過増殖性疾患、自己免疫疾患、および心疾患の治療のための３−キヌクリジノンを含有する水溶液
式（Ｉ）：
の化合物の水溶液である液体組成物であって、前記水溶液が約３．０〜約５．０のｐＨを有する、前記組成物。上記液体組成物を、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に使用することができる。
の化合物の水溶液である液体組成物であって、前記水溶液が約３．０〜約５．０のｐＨを有する、前記組成物。上記液体組成物を、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌクリジノン誘導体の製剤およびそのような製剤の調製方法ならびにそのような製剤の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
例えば、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患などの様々な疾患の治療に使用される３−キヌクリジノン誘導体が、国際公開第０５／０９０３４１号に記載されている。同様に、特に腫瘍性疾患の治療に使用される３−キヌクリジノン誘導体が、国際公開第０４／０８４８９３号、第０２／０２４６９２および第０３／０７０２５０号に開示されている。
【０００３】
国際公開第０５／０９０３４１号には、その中に開示されているキヌクリジノン組成物を、例えば、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、経鼻、筋肉内または腹膜内などの任意の投与経路のために調製することができ、かつ担体または他の材料の正確な性質は投与経路によって決まることが述べられている。また、非経口投与のために、発熱性物質を含有せず、かつ必要なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液を用いることも指摘されている。
【０００４】
しかし、本発明者らは、非経口投与に有用な水溶液（すなわち、一般に６．５〜７．５のｐＨを有する）などの水溶液または非経口投与可能な溶液を調製するための対応する原液中では、本発明の化合物は容認できない程に安定性が低く、可溶化後ほんの数時間以内に分解生成物が形成されることに気づいた。溶液中でのこの化学的安定性の欠如は、上記先行技術文献に記載されている化合物にとって非常に予想外であった。
【０００５】
本発明の１つの目的は、特に先行技術の製剤と比べて貯蔵寿命が向上した本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の製剤を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に有用な本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体を含んでなる貯蔵寿命が向上した、特に先行技術の製剤と比べて貯蔵寿命が向上した製剤を提供することにある。
【０００７】
さらに別の目的は、分解率が減少した本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体を含有する液体製剤を提供することにある。
本発明さらなる目的は、本明細書で以下に定義され、かつ特に先行技術の製剤と比べて貯蔵寿命が向上した３−キヌクリジノン誘導体を含有する、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患の治療のための医薬製剤を提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の長期間の貯蔵を可能にする製剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、本発明に係る製剤の調製方法を提供することにある。
【０００９】
特定の一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４中のＲ３およびＲ４は互いに結合され、かつそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ１つ以上の環式ケト基を含んでよい、置換もしくは非置換の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、該置換された基の置換基は、非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノから独立に選択される］
の３−キヌクリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、および水溶液のｐＨを約３．０〜約５．０にするような量の少なくとも１種のｐＨ調整剤の水溶液である製剤を提供する。
【００１２】
一態様では、該製剤は医薬製剤である。従って、治療で使用される本明細書に定義されている液体製剤が提供される。
一態様では、該製剤は、その中に溶解された式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体の長期間の貯蔵を可能にする原液である。
【００１３】
一態様では、本発明の製剤に含まれている式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体は、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療、特に癌の治療に有用である。
【００１４】
さらなる一態様では、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患または心疾患の病態生理学的状態の予防および／または治療方法で使用される本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の液体製剤が提供される。
【００１５】
別の態様は、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患または心疾患の病態生理学的状態の予防および／または治療のための薬を製造するための、本明細書に定義されている３−キヌクリジノンの液体製剤の使用に関する。
【００１６】
さらなる一態様では、それを必要としている哺乳類への有効量の本発明の組成物の投与
、好ましくは非経口投与を含む病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００１７】
さらなる一態様では、それを必要としている哺乳類への本発明に係る液体製剤の使用によって調製された有効量の組成物の投与、好ましくは非経口投与を含む病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００１８】
さらに、有効量の本発明の組成物または本発明に係る液体製剤の使用によって調製された組成物を哺乳類に非経口もしくは経口投与することを含む、異常な細胞増殖によって媒介される病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００１９】
特定の一態様では、病態生理学的状態を制御するための治療的介入を必要としている哺乳類に、有効量の本発明の組成物を非経口もしくは経口投与することを含み、かつ異常な細胞増殖が制御される、異常な細胞増殖によって媒介される病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００２０】
式（Ｉ）化合物またはその医薬的に許容される塩、添加されてもよい少なくとも１種のさらなる治療活性剤、および組成物のｐＨを３．０〜５．０にするような量のｐＨ調整剤を水相に添加することを含んでなる、本発明の液体製剤の調製方法も提供される。
【００２１】
以下、本発明のさらなる態様について本明細書に記載し、かつ特許請求の範囲に定義する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、３〜４日／週で１日に２回、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オン（ＡＰＲ−２４６）またはＰＢＳ（媒体、対照）で静脈内治療されたＳＣＩＤマウスのｐ５３変異体異種移植片腫瘍の体積を示す。明らかなように、治療期間の終了時の対照動物の平均腫瘍体積は、ＡＰＲ−２４６で治療した動物の体積の３倍以上の大きさであった。マンホイットニー検定で腫瘍体積の差を分析した。統計学的に有意な抗癌効果を発見した。
【図２】図２は、生体内での中空繊維モデルにおけるAML MV-4-11細胞に対するＡＰＲ−２４６の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝７〜８）として示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特に定義されていない限り、本明細書に使用されている全ての技術および科学用語は、本発明が属している技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２４】
従って、特に明記されていない限り、「原液」とは、実際の使用のためにそれより低い濃度に希釈される一般に濃縮された溶液を指す。当業者には知られているように、例えば、調製時間を節約し、材料を保存し、貯蔵空間を減らし、かつ使用液を調製する精度を向上させるために、原液を使用する。
【００２５】
「貯蔵寿命」とは、使用または消費に適さない状態にならずに貯蔵することができる、製品の貯蔵時間の長さを意味する。
本発明によれば、驚くべきことに、最大約５．０のｐＨを有する水溶液では、本明細書で先に参照されている３−キヌクリジノンの化学的安定性は実質的に上昇することが分かった。実際に、場合によっては、より高いｐＨの対応する溶液と比べて１０３倍以上も分解率が減少することが分かった。
【００２６】
従って、本発明は、本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の水溶液を含む組成物であって、上記水溶液のｐＨが約３．０から約５．０、好ましくは約４．７、約４．５、約４．２、例えば、約４．０である、前記組成物を提供する。例えば、上記ｐＨは、下限がｐＨ３．０またはｐＨ３．５で上限がｐＨ５またはｐＨ４．５の範囲であってもよく、好ましくはｐＨ３．８〜ｐＨ４．２の範囲、例えば、約４．０であってもよい。例えば、本発明の水溶液のｐＨは、約３．０または約３．２、例えば、約３．４、約３．６または約３．８などのｐＨから選択される下限と、約５．０、約４．７、約４．５または約４．２、例えば、約４．０の上限を有していてもよい。
【００２７】
本発明のｐＨでは、本発明の水溶液に溶解された式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体の分解に対する化学的安定性は、先行技術に係る水溶液中の本化合物の安定性と比べて実質的に向上している。事実、本発明に係る３−キヌクリジノン誘導体の水溶液は、２〜８℃で２４ヶ月以上の貯蔵寿命を有することができる。
【００２８】
本発明の製剤中に存在する３−キヌクリジノン誘導体は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化２】
【００３０】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４中のＲ３およびＲ４は互いに結合し、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ１つ以上の環式ケト基を含んでよい、置換もしくは非置換の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、置換された基の置換基は、非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノから独立に選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、無機鉱酸または有機酸の酸付加塩であってもよい。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択される。他の態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。いくつかの態様では、Ｒ１はＨである。
【００３２】
式（Ｉ）中のＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択される。いくつかの態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。さらに他の態様では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
【００３３】
一態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択され、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。
一態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択され、特に−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
【００３４】
一態様では、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択され、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
一態様では、Ｒ１およびＲ２はどちらも−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
【００３５】
一態様では、各Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびベンジルから独立に選択される。例えば、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、例えば、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、特に、Ｈおよびメチルから独立に選択されてもよい。
【００３６】
一態様では、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択され、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３であり、各Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびベンジルから、特に、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、例えば、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、特に、Ｈおよびメチルから独立に選択される。
【００３７】
一態様では、Ｒ１およびＲ２はどちらも−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３であり、各Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、特に、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、例えば、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、特に、Ｈおよびメチルから独立に選択される。
【００３８】
本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の化合物では、任意のＣ１〜Ｃ１０アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであってもよい。任意のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。任意の単環式もしくは二環式アリールは、例えばフェニルなどの単環式アリールであってもよい。任意の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールは、例えば、単環式もしくは二環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリール、例えば、５もしくは６員の単環式または９員の二環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリールであってもよい。任意の単環式、二環式もしくは三環式の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、例えば、単環式もしくは二環式のＣ２〜Ｃ５ヘテロシクリル、例えば、５もしくは６員の単環式または９もしくは１０員の二環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクリルであってもよい。任意のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから、好ましくはＦおよびＣｌから選択されてもよい。例えば、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む任意の複素環（芳香族または非芳香族）は、例えば、Ｎお
よびＯから独立に選択される１〜５つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３９】
一態様では、本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の化合物では、任意の置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキルは置換されていない。
【００４０】
一態様では、任意の置換もしくは非置換ベンジルは置換されていない。
一態様では、任意の置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリールは置換されていない。
【００４１】
一態様では、任意の置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、置換されていない。
一態様では、上記いずれかの基が置換されている場合、各置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えばＣｌ）、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えばトリフルオロメチル）、単環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリール（例えばピリジル）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）およびアミノから選択される。
【００４２】
一態様では、上記いずれかの基が置換されている場合、各置換された基の置換基数は１、２または３である。
他の態様では、本発明の３−キヌクリジノン誘導体は、本明細書で先に参照されている先行技術文献、例えば、国際公開第０５／０９０３４１号、第０４／０８４８９３号、第０２／０２４６９２号および第０３／０７０２５０号に例示されているもの、例えば、表１に示されているものから選択される。
【００４３】
【表１−１】
【００４４】
【表１−２】
【００４５】
【表１−３】
【００４６】
一態様では、本発明の３−キヌクリジノン誘導体すなわち式（Ｉ）の化合物は、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンおよび２，２−ビス（ヒドロキシメチル）キヌクリジン−３−オンおよびこれらの化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
【００４７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンまたはその医薬的に許容される塩である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）キヌクリジン−３−オンまたはその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
一態様では、本製剤は原液であり、好ましくは、濃縮された原液の形態の医薬製剤である。本製剤は好ましくは無菌であり、これは濾過などの公知の滅菌方法によって達成してもよく、例えば化学分解反応による本発明の化合物のどのような劣化も本質的に生じさせず、かつ分解生成物を本質的に形成せずに長期間の貯蔵を可能にする。
【００４９】
例えば、それを必要としている患者に、直接注射すなわち静脈内注射のために適当な注射溶液で選択的に希釈された注射で投与するために、本発明に係る製剤を使用することができる。
【００５０】
また、例えばその中に含まれている３−キヌクリジノン誘導体のさらなる調査のために、例えば、生体外試験またはマウス、ラット、ウサギまたはイヌなどの実験動物への投与による生体内試験などで、本発明に係る製剤をそのまま、または希釈して使用してもよい。
【００５１】
一態様では、本発明に係る製剤は、本明細書に定義されている式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体の水溶液であり、前記誘導体は、本製剤の約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの範囲、特に約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲、特に約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。
【００５２】
本発明の製剤を使用前、例えば患者への投与前に希釈してもよい。希釈係数は、製剤中の３−キヌクリジノン誘導体の濃度と、必要とされている化合物の例えば治療的有効量を満たすのに必要な量によって決まる。非経口投与の場合、最終希釈生成物は、好ましくは約４〜約６の範囲内のｐＨを有するものでなければならず、より好ましくは、非経口投与のための最終希釈生成物は、約４．２〜約５．５の範囲内のｐＨを有するものでなければならない。
【００５３】
液体製剤は、本製剤の０重量／体積％〜３重量／体積％の濃度、特に０．５重量／体積％〜１．５重量／体積％の濃度であるが、特に０．８重量／体積％〜１重量／体積％の濃度の塩化ナトリウムを含有していてもよい。
【００５４】
本発明の一態様では、３−キヌクリジノンは、１種以上の異なる医薬的に許容される酸
との酸付加塩の形態で液体製剤中に存在する。医薬的に許容される酸は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸およびリン酸などからなる群から選択される鉱酸であってもよい。あるいは、医薬的に許容される酸は、有機酸、例えば、スルホン酸またはカルボン酸、特に、アルキルもしくはアリールスルホン酸、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸およびアスコルビン酸などからなる群から選択されるようなアルキルもしくはアリールカルボン酸であってもよい。
【００５５】
必要なｐＨにするために、本発明の組成物はｐＨ調整剤を含有する。本明細書に使用されているｐＨ調整剤という用語は、少なくとも１種の医薬的に許容される有機もしくは無機（鉱）酸、少なくとも１種の医薬的に許容される酸緩衝液またはこれらのいずれかの混合物を意味する。従って、ｐＨ調整剤は、任意のそのような酸または緩衝液、酸と緩衝液との混合物または１種以上の酸と１種以上の緩衝液との混合物であってもよい。有用な酸および緩衝液の例は、本明細書に示されているようなものである。
【００５６】
例えば、本発明に係る組成物は、少なくとも１種の医薬的に許容される酸を含有していてもよい。上記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などからなる群から選択される無機鉱酸であっても、例えば、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸などからなる群から選択される有機酸であってもよい。本組成物は、無機および有機酸から選択される１種以上の酸を含有してもよいことが想定される。一態様では、本製剤の必要なｐＨを塩酸の添加によって達成する。
【００５７】
また、本発明の組成物は、特にクエン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液などからなる群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容される緩衝液を、別々にまたはそれらの混合物として、本明細書に定義されている任意の医薬的に許容される酸、例えば塩酸と組み合わせて含んでいてもよい。
【００５８】
本発明の液体組成物は水性である、つまり、水を含有する。但し、本発明の組成物を調製するために使用される水溶液および水相は、溶媒相として他の医薬的に許容される液体、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびアルコール類、例えばエタノールも含有してよいことが想定される。しかし、上記水相は主に溶媒として水を含むことが好ましい。例えば、溶媒相は、５０〜１００％の水、より好ましくは少なくとも８０％の水、少なくとも９０％の水、少なくとも９５％の水、少なくとも９８％水または１００％水からなる。
【００５９】
一態様では、本明細書に記載されている本発明に係る組成物は、容器、特に密閉および滅菌された容器の中に２〜８℃の温度範囲で長期間貯蔵するための安定な原液として、特に濃縮された原液として提供される。例えば、本組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度、特に約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲であるが、特に約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、酸付加塩、特に塩酸付加塩であってよい本発明の化合物の安定な水性注射用水（ＷＦＩ：water for injection）溶液と、上記溶液のｐＨをｐＨ３．０〜ｐＨ５．０の範囲、特にｐＨ３．２〜ｐＨ４．７、例えばｐＨ３．５〜ｐＨ４．５の範囲、特にｐＨ３．８〜ｐＨ４．２の範囲、例えば約４．０にするような量のｐＨ調整剤を含んでいてもよい。例えば、原液のｐＨは、約３．０または約３．２、例えば約３．４、約３．６または約３．８などのｐＨから選択される下限と、約５．０、約４．７、約４．５または約４．２、例えば約４．０の上限を有していてもよい。
【００６０】
本発明は、本発明に係る化合物の製剤の調製方法も提供する。一般に、本方法は、式（
Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とｐＨ調整剤を、水相と混合することを含む。この方法では、式（Ｉ）の化合物の添加前または後のいずれかに、本明細書に定義されているｐＨ調整剤を添加して、水相のｐＨを所望の範囲に調整する。例えば、式（Ｉ）の化合物の添加前に、水相のｐＨをｐＨ６未満、例えばｐＨ５またはｐＨ４．５未満のｐＨに調整し、その後、式（Ｉ）の化合物を添加する。次いで、本組成物が確実に本発明に係る所望の値になるようにｐＨを再度調整してもよい。但し、あまり好ましくはないが、任意のｐＨ調整剤の添加前に、式（Ｉ）の化合物を水相に添加してもよく、続いて、ｐＨ調整剤を添加して、液体製剤のｐＨを所望の範囲に調整する。
【００６１】
調製過程の大部分にわたって、より好ましくは全調製過程にわたって、液相のｐＨを、６未満、例えば５．０未満または４．５未満、例えば３．０〜６．０の範囲内に維持することが好ましい。
【００６２】
一態様では、本発明の液体製剤の調製方法は、ｐＨ６．０未満のｐＨを有する水相を調製することと、必要であれば、好ましくは全調製過程にわたって液体製剤のｐＨをｐＨ６．０未満、例えばｐＨ５未満またはｐＨ４．５未満に維持するように、ｐＨ調整剤を少しずつ添加しながら式（Ｉ）の化合物を漸増部分に混合することを含む。
【００６３】
調製過程の間に、水性製剤のｐＨを連続的または断続的に測定してもよい。
また、医薬的に許容される無機塩、例えばＮａＣｌ、防腐剤またはさらなる医薬的に許容される化合物、例えば、細胞増殖抑制剤（特に、シスプラチン、ダウノルビシン、セルビジン、シタラビンおよびフルダラビン）などのさらなる治療用有効成分などの他の成分を水相に添加しても、水相中に存在させてもよい。
【００６４】
一態様では、本製剤の０重量／体積％〜３重量／体積％の濃度、特に０．５重量／体積％〜１．５重量／体積％の濃度であるが、特に０．８重量／体積％〜１重量／体積％の濃度でＮａＣｌを含有する本明細書に先に定義されている最終液体組成物を得るような量でＮａＣｌを水相に添加する。
【００６５】
一態様では、本発明に係る組成物は無菌製剤である。この場合、本製剤（例えば、製剤化された原液）を、名目細孔径が０．２μｍの無菌フィルタに通して洗浄および滅菌した容器の中に入れ、本発明に係る組成物の滅菌を達成してもよい。
【００６６】
従って、本発明の方法は、液体製剤を滅菌する工程と、無菌容器の中に製剤を充填する工程と、容器に蓋をする工程とを含んでもよい。
すぐに利用可能な注射溶液として本発明に係る組成物を提供してもよく、ここでは、ＷＦＩ、グルコース溶液、アミノ酸、脂質類、ビタミン類および他のミネラル類を含有する電解質溶液、リンガー液、ハルトマンの溶液、または等張、低張もしくは高張溶液の形態の塩化ナトリウム溶液からなる群から選択されるような１種以上の医薬的に許容される溶媒の添加によって、本発明の液体製剤（例えば原液）を所望の体積にする。そのような医薬的に許容される溶液の例は、Baxter Viaflo 9mg/mlである。
【００６７】
一態様では、さらなる生物学的活性化合物または生物学的活性剤を、本発明に係る組成物中に存在させるか、そこに添加することができる。例えば、本発明に係る製剤を注入液として投与する場合、患者への投与前に、さらなる治療用有効成分を注入液に添加してもよい。そのような治療用有効成分の例は、従来の細胞増殖抑制剤、特に、シスプラチン、ダウノルビシン、セルビジン、シタラビンおよびフルダラビンである。
【００６８】
本発明の組成物は、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に有用である。過剰増殖性疾患の例は癌である。本発明の目的では、自己免疫疾患の
例は強皮症および関節リウマチであり、心疾患の例は心筋梗塞である。
【００６９】
参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願の国際公開第０５／０９０３４１号、第０４／０８４８９３号、第０２／０２４６９２号および第０３／０７０２５号には、式（Ｉ）の化合物の治療活性が実証されている。
【００７０】
従って、国際公開第０２／０２４６９２号および第０３／０７０２５号には、例えば、変異体ｐ５３媒介性癌の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が開示されている。そのような癌の例は、骨肉腫、肺腺癌、バーキットリンパ腫、卵巣癌および結腸癌である。ｐ５３のアポトーシス誘発機能を回復させることができるため、式（Ｉ）の化合物は、例えば、関節リウマチおよびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患などの他の変異体ｐ５３媒介性疾患（例えば、Yamanishi Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(15):10025-30 (2002), Inazuka M. et al., Rheumatology, 39(3):262-6 (2000), Firestein G.S. et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 30;94(20):10895-900 (1997)およびTapinos N.I. et
al., Arthritis Rheum.42(7):1466-72 (1999)）ならびに遺伝性特発性心筋症などの心疾患（例えば、Gudkova A.Ya. et al.、Identification of the TP53 tumor suppressor mutations in patients with family idiopathic cardiomyopathy（家族性特発性心筋症患者におけるＴＰ５３腫瘍抑制因子変異体の同定）、Abstract at the International Congress of the European Society of Pathology（欧州病理学会国際会議での要約）、２００２年５月１９〜２１日、イタリア、マジョーレ湖、バヴェーノ）の治療にも有用であると考えられている。
【００７１】
国際公開第０４／０８４８９３号は、悪性黒色腫および望ましくない血管新生に伴う病状の治療での式（Ｉ）の化合物、例えば、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−キヌクリジン−３−オンの使用を開示している。
【００７２】
国際公開第０５／０９０３４１号には、ヒトの肺癌細胞株を用いた生体外アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の抗増殖効果およびアポトーシス誘発効果が示されている。
様々な癌細胞株（表２を参照、ここには、様々な種類の癌細胞におけるＡＰＲ−２４６のＩＣ５０を示している）を用いた生体外アッセイから、様々な癌の治療での化合物２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）−キヌクリジン−３−オン（本明細書ではＡＰＲ−２４６ともいう）の治療活性がわかっている。
【００７３】
【表２】
【００７４】
表２に、この結果を平均±ＳＤとして示す。個々の実験でのＩＣ５０値の平均としてＩＣ５０値を計算する。
また、生体内での調査により、式（Ｉ）の化合物が顕著な抗癌活性を有することが分かる。従って、マウスのおける生体内での異種移植片実験により、式（Ｉ）の化合物が有意な抗癌効果を有することが分かった。実際に、変異体ｐ５３骨肉腫細胞ＳａＯＳ−２−Ｈｉｓ２７３を用いた生体内での異種移植片実験（図１）では、本発明の化合物について統計学的に有意な抗癌効果があることが実証された。
【００７５】
さらに、２−（ヒドロキシ−メチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンを含む中空繊維マウスモデルを用いた生体内実験では、本発明の化合物が有意な抗白血病効果を有することが分かる。中空繊維生体内マウスモデルを用いてこれらの実験を行った（このモデルの簡潔な説明については、インターネットウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｉｍｅｌｉｎｅ／ｎｏｆｌａｓｈ／ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ／Ｍ１３＿ｈｏｌｌｏｗ＿ｆｉｂｅｒ．ｈｔｍを参照）。
【００７６】
図２に示すように、媒体（対照）のみで治療したマウスでは、実験の終了時の白血病細胞（AML MV-4-11細胞）の純増殖は約２５％（数による）であった。他方、本発明の化合物で治療したマウスでは、実験の終了時までの白血病細胞の純増殖は約−２５％であり、すなわち、白血病細胞の数は効果的に減少していた。
【００７７】
上記データを鑑みると、本発明の組成物は、本明細書で先に述べた様々な疾患、例えば、骨肉腫、肺腺癌、バーキットリンパ腫、卵巣癌、結腸癌、悪性黒色腫、骨肉腫、乳管癌、前立腺腺癌、前立腺癌、結腸直腸腺癌、非小細胞肺癌、白血病、急性骨髄単球性白血病、関節リウマチおよびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患および遺伝性特発性心筋症
などの心疾患の治療で有用になると想定される。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明の具体的な実施例をより詳細に説明し、本発明に係る具体的な実施例を提供するが、これらは単に本発明を例示するためのものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７９】
実施例１
異なるｐＨの水溶液中のＡＰＲ−２４６の安定性試験
ＡＰＲ−２４６およびＡＰＲ−２４６の塩酸付加塩のいくつかの水性製剤を調製し、安定性について試験した。ＡＰＲ−２４６は水溶液に容易に溶解し、ＡＰＲ−２４６のｐＫａによって、約９〜９．５のｐＨを有するアルカリ水溶液を得る。
【００８０】
濃度プロファイルとは無関係に、室温だけでなくそれより低温であっても、ＡＰＲ−２４６は水溶液中で分解されることが観察された。
製剤開発の間に、溶液中でのＡＰＲ−２４６の安定性は、ｐＨと温度に依存していることが分かった。この安定性は、ｐＨを下げると増加する。安定性に関してＡＰＲ−２４６に適したｐＨを確立するために、異なるｐＨの異なる溶液に入れた原薬を用いて調査を行った。
【００８１】
結果の要約を表３に示す。これらのモデル系では、６を越えるｐＨを有する製剤は、安定性の問題を示した。ＨＰＬＣ分析では、ＡＰＲ−２４６の分解生成物を表す新しいピークがさらに検出された。
【００８２】
【表３】
【００８３】
実施例２
緩衝液中のＡＰＲ−２４６の安定性試験
水溶液中での安定性をさらに解明し、かつ溶液の緩衝の必要性を評価するために、クエン酸緩衝液を含むまたは含まない生理食塩水中でＡＰＲ−２４６の調査を行った。結果の要約を表４に示す。この結果から、ｐＨおよび温度と共に分解が促進されることが分かる。この溶液を緩衝する必要はなく、ｐＨは緩衝液なしで十分に安定していることも分かる。
【００８４】
【表４】
【００８５】
これらの試験結果を合わせると、０．５％〜１．０％の生理食塩水濃度およびｐＨ３．５〜ｐＨ４．５の範囲、例えばｐＨ４のｐＨを有するＡＰＲ−２４６の水性ＷＦＩ原液は、臨床用製剤にとって有利であると結論づけられる。
【００８６】
さらに、上記モデル系から、標準製剤は、通常の熱滅菌に対する感受性が高いと結論づけられる。代わりに、最終生成物製剤を名目細孔径が０．２μｍの無菌フィルタを通して洗浄および滅菌した容器の中に入れて、滅菌を行った。次いで、そのように滅菌した溶液を、発熱性物質を除去した適当な大きさの清潔な無菌ガラス瓶の中に分注した後、瓶に蓋をしてもよい。この製造方法は、現行の製造管理および品質管理に関する基準(Good Manufacturing Practices)規則を遵守した。
【００８７】
実施例３
水溶液中のＡＰＲ−２４６の長期間安定性試験
約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度でｐＨ３．９のＡＰＲ−２４６原液を製造した。最終製品を、事前滅菌した５０ｍＬのガラス瓶の中に無菌的に充填した２１．５〜２２．０ｍＬの製剤で構成した。この製造方法は、製造管理および品質管理に関する基準規制を遵守した。２種類のバッチの結果の要約を表５に示す。
【００８８】
【表５】
【００８９】
臨床的使用のために本明細書に記載されているように製剤化したＡＰＲ−２４６に関する長期間の安定性のデータから、本発明の製剤中でＡＰＲ−２４６は安定であることが分かり、本製品が２〜８℃で貯蔵されている場合、２年間にわたって有意な分解が生じないと予測される。
【００９０】
実施例４
１５０ｍｇ／ｍＬを含有するｐＨ３．９の安定なＡＰＲ−２４６原液からなる製剤
ｐＨを監視するためのｐＨプローブを備えた２５Ｌの滅菌容器に入れたＨＣｌ（１８９０ｇ、５．０３Ｍ）およびＷＦＩ（７９６０ｇ）水溶液の混合物に、室温で撹拌しながらＮａＣｌ（１０５ｇ）を添加した。ＮａＣｌを完全に溶解したら、撹拌溶液にＡＰＲ−２４６（１７４７ｇ）を数回に分けて添加して、ｐＨを４．７５にした。ＨＣｌ水溶液（１１．１ｍＬ、５．０３Ｍ）を少しずつ添加して、ｐＨをｐＨ４．０に調整した。最後に、混合物にＡＰＲ−２４６（３．０ｇ）を添加し、その結果得られたｐＨ４．４０を、ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ、５．０３Ｍ）を慎重に添加してｐＨ３．９に調整した。最後に、さらに５分間撹拌しながら混合物にＷＦＩ（４８４ｇ）を添加した。
【００９１】
原液をOpticap XL4フィルタ（１．０／０．５μｍ）で濾過して、清潔なガラス容器に入れ、次いで、Kleenpak KA1フィルタ（０．２２μｍ）でさらに濾過して無菌容器に入れた（クラスＢ領域）。無菌条件下で無菌の瓶に分注し、かつ無菌の栓／蓋で蓋をした（クラスＡ領域）。フィルタの完全性を試験し、アッセイおよび無菌分析ならびに安定性試験のために、製造物から試料（瓶）を回収した。本明細書に記載されている手順を用いていくつかのバッチを製造すると共に、指定された限界の範囲内でアッセイおよび無菌分析を行った。
【００９２】
実施例５
分析方法
Purospher Star RP-18e（５μｍ（２５０×４．６）ｍｍカラム）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣクロマトグラフィを２０℃で行った。サーモスタットで試料温度を５℃に設定した。２１０ｎｍのUV/VIS DAD検出器を用いて検出を達成した。流量を１．０ｍＬ／分に設定し、注入体積は１０μＬであっ
た。使用した移動相は、リン酸緩衝液（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の勾配：０〜５分：９０％Ａ、５〜２０分：７０％Ａ、２０〜３５分：２０％Ａ、３５〜４５分：９０％Ａであった。分析前に新しく調製した純粋なＡＰＲ−２４６標準溶液を用いて較正を行った。電子的にデータを取得した。本方法は有効であった。
【００９３】
実施例６
微生物学的特性
ＡＰＲ−２４６製剤は、注入用溶液のための無菌濃縮物であった。この溶液をヨーロッパ薬局方(Ph Eur)標準方法に従って濾過で滅菌し、無菌的に瓶に充填した。
【００９４】
最終容器内の溶液を加圧滅菌できるかを調査したが、分解があまりに顕著であるため、その過程を行うことができなかった。１２１℃で滅菌した２種類のバッチの結果の要約を表６に示す。
【００９５】
【表６】
【００９６】
実施例７
注入バッグ適合性
本実施例は、６つの注入バッグに入れたＡＰＲ−２４６製剤（１５０ｍｇ／ｍＬ原液）の適合性調査の結果の要約であり、本製剤のＮａＣｌ溶液の物理的および化学的安定性ならびに注入バッグおよび管状装置材料との適合性を確認する。本製剤を、注入のために無菌０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈して、投与前に総体積を５００ｍＬにしなければならない。
【００９７】
調査の持続時間は、患者への注入終了後の期間を包含する。本調査は、最悪の事例の最低用量０．１５ｍｇ／ｍＬまたは最悪の事例の最高用量２４ｍｇ／ｍＬに対して設計した。
【００９８】
薬物と注入システムとの相互作用にとって重要な要因は、注入バッグの表面と薬物量（ｍｇ／ｃｍ２）との関係であり、最低薬物濃度は、適合性調査にとって最も速い事例を示す。用量範囲を包含し、かつこの用量範囲にわたる注入用最終溶液のｐＨを解明するために、高濃度を含めた。
【００９９】
この調査は、Ｂａｘｔｅｒ注入バッグ（Ｖｉａｆｌｏ社）ロット番号０８Ｆ２２Ｅ１Ｃを用いて室温で行った。スケジュール設計を表７に示す。
【０１００】
【表７】
【０１０１】
「高」および「低」濃度のそれぞれに対して３つの注入バッグを調製した。１日につき１つの注入バッグを調査し、冷凍したＡＰＲ−２４６原液から新しく調製した。
低濃度
この結果を表８に示し、調査範囲にわたって満足な安定性があることが分かる。
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
高濃度
この結果を表９に示し、調査範囲にわたって満足な安定性があることが分かる。
【０１０４】
【表９】
【０１０５】
これらの表は共に、１５０ｍｇ／ｍＬのＡＰＲ−２４６液体製剤から調製した低および高濃度注入バッグ溶液が少なくとも２２時間にわたって安定していることを示している。
従って、本実施例から、適切な安定性を有し、実用的かつ安全な方法で操作および投与を可能にする非経口投与可能な希釈溶液を調製するために本発明の液体製剤を使用し得ることが分かる。
【０１０６】
以上、本明細書に示されているように、本発明によって、本明細書に定義されている式（Ｉ）に係る化合物を含む貯蔵安定な液体組成物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌクリジノン誘導体の製剤およびそのような製剤の調製方法ならびにそのような製剤の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
例えば、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患などの様々な疾患の治療に使用される３−キヌクリジノン誘導体が、国際公開第０５／０９０３４１号に記載されている。同様に、特に腫瘍性疾患の治療に使用される３−キヌクリジノン誘導体が、国際公開第０４／０８４８９３号、第０２／０２４６９２および第０３／０７０２５０号に開示されている。
【０００３】
国際公開第０５／０９０３４１号には、その中に開示されているキヌクリジノン組成物を、例えば、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、経鼻、筋肉内または腹膜内などの任意の投与経路のために調製することができ、かつ担体または他の材料の正確な性質は投与経路によって決まることが述べられている。また、非経口投与のために、発熱性物質を含有せず、かつ必要なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液を用いることも指摘されている。
【０００４】
しかし、本発明者らは、非経口投与に有用な水溶液（すなわち、一般に６．５〜７．５のｐＨを有する）などの水溶液または非経口投与可能な溶液を調製するための対応する原液中では、本発明の化合物は容認できない程に安定性が低く、可溶化後ほんの数時間以内に分解生成物が形成されることに気づいた。溶液中でのこの化学的安定性の欠如は、上記先行技術文献に記載されている化合物にとって非常に予想外であった。
【０００５】
本発明の１つの目的は、特に先行技術の製剤と比べて貯蔵寿命が向上した本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の製剤を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に有用な本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体を含んでなる貯蔵寿命が向上した、特に先行技術の製剤と比べて貯蔵寿命が向上した製剤を提供することにある。
【０００７】
さらに別の目的は、分解率が減少した本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体を含有する液体製剤を提供することにある。
本発明さらなる目的は、本明細書で以下に定義され、かつ特に先行技術の製剤と比べて貯蔵寿命が向上した３−キヌクリジノン誘導体を含有する、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患の治療のための医薬製剤を提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の長期間の貯蔵を可能にする製剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、本発明に係る製剤の調製方法を提供することにある。
【０００９】
特定の一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４中のＲ３およびＲ４は互いに結合され、かつそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ１つ以上の環式ケト基を含んでよい、置換もしくは非置換の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、該置換された基の置換基は、非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノから独立に選択される］
の３−キヌクリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、および水溶液のｐＨを約３．０〜約５．０にするような量の少なくとも１種のｐＨ調整剤の水溶液である製剤を提供する。
【００１２】
一態様では、該製剤は医薬製剤である。従って、治療で使用される本明細書に定義されている液体製剤が提供される。
一態様では、該製剤は、その中に溶解された式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体の長期間の貯蔵を可能にする原液である。
【００１３】
一態様では、本発明の製剤に含まれている式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体は、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療、特に癌の治療に有用である。
【００１４】
さらなる一態様では、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患または心疾患の病態生理学的状態の予防および／または治療方法で使用される本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の液体製剤が提供される。
【００１５】
別の態様は、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、自己免疫疾患または心疾患の病態生理学的状態の予防および／または治療のための薬を製造するための、本明細書に定義されている３−キヌクリジノンの液体製剤の使用に関する。
【００１６】
さらなる一態様では、それを必要としている哺乳類への有効量の本発明の組成物の投与
、好ましくは非経口投与を含む病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００１７】
さらなる一態様では、それを必要としている哺乳類への本発明に係る液体製剤の使用によって調製された有効量の組成物の投与、好ましくは非経口投与を含む病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００１８】
さらに、有効量の本発明の組成物または本発明に係る液体製剤の使用によって調製された組成物を哺乳類に非経口もしくは経口投与することを含む、異常な細胞増殖によって媒介される病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００１９】
特定の一態様では、病態生理学的状態を制御するための治療的介入を必要としている哺乳類に、有効量の本発明の組成物を非経口もしくは経口投与することを含み、かつ異常な細胞増殖が制御される、異常な細胞増殖によって媒介される病態生理学的状態の予防および／または治療方法が提供される。
【００２０】
式（Ｉ）化合物またはその医薬的に許容される塩、添加されてもよい少なくとも１種のさらなる治療活性剤、および組成物のｐＨを３．０〜５．０にするような量のｐＨ調整剤を水相に添加することを含んでなる、本発明の液体製剤の調製方法も提供される。
【００２１】
以下、本発明のさらなる態様について本明細書に記載し、かつ特許請求の範囲に定義する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、３〜４日／週で１日に２回、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オン（ＡＰＲ−２４６）またはＰＢＳ（媒体、対照）で静脈内治療されたＳＣＩＤマウスのｐ５３変異体異種移植片腫瘍の体積を示す。明らかなように、治療期間の終了時の対照動物の平均腫瘍体積は、ＡＰＲ−２４６で治療した動物の体積の３倍以上の大きさであった。マンホイットニー検定で腫瘍体積の差を分析した。統計学的に有意な抗癌効果を発見した。
【図２】図２は、生体内での中空繊維モデルにおけるAML MV-4-11細胞に対するＡＰＲ−２４６の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝７〜８）として示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特に定義されていない限り、本明細書に使用されている全ての技術および科学用語は、本発明が属している技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２４】
従って、特に明記されていない限り、「原液」とは、実際の使用のためにそれより低い濃度に希釈される一般に濃縮された溶液を指す。当業者には知られているように、例えば、調製時間を節約し、材料を保存し、貯蔵空間を減らし、かつ使用液を調製する精度を向上させるために、原液を使用する。
【００２５】
「貯蔵寿命」とは、使用または消費に適さない状態にならずに貯蔵することができる、製品の貯蔵時間の長さを意味する。
本発明によれば、驚くべきことに、最大約５．０のｐＨを有する水溶液では、本明細書で先に参照されている３−キヌクリジノンの化学的安定性は実質的に上昇することが分かった。実際に、場合によっては、より高いｐＨの対応する溶液と比べて１０３倍以上も分解率が減少することが分かった。
【００２６】
従って、本発明は、本明細書に定義されている３−キヌクリジノン誘導体の水溶液を含む組成物であって、上記水溶液のｐＨが約３．０から約５．０、好ましくは約４．７、約４．５、約４．２、例えば、約４．０である、前記組成物を提供する。例えば、上記ｐＨは、下限がｐＨ３．０またはｐＨ３．５で上限がｐＨ５またはｐＨ４．５の範囲であってもよく、好ましくはｐＨ３．８〜ｐＨ４．２の範囲、例えば、約４．０であってもよい。例えば、本発明の水溶液のｐＨは、約３．０または約３．２、例えば、約３．４、約３．６または約３．８などのｐＨから選択される下限と、約５．０、約４．７、約４．５または約４．２、例えば、約４．０の上限を有していてもよい。
【００２７】
本発明のｐＨでは、本発明の水溶液に溶解された式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体の分解に対する化学的安定性は、先行技術に係る水溶液中の本化合物の安定性と比べて実質的に向上している。事実、本発明に係る３−キヌクリジノン誘導体の水溶液は、２〜８℃で２４ヶ月以上の貯蔵寿命を有することができる。
【００２８】
本発明の製剤中に存在する３−キヌクリジノン誘導体は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化２】
【００３０】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４中のＲ３およびＲ４は互いに結合し、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ１つ以上の環式ケト基を含んでよい、置換もしくは非置換の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、置換された基の置換基は、非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノから独立に選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、無機鉱酸または有機酸の酸付加塩であってもよい。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択される。他の態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。いくつかの態様では、Ｒ１はＨである。
【００３２】
式（Ｉ）中のＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択される。いくつかの態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。さらに他の態様では、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
【００３３】
一態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択され、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択される。
一態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３および−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３から選択され、特に−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
【００３４】
一態様では、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択され、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
一態様では、Ｒ１およびＲ２はどちらも−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である。
【００３５】
一態様では、各Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびベンジルから独立に選択される。例えば、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、例えば、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、特に、Ｈおよびメチルから独立に選択されてもよい。
【００３６】
一態様では、Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択され、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３であり、各Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルおよびベンジルから、特に、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、例えば、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、特に、Ｈおよびメチルから独立に選択される。
【００３７】
一態様では、Ｒ１およびＲ２はどちらも−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３であり、各Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、特に、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから、例えば、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから、特に、Ｈおよびメチルから独立に選択される。
【００３８】
本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の化合物では、任意のＣ１〜Ｃ１０アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであってもよい。任意のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。任意の単環式もしくは二環式アリールは、例えばフェニルなどの単環式アリールであってもよい。任意の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールは、例えば、単環式もしくは二環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリール、例えば、５もしくは６員の単環式または９員の二環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリールであってもよい。任意の単環式、二環式もしくは三環式の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、例えば、単環式もしくは二環式のＣ２〜Ｃ５ヘテロシクリル、例えば、５もしくは６員の単環式または９もしくは１０員の二環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクリルであってもよい。任意のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから、好ましくはＦおよびＣｌから選択されてもよい。例えば、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む任意の複素環（芳香族または非芳香族）は、例えば、Ｎお
よびＯから独立に選択される１〜５つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３９】
一態様では、本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の化合物では、任意の置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキルは置換されていない。
【００４０】
一態様では、任意の置換もしくは非置換ベンジルは置換されていない。
一態様では、任意の置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリールは置換されていない。
【００４１】
一態様では、任意の置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、置換されていない。
一態様では、上記いずれかの基が置換されている場合、各置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えばＣｌ）、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えばトリフルオロメチル）、単環式Ｃ２〜Ｃ５ヘテロアリール（例えばピリジル）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）およびアミノから選択される。
【００４２】
一態様では、上記いずれかの基が置換されている場合、各置換された基の置換基数は１、２または３である。
他の態様では、本発明の３−キヌクリジノン誘導体は、本明細書で先に参照されている先行技術文献、例えば、国際公開第０５／０９０３４１号、第０４／０８４８９３号、第０２／０２４６９２号および第０３／０７０２５０号に例示されているもの、例えば、表１に示されているものから選択される。
【００４３】
【表１−１】
【００４４】
【表１−２】
【００４５】
【表１−３】
【００４６】
一態様では、本発明の３−キヌクリジノン誘導体すなわち式（Ｉ）の化合物は、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンおよび２，２−ビス（ヒドロキシメチル）キヌクリジン−３−オンおよびこれらの化合物の医薬的に許容される塩から選択される。
【００４７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンまたはその医薬的に許容される塩である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）キヌクリジン−３−オンまたはその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
一態様では、本製剤は原液であり、好ましくは、濃縮された原液の形態の医薬製剤である。本製剤は好ましくは無菌であり、これは濾過などの公知の滅菌方法によって達成してもよく、例えば化学分解反応による本発明の化合物のどのような劣化も本質的に生じさせず、かつ分解生成物を本質的に形成せずに長期間の貯蔵を可能にする。
【００４９】
例えば、それを必要としている患者に、直接注射すなわち静脈内注射のために適当な注射溶液で選択的に希釈された注射で投与するために、本発明に係る製剤を使用することができる。
【００５０】
また、例えばその中に含まれている３−キヌクリジノン誘導体のさらなる調査のために、例えば、生体外試験またはマウス、ラット、ウサギまたはイヌなどの実験動物への投与による生体内試験などで、本発明に係る製剤をそのまま、または希釈して使用してもよい。
【００５１】
一態様では、本発明に係る製剤は、本明細書に定義されている式（Ｉ）の３−キヌクリジノン誘導体の水溶液であり、前記誘導体は、本製剤の約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの範囲、特に約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲、特に約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。
【００５２】
本発明の製剤を使用前、例えば患者への投与前に希釈してもよい。希釈係数は、製剤中の３−キヌクリジノン誘導体の濃度と、必要とされている化合物の例えば治療的有効量を満たすのに必要な量によって決まる。非経口投与の場合、最終希釈生成物は、好ましくは約４〜約６の範囲内のｐＨを有するものでなければならず、より好ましくは、非経口投与のための最終希釈生成物は、約４．２〜約５．５の範囲内のｐＨを有するものでなければならない。
【００５３】
液体製剤は、本製剤の０重量／体積％〜３重量／体積％の濃度、特に０．５重量／体積％〜１．５重量／体積％の濃度であるが、特に０．８重量／体積％〜１重量／体積％の濃度の塩化ナトリウムを含有していてもよい。
【００５４】
本発明の一態様では、３−キヌクリジノンは、１種以上の異なる医薬的に許容される酸
との酸付加塩の形態で液体製剤中に存在する。医薬的に許容される酸は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸およびリン酸などからなる群から選択される鉱酸であってもよい。あるいは、医薬的に許容される酸は、有機酸、例えば、スルホン酸またはカルボン酸、特に、アルキルもしくはアリールスルホン酸、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸およびアスコルビン酸などからなる群から選択されるようなアルキルもしくはアリールカルボン酸であってもよい。
【００５５】
必要なｐＨにするために、本発明の組成物はｐＨ調整剤を含有する。本明細書に使用されているｐＨ調整剤という用語は、少なくとも１種の医薬的に許容される有機もしくは無機（鉱）酸、少なくとも１種の医薬的に許容される酸緩衝液またはこれらのいずれかの混合物を意味する。従って、ｐＨ調整剤は、任意のそのような酸または緩衝液、酸と緩衝液との混合物または１種以上の酸と１種以上の緩衝液との混合物であってもよい。有用な酸および緩衝液の例は、本明細書に示されているようなものである。
【００５６】
例えば、本発明に係る組成物は、少なくとも１種の医薬的に許容される酸を含有していてもよい。上記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などからなる群から選択される無機鉱酸であっても、例えば、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸などからなる群から選択される有機酸であってもよい。本組成物は、無機および有機酸から選択される１種以上の酸を含有してもよいことが想定される。一態様では、本製剤の必要なｐＨを塩酸の添加によって達成する。
【００５７】
また、本発明の組成物は、特にクエン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液などからなる群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容される緩衝液を、別々にまたはそれらの混合物として、本明細書に定義されている任意の医薬的に許容される酸、例えば塩酸と組み合わせて含んでいてもよい。
【００５８】
本発明の液体組成物は水性である、つまり、水を含有する。但し、本発明の組成物を調製するために使用される水溶液および水相は、溶媒相として他の医薬的に許容される液体、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびアルコール類、例えばエタノールも含有してよいことが想定される。しかし、上記水相は主に溶媒として水を含むことが好ましい。例えば、溶媒相は、５０〜１００％の水、より好ましくは少なくとも８０％の水、少なくとも９０％の水、少なくとも９５％の水、少なくとも９８％水または１００％水からなる。
【００５９】
一態様では、本明細書に記載されている本発明に係る組成物は、容器、特に密閉および滅菌された容器の中に２〜８℃の温度範囲で長期間貯蔵するための安定な原液として、特に濃縮された原液として提供される。例えば、本組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度、特に約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲であるが、特に約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、酸付加塩、特に塩酸付加塩であってよい本発明の化合物の安定な水性注射用水（ＷＦＩ：water for injection）溶液と、上記溶液のｐＨをｐＨ３．０〜ｐＨ５．０の範囲、特にｐＨ３．２〜ｐＨ４．７、例えばｐＨ３．５〜ｐＨ４．５の範囲、特にｐＨ３．８〜ｐＨ４．２の範囲、例えば約４．０にするような量のｐＨ調整剤を含んでいてもよい。例えば、原液のｐＨは、約３．０または約３．２、例えば約３．４、約３．６または約３．８などのｐＨから選択される下限と、約５．０、約４．７、約４．５または約４．２、例えば約４．０の上限を有していてもよい。
【００６０】
本発明は、本発明に係る化合物の製剤の調製方法も提供する。一般に、本方法は、式（
Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とｐＨ調整剤を、水相と混合することを含む。この方法では、式（Ｉ）の化合物の添加前または後のいずれかに、本明細書に定義されているｐＨ調整剤を添加して、水相のｐＨを所望の範囲に調整する。例えば、式（Ｉ）の化合物の添加前に、水相のｐＨをｐＨ６未満、例えばｐＨ５またはｐＨ４．５未満のｐＨに調整し、その後、式（Ｉ）の化合物を添加する。次いで、本組成物が確実に本発明に係る所望の値になるようにｐＨを再度調整してもよい。但し、あまり好ましくはないが、任意のｐＨ調整剤の添加前に、式（Ｉ）の化合物を水相に添加してもよく、続いて、ｐＨ調整剤を添加して、液体製剤のｐＨを所望の範囲に調整する。
【００６１】
調製過程の大部分にわたって、より好ましくは全調製過程にわたって、液相のｐＨを、６未満、例えば５．０未満または４．５未満、例えば３．０〜６．０の範囲内に維持することが好ましい。
【００６２】
一態様では、本発明の液体製剤の調製方法は、ｐＨ６．０未満のｐＨを有する水相を調製することと、必要であれば、好ましくは全調製過程にわたって液体製剤のｐＨをｐＨ６．０未満、例えばｐＨ５未満またはｐＨ４．５未満に維持するように、ｐＨ調整剤を少しずつ添加しながら式（Ｉ）の化合物を漸増部分に混合することを含む。
【００６３】
調製過程の間に、水性製剤のｐＨを連続的または断続的に測定してもよい。
また、医薬的に許容される無機塩、例えばＮａＣｌ、防腐剤またはさらなる医薬的に許容される化合物、例えば、細胞増殖抑制剤（特に、シスプラチン、ダウノルビシン、セルビジン、シタラビンおよびフルダラビン）などのさらなる治療用有効成分などの他の成分を水相に添加しても、水相中に存在させてもよい。
【００６４】
一態様では、本製剤の０重量／体積％〜３重量／体積％の濃度、特に０．５重量／体積％〜１．５重量／体積％の濃度であるが、特に０．８重量／体積％〜１重量／体積％の濃度でＮａＣｌを含有する本明細書に先に定義されている最終液体組成物を得るような量でＮａＣｌを水相に添加する。
【００６５】
一態様では、本発明に係る組成物は無菌製剤である。この場合、本製剤（例えば、製剤化された原液）を、名目細孔径が０．２μｍの無菌フィルタに通して洗浄および滅菌した容器の中に入れ、本発明に係る組成物の滅菌を達成してもよい。
【００６６】
従って、本発明の方法は、液体製剤を滅菌する工程と、無菌容器の中に製剤を充填する工程と、容器に蓋をする工程とを含んでもよい。
すぐに利用可能な注射溶液として本発明に係る組成物を提供してもよく、ここでは、ＷＦＩ、グルコース溶液、アミノ酸、脂質類、ビタミン類および他のミネラル類を含有する電解質溶液、リンガー液、ハルトマンの溶液、または等張、低張もしくは高張溶液の形態の塩化ナトリウム溶液からなる群から選択されるような１種以上の医薬的に許容される溶媒の添加によって、本発明の液体製剤（例えば原液）を所望の体積にする。そのような医薬的に許容される溶液の例は、Baxter Viaflo 9mg/mlである。
【００６７】
一態様では、さらなる生物学的活性化合物または生物学的活性剤を、本発明に係る組成物中に存在させるか、そこに添加することができる。例えば、本発明に係る製剤を注入液として投与する場合、患者への投与前に、さらなる治療用有効成分を注入液に添加してもよい。そのような治療用有効成分の例は、従来の細胞増殖抑制剤、特に、シスプラチン、ダウノルビシン、セルビジン、シタラビンおよびフルダラビンである。
【００６８】
本発明の組成物は、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に有用である。過剰増殖性疾患の例は癌である。本発明の目的では、自己免疫疾患の
例は強皮症および関節リウマチであり、心疾患の例は心筋梗塞である。
【００６９】
参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願の国際公開第０５／０９０３４１号、第０４／０８４８９３号、第０２／０２４６９２号および第０３／０７０２５号には、式（Ｉ）の化合物の治療活性が実証されている。
【００７０】
従って、国際公開第０２／０２４６９２号および第０３／０７０２５号には、例えば、変異体ｐ５３媒介性癌の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が開示されている。そのような癌の例は、骨肉腫、肺腺癌、バーキットリンパ腫、卵巣癌および結腸癌である。ｐ５３のアポトーシス誘発機能を回復させることができるため、式（Ｉ）の化合物は、例えば、関節リウマチおよびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患などの他の変異体ｐ５３媒介性疾患（例えば、Yamanishi Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(15):10025-30 (2002), Inazuka M. et al., Rheumatology, 39(3):262-6 (2000), Firestein G.S. et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 30;94(20):10895-900 (1997)およびTapinos N.I. et
al., Arthritis Rheum.42(7):1466-72 (1999)）ならびに遺伝性特発性心筋症などの心疾患（例えば、Gudkova A.Ya. et al.、Identification of the TP53 tumor suppressor mutations in patients with family idiopathic cardiomyopathy（家族性特発性心筋症患者におけるＴＰ５３腫瘍抑制因子変異体の同定）、Abstract at the International Congress of the European Society of Pathology（欧州病理学会国際会議での要約）、２００２年５月１９〜２１日、イタリア、マジョーレ湖、バヴェーノ）の治療にも有用であると考えられている。
【００７１】
国際公開第０４／０８４８９３号は、悪性黒色腫および望ましくない血管新生に伴う病状の治療での式（Ｉ）の化合物、例えば、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−キヌクリジン−３−オンの使用を開示している。
【００７２】
国際公開第０５／０９０３４１号には、ヒトの肺癌細胞株を用いた生体外アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の抗増殖効果およびアポトーシス誘発効果が示されている。
様々な癌細胞株（表２を参照、ここには、様々な種類の癌細胞におけるＡＰＲ−２４６のＩＣ５０を示している）を用いた生体外アッセイから、様々な癌の治療での化合物２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）−キヌクリジン−３−オン（本明細書ではＡＰＲ−２４６ともいう）の治療活性がわかっている。
【００７３】
【表２】
【００７４】
表２に、この結果を平均±ＳＤとして示す。個々の実験でのＩＣ５０値の平均としてＩＣ５０値を計算する。
また、生体内での調査により、式（Ｉ）の化合物が顕著な抗癌活性を有することが分かる。従って、マウスのおける生体内での異種移植片実験により、式（Ｉ）の化合物が有意な抗癌効果を有することが分かった。実際に、変異体ｐ５３骨肉腫細胞ＳａＯＳ−２−Ｈｉｓ２７３を用いた生体内での異種移植片実験（図１）では、本発明の化合物について統計学的に有意な抗癌効果があることが実証された。
【００７５】
さらに、２−（ヒドロキシ−メチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンを含む中空繊維マウスモデルを用いた生体内実験では、本発明の化合物が有意な抗白血病効果を有することが分かる。中空繊維生体内マウスモデルを用いてこれらの実験を行った（このモデルの簡潔な説明については、インターネットウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｉｍｅｌｉｎｅ／ｎｏｆｌａｓｈ／ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ／Ｍ１３＿ｈｏｌｌｏｗ＿ｆｉｂｅｒ．ｈｔｍを参照）。
【００７６】
図２に示すように、媒体（対照）のみで治療したマウスでは、実験の終了時の白血病細胞（AML MV-4-11細胞）の純増殖は約２５％（数による）であった。他方、本発明の化合物で治療したマウスでは、実験の終了時までの白血病細胞の純増殖は約−２５％であり、すなわち、白血病細胞の数は効果的に減少していた。
【００７７】
上記データを鑑みると、本発明の組成物は、本明細書で先に述べた様々な疾患、例えば、骨肉腫、肺腺癌、バーキットリンパ腫、卵巣癌、結腸癌、悪性黒色腫、骨肉腫、乳管癌、前立腺腺癌、前立腺癌、結腸直腸腺癌、非小細胞肺癌、白血病、急性骨髄単球性白血病、関節リウマチおよびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患および遺伝性特発性心筋症
などの心疾患の治療で有用になると想定される。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明の具体的な実施例をより詳細に説明し、本発明に係る具体的な実施例を提供するが、これらは単に本発明を例示するためのものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７９】
実施例１
異なるｐＨの水溶液中のＡＰＲ−２４６の安定性試験
ＡＰＲ−２４６およびＡＰＲ−２４６の塩酸付加塩のいくつかの水性製剤を調製し、安定性について試験した。ＡＰＲ−２４６は水溶液に容易に溶解し、ＡＰＲ−２４６のｐＫａによって、約９〜９．５のｐＨを有するアルカリ水溶液を得る。
【００８０】
濃度プロファイルとは無関係に、室温だけでなくそれより低温であっても、ＡＰＲ−２４６は水溶液中で分解されることが観察された。
製剤開発の間に、溶液中でのＡＰＲ−２４６の安定性は、ｐＨと温度に依存していることが分かった。この安定性は、ｐＨを下げると増加する。安定性に関してＡＰＲ−２４６に適したｐＨを確立するために、異なるｐＨの異なる溶液に入れた原薬を用いて調査を行った。
【００８１】
結果の要約を表３に示す。これらのモデル系では、６を越えるｐＨを有する製剤は、安定性の問題を示した。ＨＰＬＣ分析では、ＡＰＲ−２４６の分解生成物を表す新しいピークがさらに検出された。
【００８２】
【表３】
【００８３】
実施例２
緩衝液中のＡＰＲ−２４６の安定性試験
水溶液中での安定性をさらに解明し、かつ溶液の緩衝の必要性を評価するために、クエン酸緩衝液を含むまたは含まない生理食塩水中でＡＰＲ−２４６の調査を行った。結果の要約を表４に示す。この結果から、ｐＨおよび温度と共に分解が促進されることが分かる。この溶液を緩衝する必要はなく、ｐＨは緩衝液なしで十分に安定していることも分かる。
【００８４】
【表４】
【００８５】
これらの試験結果を合わせると、０．５％〜１．０％の生理食塩水濃度およびｐＨ３．５〜ｐＨ４．５の範囲、例えばｐＨ４のｐＨを有するＡＰＲ−２４６の水性ＷＦＩ原液は、臨床用製剤にとって有利であると結論づけられる。
【００８６】
さらに、上記モデル系から、標準製剤は、通常の熱滅菌に対する感受性が高いと結論づけられる。代わりに、最終生成物製剤を名目細孔径が０．２μｍの無菌フィルタを通して洗浄および滅菌した容器の中に入れて、滅菌を行った。次いで、そのように滅菌した溶液を、発熱性物質を除去した適当な大きさの清潔な無菌ガラス瓶の中に分注した後、瓶に蓋をしてもよい。この製造方法は、現行の製造管理および品質管理に関する基準(Good Manufacturing Practices)規則を遵守した。
【００８７】
実施例３
水溶液中のＡＰＲ−２４６の長期間安定性試験
約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度でｐＨ３．９のＡＰＲ−２４６原液を製造した。最終製品を、事前滅菌した５０ｍＬのガラス瓶の中に無菌的に充填した２１．５〜２２．０ｍＬの製剤で構成した。この製造方法は、製造管理および品質管理に関する基準規制を遵守した。２種類のバッチの結果の要約を表５に示す。
【００８８】
【表５】
【００８９】
臨床的使用のために本明細書に記載されているように製剤化したＡＰＲ−２４６に関する長期間の安定性のデータから、本発明の製剤中でＡＰＲ−２４６は安定であることが分かり、本製品が２〜８℃で貯蔵されている場合、２年間にわたって有意な分解が生じないと予測される。
【００９０】
実施例４
１５０ｍｇ／ｍＬを含有するｐＨ３．９の安定なＡＰＲ−２４６原液からなる製剤
ｐＨを監視するためのｐＨプローブを備えた２５Ｌの滅菌容器に入れたＨＣｌ（１８９０ｇ、５．０３Ｍ）およびＷＦＩ（７９６０ｇ）水溶液の混合物に、室温で撹拌しながらＮａＣｌ（１０５ｇ）を添加した。ＮａＣｌを完全に溶解したら、撹拌溶液にＡＰＲ−２４６（１７４７ｇ）を数回に分けて添加して、ｐＨを４．７５にした。ＨＣｌ水溶液（１１．１ｍＬ、５．０３Ｍ）を少しずつ添加して、ｐＨをｐＨ４．０に調整した。最後に、混合物にＡＰＲ−２４６（３．０ｇ）を添加し、その結果得られたｐＨ４．４０を、ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ、５．０３Ｍ）を慎重に添加してｐＨ３．９に調整した。最後に、さらに５分間撹拌しながら混合物にＷＦＩ（４８４ｇ）を添加した。
【００９１】
原液をOpticap XL4フィルタ（１．０／０．５μｍ）で濾過して、清潔なガラス容器に入れ、次いで、Kleenpak KA1フィルタ（０．２２μｍ）でさらに濾過して無菌容器に入れた（クラスＢ領域）。無菌条件下で無菌の瓶に分注し、かつ無菌の栓／蓋で蓋をした（クラスＡ領域）。フィルタの完全性を試験し、アッセイおよび無菌分析ならびに安定性試験のために、製造物から試料（瓶）を回収した。本明細書に記載されている手順を用いていくつかのバッチを製造すると共に、指定された限界の範囲内でアッセイおよび無菌分析を行った。
【００９２】
実施例５
分析方法
Purospher Star RP-18e（５μｍ（２５０×４．６）ｍｍカラム）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣクロマトグラフィを２０℃で行った。サーモスタットで試料温度を５℃に設定した。２１０ｎｍのUV/VIS DAD検出器を用いて検出を達成した。流量を１．０ｍＬ／分に設定し、注入体積は１０μＬであっ
た。使用した移動相は、リン酸緩衝液（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の勾配：０〜５分：９０％Ａ、５〜２０分：７０％Ａ、２０〜３５分：２０％Ａ、３５〜４５分：９０％Ａであった。分析前に新しく調製した純粋なＡＰＲ−２４６標準溶液を用いて較正を行った。電子的にデータを取得した。本方法は有効であった。
【００９３】
実施例６
微生物学的特性
ＡＰＲ−２４６製剤は、注入用溶液のための無菌濃縮物であった。この溶液をヨーロッパ薬局方(Ph Eur)標準方法に従って濾過で滅菌し、無菌的に瓶に充填した。
【００９４】
最終容器内の溶液を加圧滅菌できるかを調査したが、分解があまりに顕著であるため、その過程を行うことができなかった。１２１℃で滅菌した２種類のバッチの結果の要約を表６に示す。
【００９５】
【表６】
【００９６】
実施例７
注入バッグ適合性
本実施例は、６つの注入バッグに入れたＡＰＲ−２４６製剤（１５０ｍｇ／ｍＬ原液）の適合性調査の結果の要約であり、本製剤のＮａＣｌ溶液の物理的および化学的安定性ならびに注入バッグおよび管状装置材料との適合性を確認する。本製剤を、注入のために無菌０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈して、投与前に総体積を５００ｍＬにしなければならない。
【００９７】
調査の持続時間は、患者への注入終了後の期間を包含する。本調査は、最悪の事例の最低用量０．１５ｍｇ／ｍＬまたは最悪の事例の最高用量２４ｍｇ／ｍＬに対して設計した。
【００９８】
薬物と注入システムとの相互作用にとって重要な要因は、注入バッグの表面と薬物量（ｍｇ／ｃｍ２）との関係であり、最低薬物濃度は、適合性調査にとって最も速い事例を示す。用量範囲を包含し、かつこの用量範囲にわたる注入用最終溶液のｐＨを解明するために、高濃度を含めた。
【００９９】
この調査は、Ｂａｘｔｅｒ注入バッグ（Ｖｉａｆｌｏ社）ロット番号０８Ｆ２２Ｅ１Ｃを用いて室温で行った。スケジュール設計を表７に示す。
【０１００】
【表７】
【０１０１】
「高」および「低」濃度のそれぞれに対して３つの注入バッグを調製した。１日につき１つの注入バッグを調査し、冷凍したＡＰＲ−２４６原液から新しく調製した。
低濃度
この結果を表８に示し、調査範囲にわたって満足な安定性があることが分かる。
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
高濃度
この結果を表９に示し、調査範囲にわたって満足な安定性があることが分かる。
【０１０４】
【表９】
【０１０５】
これらの表は共に、１５０ｍｇ／ｍＬのＡＰＲ−２４６液体製剤から調製した低および高濃度注入バッグ溶液が少なくとも２２時間にわたって安定していることを示している。
従って、本実施例から、適切な安定性を有し、実用的かつ安全な方法で操作および投与を可能にする非経口投与可能な希釈溶液を調製するために本発明の液体製剤を使用し得ることが分かる。
【０１０６】
以上、本明細書に示されているように、本発明によって、本明細書に定義されている式（Ｉ）に係る化合物を含む貯蔵安定な液体組成物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式のＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４中のＲ３およびＲ４は互いに結合し、かつそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ１つ以上の環式ケト基を含んでよい置換もしくは非置換の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、該置換された基の置換基は、非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノから独立に選択される］
の化合物およびその医薬的に許容される塩とｐＨ調整剤の水溶液であり、３．０〜５．０のｐＨを有する液体組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択され、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
各Ｒ３が、Ｈおよび置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
各Ｒ３がＨおよびメチルから独立に選択される、請求項３に記載の液体組成物。
【請求項５】
該化合物が、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンおよび２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−キヌクリジン−３−オンから選択される、請求項４に記載の液体組成物。
【請求項６】
少なくとも１種のさらなる治療活性剤含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７】
３．５〜４．５のｐＨを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の該化合物が、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で該水溶液中に存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項９】
該水溶液が、０〜３重量／体積％の濃度でＮａＣｌを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１０】
治療に使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１１】
過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１２】
過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療のための医薬の製剤のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物の使用。
【請求項１３】
水相に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、添加されてもよい少なくとも１種のさらなる治療活性剤、および該組成物のｐＨを３．０〜５．０にするような量のｐＨ調整剤を添加することによる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体組成物の調製方法。
【請求項１４】
該組成物のｐＨを３．５〜４．５にするような量で該ｐＨ調整剤を添加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該液体組成物中のＮａＣｌの濃度を０〜３重量／体積％にするような量でＮａＣｌを該水相に添加する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
該液体組成物中の式（Ｉ）の該化合物の濃度を１０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬにするような量で式（Ｉ）の該化合物またはその医薬的に許容される塩を該水相に添加する、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
そのような治療を必要としている哺乳類に、治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物を投与することによる、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ３および−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、Ｈ、置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の単環式、二環式もしくは三環式のＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４中のＲ３およびＲ４は互いに結合し、かつそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ１つ以上の環式ケト基を含んでよい置換もしくは非置換の非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、該置換された基の置換基は、非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、単環式もしくは二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくは非芳香族Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノから独立に選択される］
の化合物およびその医薬的に許容される塩とｐＨ調整剤の水溶液であり、３．０〜５．０のｐＨを有する液体組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３から選択され、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
各Ｒ３が、Ｈおよび置換もしくは非置換の非分岐鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
各Ｒ３がＨおよびメチルから独立に選択される、請求項３に記載の液体組成物。
【請求項５】
該化合物が、２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）キヌクリジン−３−オンおよび２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−キヌクリジン−３−オンから選択される、請求項４に記載の液体組成物。
【請求項６】
少なくとも１種のさらなる治療活性剤含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７】
３．５〜４．５のｐＨを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の該化合物が、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で該水溶液中に存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項９】
該水溶液が、０〜３重量／体積％の濃度でＮａＣｌを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１０】
治療に使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１１】
過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療に使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１２】
過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療のための医薬の製剤のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物の使用。
【請求項１３】
水相に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、添加されてもよい少なくとも１種のさらなる治療活性剤、および該組成物のｐＨを３．０〜５．０にするような量のｐＨ調整剤を添加することによる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体組成物の調製方法。
【請求項１４】
該組成物のｐＨを３．５〜４．５にするような量で該ｐＨ調整剤を添加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該液体組成物中のＮａＣｌの濃度を０〜３重量／体積％にするような量でＮａＣｌを該水相に添加する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
該液体組成物中の式（Ｉ）の該化合物の濃度を１０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬにするような量で式（Ｉ）の該化合物またはその医薬的に許容される塩を該水相に添加する、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
そのような治療を必要としている哺乳類に、治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体組成物を投与することによる、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患および心疾患から選択される疾患の治療方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５１８０３６（Ｐ２０１３−５１８０３６Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４９３７２（Ｐ２０１２−５４９３７２）
【出願日】平成２３年１月２１日（２０１１．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０８５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８９２３４
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５０３３６１１４５）アプレア エイビー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２１日（２０１１．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０８５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８９２３４
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５０３３６１１４５）アプレア エイビー (3)
【Ｆターム（参考）】
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