、かゆみやかぶれに基づいた皮膚刺激性の評価も非常に高いものであった。
一方、ＥＯを含有しない化合物ａ−６を配合した比較例１は、すべての温度で配合安定性が悪く、また、皮膚刺激性にも著しく劣るものであった。末端が水酸基である化合物ａ−７を配合した比較例２は、５０℃、４０℃および２５℃での配合安定性が悪く、かぶれの緩和に劣っていた。ヘキシル基を有する化合物ａ−８を配合した比較例３では、かゆみおよびかぶれの緩和に劣り、ＡＯを含有しない化合物ａ−９を配合した比較例４では、すべての温度での配合安定性に劣っていた。トレハロース骨格を有する化合物ａ−１０を配合した比較例５は、５０℃および４０℃での配合安定性が低いものであった。
また、直鎖型のエチレンオキシド、プロピレンオキシドランダム共重合体のジメチルエーテルである化合物ａ−１１を配合した比較例６では、５０℃および４０℃での配合安定性に劣り、直鎖型のエチレンオキシド、プロピレンオキシドブロック共重合体のジメチルエーテルである化合物ａ−１２を配合した比較例７では、５０℃および４０℃での配合安定性が劣っていた。
以上より、実施例１〜５のパップ剤はいずれも、比較例１〜７に比べ、薬剤の配合安定性、かゆみおよびかぶれといった皮膚刺激性の緩和に優れた効果を発揮することが明らかになった。
したがって、（ａ）特定構造のブロック型アルキレンオキシド誘導体、（ｂ）多価アルコール、及び、（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を適量配合することにより、配合安定性が著しく高く、且つかゆみおよびかぶれの緩和に優れた貼付剤組成物を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は貼付剤組成物、特にその配合安定性や皮膚刺激性の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドメタシンに代表される非ステロイド性消炎鎮痛剤は優れた効果を有し、整形外科領域で一般的に使用されている。しかしながら、非ステロイド性消炎鎮痛剤を経口投与した場合には消化器障害を起こすことから、その副作用の軽減を図るべく、軟膏剤、ローション剤、貼付剤等の経皮投与製剤、特に貼付剤の形態での開発がさかんに行われている。
非ステロイド性消炎鎮痛剤は、一般的に難水溶性薬剤であり、特に水系の膏体中に安定配合させるのが困難で、結晶状態で分散配合させている。このために、膏体中で、薬剤の局在化が生じてしまい、求める薬理効果が認められないことがしばしば生じていた。
膏体中に、薬剤を安定配合させるための方法としては、サリチル酸エチレングリコールといった極性溶剤に薬剤を溶解させた溶液を、非イオン性界面活性剤からなる乳化剤を用いて配合させる提案がなされている（例えば特許文献１）。しかし、この提案では極性溶剤および非イオン性界面活性剤を併用するため、製造工程が煩雑となってしまう。さらに、かゆみやかぶれといった皮膚に対する刺激性の緩和には十分ではなかった。かゆみやかぶれの主な原因としては、貼付剤により皮膚が閉塞されてしまうことが挙げられる。そのため、汗の蒸散性や通気性が低下し、かゆみやかぶれといった皮膚刺激性につながる。
そこで、薬剤の安定配合なおかつ皮膚に対する刺激性を緩和する方法としては、直鎖型ポリアルキレンオキシドジアルキルエーテル誘導体を配合した提案もなされている（例えば特許文献２および３）。しかし、これらの提案では、皮膚に対する刺激性の緩和には優れているものの薬剤の配合安定性に関しては、必ずしも満足のいく効果が得られてはいなかった。
つまり、難水溶性薬剤である非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合安定性に優れ、かゆみやかぶれといった皮膚に対する刺激性が緩和されるような貼付剤組成物の提案はなされていなかった。
【特許文献１】特開２００１−１２２７６７号公報
【特許文献２】特開２００６−１８６０号公報
【特許文献３】特開２００４−２９２３９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は上記の問題点に鑑み行なわれたものであり、その目的は難水溶性薬剤の配合安定性に優れ、かゆみやかぶれといった皮膚への刺激性を緩和することができる貼付剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記課題を解決するため、本発明者らが鋭意検討を行なった結果、非ステロイド性消炎鎮痛剤を薬効成分とする貼付剤組成物において、特定構造を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体を、多価アルコールと共に配合することにより、非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合安定性に優れ、皮膚への刺激性の低い貼付剤組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明にかかる貼付剤組成物は、（ａ）下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体を０．１〜２０質量％、（ｂ）多価アルコールを０．１〜５０質量％、及び、（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を０．０１〜５．０質量％、を含有することを特徴とする。
（化１）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
（式中、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基、ｋは前記多価アルコールの水酸基数、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基でそれぞれブロック状に付加されている。ａ×ｋ、ｂ×ｋおよびｃ×ｋはそれぞれオキシエチレン基、炭素数３〜６のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、１≦ｂ×ｋ≦１００、０≦ｃ×ｋ≦１００、ただし、１＜（ａ＋ｃ）×ｋである。オキシエチレン基と炭素数３〜６のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、１０〜８０質量％である。Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基である。）
【０００６】
また、前記貼付剤組成物は、前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ＡＯがオキシブチレン基であることが好適である。
さらに、前記貼付剤組成物は、前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ａが０であることが好適である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、特定構造を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体を、多価アルコールおよび非ステロイド性消炎鎮痛剤と共に配合することにより、前記非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合安定性が高く、使用時において皮膚に対してかゆみやかぶれを起こしにくい、非常に有用な貼付剤組成物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の好適な実施形態について説明する。
本発明にかかる台所用液体洗浄剤組成物は、（ａ）特定構造を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体、（ｂ）多価アルコール、及び、（ｃ）非ステロイド系消炎鎮痛剤をそれぞれ特定量含むものである。以下、前記必須成分について順次詳述する。
【０００９】
（ａ）ブロック型アルキレンオキシド誘導体
本発明においては、下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体が適用し得る。
（化２）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
【００１０】
前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基であり、ｋは前記多価アルコールの水酸基数であり３〜６である。
３〜６個の水酸基を有する多価アルコールとしては、例えばｋ＝３であるグリセリン、トリメチロールプロパン、ｋ＝４であるエリスリトール、ペンタエリスリトール、ｋ＝５であるキシリトール、ｋ＝６であるソルビトール、イノシトールが挙げられる。
すなわち、本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるブロック型アルキレンオキシド誘導体は、前記の３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの１種または２種以上の混合物の水酸基を除いた残基を基本骨格とする。
【００１１】
本発明において、特に、Ｙが３〜４個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基であることが好ましく、すなわち、３≦ｋ≦４を満たすことが好適である。このような多価アルコールとして、具体的にはグリセリン、ペンタエリスリトールが挙げられる。ｋが２以下もしくは７以上であると、配合安定性を損なうことがあり好ましくない。
【００１２】
ＥＯは、炭素数２のオキシエチレン基である。ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基であり、具体的には、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシｔ−ブチレン基、オキシテトラメチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基、などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基であり、さらに好ましくはオキシブチレン基である。また、ＡＯは１種または２種以上を用いることができる。
【００１３】
ｂ×ｋはＡＯの平均付加モル数の総数であり、１≦ｂ×ｋ≦１００、好ましくは５≦ｂ×ｋ≦７０、より好ましくは５≦ｂ×ｋ≦５０である。ａ×ｋおよびｃ×ｋはＥＯの平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、０≦ｃ×ｋ≦１００である。ａ×ｋとして、好ましくは０≦ａ×ｋ≦３０、より好ましくは０≦ａ×ｋ≦２０である。また、ｃ×ｋとして、好ましくは０≦ｃ×ｋ≦７０、より好ましくは５≦ｃ×ｋ≦５０である。また、前記式（Ｉ）中の全オキシエチレン基の平均付加モル数（ａ＋ｃ）×ｋは１より大きく、好ましくは１＜（ａ＋ｃ）×ｋ≦２００であり、さらに好ましくは１０≦（ａ＋ｃ）×ｋ≦１４０である。ＡＯは本発明にかかるブロック型アルキレンオキシド誘導体において疎水性部位となり、ｂ×ｋが０であると、配合安定性に劣る傾向にあり、１００を超えると、皮膚刺激性の緩和が不十分となることがあり好ましくない。また、（ａ＋ｃ）×ｋが０であると、薬効成分を安定配合できない傾向にあり好ましくない。
【００１４】
前記式（Ｉ）中のＡＯとＥＯの合計に対する前記式（Ｉ）中の全ＥＯの割合は１０〜８０質量％であり、さらに好ましくは２０〜７０質量％である。前記割合が１０質量％より小さいと、薬効成分を安定配合できないばかりか、皮膚刺激性の改善が十分でない。８０質量％より大きいと、薬効成分の安定配合に劣る傾向にあり好ましくない。
また、ＡＯとＥＯの付加形態はブロック状であり、付加順序は式中のＹに対して、（ＡＯ）−（ＥＯ）の順、（ＥＯ）−（ＡＯ）の順、（ＥＯ）−（ＡＯ）−（ＥＯ）の順のいずれであってもよい。ここで、（ＡＯ）−（ＥＯ）はａ＝０、（ＥＯ）−（ＡＯ）はｃ＝０に相当する。本発明においては、式中のＹに対して（ＡＯ）−（ＥＯ）の順、つまりａ＝０であることが特に好ましい。
【００１５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基であり、これは薬効成分を安定配合し、且つ皮膚への刺激性を緩和するために必須である。このような炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ、本発明においては特にメチル基、エチル基であることが好ましい。炭素数が５より大きいと、皮膚刺激性の緩和が不十分である可能性があり好ましくない。また、Ｒ１が水素原子であると、薬効成分の配合安定性を損なうばかりか、皮膚への刺激性の緩和も不十分となるため好ましくない。
また、本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、Ｒ１は１分子中、同一であっても異なっていてもよく、１分子中において同一のＲ１を有するブロック型アルキレンオキシド誘導体１種、または異なるＲ１を有する２種以上の混合物であってもよい。
【００１６】
本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるアルキレンオキシド誘導体としては、具体的にはＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（１７）ＰＯＥ（２８）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（２７）ＰＯＥ（４５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（１４）ＰＯＥ（３４）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（２２）ＰＯＥ（５５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（１９）ＰＯＥ（５５）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（４０）ＰＯＥ（８０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（８０）ＰＯＥ（４０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３０）グリセリルトリエチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３５）グリセリルトリエチルエーテル、ＰＯＢ（１４）ＰＯＥ（３４）グリセリルトリエチルエーテル、ＰＯＢ（３０）ＰＯＥ（３０）グリセリルトリプロピルエーテル、ＰＯＥ（３０）ＰＯＰ（３０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＥ（３５）ＰＯＰ（４０）グリセリルトリメチルエーテル、ＰＯＥ（４１）ＰＯＰ（４８）グリセリルトリメチルエーテル等が挙げられる。
なお、上記ＰＯＥ、ＰＯＰ、ＰＯＢは、それぞれポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシブチレンの略であり、以下、このように略して記載することがある。
【００１７】
本発明にかかる貼付剤組成物に配合されるブロック型アルキレンオキシド誘導体は、公知の方法で製造することができる。例えば、水酸基を有している化合物に、エチレンオキシドおよび炭素数３〜６のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル反応させることによって得られる。
【００１８】
以上のようにして得られるブロック型アルキレンオキシド誘導体の配合量としては、本発明にかかる貼付剤組成物全量に対して０．０１〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは１．０〜３０質量％である。前記配合量が０．０１質量％に満たないと、皮膚刺激性が十分に緩和されず好ましくない。たま、配合量が５０質量％を超えると、安定配合が困難となる傾向にあり好ましくない。
【００１９】
（ｂ）多価アルコール
本発明に適用し得る多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエリレングリコールなどの二価アルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンなどの三価アルコール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセリンなどの四価アルコール、キシリトールなどの五価アルコール、ソルビトール、ジペンタエリスリトールなどの六価アルコール、グルコース、マンノース、ショ糖、ソルビタン、トレハロース、アルキルグリコシドなどの糖類、ポリエチレングリコール、ポリグリセリンなどの重合物、およびこれら多価アルコールの炭素数２〜４のアルキレンオキシド付加物などが挙げられる。好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトールである。
本発明にかかる貼付剤組成物における多価アルコールの配合量は、組成物全量に対して０．１〜５０質量％であり、好ましくは３〜３０重量％である。前記配合量が０．１質量％に満たないと、かゆみやかぶれといった皮膚刺激性が十分に緩和されず好ましくない。また、５０質量％を超えて配合すると、配合安定性に劣る場合があり好ましくない。
【００２０】
（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤
本発明に適用し得る非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェルビナククイブプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フェノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アセメタシン、エトドラク、スリンダク、サリチル酸、ジフル二サル、フルフェナム酸、メフェナム酸、アルクロフェナク、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェルビナク、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン等が挙げられ、１種もしくは２種以上を組合せて配合することができる。本発明においては、特にインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカムを用いることが好ましい。
本発明の貼付剤組成物における非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は、組成物全量に対し０．０１〜５．０重量％程度であり、好ましくは０．１〜３．０重量％程度である。前記配合量が０．０１重量％に満たないと消炎鎮痛効果が十分に発揮されないことがあり、５．０重量％を超えて配合しても一定以上の消炎鎮痛効果は得られない。
【００２１】
本発明にかかる貼付剤組成物は、以上の必須成分（ａ）〜（ｃ）を含むものであれば、その剤形に特に制限はなく、例えば、パップ剤、硬膏剤などの製剤として得ることができる。また、本発明の貼付剤組成物には、上記必須成分の他、本発明の効果を損なわない範囲内において、通常貼付剤組成物に配合される成分を剤形に応じて配合することができる。
例えばパップ剤においては、粘着剤、可塑剤、架橋剤、賦形剤、水、必要に応じて界面活性剤などを用いて膏体を形成することができる。
粘着剤としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の水溶性高分子化合物および天然ゴムやＳＢＲ（スチレンブタジエンゴム）、ＳＩＳ（スチレンイソプレンブロック共重合体ゴム）、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴムなどの合成ゴムが使用される。
可塑剤としてはミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、ラノリン、流動パラフィン、ポリブチレンなどが使用される。
架橋剤としては水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが使用される。
賦形剤としては、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸などが使用される。
界面活性剤としはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが使用される。
【００２２】
また、硬膏剤においては、粘着剤、粘着付与剤、賦形剤、可塑剤など用いて膏体を形成することができる。
粘着剤としては天然ゴムやＳＢＲ、ＳＩＳ、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴムなどの合成ゴムが使用される。また、アクリル酸エステル、メタアクリル酸エステル等のアクリル系粘着剤、シリコーンゴムなどのシリコン系粘着剤なども使用される。
粘着付与剤としてはロジンエステルなどが使用される。
賦形剤としてはカオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸などが使用される。
可塑剤としてはミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸などの脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、流動パラフィン、ポリブチレン等が使用される。
【００２３】
さらに、上記成分に加えて、佐薬としてカンフル、メントール、ハッカ油、ビタミンＥアセテート、黄柏、楊梅皮等が、ｐＨ調製剤として、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等が安定化剤としてはジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが配合できる。
本発明の貼付剤組成物の調製方法としては、上記必須成分および必要に応じて他成分を加えて、よく練り混ぜペースト状とする。これを織布など支持体に塗布し、必要に応じてポリプロピレン等のプラスチックフィルムを被覆することにより得られる。
【００２４】
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。なお、配合量については特に断りのない限り、質量％で示す。
【実施例１】
【００２５】
下記表２に示す成分および配合量で、貼付剤組成物（実施例１〜５、比較例１〜７）を次のように調製し、その特性を評価した。
＜貼付剤組成物（パップ剤）の調製方法＞
ポリアクリル酸、アルキレンオキシド誘導体（下記ａ成分）、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸アルミニウムに精製水３０％を加えて溶解した。これにポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、多価アルコール（ｂ成分）、インドメタシン（ｃ成分）、ポリアクリル酸ナトリウムを均一に分散した液を加えて均一に混合し、酒石酸を加えて混合した後、精製水を加えて全量１００とし、均一に混合してパップ基材とした。この膏体を均一の厚さに塗布した後、ポリプロピレンフィルムで被覆してパップ剤とした。
【００２６】
＜ａ成分＞
下記表２におけるａ成分として、下記表１に示す構造の化合物ａ−１〜ａ−１２をそれぞれ用いた。ａ−１〜ａ−１０のＹ、ａ×ｋ、ｂ×ｋ、ｃ×ｋ、ＡＯ、ＥＯ、Ｒ１は、下記式（Ｉ）における基および数値を表す。なお、表１のＹは各物質から水酸基を除いた残基を示し、ＥＯｗｔ％はＡＯ及びＥＯの合計に対するＥＯの割合を示す。また、ＡＯはオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、ＢＯはオキシブチレン基を表す。
（化３）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
【００２７】
（表１）
【００２８】
表２中の各サンプルの評価は、以下の評価基準にしたがって行った。評価結果も表２に併せて示す。
＜配合安定性＞
得られたパップ剤について、ポリプロピレンフィルムを被覆した状態で、気密状態にて５０℃、４０℃、２５℃、０℃に３ヶ月間保管した後の外観を以下の基準にて目視にて評価した。○以上を合格と判断した。
◎：調製時と変らない。
○：わずかに析出物が認められるが、均一性は保っている。
×：析出物が認められ、一部不均一となっている。
××：析出物が認められ、全体的に不均一となっている。
【００２９】
＜皮膚刺激性（かゆみ）＞
３ｃｍ×３ｃｍのパップ剤試料を前腕内側部に貼付し、試料が剥がれないように前腕をサポーターで覆った。この状態を維持し、１０時間経過後のかゆみに関して評価した。評価は、男女合計２０名のパネラーに対して、以下の基準にて評価し、○以上を合格とした。
◎：１６名以上が、かゆみがないと判断。
○：１２〜１５名が、かゆみがないと判断。
×：７〜１１名が、かゆみがないと判断。
××：６名以下が、かゆみがないと判断。
＜皮膚刺激性（かぶれ）＞
前記のかゆみ試験において、１０時間経過後に、パップ剤を剥離した。剥離した直後の皮膚の様子を外観に観察した。評価基準は以下の通りとし、２０名のパネラーの平均値が０．３以下を合格と判断した。
２：紅斑が認められる。
１：わずかに紅斑が認められる。
０：まったく異常が認められない。
【００３０】
（表２）
【００３１】
本発明のパップ剤を用いた実施例１〜５では、全ての温度において優れた配合安定性を示し、また、かゆみやかぶれに基づいた皮膚刺激性の評価も非常に高いものであった。
一方、ＥＯを含有しない化合物ａ−６を配合した比較例１は、すべての温度で配合安定性が悪く、また、皮膚刺激性にも著しく劣るものであった。末端が水酸基である化合物ａ−７を配合した比較例２は、５０℃、４０℃および２５℃での配合安定性が悪く、かぶれの緩和に劣っていた。ヘキシル基を有する化合物ａ−８を配合した比較例３では、かゆみおよびかぶれの緩和に劣り、ＡＯを含有しない化合物ａ−９を配合した比較例４では、すべての温度での配合安定性に劣っていた。トレハロース骨格を有する化合物ａ−１０を配合した比較例５は、５０℃および４０℃での配合安定性が低いものであった。
また、直鎖型のエチレンオキシド、プロピレンオキシドランダム共重合体のジメチルエーテルである化合物ａ−１１を配合した比較例６では、５０℃および４０℃での配合安定性に劣り、直鎖型のエチレンオキシド、プロピレンオキシドブロック共重合体のジメチルエーテルである化合物ａ−１２を配合した比較例７では、５０℃および４０℃での配合安定性が劣っていた。
以上より、実施例１〜５のパップ剤はいずれも、比較例１〜７に比べ、薬剤の配合安定性、かゆみおよびかぶれといった皮膚刺激性の緩和に優れた効果を発揮することが明らかになった。
したがって、（ａ）特定構造のブロック型アルキレンオキシド誘導体、（ｂ）多価アルコール、及び、（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を適量配合することにより、配合安定性が著しく高く、且つかゆみおよびかぶれの緩和に優れた貼付剤組成物を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体を０．１〜２０質量％、
（ｂ）多価アルコールを０．１〜５０質量％、及び、
（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を０．０１〜５．０質量％、
を含有することを特徴とする貼付剤組成物。
（化１）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
（式中、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基、ｋは前記多価アルコールの水酸基数、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基でそれぞれブロック状に付加されている。ａ×ｋ、ｂ×ｋおよびｃ×ｋはそれぞれオキシエチレン基、炭素数３〜６のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、１≦ｂ×ｋ≦１００、０≦ｃ×ｋ≦１００、ただし、１＜（ａ＋ｃ）×ｋである。オキシエチレン基と炭素数３〜６のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、１０〜８０質量％である。Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基である。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ＡＯがオキシブチレン基であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ａが０であることを特徴とする請求項１または２に記載の貼付剤組成物。
【請求項１】
（ａ）下記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体を０．１〜２０質量％、
（ｂ）多価アルコールを０．１〜５０質量％、及び、
（ｃ）非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分を０．０１〜５．０質量％、
を含有することを特徴とする貼付剤組成物。
（化１）
Ｙ−［Ｏ（ＥＯ）ａ−（ＡＯ）ｂ−（ＥＯ）ｃ−Ｒ１］ｋ （Ｉ）
（式中、Ｙは３〜６個の水酸基を有する多価アルコールの水酸基を除いた残基、ｋは前記多価アルコールの水酸基数、ＥＯはオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜６のオキシアルキレン基でそれぞれブロック状に付加されている。ａ×ｋ、ｂ×ｋおよびｃ×ｋはそれぞれオキシエチレン基、炭素数３〜６のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、０≦ａ×ｋ≦５０、１≦ｂ×ｋ≦１００、０≦ｃ×ｋ≦１００、ただし、１＜（ａ＋ｃ）×ｋである。オキシエチレン基と炭素数３〜６のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、１０〜８０質量％である。Ｒ１は炭素数１〜４の炭化水素基である。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ＡＯがオキシブチレン基であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で示されるブロック型アルキレンオキシド誘導体において、ａが０であることを特徴とする請求項１または２に記載の貼付剤組成物。
【公開番号】特開２００９−１０７９９９（Ｐ２００９−１０７９９９Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８４０８９（Ｐ２００７−２８４０８９）
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
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