近赤外分光分析装置
【課題】非侵襲的手法及び侵襲的手法の双方の欠点を解消した近赤外分光分析装置を提供する。
【解決手段】数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、変換操作によってシミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって検量モデルを作成し、検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行う。
【解決手段】数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、変換操作によってシミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって検量モデルを作成し、検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織に近赤外光を照射すると共に、皮膚組織からの拡散反射又は透過光を受光し、得られた皮膚組織からの信号の測定を行うことで、生体成分や性状の定性・定量分析を行う生体成分センシング装置に関する。特に、本発明は、皮膚組織中のグルコース濃度変化により血中の血糖値を測定する近赤外分光分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病患者の血糖値を管理するため、血糖値測定及び血糖値モニタリングに対するニーズが高まっている。更に、集中治療室（ＩＣＵ）において血糖値を適切な範囲に管理することで、死亡率の低下及び合併症の発生率の低下等の効果が医学的に実証されている。
【０００３】
血糖値の測定手法としては、次の二つに大別できる。一つは、採血した血液を用い、グルコースオキシダーゼ等の酵素反応を利用して定量する侵襲的手法がある。侵襲的手法としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）法やグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）法などの酵素電極法や、ヘキソキナーゼ（ＨＸ）法などの酵素比色法がある。そして、もう一つは、採血のような体を傷付ける操作を行わないで、生体から得られる何らかの情報をもとに血糖値を推定する非侵襲的手法がある。
【０００４】
ここで、血糖値の測定装置として、臨床検査用の大型装置のみならず、侵襲的手法による携帯型血糖計が、糖尿病患者の自己血糖値測定（ＳＭＢＧ）に広く利用されている。自己血糖値測定は、患者の指等の身体部位を針（ランセット）で穿刺し、１滴程度の血液を採取して血糖値測定を行う。このような採血による血糖値測定の信頼性は高く、携帯型血糖計に関し、市販されているほとんどの機種において測定誤差は１０％以下である。
【０００５】
そして、従来、非侵襲的に血糖値を推定する手法としては様々なものが提案されており、その中でも近赤外光を用いる手法が知られている（例えば、特許文献１参照）。近赤外光により非侵襲的に血糖値を測定する手法は、生体組織に近赤外光を照射し、生体組織内を拡散反射した光を測定し、得られる信号やスペクトルから血糖値の定性・定量分析を行う手法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−０８７９１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非侵襲的に血糖値を推定する手法は、患者に負担をかけず血糖値を測定できるため、そのニーズは高く、測定手法としても様々なものが提案されている。しかし、推定精度や信頼性に課題を残しており、今の時点で日本国の薬事承認や米国のＦＤＡ認可を得た製品はない。つまり、非侵襲的に血糖値を推定する手法は、上記近赤外分光法に限らず、どの手法においても測定した信号中に含まれる血糖値の代用特性となる信号が外乱信号と比較して非常に小さいため、外乱の影響を強く受ける。そのため、本質的に誤差が大きくなる要因を測定手法に内在している。したがって、非侵襲的手法は、侵襲的手法に比べ推定精度や信頼性に劣ることはある程度仕方がない。しかしながら、非侵襲的手法は生体を傷付けずに測定できるため、頻回測定や連続測定が可能である。血糖値管理を行う上でこの頻回測定や連続測定は非常に重要な特徴であり、特定の用途では推定精度や信頼性に劣るという欠点を補い得る可能性を有する。
【０００８】
一方、侵襲的手法は推定精度や信頼性について十分な性能を有するが、生体を傷付けて測定するため、頻回測定や連続測定が難しく、被測定者によっては測定不可能な場合がある。例えば、乳幼児や重篤な症状の患者の場合、血液を採取すること自体が難しく、血糖値の頻回測定が難しい例として知られている。
【０００９】
本発明は、このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものである。そして、本発明の目的は、上記非侵襲的手法及び侵襲的手法の双方の欠点を解消した近赤外分光分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための手段として、非侵襲的及び侵襲的な血糖値測定手段を組み合わせ、採血による侵襲的な血糖値測定手段を可能な限り少なくし、更に侵襲的な血糖値測定手段を較正に利用することで上記課題が解決することを見出した。
【００１１】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置は、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、変換操作によってシミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって検量モデルを作成し、検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１２】
上記の変換操作とは、基準スペクトルとスペクトルデータセットとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、各々のシミュレーションスペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算する変換を行う操作である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置によれば、採血による侵襲的な測定を可能な限り少なくし、生体成分濃度の測定を行う被験者から実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対して、数値シミュレーションで得たシミュレーションスペクトルの類似性を向上させることで、目的とする成分濃度の定量を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施の形態に係る検量モデルの作成及び血糖値推定についてのフローチャートである。
【図２】光学式血糖値測定システムの概略図である。
【図３】光学式血糖値測定システムの測定用プローブの先端構成を示す概略図である。
【図４】グルコース、水、蛋白質、脂質の近赤外光域における吸収係数を示すグラフである。
【図５】皮膚組織測定用プローブの概略図である。
【図６】実施例１の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図７】実施例１の血糖値測定実験における近似直線を示すグラフである。
【図８】実施例１の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図９】実施例２の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図１０】実施例２の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図１１】実施例３の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図１２】実施例４の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものであり、厚みと平面寸法との関係、各層の厚みの比率等は現実のものとは異なる。したがって、具体的な厚みや寸法は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１６】
（実施の形態）
本発明の実施の形態に係る近赤外分光分析装置は、図１に示すように、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、変換操作によってシミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって検量モデルを作成し、検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１７】
目的とする成分濃度の対象は、具体的には血糖値である。非侵襲的に推定される血糖値の推定精度や信頼性を向上させるためには、推定精度や信頼性に勝る侵襲的な手法で測定した基準血糖値を用いて、推定血糖値に適切な較正を行うことが有効である。また、上記較正を自動的に行うことで、利用者は煩雑な操作を行うことなく、容易に血糖値モニタリングを行うことができるようになる。
【００１８】
血糖値を推定するための血糖値測定システムとしては、図２に示すような、光学式血糖値測定システムを用いることができる。この光学式血糖値測定システムでは、図２に示すように、まずハロゲンランプ１から発光された近赤外光が熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４及び測定用光ファイバ５Ａを介して生体組織６に入射される。測定用光ファイバ５Ａには、測定用光ファイバ５Ｂの一端とリファレンス用光ファイバ７Ａの一端が接続されている。なお、測定用光ファイバ５Ｂの一端は、測定用プローブ９を介して測定用光ファイバ５Ａに接続されている。そして、リファレンス用光ファイバ７Ａの他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。更に、測定用プローブ９及びリファレンス用プローブ１０は、測定用光ファイバ５Ｂ及びリファレンス用光ファイバ７Ｂを介して測定側出射体１１及びリファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
【００１９】
人体の前腕部など生体組織６の表面に測定用プローブ９の先端面を接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から測定用光ファイバ５Ａに入射した近赤外光は、測定用光ファイバ５Ａ内を伝達し、図３に示すような測定用プローブ９の先端に配置されている発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射された近赤外光は生体組織内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定用プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光は、測定用光ファイバ５Ｂを介して測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出される。
【００２０】
受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバータ１６でアナログ−デジタル変換（ＡＤ変換）された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力される。血糖値はこのスペクトルデータを解析することによって算出される。リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として行う。すなわち、光源１からリファレンス用光ファイバ７Ａに入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ７Ａを通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光ファイバに受光される。受光された光は、リファレンス用光ファイバ７Ｂを介してリファンレス側出射体１２から出射される。測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッタ２１が配置してあり、シャッタ２１の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
【００２１】
測定用プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は、図３に示すように、円上に配置された２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されている。発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは、例えば０．６５ｍｍである。
【００２２】
本実施の形態で用いる光学式血糖値測定システムは、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光により皮膚組織の拡散反射スペクトルを測定するものが最も望ましい。近赤外光の波長領域は８００〜２５００ｎｍの範囲を指すが、皮膚組織の測定には波長１３００〜２５００ｎｍが適切である。それは、近赤外領域の波長によって、生体を伝播する際の特性の違いがあるためである。つまり、１３００ｎｍより短い波長では吸収強度が小さく、更にこの波長領域の光の伝播距離は数ｃｍであるため、厚さがせいぜい１ｍｍ程度である皮膚組織の測定には適さない。１３００ｎｍより長い波長では吸収強度が大きい上、この波長領域の光の伝播距離が数ｍｍであるため、厚さが１ｍｍ程度の生体の皮膚組織の測定には適している。
【００２３】
ここで、身体組織の中で推定血糖値を測定しやすい組織は、皮膚組織である。特に、皮膚組織中の真皮組織には血管が発達しており、血中グルコースが素早く皮膚組織中に拡散するため、皮膚組織中のグルコース濃度を血管中のグルコース濃度（すなわち血糖値）の代用特性として使用することができる。より詳細に説明すると、生体の皮膚組織は、大きく表皮組織、真皮組織、及び皮下組織の三層の組織で構成される。表皮組織は、角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。また、皮下組織は、主に脂肪組織で構成されている。したがって、この二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度(血糖値)との相関性は低いと考えられる。一方、真皮組織については毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分、特にグルコースが組織内で高い浸透性を有することから、生体成分濃度、特にグルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｌｕｉｄ）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。したがって、真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、血糖値変動と相関するスペクトル信号を得ることができる。
【００２４】
次に、上記近赤外分光分析装置を用いた推定血糖値の較正について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
本発明の実施形態における検量モデルは、数値シミュレーションにより合成した近赤外スペクトルからなるデータセットから作成する。近赤外スペクトルの合成には、強い散乱体である生体組織中の光伝播を再現する必要があるため、モンテカルロ法による光伝播シミュレーションを採用した。数値シミュレーションによる吸光度スペクトルに組み込む外乱は、グルコース、アルブミン（蛋白質）、中性脂肪とコレステロール（脂質）、水分の生体成分に散乱係数と温度を加えた６種類（グルコース、蛋白質、脂質、水分、散乱係数、組織温度）を変動させるパラメータとして設定した。
【００２６】
本実施形態の数値シミュレーションにおいて６種類の変動パラメータに起因する光学特性の変化を以下のように仮定した。
【００２７】
（１）グルコース、蛋白質、脂質の濃度変動は、吸光度に対して線形に変動するとともに、組織において、その体積分率の水分量の線形的な変化を生じる。
【００２８】
（２）水分の体積分率変化は、水の吸収波長において線形的な吸収係数の変化と、組織液の屈折率の変化に伴う散乱係数の変化を生じる。
【００２９】
（３）皮膚組織の温度変化は、１４５０ｎｍに存在する水ピークをシフトさせ、これに伴い、吸収係数の増減が各波長において線形的に生じる。また、温度変化による水の屈折率の変化により、皮膚組織の散乱係数が変化する。
【００３０】
（４）皮膚組織の散乱係数は、測定プローブと皮膚表面との接触やその他の未知の要因による変化を考慮して、上記の濃度および温度変化と独立して変化する。
【００３１】
上記の仮定に基づき、本章での数値シミュレーションにおける光学特性の変化は、光伝播シミュレーションに組み込まれ、６種類のパラメータ変動とは非線形関係な吸光度スペクトル変化が数値演算的に求められる。最終的に、６種類のパラメータを組み合わせた２５６本の数値シミュレーションによる吸光度スペクトルを算出し、検量モデルの作成を行った。数値シミュレーションした各パラメータの変動は、血糖値の変動に対して無相関である。各パラメータの変動幅としては、グルコースの変動幅を０ｍｇ／ｄＬから２００ｍｇ／ｄＬ、温度変動幅を±１．５℃、水の体積分率、蛋白質、脂質を図４に示す吸収係数が±４％変動する幅とした。図４の吸収係数は、積分球を組み込んだ分光光度計（株式会社島津製作所、ＵＶ−３１００）での測定値から逆モンテカルロ・シミュレーション手法により算出している。散乱係数の変動幅は真皮組織の散乱係数の±４％とした。
【００３２】
検量モデルを作成する際には、グルコース濃度を除いて、他のパラメータについての変動幅は正確である必要はない。なぜなら、検量モデル作成のために行う多変量解析（ＰＬＳ回帰分析）のアルゴリズムにおいては、グルコース濃度以外のパラメータは単に外乱として作用するだけで、そのパラメータの濃度が絶対値として考慮されることがないため、外乱成分については、正確な値を必要としないからである。したがって、外乱の変動幅については、血糖値を推定する期間内に予想される変動幅より大きく設定すれば良く、これらのグルコース濃度以外のパラメータの変動幅は、過去に行った典型的な実験で得られたスペクトルの変動幅よりもシミュレーションで得られるスペクトルの変動幅が大きくなるように設定した。
【００３３】
（実施例１）
実施例１は、生体中のグルコース濃度（血糖値）測定を行ったものである。血糖値を推定するための検量モデル作成を行うデータセットの作成には、数値シミュレーションから得た近赤外スペクトルを基準スペクトルに対してスペクトル形状が類似するように変換操作を行った変換スペクトルデータセットを用いた。基準スペクトルは、実測した近赤外スペクトルの中で、測定開始時に最初に測定したスペクトルを用いた。変換操作は、基準スペクトルと数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルの各々に対して最小二乗法を用いた近似直線を算出し、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルより近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算することにより行う。血糖値を求める検量モデルは変換して得られた変換スペクトルデータセットを多変量解析し作成する。
【００３４】
皮膚組織測定用プローブは、図５に示すように、皮膚面４０に受発光ファイバを垂直に接触させる光ファイババンドル３０の先端部３１と、その周囲に配置される固定部３２、光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３（破線部分）、柔軟で屈曲自在の素材で成形される保持部３５で構成される。光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３は、ピッチ０．２５ｍｍのねじ３４を回転させることで、時計回りに回せば上方に、半時計回りに回せば下方に、光ファイババンドル３０の先端部３１を固定した固定部３２を上下させることができる。したがって、回転数および回転角度により光ファイババンドル３０の先端部３１の駆動距離を数ミクロン単位で精密に制御することが可能である。皮膚への装着に際して、本実施例の皮膚組織測定用プローブは、両面テープを用いて皮膚表面に固定される。
【００３５】
効果検証のための血糖値測定実験は、以下の手順で行った。
【００３６】
（１）装置のウォームアップ終了後に採血により血糖値を実測する。図６（ａ）の概念図のように採血と同時に実測した初期吸光度スペクトルを基準スペクトルとし、図６（ｂ）に示す数値シミュレーションで作成した（シミュレーション）スペクトルデータセットを基準スペクトルと類似するように変換操作を行い、図６（ｃ）に示す変換スペクトルデータセットを作成する。
【００３７】
（２）変換スペクトルデータセットを波長範囲１４３０ｎｍから１８５０ｎｍで多変量解析することで、検量モデルを作成する。多変量解析にはＰＬＳ回帰分析を用いた。次に、初期吸光度スペクトルを検量モデルに代入して得られる推定血糖値を採血による実測血糖値と一致するように較正する。その後に測定する吸光度スペクトルにより測定される血糖値は、この較正血糖値からの変化値として求められる。
【００３８】
（３）較正後、５分間隔で近赤外吸光度スペクトル測定による血糖値推定を繰り返す。また、比較データとして近赤外吸光度スペクトル測定による血糖値推定のタイミングに合わせ、１０分間隔で採血による血糖値を実測する。
【００３９】
（４）測定開始後、３０分で経口グルコース負荷を行い、被験者の血糖値を変動させる。経口グルコース負荷には、液体栄養飲料（大塚製薬株式会社製カロリーメイト（登録商標））を用いた。
【００４０】
（５）測定は測定開始後約３時間実施した。
【００４１】
上記の血糖値測定実験における変換操作は、まず、図７に示すように、基準スペクトルと各々のシミュレーションスペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、次にこの近似直線による回帰式を演算し、その後得られた傾きとｙ切片より変換操作を行う。近似直線から得られた傾きとｙ切片による具体的な変換操作としては、各々のシミュレーションスペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算して変換する操作である。
【００４２】
測定結果を図８に示す。図８では、変換スペクトルデータセットから作成した検量モデルの測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例１で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．８６７、予測標準誤差７．８２ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。本手法により数値シミュレーションで得られた合成スペクトルを実測した基準スペクトルをもとに変換することで、類似性を向上させることができ、より高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４３】
実施例１としては実験開始時に測定した初期スペクトルを基準スペクトルとしたが、基準スペクトルの設定はこれに限定するものではなく、実験中のどの時点のスペクトルを用いても構わない。また、いくつかの測定スペクトルの平均スペクトルを用いても良い。
【００４４】
（実施例２）
実施例２において、数値シミュレーションを行い作成した図９（ａ）に示すスペクトルデータセットの近赤外スペクトル形状を、図９（ｂ）に示す変換スペクトルデータセットへと変換させる変換操作は、実施例１と同様である。実施例１と異なる点は図９（ｃ）の概念図に示すように、実施例１と同様の操作で得た変換スペクトルデータセットから差分スペクトルデータセットを作成し、差分スペクトルデータセットから得られた差分スペクトルを図９（ｄ）に示す基準スペクトルに加算し、図９（ｅ）に示すように、第二の変換スペクトルデータセットを作成する点にある。血糖値を求める検量モデルは、新たに得た第二の変換スペクトルデータセットを多変量解析し作成する。また、差分スペクトルはスペクトルデータセットのすべてのスペクトルの平均スペクトルをスペクトルデータセットに含まれる各々のスペクトルを引くことで作成した。
【００４５】
効果検証のための血糖値測定実験は、実施例１と同様である。測定結果を図１０に示す。図１０では、第二の変換スペクトルデータセットから作成した検量モデルの測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例２で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．８６７、予測標準誤差７．８５ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。
【００４６】
このように実施例２で示した手法による血糖値推定によれば、差分スペクトルを基準スペクトルに加算し、第二の変換スペクトルデータセットを作成することで、類似性の高いスペクトルデータセットを合成でき、高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４７】
（実施例３）
実施例３において、数値シミュレーションを行い作成した近赤外スペクトル形状が基準スペクトルに対してスペクトルに類似するように行う変換操作は実施例１と同じである。実施例１と異なる点は基準スペクトル測定以降に、更に測定した吸光度スペクトルである第二の実測スペクトルに対しても基準スペクトルに形状が類似するように変換操作を行う点にある。この変換操作は、実質的に実施例１と同じであり、第二の実測スペクトルと基準スペクトルとの最小二乗法を用いた第二の近似直線を算出し、各々の第二の実測スペクトルに対して第二の近似直線のｙ切片を減算した後、第二の近似直線の傾きを除算する変換である。この変換操作によって得られた（２回目以降の）実測スペクトルを、図１に示すように、検量モデルに代入して定量分析を行う。
【００４８】
効果検証のための血糖値測定実験は、実施例１と同様である。測定結果を図１１に示す。図１１では、第二の実測スペクトルについても同様の変換操作を行い基準スペクトルとの類似性を向上させた検量モデルの測定結果が破線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が実線で示されている。実施例３で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．８６８、予測標準誤差７．７７ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。
【００４９】
このように実施例３で示した手法による血糖値推定によれば、第二の実測スペクトルについても同様の変換操作を行い基準スペクトルとの類似性を向上させたので、より高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００５０】
（実施例４）
実施例４において、数値シミュレーションから得た近赤外スペクトルを図１２（ａ）に示す基準スペクトルに対してスペクトル形状が類似するように行う変換は、実施例１と同じ手法を用いる。実施例１と異なる点は、図１２（ｂ）及び（ｃ）に示すように、数値シミュレーションでスペクトル特性の異なる複数のスペクトルデータセットを持ち、基準スペクトルと複数のスペクトルデータセットとの類似性を比較し、基準スペクトルに近いスペクトルデータセットに対し変換を行い、変換スペクトルデータセットを作成する点にある。
【００５１】
実施例４では、図１２（ｂ）及び（ｃ）に示す二つのスペクトルデータセットＡ及びＢを準備し、実験開始時に測定した基準スペクトルとの類似性を評価した。類似性の評価は、水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を比較することによって行った。吸光度差を比較することによる評価とは、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける基準スペクトルと複数のスペクトルデータセットとの吸光度差を比較し、基準スペクトルとの吸光度差が小さいスペクトルデータセットの方が基準スペクトルに対して類似性が高いと評価することである。
【００５２】
基準スペクトルの吸光度差が約１．０であるのに対して、スペクトルデータセットＡの平均吸光度差（２５６本）は約０．９、スペクトルデータセットＢの平均吸光度差（２５６本）は約０．６であることから、類似性の高いスペクトルデータセットＡを選択した。選択したスペクトルデータセットＡは実施例１に用いたスペクトルデータセットと同じである。実施例４では変換データセットを直接多変量解析する手法を用いたので測定結果は実施例１と同じであった。
【００５３】
測定結果は、選択したシミュレーションデータセットが実施例１と同じでデータセットを選択しているので、相関係数、標準誤差とも同じである。
【００５４】
（その他の実施の形態）
上記のように、本発明は実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。
【００５５】
例えば、実施例４においては、複数あるスペクトルデータセットから基準スペクトルとの類似性を見出すために水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を用いたが、類似性の検証はこれに限るものではなく、スペクトル形状を比較する定性分析手法、たとえば、マハラノビスの汎距離、判別分析、クラスタ分析等を用いても良い。
【００５６】
このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。したがって、本発明はこの開示から妥当な特許請求の範囲の発明特定事項によってのみ限定されるものである。
【符号の説明】
【００５７】
１…ハロゲンランプ
２…熱遮蔽板
３…ピンホール
４…レンズ
５Ａ，５Ｂ…測定用光ファイバ
６…生体組織
７Ａ，７Ｂ…リファレンス用光ファイバ
９…測定用プローブ
１０…リファレンス用プローブ
１１…測定側出射体
１２…リファレンス側出射体
１３…レンズ
１４…回折格子
１５…受光素子
１６…Ａ／Ｄコンバータ
１７…演算装置
１８…基準板
１９…受光ファイバ
２０…発光ファイバ
２１…シャッタ
３０…光ファイババンドル
３１…先端部
３２…固定部
３３…駆動部
３４…ねじ
３５…保持部
４０…皮膚面
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織に近赤外光を照射すると共に、皮膚組織からの拡散反射又は透過光を受光し、得られた皮膚組織からの信号の測定を行うことで、生体成分や性状の定性・定量分析を行う生体成分センシング装置に関する。特に、本発明は、皮膚組織中のグルコース濃度変化により血中の血糖値を測定する近赤外分光分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病患者の血糖値を管理するため、血糖値測定及び血糖値モニタリングに対するニーズが高まっている。更に、集中治療室（ＩＣＵ）において血糖値を適切な範囲に管理することで、死亡率の低下及び合併症の発生率の低下等の効果が医学的に実証されている。
【０００３】
血糖値の測定手法としては、次の二つに大別できる。一つは、採血した血液を用い、グルコースオキシダーゼ等の酵素反応を利用して定量する侵襲的手法がある。侵襲的手法としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）法やグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）法などの酵素電極法や、ヘキソキナーゼ（ＨＸ）法などの酵素比色法がある。そして、もう一つは、採血のような体を傷付ける操作を行わないで、生体から得られる何らかの情報をもとに血糖値を推定する非侵襲的手法がある。
【０００４】
ここで、血糖値の測定装置として、臨床検査用の大型装置のみならず、侵襲的手法による携帯型血糖計が、糖尿病患者の自己血糖値測定（ＳＭＢＧ）に広く利用されている。自己血糖値測定は、患者の指等の身体部位を針（ランセット）で穿刺し、１滴程度の血液を採取して血糖値測定を行う。このような採血による血糖値測定の信頼性は高く、携帯型血糖計に関し、市販されているほとんどの機種において測定誤差は１０％以下である。
【０００５】
そして、従来、非侵襲的に血糖値を推定する手法としては様々なものが提案されており、その中でも近赤外光を用いる手法が知られている（例えば、特許文献１参照）。近赤外光により非侵襲的に血糖値を測定する手法は、生体組織に近赤外光を照射し、生体組織内を拡散反射した光を測定し、得られる信号やスペクトルから血糖値の定性・定量分析を行う手法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−０８７９１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非侵襲的に血糖値を推定する手法は、患者に負担をかけず血糖値を測定できるため、そのニーズは高く、測定手法としても様々なものが提案されている。しかし、推定精度や信頼性に課題を残しており、今の時点で日本国の薬事承認や米国のＦＤＡ認可を得た製品はない。つまり、非侵襲的に血糖値を推定する手法は、上記近赤外分光法に限らず、どの手法においても測定した信号中に含まれる血糖値の代用特性となる信号が外乱信号と比較して非常に小さいため、外乱の影響を強く受ける。そのため、本質的に誤差が大きくなる要因を測定手法に内在している。したがって、非侵襲的手法は、侵襲的手法に比べ推定精度や信頼性に劣ることはある程度仕方がない。しかしながら、非侵襲的手法は生体を傷付けずに測定できるため、頻回測定や連続測定が可能である。血糖値管理を行う上でこの頻回測定や連続測定は非常に重要な特徴であり、特定の用途では推定精度や信頼性に劣るという欠点を補い得る可能性を有する。
【０００８】
一方、侵襲的手法は推定精度や信頼性について十分な性能を有するが、生体を傷付けて測定するため、頻回測定や連続測定が難しく、被測定者によっては測定不可能な場合がある。例えば、乳幼児や重篤な症状の患者の場合、血液を採取すること自体が難しく、血糖値の頻回測定が難しい例として知られている。
【０００９】
本発明は、このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものである。そして、本発明の目的は、上記非侵襲的手法及び侵襲的手法の双方の欠点を解消した近赤外分光分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための手段として、非侵襲的及び侵襲的な血糖値測定手段を組み合わせ、採血による侵襲的な血糖値測定手段を可能な限り少なくし、更に侵襲的な血糖値測定手段を較正に利用することで上記課題が解決することを見出した。
【００１１】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置は、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、変換操作によってシミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって検量モデルを作成し、検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１２】
上記の変換操作とは、基準スペクトルとスペクトルデータセットとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、各々のシミュレーションスペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算する変換を行う操作である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置によれば、採血による侵襲的な測定を可能な限り少なくし、生体成分濃度の測定を行う被験者から実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対して、数値シミュレーションで得たシミュレーションスペクトルの類似性を向上させることで、目的とする成分濃度の定量を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施の形態に係る検量モデルの作成及び血糖値推定についてのフローチャートである。
【図２】光学式血糖値測定システムの概略図である。
【図３】光学式血糖値測定システムの測定用プローブの先端構成を示す概略図である。
【図４】グルコース、水、蛋白質、脂質の近赤外光域における吸収係数を示すグラフである。
【図５】皮膚組織測定用プローブの概略図である。
【図６】実施例１の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図７】実施例１の血糖値測定実験における近似直線を示すグラフである。
【図８】実施例１の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図９】実施例２の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図１０】実施例２の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図１１】実施例３の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図１２】実施例４の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものであり、厚みと平面寸法との関係、各層の厚みの比率等は現実のものとは異なる。したがって、具体的な厚みや寸法は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１６】
（実施の形態）
本発明の実施の形態に係る近赤外分光分析装置は、図１に示すように、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、変換操作によってシミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって検量モデルを作成し、検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１７】
目的とする成分濃度の対象は、具体的には血糖値である。非侵襲的に推定される血糖値の推定精度や信頼性を向上させるためには、推定精度や信頼性に勝る侵襲的な手法で測定した基準血糖値を用いて、推定血糖値に適切な較正を行うことが有効である。また、上記較正を自動的に行うことで、利用者は煩雑な操作を行うことなく、容易に血糖値モニタリングを行うことができるようになる。
【００１８】
血糖値を推定するための血糖値測定システムとしては、図２に示すような、光学式血糖値測定システムを用いることができる。この光学式血糖値測定システムでは、図２に示すように、まずハロゲンランプ１から発光された近赤外光が熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４及び測定用光ファイバ５Ａを介して生体組織６に入射される。測定用光ファイバ５Ａには、測定用光ファイバ５Ｂの一端とリファレンス用光ファイバ７Ａの一端が接続されている。なお、測定用光ファイバ５Ｂの一端は、測定用プローブ９を介して測定用光ファイバ５Ａに接続されている。そして、リファレンス用光ファイバ７Ａの他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。更に、測定用プローブ９及びリファレンス用プローブ１０は、測定用光ファイバ５Ｂ及びリファレンス用光ファイバ７Ｂを介して測定側出射体１１及びリファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
【００１９】
人体の前腕部など生体組織６の表面に測定用プローブ９の先端面を接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から測定用光ファイバ５Ａに入射した近赤外光は、測定用光ファイバ５Ａ内を伝達し、図３に示すような測定用プローブ９の先端に配置されている発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射された近赤外光は生体組織内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定用プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光は、測定用光ファイバ５Ｂを介して測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出される。
【００２０】
受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバータ１６でアナログ−デジタル変換（ＡＤ変換）された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力される。血糖値はこのスペクトルデータを解析することによって算出される。リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として行う。すなわち、光源１からリファレンス用光ファイバ７Ａに入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ７Ａを通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光ファイバに受光される。受光された光は、リファレンス用光ファイバ７Ｂを介してリファンレス側出射体１２から出射される。測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッタ２１が配置してあり、シャッタ２１の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
【００２１】
測定用プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は、図３に示すように、円上に配置された２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されている。発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは、例えば０．６５ｍｍである。
【００２２】
本実施の形態で用いる光学式血糖値測定システムは、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光により皮膚組織の拡散反射スペクトルを測定するものが最も望ましい。近赤外光の波長領域は８００〜２５００ｎｍの範囲を指すが、皮膚組織の測定には波長１３００〜２５００ｎｍが適切である。それは、近赤外領域の波長によって、生体を伝播する際の特性の違いがあるためである。つまり、１３００ｎｍより短い波長では吸収強度が小さく、更にこの波長領域の光の伝播距離は数ｃｍであるため、厚さがせいぜい１ｍｍ程度である皮膚組織の測定には適さない。１３００ｎｍより長い波長では吸収強度が大きい上、この波長領域の光の伝播距離が数ｍｍであるため、厚さが１ｍｍ程度の生体の皮膚組織の測定には適している。
【００２３】
ここで、身体組織の中で推定血糖値を測定しやすい組織は、皮膚組織である。特に、皮膚組織中の真皮組織には血管が発達しており、血中グルコースが素早く皮膚組織中に拡散するため、皮膚組織中のグルコース濃度を血管中のグルコース濃度（すなわち血糖値）の代用特性として使用することができる。より詳細に説明すると、生体の皮膚組織は、大きく表皮組織、真皮組織、及び皮下組織の三層の組織で構成される。表皮組織は、角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。また、皮下組織は、主に脂肪組織で構成されている。したがって、この二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度(血糖値)との相関性は低いと考えられる。一方、真皮組織については毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分、特にグルコースが組織内で高い浸透性を有することから、生体成分濃度、特にグルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｌｕｉｄ）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。したがって、真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、血糖値変動と相関するスペクトル信号を得ることができる。
【００２４】
次に、上記近赤外分光分析装置を用いた推定血糖値の較正について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
本発明の実施形態における検量モデルは、数値シミュレーションにより合成した近赤外スペクトルからなるデータセットから作成する。近赤外スペクトルの合成には、強い散乱体である生体組織中の光伝播を再現する必要があるため、モンテカルロ法による光伝播シミュレーションを採用した。数値シミュレーションによる吸光度スペクトルに組み込む外乱は、グルコース、アルブミン（蛋白質）、中性脂肪とコレステロール（脂質）、水分の生体成分に散乱係数と温度を加えた６種類（グルコース、蛋白質、脂質、水分、散乱係数、組織温度）を変動させるパラメータとして設定した。
【００２６】
本実施形態の数値シミュレーションにおいて６種類の変動パラメータに起因する光学特性の変化を以下のように仮定した。
【００２７】
（１）グルコース、蛋白質、脂質の濃度変動は、吸光度に対して線形に変動するとともに、組織において、その体積分率の水分量の線形的な変化を生じる。
【００２８】
（２）水分の体積分率変化は、水の吸収波長において線形的な吸収係数の変化と、組織液の屈折率の変化に伴う散乱係数の変化を生じる。
【００２９】
（３）皮膚組織の温度変化は、１４５０ｎｍに存在する水ピークをシフトさせ、これに伴い、吸収係数の増減が各波長において線形的に生じる。また、温度変化による水の屈折率の変化により、皮膚組織の散乱係数が変化する。
【００３０】
（４）皮膚組織の散乱係数は、測定プローブと皮膚表面との接触やその他の未知の要因による変化を考慮して、上記の濃度および温度変化と独立して変化する。
【００３１】
上記の仮定に基づき、本章での数値シミュレーションにおける光学特性の変化は、光伝播シミュレーションに組み込まれ、６種類のパラメータ変動とは非線形関係な吸光度スペクトル変化が数値演算的に求められる。最終的に、６種類のパラメータを組み合わせた２５６本の数値シミュレーションによる吸光度スペクトルを算出し、検量モデルの作成を行った。数値シミュレーションした各パラメータの変動は、血糖値の変動に対して無相関である。各パラメータの変動幅としては、グルコースの変動幅を０ｍｇ／ｄＬから２００ｍｇ／ｄＬ、温度変動幅を±１．５℃、水の体積分率、蛋白質、脂質を図４に示す吸収係数が±４％変動する幅とした。図４の吸収係数は、積分球を組み込んだ分光光度計（株式会社島津製作所、ＵＶ−３１００）での測定値から逆モンテカルロ・シミュレーション手法により算出している。散乱係数の変動幅は真皮組織の散乱係数の±４％とした。
【００３２】
検量モデルを作成する際には、グルコース濃度を除いて、他のパラメータについての変動幅は正確である必要はない。なぜなら、検量モデル作成のために行う多変量解析（ＰＬＳ回帰分析）のアルゴリズムにおいては、グルコース濃度以外のパラメータは単に外乱として作用するだけで、そのパラメータの濃度が絶対値として考慮されることがないため、外乱成分については、正確な値を必要としないからである。したがって、外乱の変動幅については、血糖値を推定する期間内に予想される変動幅より大きく設定すれば良く、これらのグルコース濃度以外のパラメータの変動幅は、過去に行った典型的な実験で得られたスペクトルの変動幅よりもシミュレーションで得られるスペクトルの変動幅が大きくなるように設定した。
【００３３】
（実施例１）
実施例１は、生体中のグルコース濃度（血糖値）測定を行ったものである。血糖値を推定するための検量モデル作成を行うデータセットの作成には、数値シミュレーションから得た近赤外スペクトルを基準スペクトルに対してスペクトル形状が類似するように変換操作を行った変換スペクトルデータセットを用いた。基準スペクトルは、実測した近赤外スペクトルの中で、測定開始時に最初に測定したスペクトルを用いた。変換操作は、基準スペクトルと数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルの各々に対して最小二乗法を用いた近似直線を算出し、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルより近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算することにより行う。血糖値を求める検量モデルは変換して得られた変換スペクトルデータセットを多変量解析し作成する。
【００３４】
皮膚組織測定用プローブは、図５に示すように、皮膚面４０に受発光ファイバを垂直に接触させる光ファイババンドル３０の先端部３１と、その周囲に配置される固定部３２、光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３（破線部分）、柔軟で屈曲自在の素材で成形される保持部３５で構成される。光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３は、ピッチ０．２５ｍｍのねじ３４を回転させることで、時計回りに回せば上方に、半時計回りに回せば下方に、光ファイババンドル３０の先端部３１を固定した固定部３２を上下させることができる。したがって、回転数および回転角度により光ファイババンドル３０の先端部３１の駆動距離を数ミクロン単位で精密に制御することが可能である。皮膚への装着に際して、本実施例の皮膚組織測定用プローブは、両面テープを用いて皮膚表面に固定される。
【００３５】
効果検証のための血糖値測定実験は、以下の手順で行った。
【００３６】
（１）装置のウォームアップ終了後に採血により血糖値を実測する。図６（ａ）の概念図のように採血と同時に実測した初期吸光度スペクトルを基準スペクトルとし、図６（ｂ）に示す数値シミュレーションで作成した（シミュレーション）スペクトルデータセットを基準スペクトルと類似するように変換操作を行い、図６（ｃ）に示す変換スペクトルデータセットを作成する。
【００３７】
（２）変換スペクトルデータセットを波長範囲１４３０ｎｍから１８５０ｎｍで多変量解析することで、検量モデルを作成する。多変量解析にはＰＬＳ回帰分析を用いた。次に、初期吸光度スペクトルを検量モデルに代入して得られる推定血糖値を採血による実測血糖値と一致するように較正する。その後に測定する吸光度スペクトルにより測定される血糖値は、この較正血糖値からの変化値として求められる。
【００３８】
（３）較正後、５分間隔で近赤外吸光度スペクトル測定による血糖値推定を繰り返す。また、比較データとして近赤外吸光度スペクトル測定による血糖値推定のタイミングに合わせ、１０分間隔で採血による血糖値を実測する。
【００３９】
（４）測定開始後、３０分で経口グルコース負荷を行い、被験者の血糖値を変動させる。経口グルコース負荷には、液体栄養飲料（大塚製薬株式会社製カロリーメイト（登録商標））を用いた。
【００４０】
（５）測定は測定開始後約３時間実施した。
【００４１】
上記の血糖値測定実験における変換操作は、まず、図７に示すように、基準スペクトルと各々のシミュレーションスペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、次にこの近似直線による回帰式を演算し、その後得られた傾きとｙ切片より変換操作を行う。近似直線から得られた傾きとｙ切片による具体的な変換操作としては、各々のシミュレーションスペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算して変換する操作である。
【００４２】
測定結果を図８に示す。図８では、変換スペクトルデータセットから作成した検量モデルの測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例１で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．８６７、予測標準誤差７．８２ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。本手法により数値シミュレーションで得られた合成スペクトルを実測した基準スペクトルをもとに変換することで、類似性を向上させることができ、より高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４３】
実施例１としては実験開始時に測定した初期スペクトルを基準スペクトルとしたが、基準スペクトルの設定はこれに限定するものではなく、実験中のどの時点のスペクトルを用いても構わない。また、いくつかの測定スペクトルの平均スペクトルを用いても良い。
【００４４】
（実施例２）
実施例２において、数値シミュレーションを行い作成した図９（ａ）に示すスペクトルデータセットの近赤外スペクトル形状を、図９（ｂ）に示す変換スペクトルデータセットへと変換させる変換操作は、実施例１と同様である。実施例１と異なる点は図９（ｃ）の概念図に示すように、実施例１と同様の操作で得た変換スペクトルデータセットから差分スペクトルデータセットを作成し、差分スペクトルデータセットから得られた差分スペクトルを図９（ｄ）に示す基準スペクトルに加算し、図９（ｅ）に示すように、第二の変換スペクトルデータセットを作成する点にある。血糖値を求める検量モデルは、新たに得た第二の変換スペクトルデータセットを多変量解析し作成する。また、差分スペクトルはスペクトルデータセットのすべてのスペクトルの平均スペクトルをスペクトルデータセットに含まれる各々のスペクトルを引くことで作成した。
【００４５】
効果検証のための血糖値測定実験は、実施例１と同様である。測定結果を図１０に示す。図１０では、第二の変換スペクトルデータセットから作成した検量モデルの測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例２で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．８６７、予測標準誤差７．８５ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。
【００４６】
このように実施例２で示した手法による血糖値推定によれば、差分スペクトルを基準スペクトルに加算し、第二の変換スペクトルデータセットを作成することで、類似性の高いスペクトルデータセットを合成でき、高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４７】
（実施例３）
実施例３において、数値シミュレーションを行い作成した近赤外スペクトル形状が基準スペクトルに対してスペクトルに類似するように行う変換操作は実施例１と同じである。実施例１と異なる点は基準スペクトル測定以降に、更に測定した吸光度スペクトルである第二の実測スペクトルに対しても基準スペクトルに形状が類似するように変換操作を行う点にある。この変換操作は、実質的に実施例１と同じであり、第二の実測スペクトルと基準スペクトルとの最小二乗法を用いた第二の近似直線を算出し、各々の第二の実測スペクトルに対して第二の近似直線のｙ切片を減算した後、第二の近似直線の傾きを除算する変換である。この変換操作によって得られた（２回目以降の）実測スペクトルを、図１に示すように、検量モデルに代入して定量分析を行う。
【００４８】
効果検証のための血糖値測定実験は、実施例１と同様である。測定結果を図１１に示す。図１１では、第二の実測スペクトルについても同様の変換操作を行い基準スペクトルとの類似性を向上させた検量モデルの測定結果が破線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が実線で示されている。実施例３で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．８６８、予測標準誤差７．７７ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。
【００４９】
このように実施例３で示した手法による血糖値推定によれば、第二の実測スペクトルについても同様の変換操作を行い基準スペクトルとの類似性を向上させたので、より高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００５０】
（実施例４）
実施例４において、数値シミュレーションから得た近赤外スペクトルを図１２（ａ）に示す基準スペクトルに対してスペクトル形状が類似するように行う変換は、実施例１と同じ手法を用いる。実施例１と異なる点は、図１２（ｂ）及び（ｃ）に示すように、数値シミュレーションでスペクトル特性の異なる複数のスペクトルデータセットを持ち、基準スペクトルと複数のスペクトルデータセットとの類似性を比較し、基準スペクトルに近いスペクトルデータセットに対し変換を行い、変換スペクトルデータセットを作成する点にある。
【００５１】
実施例４では、図１２（ｂ）及び（ｃ）に示す二つのスペクトルデータセットＡ及びＢを準備し、実験開始時に測定した基準スペクトルとの類似性を評価した。類似性の評価は、水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を比較することによって行った。吸光度差を比較することによる評価とは、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける基準スペクトルと複数のスペクトルデータセットとの吸光度差を比較し、基準スペクトルとの吸光度差が小さいスペクトルデータセットの方が基準スペクトルに対して類似性が高いと評価することである。
【００５２】
基準スペクトルの吸光度差が約１．０であるのに対して、スペクトルデータセットＡの平均吸光度差（２５６本）は約０．９、スペクトルデータセットＢの平均吸光度差（２５６本）は約０．６であることから、類似性の高いスペクトルデータセットＡを選択した。選択したスペクトルデータセットＡは実施例１に用いたスペクトルデータセットと同じである。実施例４では変換データセットを直接多変量解析する手法を用いたので測定結果は実施例１と同じであった。
【００５３】
測定結果は、選択したシミュレーションデータセットが実施例１と同じでデータセットを選択しているので、相関係数、標準誤差とも同じである。
【００５４】
（その他の実施の形態）
上記のように、本発明は実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。
【００５５】
例えば、実施例４においては、複数あるスペクトルデータセットから基準スペクトルとの類似性を見出すために水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を用いたが、類似性の検証はこれに限るものではなく、スペクトル形状を比較する定性分析手法、たとえば、マハラノビスの汎距離、判別分析、クラスタ分析等を用いても良い。
【００５６】
このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。したがって、本発明はこの開示から妥当な特許請求の範囲の発明特定事項によってのみ限定されるものである。
【符号の説明】
【００５７】
１…ハロゲンランプ
２…熱遮蔽板
３…ピンホール
４…レンズ
５Ａ，５Ｂ…測定用光ファイバ
６…生体組織
７Ａ，７Ｂ…リファレンス用光ファイバ
９…測定用プローブ
１０…リファレンス用プローブ
１１…測定側出射体
１２…リファレンス側出射体
１３…レンズ
１４…回折格子
１５…受光素子
１６…Ａ／Ｄコンバータ
１７…演算装置
１８…基準板
１９…受光ファイバ
２０…発光ファイバ
２１…シャッタ
３０…光ファイババンドル
３１…先端部
３２…固定部
３３…駆動部
３４…ねじ
３５…保持部
４０…皮膚面
【特許請求の範囲】
【請求項１】
数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、
試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、前記シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、
前記変換操作によって前記シミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、
前記変換スペクトルデータセットから作成された検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行うことを特徴とする近赤外分光分析装置。
【請求項２】
前記変換操作は、
前記基準スペクトルと前記スペクトルデータセットの各々のスペクトルとに対して、最小二乗法を用いた近似直線を算出し、
各々の前記シミュレーションスペクトルに対して、前記近似直線のｙ切片を減算した後、前記近似直線の傾きを除算する変換を行うことを特徴とする請求項１記載の近赤外分光分析装置。
【請求項３】
前記検量モデルは、前記変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項４】
前記検量モデルは、
前記変換スペクトルデータセットを基に差分スペクトルデータセットを作成し、
前記差分スペクトルデータセットから得られた差分スペクトルを前記基準スペクトルに加算して第二の変換スペクトルデータセットを作成し、
前記第二の変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項５】
前記基準スペクトルを定めた後に更に試料を実測して得られる第二の実測スペクトルと前記基準スペクトルとの最小二乗法を用いた第二の近似直線を算出し、
各々の前記第二の実測スペクトルに対して前記第二の近似直線のｙ切片を減算した後、
前記第二の近似直線の傾きを除算する変換を行った後で、前記検量モデルを用いた定量分析を行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項６】
前記スペクトルデータセットを複数個有し、前記スペクトルデータセットと前記基準スペクトルとの類似性を評価し、
前記評価により類似性の高いと判断された前記スペクトルデータセットに対して前記変換操作を行い、前記変換スペクトルデータセットを作成することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項７】
前記類似性の評価は、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける前記基準スペクトルと複数の前記スペクトルデータセットとの吸光度差を比較し、前記基準スペクトルとの吸光度差が小さい前記スペクトルデータセットが前記基準スペクトルに対して類似性が高いと評価することを特徴とする請求項６に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項８】
前記基準スペクトルは、測定開始時に測定したスペクトルであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項１】
数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、
試料を実測して得られる実測スペクトルから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、前記シミュレーションスペクトルに対して変換操作を行い、
前記変換操作によって前記シミュレーションスペクトルから得られた変換スペクトルによる変換スペクトルデータセットを作成し、
前記変換スペクトルデータセットから作成された検量モデルを用いて、目的とする成分濃度の定量を行うことを特徴とする近赤外分光分析装置。
【請求項２】
前記変換操作は、
前記基準スペクトルと前記スペクトルデータセットの各々のスペクトルとに対して、最小二乗法を用いた近似直線を算出し、
各々の前記シミュレーションスペクトルに対して、前記近似直線のｙ切片を減算した後、前記近似直線の傾きを除算する変換を行うことを特徴とする請求項１記載の近赤外分光分析装置。
【請求項３】
前記検量モデルは、前記変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項４】
前記検量モデルは、
前記変換スペクトルデータセットを基に差分スペクトルデータセットを作成し、
前記差分スペクトルデータセットから得られた差分スペクトルを前記基準スペクトルに加算して第二の変換スペクトルデータセットを作成し、
前記第二の変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項５】
前記基準スペクトルを定めた後に更に試料を実測して得られる第二の実測スペクトルと前記基準スペクトルとの最小二乗法を用いた第二の近似直線を算出し、
各々の前記第二の実測スペクトルに対して前記第二の近似直線のｙ切片を減算した後、
前記第二の近似直線の傾きを除算する変換を行った後で、前記検量モデルを用いた定量分析を行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項６】
前記スペクトルデータセットを複数個有し、前記スペクトルデータセットと前記基準スペクトルとの類似性を評価し、
前記評価により類似性の高いと判断された前記スペクトルデータセットに対して前記変換操作を行い、前記変換スペクトルデータセットを作成することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項７】
前記類似性の評価は、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける前記基準スペクトルと複数の前記スペクトルデータセットとの吸光度差を比較し、前記基準スペクトルとの吸光度差が小さい前記スペクトルデータセットが前記基準スペクトルに対して類似性が高いと評価することを特徴とする請求項６に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項８】
前記基準スペクトルは、測定開始時に測定したスペクトルであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２０１１−２２０９９４（Ｐ２０１１−２２０９９４Ａ）
【公開日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４３５２９（Ｐ２０１０−１４３５２９）
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（０００００５８３２）パナソニック電工株式会社 (17,916)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（０００００５８３２）パナソニック電工株式会社 (17,916)
【Ｆターム（参考）】
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