選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体
本明細書には、構造（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノもしくはニトロであり、環Ａは二環式もしくは三環式架橋複素環である）を有する新規なクラスのアミノフェニル化合物、およびアンドロゲン受容体に関連する状態を治療または予防するためのアンドロゲン受容体のモジュレータとしてのそれらの使用が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる、２００５年１月１０日に提出された米国仮特許出願第６０／６４２，８４１号の恩典を主張する。
【０００２】
本発明は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、新規な化合物ならびに医学的使用および／またはアンドロゲン受容体を調節するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の考察は、本発明を理解する際に役立たつ背景情報としてのみ意図されている；本セクションにおけるいずれについても本発明の先行技術であることは意図されておらず、先行技術と見なされることも意図されていない。
【０００４】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核ホルモン受容体のファミリーに属する。核ホルモン受容体は、リガンド活性化転写因子のスーパーファミリーを規定する。このファミリーのメンバーは、多数のモジュラードメイン：ＤＮＡ部位での受容体と特異的応答エレメントとの相互作用を誘発するジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ＤＢＤに隣接するリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ならびに各々リガンド非依存性およびリガンド依存性である２つの転写活性化ドメインＡＦ−１およびＡＦ−２を特徴とする。リガンドがこの受容体に結合すると、ＡＦ−２ドメインをより近接させて架橋するコアクチベータの動員を可能にするＬＢＤ内で立体構造の変化が発生する。コアクチベータは、核ホルモン受容体と転写機構の構成成分との物理的相互作用を作り出し、標的遺伝子の転写調節を確立する。
【０００５】
ステロイド性ホルモンであるテストステロンおよびより強力なジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）は、ＡＲ内因性リガンドを表す。受容体の活性化を通して、これらの「男性ホルモン」は、多数の生理学的プロセス、最も著明には男性の一次および二次性徴を調節する。
【０００６】
血漿中テストステロンレベルが減少する臨床状態は、性腺機能低下症としても知られており、広範囲に研究されてきた。例えば、そのような状態に罹患している小児は、思春期発育の全欠如を示す。思春期の遅延は、低身長症および／または二次性徴の獲得の遅延および骨量の減少に続発性の生理学的問題を引き起こす。さらに、数件の疫学的研究は、血漿中テストステロンレベルが加齢とともに徐々に減少することを確証している。平均すると、６０歳代の男性の４分の１は臨床的性腺機能低下症を示す。この状態は、８０歳代の男性間ではいっそうより優勢となり、この年齢群の男性の５０〜８０％は臨床的に性腺機能低下症と見なされている。減少した血漿中テストステロンレベルは高齢の女性においても見られる。年連関連性性腺機能低下症には、身体的徴候（筋、骨密度低下）から生理学的問題（気分障害、認知、減少した性欲）までのクオリティ・オブ・ライフにおける明白な障害が結び付いている。この状態は、「男性更年期」または「男性休止」と呼ばれる。
【０００７】
現行療法は、テストステロンおよびテストステロンアナログの使用に基づいている。それらは、遅延性男性思春期、男性における不妊症ならびに子宮内膜症における最適療法である。このクラスのステロイドホルモンは強力なアナボリック作用を有するので、それらはやけどに苦しんでいる患者における骨格筋質量を回復させるために治療的に承認されている。多数のプラセボ対照臨床試験は、高齢男性におけるアンドロゲン作用性にとっての治療有益性を報告している。詳細には、骨密度、同化作用、性欲、気分障害（活力、幸福感の欠如）および認知などの年齢関連性性腺機能低下症の多数の態様を改善する際のテストステロン補充療法の利益を証明する報告が出現してきた。眼科学界では、テストステロンまたはテストステロンアナログを用いた療法はドライアイにも適用できる。より最近の試験は、減少しているテストステロンレベルとアルツハイマー病の増加した発生率との相関関係に焦点を当てている。
【０００８】
テストステロンおよびテストステロンアナログの経口製剤は初回通過代謝の増強および肝毒性のために有効ではないので、持効性エステルの筋肉内注射剤の形態がテストステロン補充療法の基礎を構成してきた。しかし、これらの製剤によって誘導される血清中テストステロンレベルの大きな変動は、満足できない気分や一部の男性における性機能の変化を引き起こす；頻回な注射が必要とされるので、この送達様式は理想からはほど遠い。これとは対照的に、テストステロンの経皮パッチはより好都合な薬物動態特性を示し、有効な送達様式であることが証明されている。さらに、テストステロンパッチ系（特別には陰嚢パッチ）は高比率の皮膚刺激によって妨害される。最近は、テストステロンゲルが承認を獲得している。ゲルは、正常ホルモン値を回復して性腺機能低下症の徴候および症状を修正するために十分な量のテストステロンを送達するために十分な大量で皮膚上に１日１回適用される。しかし、極めて有効ではあるが、この適用様式は適正かつ一貫した送達に関する問題を提起する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしステロイドＡＲリガンドは、例えば前立腺肥大、ニキビ、多毛症、男性化および雄性化のような望ましくない有害な副作用によって悩まされる。さらに、テストステロンおよびそのアナログのアンドロゲン性特性は、前立腺癌の増大した危険性を構成すると考えられる。そこで、ＡＲリガンドの活性を調節できる非ステロイド性化合物についての研究が開始されている；そのような化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータもしくはＳＡＲＭと呼ばれている。このクラスの化合物は、一般には、現行のステロイド療法より優れた薬物動態および特異性プロファイルを示すことが予測されている。詳細には、非ステロイド性ＳＡＲＭは、アンドロゲン性特性が欠如すると予測されている。第二世代ＳＡＲＭは、積極的な同化作用特性および拮抗性のアンドロゲン性成分を示すことによって追加の治療有益性に寄与すると予想されている。ＳＡＲＭのまた別の望ましい機能は、それらの重大な生物学的利用能であると予測されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化１】
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ＝ＮＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、およびＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される；ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの少なくとも１つは水素ではない；
Ｒ１は、シアノおよびニトロからなる群から選択される；
環Ａは、原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する任意で置換された二環式もしくは三環式非芳香族複素環であり、Ｙ１もＹ２もＣ＝ＯもしくはＣ＝Ｓではない；
Ｒ４およびＲ５は各々、水素、シアノ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、およびＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される；および
ｎは１〜３の整数である）によって表される化合物およびそれらのプロドラッグ、立体異性体、および医薬上許容される塩である。
【００１１】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物は、
【化２】
からなる群から選択されない。
【００１２】
本発明の１つの実施形態では、環Ａは二環式複素環である。
【００１３】
本発明の１つの実施形態では、前記二環式複素環は架橋二環式複素環である。
【００１４】
本発明の１つの実施形態では、
Ｚ１およびＺ２は、水素、未置換の−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＨＯおよび−ＣＨ＝ＮＯＲ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、水素、未置換の−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される；および、
架橋二環式複素環は１つの窒素原子を含むが、Ｒ４は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、環Ａは構造：
【化３】
を有する。
【００１６】
本発明の１つの実施形態では、環Ａは構造：
【化４】
を有する。
【００１７】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシである。
【００１８】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１９】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ７は、それにＲ６が結合している同一炭素原子に結合している。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、環Ａはトロパンもしくは任意で置換されたトロパンである。本発明の１つの実施形態では、環Ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アミノアルキルもしくは置換されたアミノアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と任意で置換されている。本発明の１つの実施形態では、Ｒ１はシアノである。本発明の１つの実施形態では、環Ａ上のＲ６もしくはＲ７のうちの少なくとも１つはヒドロキシもしくはアルキルである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はアルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ２はアルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はハロゲンである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はクロロである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はメチルであり、そしてＺ２はクロロである。
【００２１】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−ブロモ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−メチルベンゾニトリル；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル；
３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ヨードベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−ニトロフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒド；
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒドオキシム；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
ｅｎｄｏ−８−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
ｅｎｄｏ−８−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩；および
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリルメシレート、からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくはホスホルアミデートである。
【００２３】
本明細書に開示した実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００２４】
本明細書に開示した実施形態は、性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症，女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、前記状態の１つまたは複数の症状を示す患者へ本発明の化合物またはそれらのプロドラッグ、立体異性体、もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施形態では、気分障害は、幸福感の欠如、活力の欠如、怒り、被刺激性、悲しみ、疲労感、および神経質からなる群から選択される。本発明の１つの実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ルイス体（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ）認知症、および前頭側頭型認知症からなる群から選択される。本発明の１つの実施形態では、代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される。本発明の１つの実施形態では、心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される。
【００２６】
本発明の１つの実施形態は、男性における精子形成を調節する方法であって、男性被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００２７】
本明細書に開示した１つの実施形態は、ホルモン補充療法の方法であって、ホルモン補充療法を必要とする被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態である、ホルモン補充療法に対する必要は、外科的もしくは化学的手段による睾丸摘除術によって引き起こされる。
【００２９】
本明細書に開示した１つの実施形態は、筋力を改善する方法であって、それを必要とする被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００３０】
本発明の１つの実施形態では、筋力における改善の必要は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド療法下の喘息によって引き起こされる。
【００３１】
本明細書に開示した実施形態は、骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を含む。
【００３２】
本発明の１つの実施形態では、代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される。１つの実施形態では、心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される。
【００３３】
本明細書に開示した実施形態は、生存、機能障害、機能的状態、健康の認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する方法であって、被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を含む。
【００３４】
本明細書に開示した１つの実施形態は、前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者へ本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００３５】
本明細書に開示した１つの実施形態は、アンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記受容体を本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩と接触させる工程を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
考察
上述したように、本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、および医薬上許容される塩が提供される。
【００３７】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される物質を意味する。プロドラッグは、一部の状況では、それらが親薬物より容易に投与できるので、有用なことが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、他方親薬物はそうではない。プロドラッグは、さらにまた親薬物に比較して医薬組成物中の改良された溶解性を有することがある。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来方法は、例えば、参照して本明細書に全体として組み込まれるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。本明細書で使用するためのプロドラッグの非限定的例には、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれるＭａｈｆｏｕｓ，Ｎ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５３，８４１−８４８（２００１）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２５０３−２５０７（１９８９）に記載された方法などのアルコールの溶解性を促進するプロドラッグが含まれる。
【００３８】
用語「プロドラッグエステル」は、生理学的条件下で加水分解される数種のエステル形成基のうちのいずれかの付加によって形成された、本明細書に開示された化合物の誘導体を意味する。プロドラッグエステル基の例には、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに（５−Ｒ−２−オキソ−ｌ，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含む当分野において知られている他のそのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，ｉｎ 「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）（カルボキシル基を含有する化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）の中に見いだすことができる。上記に挙げた参考文献は各々、参照して本明細書に全体として組み込まれる。
【００３９】
本発明の化合物の代謝産物には、生物学的環境内へ化合物が導入されると生成される活性種が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）もしく式（ＩＩ）の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合は、それらはラセミ酸塩またはエナンチオマーとして存在することができる。そのような異性体およびそれらの混合物の全部が本発明の範囲内に含まれることに留意されたい。さらに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物についての結晶形の一部は多形体として存在することができる。そのような多形体は、本発明の１つの実施形態に含まれる。さらに、本発明の化合物の一部は、水（すなわち、水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の１つの実施形態に含まれる。
【００４１】
用語「医薬上許容される塩」は、それが投与される生物への重大な刺激を引き起こさない、そして本化合物の生物活性および特性を排除しない化合物の塩を意味する。一部の実施形態では、塩は本化合物の酸付加塩である。医薬上の塩は、１つの化合物をハロゲン化水素酸（例、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応させる工程によって入手できる。医薬上の塩は、１つの化合物を脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸もしくはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させる工程によっても入手できる。医薬上の塩は、１つの化合物を、アンモニウム塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、および例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成するために塩基と反応させる工程によって入手することもできる。
【００４２】
医薬調製物の製造が、医薬賦形剤とその塩形にある有効成分とを緊密に混合する工程を含む場合は、非塩基性である医薬賦形剤、すなわち酸性もしくは中性賦形剤を使用することが望ましい場合がある。
【００４３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、単独で、他の化合物と組み合わせて、または本明細書に記載した治療領域において活性である１つまたは複数の他の物質と組み合わせて使用できる。
【００４４】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味するが、本明細書ではフッ素および塩素が好ましい。
【００４５】
用語「エステル」は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）および複素脂環（環状炭素を通して結合）からなる群から独立して選択され、そしてｎは０もしくは１である）を備える化学部分を意味する。
【００４６】
用語「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）および複素脂環（環状炭素を通して結合）からなる群から独立して選択され、そしてｎは０もしくは１である）を備える化学部分を意味する。アミドは、それによりプロドラッグを形成する、本発明の化合物に付着したアミノ酸またはペプチド分子であってよい。
【００４７】
本発明の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化またはアミド化できる。この目的を達成するために使用できる手段および特定の基は当業者に知られており、本明細書に全体として組み込まれるＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの参考文献起源において容易に見いだすことができる。
【００４８】
用語「芳香族」は、コンジュゲートしたｐｉ電子系を有する少なくとも１つの環を有しており、炭素環アリール基（例、フェニル）および複素環アリール基（例、ピリジン）のどちらも含む芳香族基を意味する。この用語は、単環式もしくは縮合環多環式（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を含む。用語「炭素環」は、１つまたは複数の共有的に閉鎖した環構造を含有しており、その環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。そこでこの用語は、炭素環を、環状主鎖が炭素とは相違する少なくとも１つの原子を含有する複素環から区別する。用語「複素環式芳香族」は、少なくとも１つの複素環を含有する芳香族基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、任意の非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の飽和炭化水素を意味する。アルキル部分は、分枝状、直鎖状、または環状であってよい。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有していてよい（本明細書で登場する場合は必ず、「１〜２０」などの数値範囲は所与範囲内の各整数を意味する；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が２０個の炭素原子を含むそれまでの１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなる可能性があることを意味するが、本定義はさらにまた数的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の発生も含む）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルの場合もある。アルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。例としてのみ、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子があることを意味しており、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００５０】
アルキル基は、置換であっても未置換であってもよい。置換である場合は、置換基は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアリールオキシ、アシル、チオール、置換もしくは未置換のチオアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アシルアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ケト、チオケト、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、そして一置換および二置換アミノ基を含む置換もしくは未置換アミノ、ならびにそれらの保護された誘導体、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから個別に、そして独立して選択される１つまたは複数の基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、決してそれらに限定されない。置換基が「任意で置換される」と記載される場合は、その置換基は上記の置換基の１つと置換されてよい。
【００５１】
本発明の状況では、用語「シクロアルキル」は、炭素原子だけを含む３員、４員、５員、６員、７員、および８員以上の環を含むことが意図されている。シクロアルキルは、任意で、しかし芳香族ｐｉ電子系が発生しないような方法で配置された１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。「シクロアルキル」の一部の例は、炭素環であるシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、もしくはシクロヘプテンである。
【００５２】
「アルケニル」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。アルケニルは、ポリ不飽和炭化水素を含む、非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の不飽和炭化水素であってよい。一部の実施形態では、アルケニルは、Ｃ１−Ｃ６非分枝状の、モノ不飽和もしくはジ不飽和の未置換炭化水素である。用語「シクロアルケニル」は、好ましくはその環を含む５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を意味する。
【００５３】
「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００５４】
単独で登場して数指定を伴わない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を通して結合）からなる群から選択される置換基を意味する。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、任意の非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和エーテルを意味するが、Ｃ１−Ｃ６非分枝状の飽和未置換エーテルが好ましく、メトキシが好ましく、さらにまたジメチル、ジエチル、メチル−イソブチル、およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルもまた好ましい。用語「シクロアルコキシ」は、好ましくはその環を含む５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を意味する。
【００５６】
「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００５７】
「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００５８】
「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を意味する。
【００５９】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基（式中、Ｘはハロゲンである）を意味する。
【００６０】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を意味する。
【００６１】
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を意味する。
【００６２】
「チオシアナト」基は、−ＣＮＳ基を意味する。
【００６３】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を意味する。
【００６４】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６５】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６６】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基（式中、ＸおよびＲは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６８】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６９】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７０】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７１】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７２】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７３】
「Ｎ−アミド」基は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７４】
用語「パーハロアルキル」は、水素原子の全部がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。
【００７５】
用語「アシルアルキル」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りであり、Ｒ’はジラジカルアルキレン基である）を意味する。アシルアルキルの例は、制限なく、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含むことができる。
【００７６】
用語「アミノアルキル」は、−ＲＮＲ’Ｒ’’、−ＲＮＨＲ’、および−ＲＮＨ２基（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は独立して本明細書にＲとして規定した通りである）からなる群から選択される置換基を意味する。
【００７７】
他に特別に指定しない限り、置換基が「任意に置換」されていると見なされる場合は、置換基はモルホリノアルカノエート、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、複素脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ基、およびそれらの保護された誘導体から個別に、および独立して選択される１つまたは複数の基で置換されてよい基である。上記の置換基の保護誘導体を形成できる保護基は当業者には知られており、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献の中に見いだすことができる。
【００７８】
用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子が１〜３個のヘテロ原子と一緒に環を形成する、３員、４員、５員、６員、７員、および８員以上の環を意味することが意図されている。ヘテロシクリルは、任意で、しかし芳香族ｐｉ電子系が発生しないような方法で配置された１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される。
【００７９】
ヘテロシクリルは、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバミン酸塩などのオキソ系およびチオ系を含むことができるように、１つまたは複数のカルボニルもしくはチオカルボニル官能基をさらに含有することができる。
【００８０】
ヘテロシクリル環は任意で、二環式もしくは三環式構造を形成するために少なくとも１つの原子が２つ以上の環間で共有される、２つ以上の環を含有する縮合環系であってよい。一部の実施形態では、そのような縮合環系は、ヘテロシクリルの２つの原子間の架橋部分によって形成される。
【００８１】
ヘテロシクリル環は、この定義が二環式構造を含むように、任意でアリール環へ縮合させることもできる。典型的には、そのような縮合ヘテロシクリル基は、任意で置換されたベンゼン環と１つの結合を共有している。ベンゾ−縮合ヘテロシクリル基の例には、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造が含まれるが、それらに限定されない。
【００８２】
「ヘテロシクリル」の例には、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオラン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクチル（トロパン）などのアザビシクロ系が含まれるが、それらに限定されない。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置で、もしくは複素環の炭素原子を介して、またはベンゾ縮合誘導体についてはベンゼノイド環の炭素を介してであってよい。
【００８３】
本発明の状況では、用語「アリール」は、炭素環式芳香族環もしくは環系を意味することが意図されている。さらに、用語「アリール」は、少なくとも２つのアリール環、または少なくとも１つのアリールおよび少なくとも１つのＣ３−８−シクロアルキルが少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。「アリール」環の一部の例には、任意で置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが含まれる。用語「アリール」は、環形成炭素原子の１つを介して結合され、例えば任意でヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、もしくはトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基を有するベンゼノイド基を含む、芳香族基に関する。アリール基は、パラおよび／またはメタ位置で置換されてよい。他の実施形態では、アリール基は、オルト位置で置換されてよい。アリール基の代表的な例には、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００８４】
本発明の状況では、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環内の１つまたは複数の炭素原子が窒素、硫黄、および酸素を含む群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子と置換されている複素環式芳香族基を意味することが意図されている。
【００８５】
さらに、本発明の状況では、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、少なくとも２つのヘテロアリール環、少なくとも１つのヘテロアリール環および少なくとも１つのヘテロシクリル環、または少なくとも１つのヘテロアリール環および少なくとも１つのシクロアルキル環が少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、１個の酸素もしくは硫黄原子または４個までの窒素原子、または１個の酸素もしくは硫黄原子と２個までの窒素原子との組み合わせ、およびそれらの置換された、ならびに例えば環形成炭素原子の１つを介して結合されたベンゾ−およびピリド−縮合誘導体をさらに含有している芳香族Ｃ３−８環状基に関すると理解されている。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイル、もしくはトリフルオロメチルから選択される、１つまたは複数の置換基を有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、上記のリストから選択される、同一であっても相互に相違していてもよい０、１、もしくは２個の置換基を有する５員および６員の芳香族複素環系であってよい。ヘテロアリール基の代表的な例には、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの未置換および一置換もしくは二置換誘導体が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、およびアミノ−Ｃ１−６−アルキルである。
【００８７】
本明細書で使用する用語「精製された」、「実質的に精製された」、および「単離された」は、他の、通常は本発明の化合物がそれらの自然状態においては結び付いている異なる化合物を含んでいない本発明の化合物を意味するので、本発明の化合物は、重量で少なくとも０．５％、１％、５％、１０％、もしくは２０％、および最も好ましくは少なくとも５０％もしくは７５％の質量の所与サンプルを含む。
【００８８】
合成
本発明の化合物は、以下に記載する方法によって、またはこれらの方法の修飾によって合成することができる。これらの方法を修飾する方法には、特に、温度、溶媒、試薬などが含まれ、当業者には明白である。一般に、化合物を調製するための任意のプロセス中には、関係する任意の分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およびＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来型保護基によって達成できる。保護基は、当分野から知られている法法を用いて便宜的なその後の段階に除去することができる。適用できる化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当分野において知られており、例えばどちらもこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれるＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｏｒ Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９５に記載されたものが含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、ＣおよびＣ１（スキーム１）などのハロ置換芳香族環から出発してハロゲンと適切なアミンＤとの塩基触媒芳香族求核性置換によって調製すると一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２は式（Ｉ）および（ＩＩ）について上記で規定した通りである、またはそれらの適切な前駆体である、そしてＸはハロゲン化物を表す）の化合物を得ることができる。このプロセスは、適切な溶媒中、例えばピリジン、ＤＢＵなどの適切な塩基を伴うトルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦもしくはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中において、過剰な第２級アミン（塩基として機能することもできる）を用いて実施することができる。反応は、＋２０℃〜＋１５０℃の間の温度で発生することができる。または、この反応は３００℃までの温度においてマイクロ波照射下で実施することもできる。
【化５】
【００９０】
または、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による化合物は、適切に置換されたハロアリールもしくは擬ハロアリール（例、Ｂｒ、Ｉ−、Ｃｌ−、インフレート−、ノナフレート−、トシレート−置換アリール誘導体）上の金属触媒（例、パラジウムもしくはニッケル）もしくはＣｕ触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，５８１−５８４；Ｋｗｏｎｇ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，７９３−７９６）求核置換を通してアミンＤを導入する工程によって調製できる（Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２０４６−２０６７；Ｙａｎｇ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９９，５７６，１２５−１４６；Ｈａｒｔｗｉｇ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ｒｉｃｃｉ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０００）。金属触媒アミン化反応もまた、マイクロ波照射下で実施できる（Ｔ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，８９７−９００）；これらはすべて、参照して本明細書に全体として組み込まれる。
【００９１】
または、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２は、上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）について規定した通りである、またはそれらの適切な前駆体である、そしてＬ１およびＬ２は適切な離脱基を表す）による化合物は、スキーム２に示した適切な二官能アルキル化剤を用いて、適切に置換されたアニリンをベースとする誘導体から調製できる。離脱基Ｌ１およびＬ２の非限定的例は、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホネート、例えば、トシレートもしくはメシレート、またはこの反応に好都合なまた別の離脱基である。この反応は、便宜的には不活性溶媒中、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＫ２ＣＯ３中において塩基性条件下で試薬を攪拌する工程によって実施される。この反応は、典型的には室温から１２０℃の間の温度で実施される。
【化６】
【００９２】
適切な出発材料は、市販で入手できる、または文献に開示された方法によって調製できる。置換基Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ならびに任意のＲ６およびＲ７は各々、文献から知られている方法にしたがって、化合物の調製の任意の適切な段階に個別に導入される。
【００９３】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はニトロである）の化合物は、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４を用いて文献に明確に記載された伝統的ニトロ化方法によって、または当業者に知られている他の方法によって調製できる。
【００９４】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はハロゲンである）の化合物は、Ｂｒ２を用いて、文献に記載された伝統的ハロゲン化方法によって、または当業者に知られている他の方法によって調製できる。または、適切に置換されたアニリンをベースとする前駆体は、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウムを用いるＳａｎｄｍｅｙｅｒ法によってジアゾ化を介してハロ−誘導体へ変換させることができ、次に例えば、ヘキサフルオロリン酸と反応させて結果として生じた塩を分解させると、フルオロ誘導体を得ることができる（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９，３８６−３９０、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。
【００９５】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はシアノである）による化合物であるＣＯＮＲ４Ｒ５、もしくはＣＯＯＲ４は、対応するヨウ化物、臭化物（Ａｌｔｅｒｍａｎ ＆ Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９）および塩化物（Ｓｕｎｄｅｒｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．ｅｄ，２００３，４２，１６６１−１６６４）からのＰｄ触媒シアン化ならびに臭化アリールおよび塩化アリールのＮｉ媒介性シアン化（Ａｒｖｅｌａ ＆ Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，９１２２−９１２５；これらの参考文献は全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって入手できる。ニトリルは、ハロ誘導体もしくはＳａｎｄｍｅｙｅｒジアゾ中間体とシアン化第一銅との反応によって入手することもできる。このように入手されたアリールニトリルは、マイクロ波誘導付加環化化学反応によって対応するテトラゾールへ変換させる（Ａｌｔｅｒｍａｎ ＆ Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）または対応するカルボン酸へ加水分解させることができる。さらに、カルボン酸残基を有する化合物は、対応するヨウ化アリール、臭化アリールおよびアリールトリフレートからＰｄ触媒ヒドロキシカルボニル化化学反応によって入手することができる（Ｃａｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，４２６９−４２９３、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。アリールアミド残基を有する化合物は、対応する臭化アリールからＰｄ触媒アミノカルボニル化化学反応によって入手することができる（Ｗａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２３２−６２３５、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。カルボン酸は、当分野において明確に記載されている伝統的アシル化反応もしくはカップリング剤法によってアミドへさらに誘導体化することができる。
【００９６】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である）による化合物は、濃硫酸、ＳＯ３、またはクロロスルホン酸を使用することによる直接的アリールスルホン化によって、または塩化スルホニルの加水分解によって調製できる。塩化スルホニルは、塩化第二銅の存在下でジアゾニウム塩へＳＯ２を添加することによって入手できる。または、塩化スルホニルは、ＳＯ２をアリール金属複合体、例えばアリールリチウムもしくはアリールグリニャール試薬へ添加し（スルフィン酸塩を形成する）、次に塩化スルフリルと反応させることによって調製できる。スルホン酸エステルは、スルホニルクロリドとアルコールとの反応によって入手できる。スルホン酸エステルおよびスルホンアミドは、便宜的には塩化スルホニルから調製される。スルホンは、芳香族化合物とハロゲン化スルホニルとのフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ）型反応、ハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸アルキルとスルフィン酸アリール塩との反応、グリニャール試薬の塩化スルホニルへの添加、またはチオフェノールの酸化によって調製できる。
【００９７】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はアルコキシもしくはＯＣＯＲ４である）による化合物は、典型的には、対応するヒドロキシアリール誘導体からウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）エーテル合成または以下に記載する方法を用いるアシル化によって調製できる。
【００９８】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はＣＯＲ４である）による化合物は、対応するヨウ化アリールからＰｄ触媒アシル化化学反応によって調製することができる（Ｃａｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，２８９−２９３、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。または、それらは対応するアリールからフリーデル−クラフツ化学反応（Ｒｅａｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２２，４４，１７４６−１７５５、参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって、またはアリールグリニャール試薬のニトリル（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，６９，２３５−２３７、参照して本明細書に全体として組み込まれる）もしくは塩化アリール（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ＆ Ｌｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４２，６４，１２４７、参照して本明細書に全体として組み込まれる）への添加によって、またはアリールホウ酸のＰｄ触媒アシル化（Ｇｏｏｓｓｅｎ ａｎｄ Ｇｈｏｓｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２００１，４０，３４５８−３４６０）もしくはＲｈ触媒アシル化（Ｆｒｏｓｔ ＆ Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，２２，２３１６−２３１７、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって入手できる。
【００９９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４は低級アミノアルキル、ＮＨＣＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４である）による化合物は、市販で入手できるアニリンをベースとする前駆体から入手できる、または例えばＲａｎｅｙニッケルおよびヒドラジンまたはＰｄもしくはＰｔ触媒および水素を用いて上記で説明したように調製したニトロ誘導体から還元によって入手できる。または、アミノアルキル基は上述した方法（スキーム１）と同一方法にしたがって、または還元アミン化（Ｅｍｅｒｓｏｎ ＆ Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，２０２３；Ｍｉｌｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１，１０４３−１０４５、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれる）、または脱水アルキル化（Ｒｉｃｅ ＆ Ｋｏｈｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，４０５２；Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｒｅｉｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２４，４６，１８３８、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって導入できる。さらに、このタイプの化合物は、対応するホウ酸からＣｕ触媒カップリング（Ａｎｔｉｌｌａ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２０７７−２０７９、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって合成することもできる。アミノ基は、さらに、アルキル化、アシル化（Ｗｏｌｆ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９５２，５７６，３５；Ｙａｓｕｋａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，１７，２９０１−２９０２；Ｎｉｇａｍ ＆ Ｗｅｅｄｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，２０００、それらの全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）、ホルミル化（Ｈｉｒｓｔ ＆ Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８９５，６７，８３０；Ｏｌａｈ ＆ Ｋｕｈｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５６，８９，２２１１；Ｇｕｔｈｒｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，７１，２１０９−２１２２、それらの全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）またはスルホニル化によって誘導体化できる。または、アミド置換基を有する化合物は、適切なハロもしくは擬ハロ前駆体からＰｄ触媒（Ｙｉｎ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，６０４３−６０４８、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）もしくはＣｕ触媒アミド化化学反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７４２１−７４２８、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）のいずれかによって入手できる。
【０１００】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はＳＲ４である）による化合物は、適切なハロもしくは擬ハロ前駆体からＰｄ触媒（Ｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３６４３−３６５０、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）もしくはＣｕ触媒チオエーテル化化学反応（Ｋｗｏｎｇ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，３５１７−３５２０、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって入手できる。または、これらの化合物は、対応するアリールチオール前駆体のアルキル化（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８，１８０９；Ｌａｎｄｉｎｉ ＆ Ｒｏｃｃａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，５６５−５６６；Ｂｕｎ−Ｈｏｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１６，９８８、それらの全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって調製できる。または、アルキルアリールスルファニルは、ベンゼンチオールおよびアルケンの照射によって入手できる（Ｓｃｒｅｔｔａｓ ａｎｄ Ｍｉｃｈａ−Ｓｃｒｅｔｔａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１０６４−１０７１、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。
【０１０１】
さらに、臭化アリールおよびヨウ化アリールから出発して、アルキルリチウムおよびアルキルグリニャール試薬を用いて、ハロゲン−金属交換化学反応を利用すると、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｂ（ＯＲ）２、−Ｓｎ（Ｒ）３、−ＺｎＸ（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）などの広範囲の求電子物質を導入することができる。
【０１０２】
一般に、アミンもしくはアルコール官能基は、さらにスキーム３においてアミンもしくはアルコールＫによって例示したように、アミドを得るために誘導体化する、例えば任意のカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物、またはカルボン酸無水物を用いてアシル化することができるが、Ｒ５およびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、もしくはＳＨである；Ｚ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ４、もしくはＳである；Ｚ３はＯもしくはＳである；Ｘはハロゲン化物を表す）にしたがって規定されており、そしてＲ４は式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている。この反応は、典型的には過剰のアシル化剤、および例えば不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の適切な塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて、０℃から室温の間の温度で乾燥条件下において実施される。カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸無水物の代替物として、カルボン酸および適切なカップリング試薬、例えばＰｙＢｒｏＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩを用いてアミン／アルコールをアシル化できる。この反応は、典型的には過剰のアシル化剤、および例えば不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のカップリング試薬を用いて、０℃〜１００℃の間の温度で乾燥条件下において実施される。
【化７】
【０１０３】
または、アミンもしくはアルコール官能基は、Ｔ−Ｌ１などの適切なアルキル化剤を用いてアルキル化できる。離脱基Ｌ１は、適切にはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホン酸塩、例えば、トシレートもしくはメシレート、またはこの反応に好都合なまた別の離脱基である。この反応は、便宜的には不活性溶媒中、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＫ２ＣＯ３中において塩基性条件下で試薬を攪拌する工程によって実施される。この反応は、典型的には室温から８０℃の間の温度で実施される。
【０１０４】
さらに、スキーム４においてトロパノン誘導体Ｇによって例示されたケトンは、第１級もしくは第２級アミンＨＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５およびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている）を用いて還元アミン化によって修飾できる。
【０１０５】
または、同一方法を使用して、アミンＪによって例示される第１級もしくは第２級アミンを修飾することができる（スキーム４）。この反応は、便宜的にはメタノールもしくはエタノールなどの不活性溶媒中の反応物を攪拌することによって実施される。還元剤としては、固体支持ホウ化水素、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＢＨ３−ピリジン、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、または固体支持試薬を含む任意の関連試薬を使用できる。この反応は、典型的には室温で実施されるが、低反応性カルボニル化合物は還元剤添加前に水分の除去下でより高温および／または対応するイミンの予備形成を必要とすることがある。
【化８】
【０１０６】
さらに、スキーム５においてトロパノン誘導体Ｇによって例示されたケトンをグリニャールもしくはリチウム試薬などの広範囲の有機金属試薬と反応させるとＫなどの誘導体を得ることができるが、Ｒ６およびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている。グリニャール反応は、典型的にはＴＨＦなどの溶媒中で実施され、そして一部の場合には無水酸塩化セリウム添加は反応収率を改善することができる。
【０１０７】
または、トロパノンＧによって例示されるケトン（スキーム５）は、０〜４０℃の温度でジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基の添加によって、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムもしくはヨウ化トリメチルスルホニウムから生成したジメチルスルホキソニウムメチライドおよびジメチルスルホニウムメチライドなどの硫黄イリドと反応させると、エポキシドＬへ変換することができる。または、ケトンＧは、ヴィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）もしくはワズワース・ホーナー・エモンズ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応によって、Ｔｅｂｂｅオレフィン化によってオレフィンに変換させることができる。次にこうして入手されたアルケンは、ヒドロペルオキシドもしくはＭＣＰＢＡなどの酸化試薬を用いた処置によって対応するエポキシドに変換させることができる。誘導体Ｌなどのエポキシドは、さらにシアン化物、アルコキシド、アミン、有機金属試薬などの広範囲の求核試薬、または塩基との処理によりアミドもしくはスルホンアミド誘導体から誘導されたカルバニオンとの反応によって誘導体化すると、誘導体Ｍ１−Ｍ５（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｎｕおよびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている）によって例示される第３級アルコールが得られる。所定の反応は、イッテルビウムトリフレートもしくは三フッ化ホウ素エーテル化合物などのルイス酸触媒の添加によって促進できる。さらに、エポキシドは、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４／ＬｉＣｌ、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ、ボランなどの還元剤を用いて第３級アルコールへ還元することができる、触媒水素化または固体支持試薬を含む任意の関連試薬を使用できる。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、もしくはｄｉｇｌｙｍｅなどの溶媒中において０〜１００℃の温度で実施できる。
【化９】
【０１０８】
さらに、環Ａもしくはフェニル部分上の置換基の導入は、合成経路の任意の段階で発生することができるので、そこで環Ａを最初に調製し、そのアミン官能をスキーム６に示したように合成の後の工程において適切なフェニル前駆体と反応させるが、トロパン誘導体Ｐは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）に規定した環Ａを例示している。アミン官能は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどの一過性保護基（ＰＧ）を必要とすることがある。
【化１０】
【０１０９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが立体異性体の混合物を発生させる場合は、そのような異性体は、分取キラル・クロマトグラフィなどの従来型技術によって分離することができる。化合物はラセミ形で調製できる、または個別エナンチオマーは立体選択的合成もしくは分解によって調製できる。化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別結晶化および遊離塩基の再生などの標準技術によってそれらの成分エナンチオマーに分解できる。化合物は、さらにまたキラル補助基を用いてエステル、アミドもしくはケタールなどのジアステレオマー誘導体の形成、その後のクロマトグラフィ分離およびキラル補助基の除去によって分解することもできる。
【０１１０】
使用方法
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の活性を調節することができる。
【０１１１】
用語「調節する」は、本明細書に開示した化合物がアンドロゲン受容体の機能を変化させる能力を意味する。モジュレータは、アンドロゲン受容体の活性を活性化することができる、アンドロゲン受容体に曝露させた化合物の濃度に依存してアンドロゲン受容体の活性を活性化もしくは阻害することができる、またはアンドロゲン受容体の活性を阻害することができる。用語「変調する」は、アンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で複合体が形成される確率を増加または減少させることによってアンドロゲン受容体の機能を変化させることも意味する。モジュレータは、そのような複合体がアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で形成される確率を増加させる、アンドロゲン受容体に曝露した化合物の濃度に依存してアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で複合体が形成される確率を増加もしくは減少させる、またはアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で複合体が形成される確率を減少させることができる。アンドロゲン受容体の調節は、その開示がこれにより本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，７０７，７９８号に記載されたように受容体の選択および増幅技術（Ｒ−ＳＡＴ）を用いて評価することができる。
【０１１２】
用語「活性化する」は、アンドロゲン受容体の細胞機能を増加させることを意味する。用語「阻害する」は、アンドロゲン受容体の細胞機能を減少させることを意味する。アンドロゲン受容体の機能は、天然結合パートナーとの相互作用または触媒活性であってよい。
【０１１３】
本明細書で使用する用語「接触させる工程」は、本明細書に開示した化合物および標的アンドロゲン受容体を、その化合物がアンドロゲン受容体の活性に、直接的に；すなわちアンドロゲン受容体自体との相互作用させることによって、または間接的に；すなわちアンドロゲン受容体の活性が依存するまた別の分子と相互作用させることによって影響を及ぼせるような方法で、結合させることを意味する。そのような「接触させる工程」は、試験管、ペトリ皿などの中で遂行できる。試験管内では、接触させる工程は化合物および当該のアンドロゲン受容体だけを含むことができる、または細胞全体を含むことができる。細胞は、さらにまた細胞培養皿内で維持もしくは増殖させ、その環境内で化合物と接触させることができる。この状況では、特定化合物がアンドロゲン受容体関連性障害に影響を及ぼす能力；すなわち、化合物のＩＣ５０は、より複雑な生物を用いてインビボでの化合物の使用が試みられる前に決定することができる。生物の体外の細胞については、アンドロゲン受容体を化合物と接触させるための、直接細胞マイクロインジェクション法および極めて多数の膜貫通担体技術を含むがそれらに限定されない多数の方法が存在しており、当業者には周知である。用語「接触させる工程」は、さらに本明細書に開示した化合物を標的アンドロゲン受容体とインビボで接触させる工程を意味することができる。そこで、本明細書に開示した化合物、またはそのプロドラッグが生物に投与されて化合物が生物内のアンドロゲン受容体と結合されると、そのような接触させる工程は、本開示の範囲内に含まれる。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態では本発明の化合物はアンドロゲン受容体のアゴニストであってよいが、他の実施形態では本化合物はアンドロゲン受容体のアゴニストであってよい。本発明の１つの実施形態では、本化合物はアンドロゲン受容体の部分アゴニストであってよい。部分アゴニストである化合物は、一部の場合には受容体の部分活性化因子であってよいが、他の場合には受容体の部分リプレッサであってよい。本発明の実施形態では、本化合物は組織特異的モジュレータであってよいが、他の状況では、本化合物は遺伝子特異的モジュレータであってよい。
【０１１５】
本発明の１つの実施形態では、アンドロゲン受容体は、それと式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物とを接触させる工程によって活性化される。アンドロゲン受容体を接触させる工程は、インビボまたはインビトロであってよい。受容体がインビボで接触させられる場合は、接触させる工程は、受容体を含有する生きている被験者へ本化合物を投与する工程によって遂行できる。一部の実施形態では、生きている被験者は患者である。本発明の１つの実施形態では、患者は哺乳動物であってよい。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトなどの霊長類からなる群から選択できる。本発明の１つの実施形態では、患者はヒトであってよい。
【０１１６】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へその患者における状態を治療するために投与できる。そのような状態には、制限なく、性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、不妊症、性覚醒障害、性オルガスム障害、性欲障害、悪液質に起因する筋肉疲労、ＨＩＶ疲労、もしくは臨界的疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、例えば幸福感の欠如、活気の欠如、怒り、被刺激性、哀しみ、疲労、神経質、抑うつを含む気分障害、言語の流ちょうさや空間的記憶を含む認知機能不全、例えばアルツハイマー病、軽度認知不全（ＭＣＩ）、ルイス体認知症、および前頭側頭型認知症を含む神経変性障害、眼球乾燥症、例えば脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害、例えば、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含むがそれらに限定されない心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症が含まれる。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へその患者における状態を予防するために投与できる。予防される状態には、制限なく、骨密度低下；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝異常；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含む心血管障害；肥満症；および前立腺癌が含まれる。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、男性患者における所定の状態を治療する際に有効である。そこで、本化合物は、１つまたは複数の状態を治療するために男性患者へ投与できる。男性において治療される状態には、制限なく、不妊症、勃起機能不全、男性休止、および性欲障害が含まれる。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、男性患者へその男性患者における精子形成を調節するために投与できる。
【０１１８】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、女性患者における所定の状態を治療する際に有効である。そこで、本化合物は、１つまたは複数の状態を治療するために女性患者へ投与できる。女性において治療される状態には、制限なく、子宮内膜症、性交疼痛症、膣痙、性的刺激障害、および性オルガスム障害が含まれる。
【０１１９】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へホルモン補充療法を行うために投与できる。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へ筋力を改善するために投与できる。例えば、本化合物は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド治療下の喘息に起因する筋力の改善を必要とする場合に投与できる。
【０１２１】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へ生存、機能障害、機能状態、健康の認識、および機会などの健康に関連するクオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善するために投与できる。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、前立腺癌に罹患している男性患者へ前立腺癌の進行を遅延させるために投与できる。
【０１２３】
医薬組成物
本発明の実施形態は、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁化剤、フィルム形成物質、およびコーティング助剤、またはそれらの組み合わせと、本明細書に開示した化合物とを含む医薬組成物に関する。治療使用のために許容される担体または希釈剤は、製薬分野において周知であり、例えば、参照して本明細書に全体として組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に記載されている。医薬組成物中には、保存料、安定剤、色素、甘味料、芳香剤、フレーバー剤などを提供できる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存料として添加できる。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を使用できる。アルコール、エステル、硫化脂肪族アルコールなどは界面活性剤として使用できる；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶質セルロース、マンニトール、軽無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として使用できる；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは平滑化剤として使用できる；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆は、懸濁化剤もしくは潤滑剤として使用できる；セルロースもしくは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロースまたはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレートコポリマーは、懸濁剤として使用できる；ならびにフタル酸エステルなどの可塑剤は懸濁剤として使用できる。
【０１２４】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示した化合物と希釈剤もしくは担体などの他の化学構成成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。当分野には、経口、注射、エーロゾル、非経口、および局所投与を含むがそれらに限定されない、化合物を投与する多数の技術が存在する。医薬組成物は、さらにまた化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸もしくは有機酸と反応させる工程によって入手することもできる。
【０１２５】
用語「担体」は、細胞もしくは組織内へ化合物を組み込むことを促進する化学化合物を規定する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞もしくは組織内への多数の有機化合物の取り込みを促進するので、一般に利用された担体である。
【０１２６】
用語「希釈剤」は、当該の化合物を溶解させる、ならびに本化合物の生物活性形を安定化させる水に希釈された化学化合物を規定する。緩衝液中に溶解された塩は、当分野における希釈剤として利用される。一般に使用される１つの緩衝液は、ヒト血液の塩状態を模倣するので、リン酸緩衝食塩液である。緩衝食塩液は低濃度にある溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を修飾することはめったにない。
【０１２７】
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を規定する。
【０１２８】
本明細書に記載した医薬組成物は、ヒト患者へそれ自体で、または併用療法におけるように他の有効成分と、あるいは適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物中で投与することができる。本出願の化合物を調製および投与するための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０の中に見いだすことができる。
【０１２９】
適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、もしくは経腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに気管内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、もしくは眼内注射を含む非経口投与を含むことができる。これらの化合物は、持効性および／または定時、所定速度でのパルス投与するためのデポー注射、浸透圧ポンプ、ピル剤、経皮（電気輸送を含む）パッチなどを含む持続性もしくは徐放性製剤形で投与することもできる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、例えば従来型混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、ゲル化、乳化、カプセル封入、エントラップもしくは錠剤化プロセスによるそれ自体は知られている方法で製造できる。
【０１３１】
そこで本発明によって使用するための医薬組成物は、活性化合物を医薬上使用できる製剤に処理する工程を促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、従来型方法で調製することができる。適正な調製は、選択される投与経路に依存する。任意の周知の技術、担体、および賦形剤は適切に、そして当分野において理解されているように使用することができる；例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。
【０１３２】
注射剤は、液状溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁剤として適切な固体形、またはエマルジョンのいずれかとして従来型形状で調製できる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩液、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望であれば、注射用医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含有していてよい。生理学的に適合するバッファには、ハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝食塩液が含まれるが、それらに限定されない。所望であれば、吸収強化製剤（例えば、リポソーム）を利用できる。
【０１３３】
経粘膜投与のために、浸透させるべき障壁に適切な浸透剤を製剤中において使用できる。
【０１３４】
例えばボーラス注射もしくは持続注入による非経口投与のための医薬製剤は、水溶形にある活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製できる。適切な脂肪親和性溶媒もしくはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、または大豆、グレープフルーツもしくはアーモンド油などの他の有機油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、もしくはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有していてよい。任意で、懸濁液は、高濃縮液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤もしくは物質をさらに含有していてよい。注射用製剤は、例えばアンプル剤、または保存料が添加された複数回投与容器中の単位製剤形で提示できる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンなどの形態を取ることができ、そして懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの調剤用物質を含有することができる。または、有効成分は、適切なビヒクル、例えば無菌発熱物質無含有水を用いて使用前に構成するための粉末形にあってよい。
【０１３５】
経口投与するためには、本化合物は活性化合物を当分野において周知の医薬上許容される担体と結合させることによって容易に調製できる。そのような担体は、本発明の化合物を治療対象の患者が経口摂取するために錠剤、ピル剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして調製することを可能にする。経口使用するための医薬製剤は、有効化合物を個体賦形剤と結合させ、結果として生じた混合物を任意で粉砕し、そして錠剤もしくは糖衣錠コアを入手するために所望であれば適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理加工することによって入手できる。適切な賦形剤は、特別には、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などの充填剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加できる。糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。このための、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含有していてよい糖濃縮液を使用できる。活性化合物用量の様々な組み合わせを同定または特性付けるために、錠剤もしくは糖衣錠コーティングへ染料もしくは色素を添加できる。このための、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含有していてよい糖濃縮液を使用できる。活性化合物用量の様々な組み合わせを同定または特性付けるために、錠剤もしくは糖衣錠コーティングへ染料もしくは色素を添加できる。
【０１３６】
経口で使用できる医薬製剤は、ゼラチンから製造された押しばめカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質の密封カプセルが含まれる。押しばめカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意で安定剤との混合物中に有効成分を含有することができる。軟質カプセル中では、有効化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加できる。経口投与のための全調製物は、そのような投与のために適合する用量であってよい。
【０１３７】
口腔投与のためには、本組成物は、従来型方法で調製された錠剤またはトローチ剤の形状を取ることができる。
【０１３８】
吸入による投与のためには、本発明により使用するための化合物は、便宜的には適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体を使用して、加圧パックもしくはネブライザからのエーロゾルスプレーの形状で送達される。加圧エーロゾルの場合には、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定できる。例えば、インヘラもしくはインサフレータ内で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本化合物とラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末ミックスを含有するように調製できる。
【０１３９】
さらに、本明細書では、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を含む使用のために製薬分野において周知の様々な医薬組成物が開示される。これらの使用のために適合する浸透剤は、当分野において一般に知られている。眼内送達用の医薬組成物には、点眼薬などの水溶性形態、またはゲランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））もしくはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））；眼軟膏；液状担体媒質中に懸濁させた微粒子、薬物含有小ポリマー粒子などの眼懸濁剤（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１０（ｌ）：２９−４５（１９９４））、脂質溶解性調製物（Ａｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））、およびミクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））；ならびに眼用インサートが含まれる。上記に挙げた参考文献は全部、参照して本明細書に全体として組み込まれる。そのような適切な医薬調製物は、最も頻回には、そして好ましくは無菌で、等張性で調製され、そして安定性および快適さのために緩衝される。鼻腔内送達用の医薬組成物は、ドロップ剤および正常繊毛作用の維持を保証するために多くの点で鼻分泌を刺激するために調製されることが多いスプレーを含むことができる。参照して本明細書に全体として組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に開示されており、当業者には周知のように、適切な調製物は、最も頻回かつ好ましくは等張性で、５．５〜６．５のｐＨを維持するために緩衝されており、そして最も頻回かつ好ましくは抗菌性保存料および適切な薬物安定剤を含む。耳介内送達用の医薬調製物には、耳の中に局所投与するための、懸濁剤および軟膏が含まれる。そのような耳介用調製物のための一般的溶媒には、グリセリンおよび水が含まれる。
【０１４０】
本化合物は、例えばカカオ脂もしくは他のグリセリドなどの従来型坐剤ベースを含有する、坐剤もしくは停留浣腸などの直腸組成物で調製することもできる。
【０１４１】
上記に記載した調製物に加えて、本化合物は、デポー製剤として調製することもできる。そのような持効性調製物は、植え込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与できる。そこで、例えば、本化合物は適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョン）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調製できる。
【０１４２】
疎水性化合物については、適切な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む補助溶媒系であってよい。使用される一般的補助溶媒系は、無水エタノール中で容量まで作製される３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ補助溶媒系である。当然ながら、補助溶媒系の比率は、その溶解度を破壊せず、毒性特性を伴わなければ相当に大きく変動してよい。さらに、補助溶媒構成成分の同一性は変動してよい。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤をＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（商標）の代わりに使用できる；ポリエチレングリコールの分画サイズは変動してよい；他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールに代わってよい；および他の糖および他の多糖がデキストロースと置換されてもよい。
【０１４３】
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系を使用できる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水薬物のための送達用ビヒクルもしくは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの所定の有機溶媒もまた使用できるが、通常は相当に大きな毒性という犠牲を伴う。さらに、本化合物は、治療物質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達できる。様々な徐放性物質は確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日間までにわたり本化合物を遊離することができる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の戦略を使用できる。
【０１４４】
細胞内に投与することが意図された物質は、当業者に周知の技術を用いて投与することができる。例えば、そのような物質はリポソーム内へカプセル封入することができる。リポソーム形成時点に水溶液中に存在する全分子は、水性内部中に組み込まれる。リポソーム内容物は、外部ミクロ環境から保護される、そしてリポソームは細胞膜と融合するので、効果的に細胞質中に送達される。リポソームは、組織特異的抗体でコーティングできる。リポソームは、所望の器官へ標的化され、所望の器官へ選択的に取り込まれる。または、疎水性有機小分子は、細胞内に直接的に投与できる。
【０１４５】
医薬組成物中には、追加の治療用もしくは診断用物質を組み込むことができる。または、もしくは追加して、医薬組成物は、他の治療用もしくは診断用物質を含有する他の組成物と結合することができる。
【０１４６】
投与方法
本発明の化合物もしくは医薬組成物は、患者へ任意の適切な手段によって投与できる。投与方法の非限定的例には、特に、本発明の化合物を生体組織と接触させるために当業者が適切と判断するように、（ａ）その投与がカプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤などのそのような形状での投与を含む経口経路を通しての投与；（ｂ）その投与が水性懸濁液、油性製剤などまたはドリップ剤、スプレー剤、坐剤、塗剤、軟膏などとしての投与を含む、経直腸、経膣、子宮内、眼内、鼻腔内、もしくは耳介内などの非経口経路を通しての投与；（ｃ）注入ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節包内、脊髄内、胸骨内などによる投与；（ｄ）例えばデポー植え込みによるなどの直腸もしくは心臓領域における直接的注射によるなどの局部的投与；ならびに（ｅ）局所的投与が含まれる。
【０１４７】
投与するために適切な医薬組成物には、その意図された目的を達成するために有効な量で有効成分が含有されている組成物が含まれる。本明細書に開示した化合物の１回の用量として必要とされる治療有効量は、投与経路、ヒトを含む治療される動物のタイプ、および考察下の特定動物の身体的特性に左右される。しかし所望の作用を達成するために調製できる用量は、当業者が認識する体重、食物、併用投薬などの要素およびその他の要素に左右される。より詳細には、治療有効量は、治療される被験者の疾患の症状を予防、緩和もしくは改善する、または生存期間を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供した詳細な開示に照らすと、明確に当業者の能力の範囲内にある。
【０１４８】
当業者には容易に明白になるように、インビボで有用な投与すべき用量および特定投与様式は、治療される哺乳動物の年齢、体重および種、使用される特定化合物、ならびにこれらの化合物がそのために使用される特定の使用に依存して変動する。所望の結果を達成するために必要な用量レベルである有効用量レベルの決定は、当業者であればルーチンの薬理学的方法を用いて実施できる。典型的には、生成物のヒトへの臨床適用は、低用量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで用量レベルは増加させられる。または、許容されるインビトロ試験を使用すると、確立された薬理学的方法を用いて本方法によって同定された組成物の有用な用量および投与経路を確立することができる。
【０１４９】
非ヒト動物試験では、可能性のある生成物の適用はより高い用量レベルで開始され、所望の作用がもはや達成されなくなるまで、または有害な副作用が消失するまで用量が減少させられる。用量は、所望の作用および治療適応に依存して、広範囲に及ぶ可能性がある。典型的には、用量は約１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。または、用量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて計算することができる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物についての正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれるＦｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１９７５，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、特に第１章第１頁を参照されたい）。典型的には、患者へ投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であってよい。用量は、患者によって必要とされるように、単回用量または１日もしくは複数日数の経過において与えられる一連の２回以上であってよい。化合物についてのヒト用量が少なくとも一部の条件について確立されている場合には、本発明は、これらの同一用量、または確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％を使用する。ヒト用量が確立されていない場合は、新規に発見された製薬化合物についての場合と同様に、適切なヒト用量はＥＤ５０もしくはＩＤ５０値から、または動物における毒性試験および有効性試験によって限定されるように、インビトロもしくはインビボ試験から引き出された他の適切な数値から推測できる。
【０１５１】
担当医師は、毒性もしくは器官の機能不全に起因して投与を終了させる、中断する、または調整する方法および時機が分かることに留意されたい。これとは逆に、担当医師は、臨床応答が適切ではなかった場合は治療をより高レベルへ調整する（毒性を防止する）方法も知っている。当該の障害の管理における投与された用量の大きさは、治療対象の状態の重症度および投与経路に伴って変動する。状態の重症度は、例えば、標準予後評価方法によって一部には評価することができる。さらに、用量およびおそらくは投与頻度はさらにまた、個別患者の年齢、体重、および応答によって変動する。上記で考察したものに匹敵するプログラムは、獣医学において使用できる。
【０１５２】
正確な用量は、薬物毎に基づいて決定され、ほとんどの場合は用量に関する一般化を行うことができる。成人ヒト患者についての１日１回投与レジメンは、例えば各有効成分０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であってよい。他の実施形態では、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの各有効成分の静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。医薬上許容される塩を投与する場合は、用量は、遊離塩基として計算できる。一部の実施形態では、本組成物は１日当たり１〜４回投与される。または、本発明の組成物は、好ましくは１，０００ｍｇ／日までの各有効成分の用量で、持続的静脈内注入によって投与できる。当業者には理解されるように、所定の状況では、本明細書に開示した化合物は、特に攻撃性の疾患もしくは感染症を効果的かつ攻撃的に治療するための上述した好ましい用量範囲を超える、またはいっそうはるかに超える量で投与することが必要になることがある。一部の実施形態では、本化合物は、ある期間の持続療法のため、例えば１週間以上、または数カ月もしくは数年間にわたり投与される。
【０１５３】
投与の量および間隔は、調節作用、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性部分の血漿中レベルを提供するために個別に調整できる。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロデータから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は、個別特性および投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイもしくはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するために使用できる。
【０１５４】
投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、および最も好ましくは５０〜９０％の時間に渡ってＭＥＣを超える血漿中レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。
【０１５５】
局所投与もしくは選択的取り込みの場合には、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関連していない場合がある。
【０１５６】
投与される組成物の量は、当然ながら、治療される被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存する。
【０１５７】
本明細書に開示した化合物は、知られている方法を用いて有効性および毒性について評価することができる。例えば、特定化合物の、または所定の化学部分を共有する１サブセットの化合物の毒物学は、哺乳動物などの細胞系、および好ましくはヒトの細胞系に対するインビトロ毒性を決定することによって確立できる。そのような試験の結果はしばしば、例えば哺乳動物などの動物、またはより詳細にはヒトにおける毒性を予測する。または、マウス、ラット、ウサギ、もしくはサルなどの動物モデルにおける特定化合物の毒性は、知られている方法を用いて決定できる。特定化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、またはヒト臨床試験などの数種の容認された方法を用いて確立できる。適切なインビトロ動物モデルの非限定的例には、去勢雄性ラットもしくは高齢雄性精巣摘除ラットが含まれる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合は、当業者は、適切な投与のモデル、用量、および経路、ならびにレジメンを選択するために最新技術によって誘導できる。当然ながら、ヒト臨床試験は、ヒトにおける化合物の有効性を決定するためにも使用できる。
【０１５８】
本組成物は、所望であれば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位製剤形を含有していてよいパックまたはディスペンサー器具に入れて提示できる。パックは、例えばブリスターパックなどの、金属もしくはプラスチック箔を含んでいてよい。パックまたはディスペンサー器具には、投与についての説明書が添付されていてよい。パックまたはディスペンサーには、その通知がヒト医学もしくは獣医学投与のための薬剤の形状について政府機関による承認を反映している、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形状で容器と関連付けられた通知を添付することもできる。そのような通知は、例えば、処方箋薬、または承認製品挿入物について米国食品医薬品局によって承認されたラベリングであってよい。適合する医薬上の担体中に調製された本発明の化合物を含む組成物は、さらにまた指示された状態を治療するために調製し、適切な容器内に配置し、そしてラベル表示することができる。
【０１５９】
＜実施例＞
一般的方法
ＮＭＲ法。他に規定しない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ３００ＭＨｚ上に記録され、化学シフトは、７．２６での残留溶媒ピーククロロホルム（ＣＤＣｌ３）および３．３１ｐｐｍでのメタノール（ＣＤ３ＯＤ）と言及されるδ値［ｐｐｍ］で与えられる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ ４００ＭＨｚ分光計上で記録した。カップリング定数Ｊは、ヘルツで報告されている。本化合物のＮＭＲスペクトルは、それらの遊離アミン形について記載されている。材料および溶媒は、市販入手源から入手できる最高グレードであり、それ以上精製せずに使用した。
【０１６０】
ＬＣ／ＭＳ法Ｉ。分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤ単一四重極質量分光計からなる結合分取／分析Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実施した。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱ガス装置を備えたＷａｔｅｒｓ ６００グラジエントポンプ、２７００サンプルマネージャーおよび９９６ ＰＤＡ検出器から構成された。分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム上で実施した。バッファＡ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、バッファＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム。勾配は７分間にわたり３０％ Ｂから１００％ Ｂへランし、１００％ Ｂで１分間保持し、５．５分間にわたり再平衡化させた。このシステムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６１】
ＬＣ／ＭＳ法ＩＩ。分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＱ単一四重極質量分光計からなるＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣ／ＭＳシステム上で実施した。ＨＰＬＣは、９９６ ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ ２７９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴシステムであった。分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラム上で実施した。バッファＡ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、バッファＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム。勾配は５．５分間にわたり３０％ Ｂから１００％ Ｂへランし、１００％ Ｂで０．５分間保持し、２．５分間にわたり再平衡化させた。システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６２】
ＬＣ／ＭＳ法ＩＩＩ。分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤ単一四重極質量分光計からなる結合分取／分析Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実施した。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱ガス装置を備えたＷａｔｅｒｓ ６００グラジエントポンプ、２７００サンプルマネージャーおよび９９６ ＰＤＡ検出器から構成された。
【０１６３】
分離は、ＹＭＣ Ｃ１８ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ Ｈ８０、５μｍ ４．６×ｌ００ｍｍカラム上で実施した。バッファＡ：水中の０．１５％ ＴＦＡ、バッファＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の０．１５％ ＴＦＡ。勾配は１０分間にわたり３０％ Ｂから１００％ Ｂへランし、１００％ Ｂで２分間保持し、５分間にわたり再平衡化させた。システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６４】
塩酸塩の調製。典型的には、本化合物をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の１Ｍ ＨＣｌを用いて処置し、ｎ−ヘプタンから沈降させた。溶媒を真空中で除去し、乾燥させた後、塩酸塩を固体として入手した。
【実施例１】
【０１６５】
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１７３ＦＢＡ７３ｂＬ）
ピリジン（０．５ｍＬ）中の１９８ＲＬ４１（０．０５０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液にノルトロピン（０．１３４ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１７時間にわたり９０℃で攪拌し続けた。この混合液を酢酸エチルで希釈し、有機相を０．４Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した；乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）の有機相を蒸発させると粗生成物（０．０５５ｇ）が得られたので、これを分取ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（７：３））によって精製した。下方Ｒｆバンドの抽出により１７３ＦＢＡ７３ｂＬ（０．０２６ｇ）が得られた。
【０１６６】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）１５５．６，１４２．１，１３０，７，１２９．４，１２４．５，１１４．５，６５．１，５９．１，４０．５，２７．９，１８．３．
【実施例２】
【０１６７】
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロトルエン（１６５ＲＬ９１）
２−クロロ−６−フルオロトルエン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）および鉄（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコ内で攪拌した。臭素（６．０８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）は各添加間を１分ずつあけて３回に分けて緩徐に添加した。この反応液をさらに１５分間攪拌した。次にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この反応混合液を分離漏斗に移し、無色になるまでチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％、３０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて蒸発させると、１５％ ３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロトルエン（１Ｈ−ＮＭＲによる計算）を含有する無色油として標題化合物が得られた（７．５７ｇ、９８％）。本化合物は、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１６８】
ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．６，Ａｒ−Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３，ＣＨ３）．
【実施例３】
【０１６９】
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１６５ＲＬ８７ａ）
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロトルエン１６５ＲＬ９１（１７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、２３μｍｏｌ）をバイアル中に装填し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、この混合液を電子レンジ中で１５０秒間にわたり２００℃で照射した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、反応混合液を硫酸マグネシウム（４％溶液、３×２０ｍＬ）、次に食塩液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製すると、白色固体（５５ｍｇ、４２％）が得られた。
【０１７０】
ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４，ＣＨ３）．
【実施例４】
【０１７１】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩（１６５ＲＬ９０）
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１６５ＲＬ８７ａ、５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびノルトロピン（１６５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、混合液を電子レンジ中で２時間にわたり２２０℃で照射した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、混合液を塩酸（０．４Ｍ、２×３０ｍＬ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィによってこの生成物をさらに精製すると、標題化合物が得られた（１６．２ｍｇ、１８％）。
【０１７２】
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９８−１，８１（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
【実施例５】
【０１７３】
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル（１９６ＭＢＴ４−Ｂ）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を６時間にわたり密封フラスコ中で１００℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として１３３ｍｇ（８５％）の標題化合物が得られた。
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【実施例６】
【０１７５】
３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ＦＢＡ１７ｄ）
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の５５〜６５％分散液、１．４５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）に緩徐に加え、反応混合液を１時間攪拌した。Ｂｏｃ−トロピノン（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合液を室温で２０時間攪拌した。水性作業（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）および乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機相の蒸発により粗エポキシドであるスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ＦＢＡ１０ａ）が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
【０１７６】
Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２９．０ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ１０ａ（５．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、水浴を用いて冷却し、反応混合液を室温で攪拌した。１時間後、混合液を再び冷却し（氷浴）、水（１０ｍＬ）を用いて緩徐にクエンチし、Ｋ２ＣＯ３を用いて水相を飽和させ、反応混合液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させて蒸発させると粗生成物が得られたので、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り上げ、シリカパッドに通して濾過すると、無色油として１９７ＦＢＡ１７ｄが得られた（４．１１ｇ、７７％）。
【０１７７】
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１４．３，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
【実施例７】
【０１７８】
ｅｎｄｏ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（１９７ＦＢＡ２０ａ）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ１７ｄ（３．８１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を２時間にわたり攪拌し、次に蒸発させると白色固体が得られたので、これを濾過し、ヘプタン（７０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させると白色固体として１９７ＦＢＡ２０ａが得られた（２．１７ｇ、７７％）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．９および３．２，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【実施例８】
【０１８０】
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ１８）
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロトルエン（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン大気下でフラスコに加えた。無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）を加え、反応混合液を１２０℃のアルゴン下で攪拌した。この反応をＧＣ−ＭＳによって監視したところ、２時間後に完全変換が観察された。この混合液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および４％硫酸マグネシウム（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると無色油が得られた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製すると、白色固体（３．７９ｇ、７１％）が得られた。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４，ＣＨ３）．
【実施例９】
【０１８２】
トリフルオロメタンスルホン酸２，３−ジメチル−４−ニトロフェニルエステル（１９５ＪＰ０７）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５７ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２，３−ジメチル−４−ニトロフェノール（１．１２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）へ０℃のアルゴン大気下で加え、結果として生じた混合液を室温で一晩攪拌し続けた。次に２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、この溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を結合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通過させると、黄色油として１．９６ｇ（９８％）の１９５ＪＰ０７が得られた。
【０１８３】
ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９９［Ｍ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１０】
【０１８４】
ｅｎｄｏ−８−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９５ＪＰ０８）
１９５ＪＰ０７（７９３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ノルトロピン（１．０１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．５ｍＬ）を１６時間にわたり１１０℃へ加熱した。粗物質を次に室温へ冷却し、水（２００ｍＬ）の中に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、（１：８））によって精製すると黄色固体として４９．７ｍｇ（６．８％）の１９５ＪＰ０８が得られた。
【０１８５】
Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１１】
【０１８６】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ヨードベンゾニトリル（１９５ＪＰ１８）
参照して全体として本明細書に組み込まれるＵｃｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．によるプロトコル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，８５１４−８５１５）を採用して、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンズニトリル（３１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下法でジ−ｔ−ブチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）亜硝酸リチウム（１０ｍＬ ＴＨＦ中で４．０ｍｍｏｌ、参照して全体として本明細書に組み込まれるＵｃｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，３５３９−３５４０）へ０℃で加え０℃で３．５時間攪拌した。ヨウ素（５．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を次に加え、反応液を室温で一晩攪拌した。Ｎａ２ＳａＯ３（１．０Ｍ、５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を加え、次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して結合有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：４０）により溶出するシリカゲルパッドに通して通過させると、１１２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードベンズニトリルが得られた。この物質をノルトロピン（１１４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．１３４ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）と結合し、１３０℃で１．５時間攪拌した。このように入手した粗混合液はｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：２）を用いるシリカゲルパッドを通過させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ｎ−ヘプタン（１：１））によって精製するとオフホワイトの固体として１．５ｍｇ（１．７％）の１９５ＪＰ１８が得られた。
【０１８７】
Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５０−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１２】
【０１８８】
３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル（１９５ＪＰ２２）
この反応を、求電子物質としてのヨウ素の代わりに臭素を用いて実施例１１と同一方法で実施すると、オフホワイトの固体として４．０ｍｇ（０．５％）の１９５ＪＰ２２が得られた。
【０１８９】
Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１３】
【０１９０】
２−ブロモ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１９５ＪＰ２６）
この反応を、基質としての２−クロロ−４−フルオロベンズニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを用いて実施例１２と同一方法で実施すると、オフホワイトの固体として１７．６ｍｇ（１．４％）の１９５ＪＰ２６が得られた。
【０１９１】
Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１４】
【０１９２】
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ１４−Ｂ）
濃硫酸（２．５ｍＬ）中の２，３−ジクロロトルエン（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で濃硫酸（２．５ｍＬ）中の硝酸カリウム溶液（３１４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次に氷／水（１００ｍＬ）中に攪拌しながら注入した。結果として生じる水相は、２５％水性アンモニアの添加によってｐＨ１０へ塩基性化し、続いてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘプタン中で０〜１００％の酢酸エチル）によって精製すると、６−および５−硝酸化生成物の４：１混合物が得られた（２３２ｍｇ）。この混合物８０ｍｇをピリジン（１ｍＬ）中に溶解させた。ノルトロピン（１９８ｍｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、黄色固体として標題化合物（２，３−ジクロロトルエンから３５ｍｇ、１４％）が得られた。
【０１９３】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５】
【０１９４】
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１９６ＭＢＴ３０）
硝酸カリウム（６３８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。混合液を室温で１時間攪拌し、次に氷／水（１００ｍＬ）中に攪拌しながら注入した。結果として生じる水相は、２５％水性アンモニアの添加によってｐＨ１０へ塩基性化し、続いてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１９６ＭＢＴ２８−Ａ、１．１６ｇ、９１％）が得られた。位置選択性は、１３Ｃ−ＮＭＲによって確証した。
【０１９５】
ノルトロピン（６２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および１９６ＭＢＴ２８−Ａ（１００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、この混合液を２時間にわたり密封フラスコ内で攪拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、有機相を２Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、次に２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）によって洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製すると、黄色固体として４０ｍｇ（２６％）の標題化合物が得られた。
【０１９６】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１６】
【０１９７】
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ３２）
１９６ＭＢＴ３０（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相はＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色固体として１８ｍｇ（９０％）の標題化合物が得られた。
【０１９８】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１７】
【０１９９】
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロ−ベンズアルデヒドオキシム（１９６ＭＢＴ４０）
１９６ＭＢＴ３０（１３２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、次に水（０．５ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機相を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次に２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）によって洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製すると、黄色固体として４５ｍｇ（３２％）の標題化合物が得られた。
【０２００】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．００（ｍ，３Ｈ），２．３５−１．８０（ｍ，８Ｈ）．
【実施例１８】
【０２０１】
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ４８）
硝酸カリウム（５７８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。この混合液を攪拌せずに室温で１０日間放置した。反応混合液から晶出した材料を濾過によって収集すると、黄色針晶として２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（１９６ＭＢＴ３６、４３３ｍｇ、３４％）が得られた。位置選択性は、Ｂａｙｅｒ−Ｄｒｅｗｓｏｎインジゴ合成によって確証した。
【０２０２】
１９６ＭＢＴ３６（１００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相はＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色固体として２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（１９６ＭＢＴ４６−Ａ、９２ｍｇ、９１％）が得られた。
【０２０３】
１９６ＭＢＴ４６−Ａ（９２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびノルトロピン（５３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を３日間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。赤色残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製すると、黄色固体として１．０ｍｇ（１％）の標題化合物が得られた。
【０２０４】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，ｌＨ）．
【実施例１９】
【０２０５】
ｅｎｄｏ−８−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ６−１）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として１４ｍｇ（９％）の標題化合物が得られた。
【０２０６】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，７Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２０】
【０２０７】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル（１９６ＭＢＴ８−Ｂ）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として１０７ｍｇ（６３％）の標題化合物が得られた。
【０２０８】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２１】
【０２０９】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３５）
２−クロロ−６−メチル安息香酸（９９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に濃塩酸（１ｍＬ）中の硝酸カリウムを滴下した。反応混合液を５分間攪拌し、次に氷浴を除去し、さらに２時間攪拌し続けた。反応混合液を氷（２５ｇ）上に注入し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると所望の３−ニトロ（７０％）および５−ニトロ（３０％）誘導体の混合物が得られた（１１８．６ｍｇ、９５％）。２つの異性体を分離することは試みず、混合物を次の工程で使用した。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．５３（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．４，Ａｒ−Ｈ），７．４４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），７．３１（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．４，Ａｒ−Ｈ），２．５９（ｓ，２．１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．５９（ｓ，０．９Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）．
【実施例２２】
【０２１１】
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３９）
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３５、３０％の５−ニトロ異性体を含有する、２２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびノルトロピン（５３６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で５日間にわたりバイアル内で振とうした。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３×２０ｍＬ）で抽出した。結合アルカリ相のｐＨは、塩酸溶液（６Ｍ）を用いてほぼ５へ調節し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると黄色固体が得られた（１５４ｍｇ、４８％）。
【０２１２】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．９０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，Ａｒ−Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−ＯＨ）．
【実施例２３】
【０２１３】
ｅｎｄｏ−８−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−オール（１９８ＲＬ４８−３）
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３９、６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。これを０℃で攪拌し、その間にボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に添加した後、混合液を室温へ加温し、一晩攪拌を持続すると、その後のＬＣ−ＭＳ分析はよぼ５０％の変換を証明した。この反応を徐々に進めた（水／酢酸エチル）。移動相として酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって粗生成物を２回精製すると、標題化合物が得られた（２．１ｍｇ、３％）。
【０２１４】
Ｒｆ＝０．５７（酢酸エチル）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，Ａｒ−Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＯＨ），４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４３−２．２５（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
【実施例２４】
【０２１５】
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロベンゼン（１９８ＲＬ４１）
１−クロロ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（１．００ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を硫酸（１８Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。硫酸（１８Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解させた硝酸カリウム（０．８７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を低温溶液に滴下した。反応混合液を５分間攪拌し、次に氷浴を除去し、さらに２時間攪拌し続けた。反応混合液を氷（２５ｇ）上に注入し、５分間攪拌し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色油（１．３４ｇ、純度８５％）が得られた。本生成物は、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）．
【実施例２５】
【０２１７】
４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１９６ＭＢＴ１０−Ｂ）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として５５ｍｇ（３５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２６】
【０２１８】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ９３）
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ１８、２．４８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ｅｎｄｏ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（１９７ＦＢＡ２０ａ、３．３７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．６７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中に溶解させ、この混合液を１８時間にわたり８０℃のアルゴン下で攪拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）中に注入し、３０分間攪拌した。オフホワイトの固体を濾過して取り除き、トルエンから２回再結晶化すると、白色粉末が得られた（１．５３ｇ）。母液を蒸発させ、残留物を再結晶化させると第２バッチの化合物（２１０ｍｇ）が得られ、総収率は４０％となった。
【０２１９】
Ｍｐ＝１４５〜１４７℃．Ｒｆ＝０．６８（酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ３）．
【実施例２７】
【０２２０】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩（１９８ＲＬ２６）
塩酸塩は、２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ９３）をジエチルエーテル中に溶解させ、ＨＣｌ（１．１当量、１，４−ジオキサン中の４Ｍ）を加えることによって調製した。この混合液を１５分間にわたり攪拌し続け、沈降した塩を濾過により微細な白色粉末として取り出した。
【０２２１】
Ｍｐ＝１６０℃（分解）。
【実施例２８】
【０２２２】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリルメシレート（１９８ＲＬ９３−ＭＳ）
メシレート塩は、２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ９３）をジエチルエーテル中に溶解させ、メチルスルホン酸塩（１．１当量）を加えることによって調製した。この混合液を１５分間にわたり攪拌し続け、沈降した塩を濾過により微細な白色粉末として取り出した。
【０２２３】
Ｍｐ＝１６４℃（分解）。
【実施例２９】
【０２２４】
受容体活性のインビトロ決定
化合物をアンドロゲンＡＲ受容体での有効性についてスクリーニングするために、機能的受容体アッセイであるＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ−ＳＡＴ（商標））を上記に記載された方法（これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる、米国特許第５，７０７，７９８号）からのわずかな変更を加えて使用した。手短には、ＮＩＨ３Ｔ３細胞をローラーボトル内で７０〜８０％のコンフルエンスへ増殖させた。細胞は次に、製造業者のプロトコルによってＰｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用して、プラスミドＤＮＡを用いて１２〜１６時間にわたりトランスフェクトした。Ｒ−ＳＡＴアッセイは、典型的には３０μｇ／ボトルの受容体および５０μｇ／ボトルのβガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって実施した。使用した全受容体およびヘルパー構築物は、哺乳動物発現ベクター内にあった。ヘルパーは、ＡＲ受容体、典型的にはコアクチベータのリガンド依存性および／またはリガンド非依存性両方の機能を調節するシグナリング分子として規定されている。
【０２２５】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞を１２〜１６時間にわたりトランスフェクトし、次にトリプシン化し、ＤＭＳＯ中で冷凍した。冷凍した細胞を後に解凍し、薬物を含有する９６ウエルプレートの１ウエル当たり１０，０００〜４０，０００ｃｅｌｌｓでプレーティングした。細胞は次に５日間にわたり５％の周囲ＣＯ２を含む加湿大気下中で増殖させた。培地をプレートから除去し、βガラクトシダーゼ基質であるｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ、５％ ＮＰ−４０を含むＰＢＳ中において）の添加によってマーカー遺伝子活性を測定した。結果として生じた比色反応を４２０ｎＭでの分光学的プレートリーダー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ社）において測定した。全データは、コンピュータプログラムＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳｍ）を用いて分析した。
【０２２６】
選択した化合物についての結果は、表１に提示した。
【表１】
【実施例３０】
【０２２７】
アンドロゲン受容体アゴニストのインビボ活性
式Ｉの試験化合物を去勢された雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系ラット（ｎ＝３）へ２週間にわたり１日１回経口投与する。試験化合物（１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）の作用をプロピオン酸テストステロン（１および３ｍｇ／ｋｇ、皮下；陽性コントロール）およびビヒクル（１０％ Ｔｗｅｅｎ８０；陰性コントロール）と比較する。血液ならびに前立腺および精嚢の湿潤重量は、最終投与２４時間後に行われる致死後に測定する。血液は、最終投与２４時間後に行われる致死後にヘパリン収集チューブ中に採取する。血液を遠心分離し、血漿を収集し、血漿サンプルを冷凍する。
【０２２８】
ラット黄体化ホルモン（ＬＨ）血漿中レベルは、製造業者の取扱説明書にしたがってＡｍｅｒｓｈａｍ社からの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて決定する。固相アッセイは、非標識ｒＬＨと限定された量のｒＬＨ特異的抗体についての固定量のビオチン標識ｒＬＨとの競合に基づく。コンジュゲートのストレプトアビジン／ペルオキシダーゼは、基質の存在下でのシグナル増幅および検出を可能にする。
【０２２９】
１９８ＲＬ２６についての結果
２週間にわたる用量１ｍｇ／ｋｇでのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の投与（皮下）は、ビヒクル処置と比較して、前立腺（図１）、精嚢（図２）、および肛門挙筋（図３）の湿潤組織重量における有意な増加を生じさせた。これとは対照的に、２週間にわたる３ｍｇ／ｋｇの１９８ＲＬ２６の１日１回の皮下投与は、湿潤組織重量を有意に変化させるとは思われなかった。高用量（３および１０ｍｇ／ｋｇ）の１９８ＲＬ２６の１日１回の投与は、湿潤組織重量を有意に増加させると思われたが、ＴＰの程度を有意に増加させるとは思われなかった。これらのデータは、ＴＰと比較して、１９８ＲＬ２６を用いた場合の不都合な副作用（すなわち、増加した精嚢および前立腺のサイズ）の可能性は、ＴＰの少なくとも１００倍の用量に達するまでは明白にならない可能性があることを示唆している。去勢術後には、黄体化ホルモン（ＬＨ）の血漿中レベルはおよそ３〜４倍増加した。（図４）。ＴＰ（１ｍｇ／ｋｇ、皮下、１４日間）の長期投与は、実験未使用ラット（非去勢動物）において入手されるＬＨレベルを回復した。１９８ＲＬ２６（様々な用量、経口、１４日間）は、１０ｍｇ／ｋｇで完全逆転が明白になるように、血漿中ＬＨレベルの用量依存性抑制を生成した。
【０２３０】
実施形態および実施例を参照しながら本発明について記載してきたが、本発明の範囲および精神から逸脱せずに、極めて多数の様々な修飾を加えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下（ｓ．ｃ．）投与後の前立腺組織の湿性組織重量を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【図２】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与後の精嚢組織の湿性組織重量を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【図３】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与後の肛門挙筋組織の湿性組織重量を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【図４】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与後に去勢したラットにおける血漿中黄体化ホルモン（ＬＨ）を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる、２００５年１月１０日に提出された米国仮特許出願第６０／６４２，８４１号の恩典を主張する。
【０００２】
本発明は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、新規な化合物ならびに医学的使用および／またはアンドロゲン受容体を調節するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の考察は、本発明を理解する際に役立たつ背景情報としてのみ意図されている；本セクションにおけるいずれについても本発明の先行技術であることは意図されておらず、先行技術と見なされることも意図されていない。
【０００４】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核ホルモン受容体のファミリーに属する。核ホルモン受容体は、リガンド活性化転写因子のスーパーファミリーを規定する。このファミリーのメンバーは、多数のモジュラードメイン：ＤＮＡ部位での受容体と特異的応答エレメントとの相互作用を誘発するジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ＤＢＤに隣接するリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ならびに各々リガンド非依存性およびリガンド依存性である２つの転写活性化ドメインＡＦ−１およびＡＦ−２を特徴とする。リガンドがこの受容体に結合すると、ＡＦ−２ドメインをより近接させて架橋するコアクチベータの動員を可能にするＬＢＤ内で立体構造の変化が発生する。コアクチベータは、核ホルモン受容体と転写機構の構成成分との物理的相互作用を作り出し、標的遺伝子の転写調節を確立する。
【０００５】
ステロイド性ホルモンであるテストステロンおよびより強力なジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）は、ＡＲ内因性リガンドを表す。受容体の活性化を通して、これらの「男性ホルモン」は、多数の生理学的プロセス、最も著明には男性の一次および二次性徴を調節する。
【０００６】
血漿中テストステロンレベルが減少する臨床状態は、性腺機能低下症としても知られており、広範囲に研究されてきた。例えば、そのような状態に罹患している小児は、思春期発育の全欠如を示す。思春期の遅延は、低身長症および／または二次性徴の獲得の遅延および骨量の減少に続発性の生理学的問題を引き起こす。さらに、数件の疫学的研究は、血漿中テストステロンレベルが加齢とともに徐々に減少することを確証している。平均すると、６０歳代の男性の４分の１は臨床的性腺機能低下症を示す。この状態は、８０歳代の男性間ではいっそうより優勢となり、この年齢群の男性の５０〜８０％は臨床的に性腺機能低下症と見なされている。減少した血漿中テストステロンレベルは高齢の女性においても見られる。年連関連性性腺機能低下症には、身体的徴候（筋、骨密度低下）から生理学的問題（気分障害、認知、減少した性欲）までのクオリティ・オブ・ライフにおける明白な障害が結び付いている。この状態は、「男性更年期」または「男性休止」と呼ばれる。
【０００７】
現行療法は、テストステロンおよびテストステロンアナログの使用に基づいている。それらは、遅延性男性思春期、男性における不妊症ならびに子宮内膜症における最適療法である。このクラスのステロイドホルモンは強力なアナボリック作用を有するので、それらはやけどに苦しんでいる患者における骨格筋質量を回復させるために治療的に承認されている。多数のプラセボ対照臨床試験は、高齢男性におけるアンドロゲン作用性にとっての治療有益性を報告している。詳細には、骨密度、同化作用、性欲、気分障害（活力、幸福感の欠如）および認知などの年齢関連性性腺機能低下症の多数の態様を改善する際のテストステロン補充療法の利益を証明する報告が出現してきた。眼科学界では、テストステロンまたはテストステロンアナログを用いた療法はドライアイにも適用できる。より最近の試験は、減少しているテストステロンレベルとアルツハイマー病の増加した発生率との相関関係に焦点を当てている。
【０００８】
テストステロンおよびテストステロンアナログの経口製剤は初回通過代謝の増強および肝毒性のために有効ではないので、持効性エステルの筋肉内注射剤の形態がテストステロン補充療法の基礎を構成してきた。しかし、これらの製剤によって誘導される血清中テストステロンレベルの大きな変動は、満足できない気分や一部の男性における性機能の変化を引き起こす；頻回な注射が必要とされるので、この送達様式は理想からはほど遠い。これとは対照的に、テストステロンの経皮パッチはより好都合な薬物動態特性を示し、有効な送達様式であることが証明されている。さらに、テストステロンパッチ系（特別には陰嚢パッチ）は高比率の皮膚刺激によって妨害される。最近は、テストステロンゲルが承認を獲得している。ゲルは、正常ホルモン値を回復して性腺機能低下症の徴候および症状を修正するために十分な量のテストステロンを送達するために十分な大量で皮膚上に１日１回適用される。しかし、極めて有効ではあるが、この適用様式は適正かつ一貫した送達に関する問題を提起する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしステロイドＡＲリガンドは、例えば前立腺肥大、ニキビ、多毛症、男性化および雄性化のような望ましくない有害な副作用によって悩まされる。さらに、テストステロンおよびそのアナログのアンドロゲン性特性は、前立腺癌の増大した危険性を構成すると考えられる。そこで、ＡＲリガンドの活性を調節できる非ステロイド性化合物についての研究が開始されている；そのような化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータもしくはＳＡＲＭと呼ばれている。このクラスの化合物は、一般には、現行のステロイド療法より優れた薬物動態および特異性プロファイルを示すことが予測されている。詳細には、非ステロイド性ＳＡＲＭは、アンドロゲン性特性が欠如すると予測されている。第二世代ＳＡＲＭは、積極的な同化作用特性および拮抗性のアンドロゲン性成分を示すことによって追加の治療有益性に寄与すると予想されている。ＳＡＲＭのまた別の望ましい機能は、それらの重大な生物学的利用能であると予測されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化１】
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ＝ＮＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、およびＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される；ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４のうちの少なくとも１つは水素ではない；
Ｒ１は、シアノおよびニトロからなる群から選択される；
環Ａは、原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する任意で置換された二環式もしくは三環式非芳香族複素環であり、Ｙ１もＹ２もＣ＝ＯもしくはＣ＝Ｓではない；
Ｒ４およびＲ５は各々、水素、シアノ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、およびＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される；および
ｎは１〜３の整数である）によって表される化合物およびそれらのプロドラッグ、立体異性体、および医薬上許容される塩である。
【００１１】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物は、
【化２】
からなる群から選択されない。
【００１２】
本発明の１つの実施形態では、環Ａは二環式複素環である。
【００１３】
本発明の１つの実施形態では、前記二環式複素環は架橋二環式複素環である。
【００１４】
本発明の１つの実施形態では、
Ｚ１およびＺ２は、水素、未置換の−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＨＯおよび−ＣＨ＝ＮＯＲ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、水素、未置換の−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される；および、
架橋二環式複素環は１つの窒素原子を含むが、Ｒ４は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、環Ａは構造：
【化３】
を有する。
【００１６】
本発明の１つの実施形態では、環Ａは構造：
【化４】
を有する。
【００１７】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシである。
【００１８】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１９】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ７は、それにＲ６が結合している同一炭素原子に結合している。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、環Ａはトロパンもしくは任意で置換されたトロパンである。本発明の１つの実施形態では、環Ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アミノアルキルもしくは置換されたアミノアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と任意で置換されている。本発明の１つの実施形態では、Ｒ１はシアノである。本発明の１つの実施形態では、環Ａ上のＲ６もしくはＲ７のうちの少なくとも１つはヒドロキシもしくはアルキルである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はアルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ２はアルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はハロゲンである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はクロロである。本発明の１つの実施形態では、Ｚ１はメチルであり、そしてＺ２はクロロである。
【００２１】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−ブロモ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−メチルベンゾニトリル；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル；
３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ヨードベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−ニトロフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒド；
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒドオキシム；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
ｅｎｄｏ−８−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
ｅｎｄｏ−８−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩；および
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリルメシレート、からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくはホスホルアミデートである。
【００２３】
本明細書に開示した実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００２４】
本明細書に開示した実施形態は、性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症，女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、前記状態の１つまたは複数の症状を示す患者へ本発明の化合物またはそれらのプロドラッグ、立体異性体、もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施形態では、気分障害は、幸福感の欠如、活力の欠如、怒り、被刺激性、悲しみ、疲労感、および神経質からなる群から選択される。本発明の１つの実施形態では、神経変性障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ルイス体（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ）認知症、および前頭側頭型認知症からなる群から選択される。本発明の１つの実施形態では、代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される。本発明の１つの実施形態では、心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される。
【００２６】
本発明の１つの実施形態は、男性における精子形成を調節する方法であって、男性被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００２７】
本明細書に開示した１つの実施形態は、ホルモン補充療法の方法であって、ホルモン補充療法を必要とする被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態である、ホルモン補充療法に対する必要は、外科的もしくは化学的手段による睾丸摘除術によって引き起こされる。
【００２９】
本明細書に開示した１つの実施形態は、筋力を改善する方法であって、それを必要とする被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００３０】
本発明の１つの実施形態では、筋力における改善の必要は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド療法下の喘息によって引き起こされる。
【００３１】
本明細書に開示した実施形態は、骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を含む。
【００３２】
本発明の１つの実施形態では、代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される。１つの実施形態では、心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される。
【００３３】
本明細書に開示した実施形態は、生存、機能障害、機能的状態、健康の認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する方法であって、被験者に本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を含む。
【００３４】
本明細書に開示した１つの実施形態は、前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者へ本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
【００３５】
本明細書に開示した１つの実施形態は、アンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記受容体を本発明の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩と接触させる工程を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
考察
上述したように、本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、および医薬上許容される塩が提供される。
【００３７】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される物質を意味する。プロドラッグは、一部の状況では、それらが親薬物より容易に投与できるので、有用なことが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、他方親薬物はそうではない。プロドラッグは、さらにまた親薬物に比較して医薬組成物中の改良された溶解性を有することがある。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来方法は、例えば、参照して本明細書に全体として組み込まれるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。本明細書で使用するためのプロドラッグの非限定的例には、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれるＭａｈｆｏｕｓ，Ｎ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５３，８４１−８４８（２００１）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２５０３−２５０７（１９８９）に記載された方法などのアルコールの溶解性を促進するプロドラッグが含まれる。
【００３８】
用語「プロドラッグエステル」は、生理学的条件下で加水分解される数種のエステル形成基のうちのいずれかの付加によって形成された、本明細書に開示された化合物の誘導体を意味する。プロドラッグエステル基の例には、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに（５−Ｒ−２−オキソ−ｌ，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含む当分野において知られている他のそのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，ｉｎ 「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）（カルボキシル基を含有する化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）の中に見いだすことができる。上記に挙げた参考文献は各々、参照して本明細書に全体として組み込まれる。
【００３９】
本発明の化合物の代謝産物には、生物学的環境内へ化合物が導入されると生成される活性種が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）もしく式（ＩＩ）の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合は、それらはラセミ酸塩またはエナンチオマーとして存在することができる。そのような異性体およびそれらの混合物の全部が本発明の範囲内に含まれることに留意されたい。さらに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物についての結晶形の一部は多形体として存在することができる。そのような多形体は、本発明の１つの実施形態に含まれる。さらに、本発明の化合物の一部は、水（すなわち、水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の１つの実施形態に含まれる。
【００４１】
用語「医薬上許容される塩」は、それが投与される生物への重大な刺激を引き起こさない、そして本化合物の生物活性および特性を排除しない化合物の塩を意味する。一部の実施形態では、塩は本化合物の酸付加塩である。医薬上の塩は、１つの化合物をハロゲン化水素酸（例、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応させる工程によって入手できる。医薬上の塩は、１つの化合物を脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸もしくはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させる工程によっても入手できる。医薬上の塩は、１つの化合物を、アンモニウム塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、および例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成するために塩基と反応させる工程によって入手することもできる。
【００４２】
医薬調製物の製造が、医薬賦形剤とその塩形にある有効成分とを緊密に混合する工程を含む場合は、非塩基性である医薬賦形剤、すなわち酸性もしくは中性賦形剤を使用することが望ましい場合がある。
【００４３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、単独で、他の化合物と組み合わせて、または本明細書に記載した治療領域において活性である１つまたは複数の他の物質と組み合わせて使用できる。
【００４４】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味するが、本明細書ではフッ素および塩素が好ましい。
【００４５】
用語「エステル」は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）および複素脂環（環状炭素を通して結合）からなる群から独立して選択され、そしてｎは０もしくは１である）を備える化学部分を意味する。
【００４６】
用語「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）および複素脂環（環状炭素を通して結合）からなる群から独立して選択され、そしてｎは０もしくは１である）を備える化学部分を意味する。アミドは、それによりプロドラッグを形成する、本発明の化合物に付着したアミノ酸またはペプチド分子であってよい。
【００４７】
本発明の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化またはアミド化できる。この目的を達成するために使用できる手段および特定の基は当業者に知られており、本明細書に全体として組み込まれるＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの参考文献起源において容易に見いだすことができる。
【００４８】
用語「芳香族」は、コンジュゲートしたｐｉ電子系を有する少なくとも１つの環を有しており、炭素環アリール基（例、フェニル）および複素環アリール基（例、ピリジン）のどちらも含む芳香族基を意味する。この用語は、単環式もしくは縮合環多環式（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を含む。用語「炭素環」は、１つまたは複数の共有的に閉鎖した環構造を含有しており、その環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。そこでこの用語は、炭素環を、環状主鎖が炭素とは相違する少なくとも１つの原子を含有する複素環から区別する。用語「複素環式芳香族」は、少なくとも１つの複素環を含有する芳香族基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、任意の非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の飽和炭化水素を意味する。アルキル部分は、分枝状、直鎖状、または環状であってよい。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有していてよい（本明細書で登場する場合は必ず、「１〜２０」などの数値範囲は所与範囲内の各整数を意味する；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が２０個の炭素原子を含むそれまでの１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなる可能性があることを意味するが、本定義はさらにまた数的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の発生も含む）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルの場合もある。アルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。例としてのみ、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子があることを意味しており、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００５０】
アルキル基は、置換であっても未置換であってもよい。置換である場合は、置換基は、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルケニル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、置換もしくは未置換のアルコキシ、置換もしくは未置換のアリールオキシ、アシル、チオール、置換もしくは未置換のチオアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アシルアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ケト、チオケト、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、そして一置換および二置換アミノ基を含む置換もしくは未置換アミノ、ならびにそれらの保護された誘導体、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから個別に、そして独立して選択される１つまたは複数の基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、決してそれらに限定されない。置換基が「任意で置換される」と記載される場合は、その置換基は上記の置換基の１つと置換されてよい。
【００５１】
本発明の状況では、用語「シクロアルキル」は、炭素原子だけを含む３員、４員、５員、６員、７員、および８員以上の環を含むことが意図されている。シクロアルキルは、任意で、しかし芳香族ｐｉ電子系が発生しないような方法で配置された１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。「シクロアルキル」の一部の例は、炭素環であるシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、もしくはシクロヘプテンである。
【００５２】
「アルケニル」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。アルケニルは、ポリ不飽和炭化水素を含む、非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の不飽和炭化水素であってよい。一部の実施形態では、アルケニルは、Ｃ１−Ｃ６非分枝状の、モノ不飽和もしくはジ不飽和の未置換炭化水素である。用語「シクロアルケニル」は、好ましくはその環を含む５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を意味する。
【００５３】
「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００５４】
単独で登場して数指定を伴わない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を通して結合）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を通して結合）からなる群から選択される置換基を意味する。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、任意の非分枝状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和エーテルを意味するが、Ｃ１−Ｃ６非分枝状の飽和未置換エーテルが好ましく、メトキシが好ましく、さらにまたジメチル、ジエチル、メチル−イソブチル、およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルもまた好ましい。用語「シクロアルコキシ」は、好ましくはその環を含む５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を意味する。
【００５６】
「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００５７】
「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００５８】
「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を意味する。
【００５９】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基（式中、Ｘはハロゲンである）を意味する。
【００６０】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を意味する。
【００６１】
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を意味する。
【００６２】
「チオシアナト」基は、−ＣＮＳ基を意味する。
【００６３】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を意味する。
【００６４】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６５】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６６】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基（式中、ＸおよびＲは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６８】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００６９】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７０】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７１】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７２】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７３】
「Ｎ−アミド」基は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りである）を意味する。
【００７４】
用語「パーハロアルキル」は、水素原子の全部がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。
【００７５】
用語「アシルアルキル」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−基（式中、Ｒは本明細書に規定した通りであり、Ｒ’はジラジカルアルキレン基である）を意味する。アシルアルキルの例は、制限なく、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含むことができる。
【００７６】
用語「アミノアルキル」は、−ＲＮＲ’Ｒ’’、−ＲＮＨＲ’、および−ＲＮＨ２基（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は独立して本明細書にＲとして規定した通りである）からなる群から選択される置換基を意味する。
【００７７】
他に特別に指定しない限り、置換基が「任意に置換」されていると見なされる場合は、置換基はモルホリノアルカノエート、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、複素脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ基、およびそれらの保護された誘導体から個別に、および独立して選択される１つまたは複数の基で置換されてよい基である。上記の置換基の保護誘導体を形成できる保護基は当業者には知られており、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献の中に見いだすことができる。
【００７８】
用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子が１〜３個のヘテロ原子と一緒に環を形成する、３員、４員、５員、６員、７員、および８員以上の環を意味することが意図されている。ヘテロシクリルは、任意で、しかし芳香族ｐｉ電子系が発生しないような方法で配置された１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される。
【００７９】
ヘテロシクリルは、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバミン酸塩などのオキソ系およびチオ系を含むことができるように、１つまたは複数のカルボニルもしくはチオカルボニル官能基をさらに含有することができる。
【００８０】
ヘテロシクリル環は任意で、二環式もしくは三環式構造を形成するために少なくとも１つの原子が２つ以上の環間で共有される、２つ以上の環を含有する縮合環系であってよい。一部の実施形態では、そのような縮合環系は、ヘテロシクリルの２つの原子間の架橋部分によって形成される。
【００８１】
ヘテロシクリル環は、この定義が二環式構造を含むように、任意でアリール環へ縮合させることもできる。典型的には、そのような縮合ヘテロシクリル基は、任意で置換されたベンゼン環と１つの結合を共有している。ベンゾ−縮合ヘテロシクリル基の例には、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造が含まれるが、それらに限定されない。
【００８２】
「ヘテロシクリル」の例には、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオラン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクチル（トロパン）などのアザビシクロ系が含まれるが、それらに限定されない。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置で、もしくは複素環の炭素原子を介して、またはベンゾ縮合誘導体についてはベンゼノイド環の炭素を介してであってよい。
【００８３】
本発明の状況では、用語「アリール」は、炭素環式芳香族環もしくは環系を意味することが意図されている。さらに、用語「アリール」は、少なくとも２つのアリール環、または少なくとも１つのアリールおよび少なくとも１つのＣ３−８−シクロアルキルが少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。「アリール」環の一部の例には、任意で置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが含まれる。用語「アリール」は、環形成炭素原子の１つを介して結合され、例えば任意でヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、もしくはトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基を有するベンゼノイド基を含む、芳香族基に関する。アリール基は、パラおよび／またはメタ位置で置換されてよい。他の実施形態では、アリール基は、オルト位置で置換されてよい。アリール基の代表的な例には、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００８４】
本発明の状況では、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環内の１つまたは複数の炭素原子が窒素、硫黄、および酸素を含む群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子と置換されている複素環式芳香族基を意味することが意図されている。
【００８５】
さらに、本発明の状況では、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、少なくとも２つのヘテロアリール環、少なくとも１つのヘテロアリール環および少なくとも１つのヘテロシクリル環、または少なくとも１つのヘテロアリール環および少なくとも１つのシクロアルキル環が少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、１個の酸素もしくは硫黄原子または４個までの窒素原子、または１個の酸素もしくは硫黄原子と２個までの窒素原子との組み合わせ、およびそれらの置換された、ならびに例えば環形成炭素原子の１つを介して結合されたベンゾ−およびピリド−縮合誘導体をさらに含有している芳香族Ｃ３−８環状基に関すると理解されている。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アミノアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイル、もしくはトリフルオロメチルから選択される、１つまたは複数の置換基を有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、上記のリストから選択される、同一であっても相互に相違していてもよい０、１、もしくは２個の置換基を有する５員および６員の芳香族複素環系であってよい。ヘテロアリール基の代表的な例には、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの未置換および一置換もしくは二置換誘導体が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、およびアミノ−Ｃ１−６−アルキルである。
【００８７】
本明細書で使用する用語「精製された」、「実質的に精製された」、および「単離された」は、他の、通常は本発明の化合物がそれらの自然状態においては結び付いている異なる化合物を含んでいない本発明の化合物を意味するので、本発明の化合物は、重量で少なくとも０．５％、１％、５％、１０％、もしくは２０％、および最も好ましくは少なくとも５０％もしくは７５％の質量の所与サンプルを含む。
【００８８】
合成
本発明の化合物は、以下に記載する方法によって、またはこれらの方法の修飾によって合成することができる。これらの方法を修飾する方法には、特に、温度、溶媒、試薬などが含まれ、当業者には明白である。一般に、化合物を調製するための任意のプロセス中には、関係する任意の分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およびＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来型保護基によって達成できる。保護基は、当分野から知られている法法を用いて便宜的なその後の段階に除去することができる。適用できる化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当分野において知られており、例えばどちらもこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれるＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｏｒ Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９５に記載されたものが含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、ＣおよびＣ１（スキーム１）などのハロ置換芳香族環から出発してハロゲンと適切なアミンＤとの塩基触媒芳香族求核性置換によって調製すると一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２は式（Ｉ）および（ＩＩ）について上記で規定した通りである、またはそれらの適切な前駆体である、そしてＸはハロゲン化物を表す）の化合物を得ることができる。このプロセスは、適切な溶媒中、例えばピリジン、ＤＢＵなどの適切な塩基を伴うトルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦもしくはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中において、過剰な第２級アミン（塩基として機能することもできる）を用いて実施することができる。反応は、＋２０℃〜＋１５０℃の間の温度で発生することができる。または、この反応は３００℃までの温度においてマイクロ波照射下で実施することもできる。
【化５】
【００９０】
または、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による化合物は、適切に置換されたハロアリールもしくは擬ハロアリール（例、Ｂｒ、Ｉ−、Ｃｌ−、インフレート−、ノナフレート−、トシレート−置換アリール誘導体）上の金属触媒（例、パラジウムもしくはニッケル）もしくはＣｕ触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，５８１−５８４；Ｋｗｏｎｇ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，７９３−７９６）求核置換を通してアミンＤを導入する工程によって調製できる（Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２０４６−２０６７；Ｙａｎｇ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９９，５７６，１２５−１４６；Ｈａｒｔｗｉｇ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ｒｉｃｃｉ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０００）。金属触媒アミン化反応もまた、マイクロ波照射下で実施できる（Ｔ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，８９７−９００）；これらはすべて、参照して本明細書に全体として組み込まれる。
【００９１】
または、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２は、上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）について規定した通りである、またはそれらの適切な前駆体である、そしてＬ１およびＬ２は適切な離脱基を表す）による化合物は、スキーム２に示した適切な二官能アルキル化剤を用いて、適切に置換されたアニリンをベースとする誘導体から調製できる。離脱基Ｌ１およびＬ２の非限定的例は、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホネート、例えば、トシレートもしくはメシレート、またはこの反応に好都合なまた別の離脱基である。この反応は、便宜的には不活性溶媒中、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＫ２ＣＯ３中において塩基性条件下で試薬を攪拌する工程によって実施される。この反応は、典型的には室温から１２０℃の間の温度で実施される。
【化６】
【００９２】
適切な出発材料は、市販で入手できる、または文献に開示された方法によって調製できる。置換基Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４ならびに任意のＲ６およびＲ７は各々、文献から知られている方法にしたがって、化合物の調製の任意の適切な段階に個別に導入される。
【００９３】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はニトロである）の化合物は、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４を用いて文献に明確に記載された伝統的ニトロ化方法によって、または当業者に知られている他の方法によって調製できる。
【００９４】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はハロゲンである）の化合物は、Ｂｒ２を用いて、文献に記載された伝統的ハロゲン化方法によって、または当業者に知られている他の方法によって調製できる。または、適切に置換されたアニリンをベースとする前駆体は、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウムを用いるＳａｎｄｍｅｙｅｒ法によってジアゾ化を介してハロ−誘導体へ変換させることができ、次に例えば、ヘキサフルオロリン酸と反応させて結果として生じた塩を分解させると、フルオロ誘導体を得ることができる（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９，３８６−３９０、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。
【００９５】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はシアノである）による化合物であるＣＯＮＲ４Ｒ５、もしくはＣＯＯＲ４は、対応するヨウ化物、臭化物（Ａｌｔｅｒｍａｎ ＆ Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９）および塩化物（Ｓｕｎｄｅｒｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．ｅｄ，２００３，４２，１６６１−１６６４）からのＰｄ触媒シアン化ならびに臭化アリールおよび塩化アリールのＮｉ媒介性シアン化（Ａｒｖｅｌａ ＆ Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，９１２２−９１２５；これらの参考文献は全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって入手できる。ニトリルは、ハロ誘導体もしくはＳａｎｄｍｅｙｅｒジアゾ中間体とシアン化第一銅との反応によって入手することもできる。このように入手されたアリールニトリルは、マイクロ波誘導付加環化化学反応によって対応するテトラゾールへ変換させる（Ａｌｔｅｒｍａｎ ＆ Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７９８４−７９８９、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）または対応するカルボン酸へ加水分解させることができる。さらに、カルボン酸残基を有する化合物は、対応するヨウ化アリール、臭化アリールおよびアリールトリフレートからＰｄ触媒ヒドロキシカルボニル化化学反応によって入手することができる（Ｃａｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，４２６９−４２９３、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。アリールアミド残基を有する化合物は、対応する臭化アリールからＰｄ触媒アミノカルボニル化化学反応によって入手することができる（Ｗａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２３２−６２３５、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。カルボン酸は、当分野において明確に記載されている伝統的アシル化反応もしくはカップリング剤法によってアミドへさらに誘導体化することができる。
【００９６】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である）による化合物は、濃硫酸、ＳＯ３、またはクロロスルホン酸を使用することによる直接的アリールスルホン化によって、または塩化スルホニルの加水分解によって調製できる。塩化スルホニルは、塩化第二銅の存在下でジアゾニウム塩へＳＯ２を添加することによって入手できる。または、塩化スルホニルは、ＳＯ２をアリール金属複合体、例えばアリールリチウムもしくはアリールグリニャール試薬へ添加し（スルフィン酸塩を形成する）、次に塩化スルフリルと反応させることによって調製できる。スルホン酸エステルは、スルホニルクロリドとアルコールとの反応によって入手できる。スルホン酸エステルおよびスルホンアミドは、便宜的には塩化スルホニルから調製される。スルホンは、芳香族化合物とハロゲン化スルホニルとのフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ）型反応、ハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸アルキルとスルフィン酸アリール塩との反応、グリニャール試薬の塩化スルホニルへの添加、またはチオフェノールの酸化によって調製できる。
【００９７】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はアルコキシもしくはＯＣＯＲ４である）による化合物は、典型的には、対応するヒドロキシアリール誘導体からウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）エーテル合成または以下に記載する方法を用いるアシル化によって調製できる。
【００９８】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はＣＯＲ４である）による化合物は、対応するヨウ化アリールからＰｄ触媒アシル化化学反応によって調製することができる（Ｃａｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，２８９−２９３、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。または、それらは対応するアリールからフリーデル−クラフツ化学反応（Ｒｅａｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２２，４４，１７４６−１７５５、参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって、またはアリールグリニャール試薬のニトリル（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，６９，２３５−２３７、参照して本明細書に全体として組み込まれる）もしくは塩化アリール（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ＆ Ｌｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４２，６４，１２４７、参照して本明細書に全体として組み込まれる）への添加によって、またはアリールホウ酸のＰｄ触媒アシル化（Ｇｏｏｓｓｅｎ ａｎｄ Ｇｈｏｓｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２００１，４０，３４５８−３４６０）もしくはＲｈ触媒アシル化（Ｆｒｏｓｔ ＆ Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，２２，２３１６−２３１７、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって入手できる。
【００９９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４は低級アミノアルキル、ＮＨＣＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４である）による化合物は、市販で入手できるアニリンをベースとする前駆体から入手できる、または例えばＲａｎｅｙニッケルおよびヒドラジンまたはＰｄもしくはＰｔ触媒および水素を用いて上記で説明したように調製したニトロ誘導体から還元によって入手できる。または、アミノアルキル基は上述した方法（スキーム１）と同一方法にしたがって、または還元アミン化（Ｅｍｅｒｓｏｎ ＆ Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，２０２３；Ｍｉｌｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１，１０４３−１０４５、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれる）、または脱水アルキル化（Ｒｉｃｅ ＆ Ｋｏｈｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，４０５２；Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｒｅｉｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２４，４６，１８３８、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって導入できる。さらに、このタイプの化合物は、対応するホウ酸からＣｕ触媒カップリング（Ａｎｔｉｌｌａ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２０７７−２０７９、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって合成することもできる。アミノ基は、さらに、アルキル化、アシル化（Ｗｏｌｆ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９５２，５７６，３５；Ｙａｓｕｋａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，１７，２９０１−２９０２；Ｎｉｇａｍ ＆ Ｗｅｅｄｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，２０００、それらの全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）、ホルミル化（Ｈｉｒｓｔ ＆ Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８９５，６７，８３０；Ｏｌａｈ ＆ Ｋｕｈｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５６，８９，２２１１；Ｇｕｔｈｒｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，７１，２１０９−２１２２、それらの全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）またはスルホニル化によって誘導体化できる。または、アミド置換基を有する化合物は、適切なハロもしくは擬ハロ前駆体からＰｄ触媒（Ｙｉｎ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，６０４３−６０４８、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）もしくはＣｕ触媒アミド化化学反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７４２１−７４２８、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）のいずれかによって入手できる。
【０１００】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４はＳＲ４である）による化合物は、適切なハロもしくは擬ハロ前駆体からＰｄ触媒（Ｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３６４３−３６５０、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）もしくはＣｕ触媒チオエーテル化化学反応（Ｋｗｏｎｇ ＆ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，３５１７−３５２０、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって入手できる。または、これらの化合物は、対応するアリールチオール前駆体のアルキル化（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８，１８０９；Ｌａｎｄｉｎｉ ＆ Ｒｏｃｃａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，５６５−５６６；Ｂｕｎ−Ｈｏｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１６，９８８、それらの全部がこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）によって調製できる。または、アルキルアリールスルファニルは、ベンゼンチオールおよびアルケンの照射によって入手できる（Ｓｃｒｅｔｔａｓ ａｎｄ Ｍｉｃｈａ−Ｓｃｒｅｔｔａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１０６４−１０７１、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる）。
【０１０１】
さらに、臭化アリールおよびヨウ化アリールから出発して、アルキルリチウムおよびアルキルグリニャール試薬を用いて、ハロゲン−金属交換化学反応を利用すると、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｂ（ＯＲ）２、−Ｓｎ（Ｒ）３、−ＺｎＸ（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）などの広範囲の求電子物質を導入することができる。
【０１０２】
一般に、アミンもしくはアルコール官能基は、さらにスキーム３においてアミンもしくはアルコールＫによって例示したように、アミドを得るために誘導体化する、例えば任意のカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物、またはカルボン酸無水物を用いてアシル化することができるが、Ｒ５およびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）（式中、Ｚ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、もしくはＳＨである；Ｚ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ４、もしくはＳである；Ｚ３はＯもしくはＳである；Ｘはハロゲン化物を表す）にしたがって規定されており、そしてＲ４は式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている。この反応は、典型的には過剰のアシル化剤、および例えば不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の適切な塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて、０℃から室温の間の温度で乾燥条件下において実施される。カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸無水物の代替物として、カルボン酸および適切なカップリング試薬、例えばＰｙＢｒｏＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩを用いてアミン／アルコールをアシル化できる。この反応は、典型的には過剰のアシル化剤、および例えば不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のカップリング試薬を用いて、０℃〜１００℃の間の温度で乾燥条件下において実施される。
【化７】
【０１０３】
または、アミンもしくはアルコール官能基は、Ｔ−Ｌ１などの適切なアルキル化剤を用いてアルキル化できる。離脱基Ｌ１は、適切にはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホン酸塩、例えば、トシレートもしくはメシレート、またはこの反応に好都合なまた別の離脱基である。この反応は、便宜的には不活性溶媒中、例えばアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＫ２ＣＯ３中において塩基性条件下で試薬を攪拌する工程によって実施される。この反応は、典型的には室温から８０℃の間の温度で実施される。
【０１０４】
さらに、スキーム４においてトロパノン誘導体Ｇによって例示されたケトンは、第１級もしくは第２級アミンＨＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５およびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている）を用いて還元アミン化によって修飾できる。
【０１０５】
または、同一方法を使用して、アミンＪによって例示される第１級もしくは第２級アミンを修飾することができる（スキーム４）。この反応は、便宜的にはメタノールもしくはエタノールなどの不活性溶媒中の反応物を攪拌することによって実施される。還元剤としては、固体支持ホウ化水素、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＢＨ３−ピリジン、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、または固体支持試薬を含む任意の関連試薬を使用できる。この反応は、典型的には室温で実施されるが、低反応性カルボニル化合物は還元剤添加前に水分の除去下でより高温および／または対応するイミンの予備形成を必要とすることがある。
【化８】
【０１０６】
さらに、スキーム５においてトロパノン誘導体Ｇによって例示されたケトンをグリニャールもしくはリチウム試薬などの広範囲の有機金属試薬と反応させるとＫなどの誘導体を得ることができるが、Ｒ６およびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている。グリニャール反応は、典型的にはＴＨＦなどの溶媒中で実施され、そして一部の場合には無水酸塩化セリウム添加は反応収率を改善することができる。
【０１０７】
または、トロパノンＧによって例示されるケトン（スキーム５）は、０〜４０℃の温度でジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基の添加によって、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムもしくはヨウ化トリメチルスルホニウムから生成したジメチルスルホキソニウムメチライドおよびジメチルスルホニウムメチライドなどの硫黄イリドと反応させると、エポキシドＬへ変換することができる。または、ケトンＧは、ヴィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）もしくはワズワース・ホーナー・エモンズ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応によって、Ｔｅｂｂｅオレフィン化によってオレフィンに変換させることができる。次にこうして入手されたアルケンは、ヒドロペルオキシドもしくはＭＣＰＢＡなどの酸化試薬を用いた処置によって対応するエポキシドに変換させることができる。誘導体Ｌなどのエポキシドは、さらにシアン化物、アルコキシド、アミン、有機金属試薬などの広範囲の求核試薬、または塩基との処理によりアミドもしくはスルホンアミド誘導体から誘導されたカルバニオンとの反応によって誘導体化すると、誘導体Ｍ１−Ｍ５（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｎｕおよびアリールは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）にしたがって規定されている）によって例示される第３級アルコールが得られる。所定の反応は、イッテルビウムトリフレートもしくは三フッ化ホウ素エーテル化合物などのルイス酸触媒の添加によって促進できる。さらに、エポキシドは、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４／ＬｉＣｌ、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ、ボランなどの還元剤を用いて第３級アルコールへ還元することができる、触媒水素化または固体支持試薬を含む任意の関連試薬を使用できる。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、もしくはｄｉｇｌｙｍｅなどの溶媒中において０〜１００℃の温度で実施できる。
【化９】
【０１０８】
さらに、環Ａもしくはフェニル部分上の置換基の導入は、合成経路の任意の段階で発生することができるので、そこで環Ａを最初に調製し、そのアミン官能をスキーム６に示したように合成の後の工程において適切なフェニル前駆体と反応させるが、トロパン誘導体Ｐは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）に規定した環Ａを例示している。アミン官能は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどの一過性保護基（ＰＧ）を必要とすることがある。
【化１０】
【０１０９】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスが立体異性体の混合物を発生させる場合は、そのような異性体は、分取キラル・クロマトグラフィなどの従来型技術によって分離することができる。化合物はラセミ形で調製できる、または個別エナンチオマーは立体選択的合成もしくは分解によって調製できる。化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別結晶化および遊離塩基の再生などの標準技術によってそれらの成分エナンチオマーに分解できる。化合物は、さらにまたキラル補助基を用いてエステル、アミドもしくはケタールなどのジアステレオマー誘導体の形成、その後のクロマトグラフィ分離およびキラル補助基の除去によって分解することもできる。
【０１１０】
使用方法
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の活性を調節することができる。
【０１１１】
用語「調節する」は、本明細書に開示した化合物がアンドロゲン受容体の機能を変化させる能力を意味する。モジュレータは、アンドロゲン受容体の活性を活性化することができる、アンドロゲン受容体に曝露させた化合物の濃度に依存してアンドロゲン受容体の活性を活性化もしくは阻害することができる、またはアンドロゲン受容体の活性を阻害することができる。用語「変調する」は、アンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で複合体が形成される確率を増加または減少させることによってアンドロゲン受容体の機能を変化させることも意味する。モジュレータは、そのような複合体がアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で形成される確率を増加させる、アンドロゲン受容体に曝露した化合物の濃度に依存してアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で複合体が形成される確率を増加もしくは減少させる、またはアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの間で複合体が形成される確率を減少させることができる。アンドロゲン受容体の調節は、その開示がこれにより本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，７０７，７９８号に記載されたように受容体の選択および増幅技術（Ｒ−ＳＡＴ）を用いて評価することができる。
【０１１２】
用語「活性化する」は、アンドロゲン受容体の細胞機能を増加させることを意味する。用語「阻害する」は、アンドロゲン受容体の細胞機能を減少させることを意味する。アンドロゲン受容体の機能は、天然結合パートナーとの相互作用または触媒活性であってよい。
【０１１３】
本明細書で使用する用語「接触させる工程」は、本明細書に開示した化合物および標的アンドロゲン受容体を、その化合物がアンドロゲン受容体の活性に、直接的に；すなわちアンドロゲン受容体自体との相互作用させることによって、または間接的に；すなわちアンドロゲン受容体の活性が依存するまた別の分子と相互作用させることによって影響を及ぼせるような方法で、結合させることを意味する。そのような「接触させる工程」は、試験管、ペトリ皿などの中で遂行できる。試験管内では、接触させる工程は化合物および当該のアンドロゲン受容体だけを含むことができる、または細胞全体を含むことができる。細胞は、さらにまた細胞培養皿内で維持もしくは増殖させ、その環境内で化合物と接触させることができる。この状況では、特定化合物がアンドロゲン受容体関連性障害に影響を及ぼす能力；すなわち、化合物のＩＣ５０は、より複雑な生物を用いてインビボでの化合物の使用が試みられる前に決定することができる。生物の体外の細胞については、アンドロゲン受容体を化合物と接触させるための、直接細胞マイクロインジェクション法および極めて多数の膜貫通担体技術を含むがそれらに限定されない多数の方法が存在しており、当業者には周知である。用語「接触させる工程」は、さらに本明細書に開示した化合物を標的アンドロゲン受容体とインビボで接触させる工程を意味することができる。そこで、本明細書に開示した化合物、またはそのプロドラッグが生物に投与されて化合物が生物内のアンドロゲン受容体と結合されると、そのような接触させる工程は、本開示の範囲内に含まれる。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態では本発明の化合物はアンドロゲン受容体のアゴニストであってよいが、他の実施形態では本化合物はアンドロゲン受容体のアゴニストであってよい。本発明の１つの実施形態では、本化合物はアンドロゲン受容体の部分アゴニストであってよい。部分アゴニストである化合物は、一部の場合には受容体の部分活性化因子であってよいが、他の場合には受容体の部分リプレッサであってよい。本発明の実施形態では、本化合物は組織特異的モジュレータであってよいが、他の状況では、本化合物は遺伝子特異的モジュレータであってよい。
【０１１５】
本発明の１つの実施形態では、アンドロゲン受容体は、それと式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物とを接触させる工程によって活性化される。アンドロゲン受容体を接触させる工程は、インビボまたはインビトロであってよい。受容体がインビボで接触させられる場合は、接触させる工程は、受容体を含有する生きている被験者へ本化合物を投与する工程によって遂行できる。一部の実施形態では、生きている被験者は患者である。本発明の１つの実施形態では、患者は哺乳動物であってよい。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトなどの霊長類からなる群から選択できる。本発明の１つの実施形態では、患者はヒトであってよい。
【０１１６】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へその患者における状態を治療するために投与できる。そのような状態には、制限なく、性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、不妊症、性覚醒障害、性オルガスム障害、性欲障害、悪液質に起因する筋肉疲労、ＨＩＶ疲労、もしくは臨界的疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、例えば幸福感の欠如、活気の欠如、怒り、被刺激性、哀しみ、疲労、神経質、抑うつを含む気分障害、言語の流ちょうさや空間的記憶を含む認知機能不全、例えばアルツハイマー病、軽度認知不全（ＭＣＩ）、ルイス体認知症、および前頭側頭型認知症を含む神経変性障害、眼球乾燥症、例えば脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝障害、例えば、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含むがそれらに限定されない心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症が含まれる。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へその患者における状態を予防するために投与できる。予防される状態には、制限なく、骨密度低下；眼球乾燥症；脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を含む代謝異常；高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流を含む心血管障害；肥満症；および前立腺癌が含まれる。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、男性患者における所定の状態を治療する際に有効である。そこで、本化合物は、１つまたは複数の状態を治療するために男性患者へ投与できる。男性において治療される状態には、制限なく、不妊症、勃起機能不全、男性休止、および性欲障害が含まれる。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、男性患者へその男性患者における精子形成を調節するために投与できる。
【０１１８】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、女性患者における所定の状態を治療する際に有効である。そこで、本化合物は、１つまたは複数の状態を治療するために女性患者へ投与できる。女性において治療される状態には、制限なく、子宮内膜症、性交疼痛症、膣痙、性的刺激障害、および性オルガスム障害が含まれる。
【０１１９】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へホルモン補充療法を行うために投与できる。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へ筋力を改善するために投与できる。例えば、本化合物は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド治療下の喘息に起因する筋力の改善を必要とする場合に投与できる。
【０１２１】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、患者へ生存、機能障害、機能状態、健康の認識、および機会などの健康に関連するクオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善するために投与できる。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、前立腺癌に罹患している男性患者へ前立腺癌の進行を遅延させるために投与できる。
【０１２３】
医薬組成物
本発明の実施形態は、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁化剤、フィルム形成物質、およびコーティング助剤、またはそれらの組み合わせと、本明細書に開示した化合物とを含む医薬組成物に関する。治療使用のために許容される担体または希釈剤は、製薬分野において周知であり、例えば、参照して本明細書に全体として組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に記載されている。医薬組成物中には、保存料、安定剤、色素、甘味料、芳香剤、フレーバー剤などを提供できる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存料として添加できる。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を使用できる。アルコール、エステル、硫化脂肪族アルコールなどは界面活性剤として使用できる；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶質セルロース、マンニトール、軽無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として使用できる；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは平滑化剤として使用できる；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆は、懸濁化剤もしくは潤滑剤として使用できる；セルロースもしくは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロースまたはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレートコポリマーは、懸濁剤として使用できる；ならびにフタル酸エステルなどの可塑剤は懸濁剤として使用できる。
【０１２４】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示した化合物と希釈剤もしくは担体などの他の化学構成成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。当分野には、経口、注射、エーロゾル、非経口、および局所投与を含むがそれらに限定されない、化合物を投与する多数の技術が存在する。医薬組成物は、さらにまた化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸もしくは有機酸と反応させる工程によって入手することもできる。
【０１２５】
用語「担体」は、細胞もしくは組織内へ化合物を組み込むことを促進する化学化合物を規定する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞もしくは組織内への多数の有機化合物の取り込みを促進するので、一般に利用された担体である。
【０１２６】
用語「希釈剤」は、当該の化合物を溶解させる、ならびに本化合物の生物活性形を安定化させる水に希釈された化学化合物を規定する。緩衝液中に溶解された塩は、当分野における希釈剤として利用される。一般に使用される１つの緩衝液は、ヒト血液の塩状態を模倣するので、リン酸緩衝食塩液である。緩衝食塩液は低濃度にある溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を修飾することはめったにない。
【０１２７】
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を規定する。
【０１２８】
本明細書に記載した医薬組成物は、ヒト患者へそれ自体で、または併用療法におけるように他の有効成分と、あるいは適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物中で投与することができる。本出願の化合物を調製および投与するための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０の中に見いだすことができる。
【０１２９】
適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、もしくは経腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに気管内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、もしくは眼内注射を含む非経口投与を含むことができる。これらの化合物は、持効性および／または定時、所定速度でのパルス投与するためのデポー注射、浸透圧ポンプ、ピル剤、経皮（電気輸送を含む）パッチなどを含む持続性もしくは徐放性製剤形で投与することもできる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、例えば従来型混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、ゲル化、乳化、カプセル封入、エントラップもしくは錠剤化プロセスによるそれ自体は知られている方法で製造できる。
【０１３１】
そこで本発明によって使用するための医薬組成物は、活性化合物を医薬上使用できる製剤に処理する工程を促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、従来型方法で調製することができる。適正な調製は、選択される投与経路に依存する。任意の周知の技術、担体、および賦形剤は適切に、そして当分野において理解されているように使用することができる；例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。
【０１３２】
注射剤は、液状溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁剤として適切な固体形、またはエマルジョンのいずれかとして従来型形状で調製できる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩液、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望であれば、注射用医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含有していてよい。生理学的に適合するバッファには、ハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝食塩液が含まれるが、それらに限定されない。所望であれば、吸収強化製剤（例えば、リポソーム）を利用できる。
【０１３３】
経粘膜投与のために、浸透させるべき障壁に適切な浸透剤を製剤中において使用できる。
【０１３４】
例えばボーラス注射もしくは持続注入による非経口投与のための医薬製剤は、水溶形にある活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製できる。適切な脂肪親和性溶媒もしくはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、または大豆、グレープフルーツもしくはアーモンド油などの他の有機油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、もしくはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有していてよい。任意で、懸濁液は、高濃縮液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤もしくは物質をさらに含有していてよい。注射用製剤は、例えばアンプル剤、または保存料が添加された複数回投与容器中の単位製剤形で提示できる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンなどの形態を取ることができ、そして懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの調剤用物質を含有することができる。または、有効成分は、適切なビヒクル、例えば無菌発熱物質無含有水を用いて使用前に構成するための粉末形にあってよい。
【０１３５】
経口投与するためには、本化合物は活性化合物を当分野において周知の医薬上許容される担体と結合させることによって容易に調製できる。そのような担体は、本発明の化合物を治療対象の患者が経口摂取するために錠剤、ピル剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして調製することを可能にする。経口使用するための医薬製剤は、有効化合物を個体賦形剤と結合させ、結果として生じた混合物を任意で粉砕し、そして錠剤もしくは糖衣錠コアを入手するために所望であれば適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理加工することによって入手できる。適切な賦形剤は、特別には、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などの充填剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加できる。糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。このための、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含有していてよい糖濃縮液を使用できる。活性化合物用量の様々な組み合わせを同定または特性付けるために、錠剤もしくは糖衣錠コーティングへ染料もしくは色素を添加できる。このための、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含有していてよい糖濃縮液を使用できる。活性化合物用量の様々な組み合わせを同定または特性付けるために、錠剤もしくは糖衣錠コーティングへ染料もしくは色素を添加できる。
【０１３６】
経口で使用できる医薬製剤は、ゼラチンから製造された押しばめカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質の密封カプセルが含まれる。押しばめカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意で安定剤との混合物中に有効成分を含有することができる。軟質カプセル中では、有効化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加できる。経口投与のための全調製物は、そのような投与のために適合する用量であってよい。
【０１３７】
口腔投与のためには、本組成物は、従来型方法で調製された錠剤またはトローチ剤の形状を取ることができる。
【０１３８】
吸入による投与のためには、本発明により使用するための化合物は、便宜的には適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体を使用して、加圧パックもしくはネブライザからのエーロゾルスプレーの形状で送達される。加圧エーロゾルの場合には、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定できる。例えば、インヘラもしくはインサフレータ内で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本化合物とラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末ミックスを含有するように調製できる。
【０１３９】
さらに、本明細書では、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を含む使用のために製薬分野において周知の様々な医薬組成物が開示される。これらの使用のために適合する浸透剤は、当分野において一般に知られている。眼内送達用の医薬組成物には、点眼薬などの水溶性形態、またはゲランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））もしくはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））；眼軟膏；液状担体媒質中に懸濁させた微粒子、薬物含有小ポリマー粒子などの眼懸濁剤（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１０（ｌ）：２９−４５（１９９４））、脂質溶解性調製物（Ａｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））、およびミクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））；ならびに眼用インサートが含まれる。上記に挙げた参考文献は全部、参照して本明細書に全体として組み込まれる。そのような適切な医薬調製物は、最も頻回には、そして好ましくは無菌で、等張性で調製され、そして安定性および快適さのために緩衝される。鼻腔内送達用の医薬組成物は、ドロップ剤および正常繊毛作用の維持を保証するために多くの点で鼻分泌を刺激するために調製されることが多いスプレーを含むことができる。参照して本明細書に全体として組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に開示されており、当業者には周知のように、適切な調製物は、最も頻回かつ好ましくは等張性で、５．５〜６．５のｐＨを維持するために緩衝されており、そして最も頻回かつ好ましくは抗菌性保存料および適切な薬物安定剤を含む。耳介内送達用の医薬調製物には、耳の中に局所投与するための、懸濁剤および軟膏が含まれる。そのような耳介用調製物のための一般的溶媒には、グリセリンおよび水が含まれる。
【０１４０】
本化合物は、例えばカカオ脂もしくは他のグリセリドなどの従来型坐剤ベースを含有する、坐剤もしくは停留浣腸などの直腸組成物で調製することもできる。
【０１４１】
上記に記載した調製物に加えて、本化合物は、デポー製剤として調製することもできる。そのような持効性調製物は、植え込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与できる。そこで、例えば、本化合物は適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョン）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調製できる。
【０１４２】
疎水性化合物については、適切な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む補助溶媒系であってよい。使用される一般的補助溶媒系は、無水エタノール中で容量まで作製される３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ補助溶媒系である。当然ながら、補助溶媒系の比率は、その溶解度を破壊せず、毒性特性を伴わなければ相当に大きく変動してよい。さらに、補助溶媒構成成分の同一性は変動してよい。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤をＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０（商標）の代わりに使用できる；ポリエチレングリコールの分画サイズは変動してよい；他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールに代わってよい；および他の糖および他の多糖がデキストロースと置換されてもよい。
【０１４３】
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系を使用できる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水薬物のための送達用ビヒクルもしくは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの所定の有機溶媒もまた使用できるが、通常は相当に大きな毒性という犠牲を伴う。さらに、本化合物は、治療物質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達できる。様々な徐放性物質は確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日間までにわたり本化合物を遊離することができる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の戦略を使用できる。
【０１４４】
細胞内に投与することが意図された物質は、当業者に周知の技術を用いて投与することができる。例えば、そのような物質はリポソーム内へカプセル封入することができる。リポソーム形成時点に水溶液中に存在する全分子は、水性内部中に組み込まれる。リポソーム内容物は、外部ミクロ環境から保護される、そしてリポソームは細胞膜と融合するので、効果的に細胞質中に送達される。リポソームは、組織特異的抗体でコーティングできる。リポソームは、所望の器官へ標的化され、所望の器官へ選択的に取り込まれる。または、疎水性有機小分子は、細胞内に直接的に投与できる。
【０１４５】
医薬組成物中には、追加の治療用もしくは診断用物質を組み込むことができる。または、もしくは追加して、医薬組成物は、他の治療用もしくは診断用物質を含有する他の組成物と結合することができる。
【０１４６】
投与方法
本発明の化合物もしくは医薬組成物は、患者へ任意の適切な手段によって投与できる。投与方法の非限定的例には、特に、本発明の化合物を生体組織と接触させるために当業者が適切と判断するように、（ａ）その投与がカプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤などのそのような形状での投与を含む経口経路を通しての投与；（ｂ）その投与が水性懸濁液、油性製剤などまたはドリップ剤、スプレー剤、坐剤、塗剤、軟膏などとしての投与を含む、経直腸、経膣、子宮内、眼内、鼻腔内、もしくは耳介内などの非経口経路を通しての投与；（ｃ）注入ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節包内、脊髄内、胸骨内などによる投与；（ｄ）例えばデポー植え込みによるなどの直腸もしくは心臓領域における直接的注射によるなどの局部的投与；ならびに（ｅ）局所的投与が含まれる。
【０１４７】
投与するために適切な医薬組成物には、その意図された目的を達成するために有効な量で有効成分が含有されている組成物が含まれる。本明細書に開示した化合物の１回の用量として必要とされる治療有効量は、投与経路、ヒトを含む治療される動物のタイプ、および考察下の特定動物の身体的特性に左右される。しかし所望の作用を達成するために調製できる用量は、当業者が認識する体重、食物、併用投薬などの要素およびその他の要素に左右される。より詳細には、治療有効量は、治療される被験者の疾患の症状を予防、緩和もしくは改善する、または生存期間を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供した詳細な開示に照らすと、明確に当業者の能力の範囲内にある。
【０１４８】
当業者には容易に明白になるように、インビボで有用な投与すべき用量および特定投与様式は、治療される哺乳動物の年齢、体重および種、使用される特定化合物、ならびにこれらの化合物がそのために使用される特定の使用に依存して変動する。所望の結果を達成するために必要な用量レベルである有効用量レベルの決定は、当業者であればルーチンの薬理学的方法を用いて実施できる。典型的には、生成物のヒトへの臨床適用は、低用量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで用量レベルは増加させられる。または、許容されるインビトロ試験を使用すると、確立された薬理学的方法を用いて本方法によって同定された組成物の有用な用量および投与経路を確立することができる。
【０１４９】
非ヒト動物試験では、可能性のある生成物の適用はより高い用量レベルで開始され、所望の作用がもはや達成されなくなるまで、または有害な副作用が消失するまで用量が減少させられる。用量は、所望の作用および治療適応に依存して、広範囲に及ぶ可能性がある。典型的には、用量は約１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。または、用量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて計算することができる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物についての正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれるＦｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１９７５，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、特に第１章第１頁を参照されたい）。典型的には、患者へ投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であってよい。用量は、患者によって必要とされるように、単回用量または１日もしくは複数日数の経過において与えられる一連の２回以上であってよい。化合物についてのヒト用量が少なくとも一部の条件について確立されている場合には、本発明は、これらの同一用量、または確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％を使用する。ヒト用量が確立されていない場合は、新規に発見された製薬化合物についての場合と同様に、適切なヒト用量はＥＤ５０もしくはＩＤ５０値から、または動物における毒性試験および有効性試験によって限定されるように、インビトロもしくはインビボ試験から引き出された他の適切な数値から推測できる。
【０１５１】
担当医師は、毒性もしくは器官の機能不全に起因して投与を終了させる、中断する、または調整する方法および時機が分かることに留意されたい。これとは逆に、担当医師は、臨床応答が適切ではなかった場合は治療をより高レベルへ調整する（毒性を防止する）方法も知っている。当該の障害の管理における投与された用量の大きさは、治療対象の状態の重症度および投与経路に伴って変動する。状態の重症度は、例えば、標準予後評価方法によって一部には評価することができる。さらに、用量およびおそらくは投与頻度はさらにまた、個別患者の年齢、体重、および応答によって変動する。上記で考察したものに匹敵するプログラムは、獣医学において使用できる。
【０１５２】
正確な用量は、薬物毎に基づいて決定され、ほとんどの場合は用量に関する一般化を行うことができる。成人ヒト患者についての１日１回投与レジメンは、例えば各有効成分０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であってよい。他の実施形態では、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの各有効成分の静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。医薬上許容される塩を投与する場合は、用量は、遊離塩基として計算できる。一部の実施形態では、本組成物は１日当たり１〜４回投与される。または、本発明の組成物は、好ましくは１，０００ｍｇ／日までの各有効成分の用量で、持続的静脈内注入によって投与できる。当業者には理解されるように、所定の状況では、本明細書に開示した化合物は、特に攻撃性の疾患もしくは感染症を効果的かつ攻撃的に治療するための上述した好ましい用量範囲を超える、またはいっそうはるかに超える量で投与することが必要になることがある。一部の実施形態では、本化合物は、ある期間の持続療法のため、例えば１週間以上、または数カ月もしくは数年間にわたり投与される。
【０１５３】
投与の量および間隔は、調節作用、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性部分の血漿中レベルを提供するために個別に調整できる。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロデータから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は、個別特性および投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイもしくはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するために使用できる。
【０１５４】
投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、および最も好ましくは５０〜９０％の時間に渡ってＭＥＣを超える血漿中レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。
【０１５５】
局所投与もしくは選択的取り込みの場合には、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関連していない場合がある。
【０１５６】
投与される組成物の量は、当然ながら、治療される被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存する。
【０１５７】
本明細書に開示した化合物は、知られている方法を用いて有効性および毒性について評価することができる。例えば、特定化合物の、または所定の化学部分を共有する１サブセットの化合物の毒物学は、哺乳動物などの細胞系、および好ましくはヒトの細胞系に対するインビトロ毒性を決定することによって確立できる。そのような試験の結果はしばしば、例えば哺乳動物などの動物、またはより詳細にはヒトにおける毒性を予測する。または、マウス、ラット、ウサギ、もしくはサルなどの動物モデルにおける特定化合物の毒性は、知られている方法を用いて決定できる。特定化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、またはヒト臨床試験などの数種の容認された方法を用いて確立できる。適切なインビトロ動物モデルの非限定的例には、去勢雄性ラットもしくは高齢雄性精巣摘除ラットが含まれる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合は、当業者は、適切な投与のモデル、用量、および経路、ならびにレジメンを選択するために最新技術によって誘導できる。当然ながら、ヒト臨床試験は、ヒトにおける化合物の有効性を決定するためにも使用できる。
【０１５８】
本組成物は、所望であれば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位製剤形を含有していてよいパックまたはディスペンサー器具に入れて提示できる。パックは、例えばブリスターパックなどの、金属もしくはプラスチック箔を含んでいてよい。パックまたはディスペンサー器具には、投与についての説明書が添付されていてよい。パックまたはディスペンサーには、その通知がヒト医学もしくは獣医学投与のための薬剤の形状について政府機関による承認を反映している、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形状で容器と関連付けられた通知を添付することもできる。そのような通知は、例えば、処方箋薬、または承認製品挿入物について米国食品医薬品局によって承認されたラベリングであってよい。適合する医薬上の担体中に調製された本発明の化合物を含む組成物は、さらにまた指示された状態を治療するために調製し、適切な容器内に配置し、そしてラベル表示することができる。
【０１５９】
＜実施例＞
一般的方法
ＮＭＲ法。他に規定しない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ３００ＭＨｚ上に記録され、化学シフトは、７．２６での残留溶媒ピーククロロホルム（ＣＤＣｌ３）および３．３１ｐｐｍでのメタノール（ＣＤ３ＯＤ）と言及されるδ値［ｐｐｍ］で与えられる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ ４００ＭＨｚ分光計上で記録した。カップリング定数Ｊは、ヘルツで報告されている。本化合物のＮＭＲスペクトルは、それらの遊離アミン形について記載されている。材料および溶媒は、市販入手源から入手できる最高グレードであり、それ以上精製せずに使用した。
【０１６０】
ＬＣ／ＭＳ法Ｉ。分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤ単一四重極質量分光計からなる結合分取／分析Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実施した。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱ガス装置を備えたＷａｔｅｒｓ ６００グラジエントポンプ、２７００サンプルマネージャーおよび９９６ ＰＤＡ検出器から構成された。分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム上で実施した。バッファＡ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、バッファＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム。勾配は７分間にわたり３０％ Ｂから１００％ Ｂへランし、１００％ Ｂで１分間保持し、５．５分間にわたり再平衡化させた。このシステムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６１】
ＬＣ／ＭＳ法ＩＩ。分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＱ単一四重極質量分光計からなるＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣ／ＭＳシステム上で実施した。ＨＰＬＣは、９９６ ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ ２７９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴシステムであった。分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラム上で実施した。バッファＡ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、バッファＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム。勾配は５．５分間にわたり３０％ Ｂから１００％ Ｂへランし、１００％ Ｂで０．５分間保持し、２．５分間にわたり再平衡化させた。システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６２】
ＬＣ／ＭＳ法ＩＩＩ。分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤ単一四重極質量分光計からなる結合分取／分析Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上で実施した。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱ガス装置を備えたＷａｔｅｒｓ ６００グラジエントポンプ、２７００サンプルマネージャーおよび９９６ ＰＤＡ検出器から構成された。
【０１６３】
分離は、ＹＭＣ Ｃ１８ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ Ｈ８０、５μｍ ４．６×ｌ００ｍｍカラム上で実施した。バッファＡ：水中の０．１５％ ＴＦＡ、バッファＢ：アセトニトリル／水（９５／５）中の０．１５％ ＴＦＡ。勾配は１０分間にわたり３０％ Ｂから１００％ Ｂへランし、１００％ Ｂで２分間保持し、５分間にわたり再平衡化させた。システムは１ｍＬ／分で作動させた。
【０１６４】
塩酸塩の調製。典型的には、本化合物をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の１Ｍ ＨＣｌを用いて処置し、ｎ−ヘプタンから沈降させた。溶媒を真空中で除去し、乾燥させた後、塩酸塩を固体として入手した。
【実施例１】
【０１６５】
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１７３ＦＢＡ７３ｂＬ）
ピリジン（０．５ｍＬ）中の１９８ＲＬ４１（０．０５０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液にノルトロピン（０．１３４ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１７時間にわたり９０℃で攪拌し続けた。この混合液を酢酸エチルで希釈し、有機相を０．４Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した；乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）の有機相を蒸発させると粗生成物（０．０５５ｇ）が得られたので、これを分取ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（７：３））によって精製した。下方Ｒｆバンドの抽出により１７３ＦＢＡ７３ｂＬ（０．０２６ｇ）が得られた。
【０１６６】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）１５５．６，１４２．１，１３０，７，１２９．４，１２４．５，１１４．５，６５．１，５９．１，４０．５，２７．９，１８．３．
【実施例２】
【０１６７】
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロトルエン（１６５ＲＬ９１）
２−クロロ−６−フルオロトルエン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）および鉄（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコ内で攪拌した。臭素（６．０８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）は各添加間を１分ずつあけて３回に分けて緩徐に添加した。この反応液をさらに１５分間攪拌した。次にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この反応混合液を分離漏斗に移し、無色になるまでチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％、３０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて蒸発させると、１５％ ３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロトルエン（１Ｈ−ＮＭＲによる計算）を含有する無色油として標題化合物が得られた（７．５７ｇ、９８％）。本化合物は、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１６８】
ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．６，Ａｒ−Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３，ＣＨ３）．
【実施例３】
【０１６９】
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１６５ＲＬ８７ａ）
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロトルエン１６５ＲＬ９１（１７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、２３μｍｏｌ）をバイアル中に装填し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、この混合液を電子レンジ中で１５０秒間にわたり２００℃で照射した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、反応混合液を硫酸マグネシウム（４％溶液、３×２０ｍＬ）、次に食塩液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製すると、白色固体（５５ｍｇ、４２％）が得られた。
【０１７０】
ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４，ＣＨ３）．
【実施例４】
【０１７１】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩（１６５ＲＬ９０）
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１６５ＲＬ８７ａ、５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびノルトロピン（１６５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、混合液を電子レンジ中で２時間にわたり２２０℃で照射した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、混合液を塩酸（０．４Ｍ、２×３０ｍＬ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィによってこの生成物をさらに精製すると、標題化合物が得られた（１６．２ｍｇ、１８％）。
【０１７２】
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２）．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９８−１，８１（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
【実施例５】
【０１７３】
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル（１９６ＭＢＴ４−Ｂ）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を６時間にわたり密封フラスコ中で１００℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として１３３ｍｇ（８５％）の標題化合物が得られた。
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【実施例６】
【０１７５】
３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ＦＢＡ１７ｄ）
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の５５〜６５％分散液、１．４５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）に緩徐に加え、反応混合液を１時間攪拌した。Ｂｏｃ−トロピノン（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合液を室温で２０時間攪拌した。水性作業（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）および乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機相の蒸発により粗エポキシドであるスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−オキシラン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ＦＢＡ１０ａ）が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
【０１７６】
Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２９．０ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ１０ａ（５．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、水浴を用いて冷却し、反応混合液を室温で攪拌した。１時間後、混合液を再び冷却し（氷浴）、水（１０ｍＬ）を用いて緩徐にクエンチし、Ｋ２ＣＯ３を用いて水相を飽和させ、反応混合液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させて蒸発させると粗生成物が得られたので、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り上げ、シリカパッドに通して濾過すると、無色油として１９７ＦＢＡ１７ｄが得られた（４．１１ｇ、７７％）。
【０１７７】
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１４．３，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
【実施例７】
【０１７８】
ｅｎｄｏ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（１９７ＦＢＡ２０ａ）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１９７ＦＢＡ１７ｄ（３．８１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を２時間にわたり攪拌し、次に蒸発させると白色固体が得られたので、これを濾過し、ヘプタン（７０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させると白色固体として１９７ＦＢＡ２０ａが得られた（２．１７ｇ、７７％）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．９および３．２，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【実施例８】
【０１８０】
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ１８）
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロトルエン（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン大気下でフラスコに加えた。無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）を加え、反応混合液を１２０℃のアルゴン下で攪拌した。この反応をＧＣ−ＭＳによって監視したところ、２時間後に完全変換が観察された。この混合液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および４％硫酸マグネシウム（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると無色油が得られた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製すると、白色固体（３．７９ｇ、７１％）が得られた。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４，ＣＨ３）．
【実施例９】
【０１８２】
トリフルオロメタンスルホン酸２，３−ジメチル−４−ニトロフェニルエステル（１９５ＪＰ０７）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５７ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２，３−ジメチル−４−ニトロフェノール（１．１２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）へ０℃のアルゴン大気下で加え、結果として生じた混合液を室温で一晩攪拌し続けた。次に２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、この溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を結合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通過させると、黄色油として１．９６ｇ（９８％）の１９５ＪＰ０７が得られた。
【０１８３】
ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９９［Ｍ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１０】
【０１８４】
ｅｎｄｏ−８−（２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９５ＪＰ０８）
１９５ＪＰ０７（７９３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ノルトロピン（１．０１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．５ｍＬ）を１６時間にわたり１１０℃へ加熱した。粗物質を次に室温へ冷却し、水（２００ｍＬ）の中に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、（１：８））によって精製すると黄色固体として４９．７ｍｇ（６．８％）の１９５ＪＰ０８が得られた。
【０１８５】
Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１１】
【０１８６】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ヨードベンゾニトリル（１９５ＪＰ１８）
参照して全体として本明細書に組み込まれるＵｃｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．によるプロトコル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，８５１４−８５１５）を採用して、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンズニトリル（３１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下法でジ−ｔ−ブチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）亜硝酸リチウム（１０ｍＬ ＴＨＦ中で４．０ｍｍｏｌ、参照して全体として本明細書に組み込まれるＵｃｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，３５３９−３５４０）へ０℃で加え０℃で３．５時間攪拌した。ヨウ素（５．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を次に加え、反応液を室温で一晩攪拌した。Ｎａ２ＳａＯ３（１．０Ｍ、５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を加え、次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して結合有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：４０）により溶出するシリカゲルパッドに通して通過させると、１１２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードベンズニトリルが得られた。この物質をノルトロピン（１１４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．１３４ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）と結合し、１３０℃で１．５時間攪拌した。このように入手した粗混合液はｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：２）を用いるシリカゲルパッドを通過させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ｎ−ヘプタン（１：１））によって精製するとオフホワイトの固体として１．５ｍｇ（１．７％）の１９５ＪＰ１８が得られた。
【０１８７】
Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５０−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１２】
【０１８８】
３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル（１９５ＪＰ２２）
この反応を、求電子物質としてのヨウ素の代わりに臭素を用いて実施例１１と同一方法で実施すると、オフホワイトの固体として４．０ｍｇ（０．５％）の１９５ＪＰ２２が得られた。
【０１８９】
Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１３】
【０１９０】
２−ブロモ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル（１９５ＪＰ２６）
この反応を、基質としての２−クロロ−４−フルオロベンズニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを用いて実施例１２と同一方法で実施すると、オフホワイトの固体として１７．６ｍｇ（１．４％）の１９５ＪＰ２６が得られた。
【０１９１】
Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１４】
【０１９２】
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ１４−Ｂ）
濃硫酸（２．５ｍＬ）中の２，３−ジクロロトルエン（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で濃硫酸（２．５ｍＬ）中の硝酸カリウム溶液（３１４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次に氷／水（１００ｍＬ）中に攪拌しながら注入した。結果として生じる水相は、２５％水性アンモニアの添加によってｐＨ１０へ塩基性化し、続いてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘプタン中で０〜１００％の酢酸エチル）によって精製すると、６−および５−硝酸化生成物の４：１混合物が得られた（２３２ｍｇ）。この混合物８０ｍｇをピリジン（１ｍＬ）中に溶解させた。ノルトロピン（１９８ｍｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、黄色固体として標題化合物（２，３−ジクロロトルエンから３５ｍｇ、１４％）が得られた。
【０１９３】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５】
【０１９４】
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１９６ＭＢＴ３０）
硝酸カリウム（６３８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。混合液を室温で１時間攪拌し、次に氷／水（１００ｍＬ）中に攪拌しながら注入した。結果として生じる水相は、２５％水性アンモニアの添加によってｐＨ１０へ塩基性化し、続いてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１９６ＭＢＴ２８−Ａ、１．１６ｇ、９１％）が得られた。位置選択性は、１３Ｃ−ＮＭＲによって確証した。
【０１９５】
ノルトロピン（６２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および１９６ＭＢＴ２８−Ａ（１００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、この混合液を２時間にわたり密封フラスコ内で攪拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、有機相を２Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、次に２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）によって洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製すると、黄色固体として４０ｍｇ（２６％）の標題化合物が得られた。
【０１９６】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１６】
【０１９７】
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ３２）
１９６ＭＢＴ３０（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相はＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色固体として１８ｍｇ（９０％）の標題化合物が得られた。
【０１９８】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１７】
【０１９９】
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロ−ベンズアルデヒドオキシム（１９６ＭＢＴ４０）
１９６ＭＢＴ３０（１３２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、次に水（０．５ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機相を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次に２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）によって洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製すると、黄色固体として４５ｍｇ（３２％）の標題化合物が得られた。
【０２００】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．００（ｍ，３Ｈ），２．３５−１．８０（ｍ，８Ｈ）．
【実施例１８】
【０２０１】
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ４８）
硝酸カリウム（５７８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４．５ｍＬ）中に溶解させ、室温で２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。この混合液を攪拌せずに室温で１０日間放置した。反応混合液から晶出した材料を濾過によって収集すると、黄色針晶として２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（１９６ＭＢＴ３６、４３３ｍｇ、３４％）が得られた。位置選択性は、Ｂａｙｅｒ−Ｄｒｅｗｓｏｎインジゴ合成によって確証した。
【０２０２】
１９６ＭＢＴ３６（１００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相はＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色固体として２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（１９６ＭＢＴ４６−Ａ、９２ｍｇ、９１％）が得られた。
【０２０３】
１９６ＭＢＴ４６−Ａ（９２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびノルトロピン（５３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を３日間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。赤色残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製すると、黄色固体として１．０ｍｇ（１％）の標題化合物が得られた。
【０２０４】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，ｌＨ）．
【実施例１９】
【０２０５】
ｅｎｄｏ−８−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１９６ＭＢＴ６−１）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として１４ｍｇ（９％）の標題化合物が得られた。
【０２０６】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，７Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２０】
【０２０７】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル（１９６ＭＢＴ８−Ｂ）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として１０７ｍｇ（６３％）の標題化合物が得られた。
【０２０８】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２１】
【０２０９】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３５）
２−クロロ−６−メチル安息香酸（９９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に濃塩酸（１ｍＬ）中の硝酸カリウムを滴下した。反応混合液を５分間攪拌し、次に氷浴を除去し、さらに２時間攪拌し続けた。反応混合液を氷（２５ｇ）上に注入し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると所望の３−ニトロ（７０％）および５−ニトロ（３０％）誘導体の混合物が得られた（１１８．６ｍｇ、９５％）。２つの異性体を分離することは試みず、混合物を次の工程で使用した。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．５３（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．４，Ａｒ−Ｈ），７．４４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．８，Ａｒ−Ｈ），７．３１（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．４，Ａｒ−Ｈ），２．５９（ｓ，２．１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．５９（ｓ，０．９Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）．
【実施例２２】
【０２１１】
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３９）
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３５、３０％の５−ニトロ異性体を含有する、２２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびノルトロピン（５３６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で５日間にわたりバイアル内で振とうした。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３×２０ｍＬ）で抽出した。結合アルカリ相のｐＨは、塩酸溶液（６Ｍ）を用いてほぼ５へ調節し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると黄色固体が得られた（１５４ｍｇ、４８％）。
【０２１２】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．９０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，Ａｒ−Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，Ａｒ−Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−ＯＨ）．
【実施例２３】
【０２１３】
ｅｎｄｏ−８−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−オール（１９８ＲＬ４８−３）
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１９８ＲＬ３９、６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。これを０℃で攪拌し、その間にボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に添加した後、混合液を室温へ加温し、一晩攪拌を持続すると、その後のＬＣ−ＭＳ分析はよぼ５０％の変換を証明した。この反応を徐々に進めた（水／酢酸エチル）。移動相として酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣによって粗生成物を２回精製すると、標題化合物が得られた（２．１ｍｇ、３％）。
【０２１４】
Ｒｆ＝０．５７（酢酸エチル）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，Ａｒ−Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２ＯＨ），４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４３−２．２５（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ）．
【実施例２４】
【０２１５】
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロベンゼン（１９８ＲＬ４１）
１−クロロ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（１．００ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を硫酸（１８Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。硫酸（１８Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解させた硝酸カリウム（０．８７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を低温溶液に滴下した。反応混合液を５分間攪拌し、次に氷浴を除去し、さらに２時間攪拌し続けた。反応混合液を氷（２５ｇ）上に注入し、５分間攪拌し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色油（１．３４ｇ、純度８５％）が得られた。本生成物は、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ａｒ−Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）．
【実施例２５】
【０２１７】
４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１９６ＭＢＴ１０−Ｂ）
ノルトロピン（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合液を２０時間にわたり密封フラスコ中で１１０℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出する）によって精製すると、無色固体として５５ｍｇ（３５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２６】
【０２１８】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ９３）
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ１８、２．４８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ｅｎｄｏ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（１９７ＦＢＡ２０ａ、３．３７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．６７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中に溶解させ、この混合液を１８時間にわたり８０℃のアルゴン下で攪拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）中に注入し、３０分間攪拌した。オフホワイトの固体を濾過して取り除き、トルエンから２回再結晶化すると、白色粉末が得られた（１．５３ｇ）。母液を蒸発させ、残留物を再結晶化させると第２バッチの化合物（２１０ｍｇ）が得られ、総収率は４０％となった。
【０２１９】
Ｍｐ＝１４５〜１４７℃．Ｒｆ＝０．６８（酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１））．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，Ａｒ−Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，４Ｈ，Ｔｒ−Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ３）．
【実施例２７】
【０２２０】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩（１９８ＲＬ２６）
塩酸塩は、２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ９３）をジエチルエーテル中に溶解させ、ＨＣｌ（１．１当量、１，４−ジオキサン中の４Ｍ）を加えることによって調製した。この混合液を１５分間にわたり攪拌し続け、沈降した塩を濾過により微細な白色粉末として取り出した。
【０２２１】
Ｍｐ＝１６０℃（分解）。
【実施例２８】
【０２２２】
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリルメシレート（１９８ＲＬ９３−ＭＳ）
メシレート塩は、２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１９８ＲＬ９３）をジエチルエーテル中に溶解させ、メチルスルホン酸塩（１．１当量）を加えることによって調製した。この混合液を１５分間にわたり攪拌し続け、沈降した塩を濾過により微細な白色粉末として取り出した。
【０２２３】
Ｍｐ＝１６４℃（分解）。
【実施例２９】
【０２２４】
受容体活性のインビトロ決定
化合物をアンドロゲンＡＲ受容体での有効性についてスクリーニングするために、機能的受容体アッセイであるＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ−ＳＡＴ（商標））を上記に記載された方法（これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる、米国特許第５，７０７，７９８号）からのわずかな変更を加えて使用した。手短には、ＮＩＨ３Ｔ３細胞をローラーボトル内で７０〜８０％のコンフルエンスへ増殖させた。細胞は次に、製造業者のプロトコルによってＰｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用して、プラスミドＤＮＡを用いて１２〜１６時間にわたりトランスフェクトした。Ｒ−ＳＡＴアッセイは、典型的には３０μｇ／ボトルの受容体および５０μｇ／ボトルのβガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって実施した。使用した全受容体およびヘルパー構築物は、哺乳動物発現ベクター内にあった。ヘルパーは、ＡＲ受容体、典型的にはコアクチベータのリガンド依存性および／またはリガンド非依存性両方の機能を調節するシグナリング分子として規定されている。
【０２２５】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞を１２〜１６時間にわたりトランスフェクトし、次にトリプシン化し、ＤＭＳＯ中で冷凍した。冷凍した細胞を後に解凍し、薬物を含有する９６ウエルプレートの１ウエル当たり１０，０００〜４０，０００ｃｅｌｌｓでプレーティングした。細胞は次に５日間にわたり５％の周囲ＣＯ２を含む加湿大気下中で増殖させた。培地をプレートから除去し、βガラクトシダーゼ基質であるｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ、５％ ＮＰ−４０を含むＰＢＳ中において）の添加によってマーカー遺伝子活性を測定した。結果として生じた比色反応を４２０ｎＭでの分光学的プレートリーダー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ社）において測定した。全データは、コンピュータプログラムＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳｍ）を用いて分析した。
【０２２６】
選択した化合物についての結果は、表１に提示した。
【表１】
【実施例３０】
【０２２７】
アンドロゲン受容体アゴニストのインビボ活性
式Ｉの試験化合物を去勢された雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系ラット（ｎ＝３）へ２週間にわたり１日１回経口投与する。試験化合物（１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）の作用をプロピオン酸テストステロン（１および３ｍｇ／ｋｇ、皮下；陽性コントロール）およびビヒクル（１０％ Ｔｗｅｅｎ８０；陰性コントロール）と比較する。血液ならびに前立腺および精嚢の湿潤重量は、最終投与２４時間後に行われる致死後に測定する。血液は、最終投与２４時間後に行われる致死後にヘパリン収集チューブ中に採取する。血液を遠心分離し、血漿を収集し、血漿サンプルを冷凍する。
【０２２８】
ラット黄体化ホルモン（ＬＨ）血漿中レベルは、製造業者の取扱説明書にしたがってＡｍｅｒｓｈａｍ社からの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて決定する。固相アッセイは、非標識ｒＬＨと限定された量のｒＬＨ特異的抗体についての固定量のビオチン標識ｒＬＨとの競合に基づく。コンジュゲートのストレプトアビジン／ペルオキシダーゼは、基質の存在下でのシグナル増幅および検出を可能にする。
【０２２９】
１９８ＲＬ２６についての結果
２週間にわたる用量１ｍｇ／ｋｇでのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の投与（皮下）は、ビヒクル処置と比較して、前立腺（図１）、精嚢（図２）、および肛門挙筋（図３）の湿潤組織重量における有意な増加を生じさせた。これとは対照的に、２週間にわたる３ｍｇ／ｋｇの１９８ＲＬ２６の１日１回の皮下投与は、湿潤組織重量を有意に変化させるとは思われなかった。高用量（３および１０ｍｇ／ｋｇ）の１９８ＲＬ２６の１日１回の投与は、湿潤組織重量を有意に増加させると思われたが、ＴＰの程度を有意に増加させるとは思われなかった。これらのデータは、ＴＰと比較して、１９８ＲＬ２６を用いた場合の不都合な副作用（すなわち、増加した精嚢および前立腺のサイズ）の可能性は、ＴＰの少なくとも１００倍の用量に達するまでは明白にならない可能性があることを示唆している。去勢術後には、黄体化ホルモン（ＬＨ）の血漿中レベルはおよそ３〜４倍増加した。（図４）。ＴＰ（１ｍｇ／ｋｇ、皮下、１４日間）の長期投与は、実験未使用ラット（非去勢動物）において入手されるＬＨレベルを回復した。１９８ＲＬ２６（様々な用量、経口、１４日間）は、１０ｍｇ／ｋｇで完全逆転が明白になるように、血漿中ＬＨレベルの用量依存性抑制を生成した。
【０２３０】
実施形態および実施例を参照しながら本発明について記載してきたが、本発明の範囲および精神から逸脱せずに、極めて多数の様々な修飾を加えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下（ｓ．ｃ．）投与後の前立腺組織の湿性組織重量を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【図２】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与後の精嚢組織の湿性組織重量を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【図３】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与後の肛門挙筋組織の湿性組織重量を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【図４】２週間にわたるラットへの１または３ｍｇ／ｋｇのプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の１日１回の皮下投与後に去勢したラットにおける血漿中黄体化ホルモン（ＬＨ）を様々な用量の化合物１９８ＲＬ２６（経口）と比較している棒グラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
環Ａは、原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する任意で置換された二環式もしくは三環式非芳香族複素環であり、Ｙ１もＹ２もＣ＝ＯもしくはＣ＝Ｓではない；
Ｒ１は、シアノおよびニトロからなる群から選択される；
Ｚ１およびＺ２は各々、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＨ＝ＮＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるが、ただしＺ１もしくはＺ２のうちの一方が水素であれば、他方は水素ではない；
Ｒ４およびＲ５は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、およびＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される；および
ｎは１〜３の整数である；
ただし前記化合物は
【化２】
ではない）によって表される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
環Ａは二環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記二環式複素環は架橋二環式複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ２は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＨＯおよび−ＣＨ＝ＮＯＲ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、水素、未置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される；
前記架橋二環式複素環は１個の窒素原子を含む；および
Ｒ４は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記二環式複素環は構造：
【化３】
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記架橋二環式複素環は構造：
【化４】
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６はヒドロキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、それにＲ６が結合している同一炭素原子に結合している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１はメチルであり、Ｚ２はクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ヨードベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−ニトロフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒド；
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒドオキシム；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
ｅｎｄｏ−８−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩；および
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリルメシレート、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくはホスホルアミデート。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症，女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、前記状態の１つまたは複数の症状を示す患者へ請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
前記気分障害は、幸福感の欠如、活力の欠如、怒り、被刺激性、悲しみ、疲労感、および神経質からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経変性障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ルイス体（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ）認知症、および前頭側頭型認知症からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
男性における精子形成を調節する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を男性被験者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
ホルモン補充療法の方法であって、ホルモン補充療法を必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
ホルモン補充療法に対する必要は、外科的もしくは化学的手段による睾丸摘除術によって引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
筋力を改善する方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
筋力における改善の必要は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド療法下の喘息によって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
前記代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
生存、機能障害、機能状態、健康認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者へ請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
アンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記受容体を請求項１〜１５のいずれか一項の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３４】
性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症，女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する工程；
男性における精子形成を調節する工程；または
ホルモン補充療法を実行する工程；または
筋力を改善する工程；または
骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する工程；または
生存、機能障害、機能状態、健康認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する工程；または
前立腺癌の進行を遅延させる工程；または
アンドロゲン受容体を調節する工程であって、
それを必要とする患者へ：
【化５】
からなる群から選択される化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
環Ａは、原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する任意で置換された二環式もしくは三環式非芳香族複素環であり、Ｙ１もＹ２もＣ＝ＯもしくはＣ＝Ｓではない；
Ｒ１は、シアノおよびニトロからなる群から選択される；
Ｚ１およびＺ２は各々、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＨ＝ＮＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるが、ただしＺ１もしくはＺ２のうちの一方が水素であれば、他方は水素ではない；
Ｒ４およびＲ５は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、およびＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＳＯ２Ｒ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される；および
ｎは１〜３の整数である；
ただし前記化合物は
【化２】
ではない）によって表される化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
環Ａは二環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記二環式複素環は架橋二環式複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ２は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＨＯおよび−ＣＨ＝ＮＯＲ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、水素、未置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロ）、ハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される；
前記架橋二環式複素環は１個の窒素原子を含む；および
Ｒ４は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記二環式複素環は構造：
【化３】
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記架橋二環式複素環は構造：
【化４】
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６はヒドロキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、それにＲ６が結合している同一炭素原子に結合している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１はメチルもしくはエチルであり、Ｚ２はクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１はメチルであり、Ｚ２はクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ヨードベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−ニトロフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒド；
ｅｎｄｏ−８−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−ニトロベンズアルデヒドオキシム；
ｅｎｄｏ−８−（２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
６−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸；
ｅｎｄｏ−８−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩；および
２−クロロ−４−（３−ｅｎｄｏ−ヒドロキシ−３−ｅｘｏ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−メチルベンゾニトリルメシレート、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくはホスホルアミデート。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症，女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、前記状態の１つまたは複数の症状を示す患者へ請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
前記気分障害は、幸福感の欠如、活力の欠如、怒り、被刺激性、悲しみ、疲労感、および神経質からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経変性障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ルイス体（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ）認知症、および前頭側頭型認知症からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
男性における精子形成を調節する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を男性被験者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
ホルモン補充療法の方法であって、ホルモン補充療法を必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
ホルモン補充療法に対する必要は、外科的もしくは化学的手段による睾丸摘除術によって引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
筋力を改善する方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
筋力における改善の必要は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド療法下の喘息によって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
前記代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
生存、機能障害、機能状態、健康認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する方法であって、それを必要とする被験者に請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前立腺癌の進行を遅延させる方法であって、それを必要とする患者へ請求項１〜１５のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
アンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記受容体を請求項１〜１５のいずれか一項の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３４】
性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症，女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、ＨＩＶ消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する工程；
男性における精子形成を調節する工程；または
ホルモン補充療法を実行する工程；または
筋力を改善する工程；または
骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する工程；または
生存、機能障害、機能状態、健康認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する工程；または
前立腺癌の進行を遅延させる工程；または
アンドロゲン受容体を調節する工程であって、
それを必要とする患者へ：
【化５】
からなる群から選択される化合物を投与する工程を含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５２６８８８（Ｐ２００８−５２６８８８Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０５４７（Ｐ２００７−５５０５４７）
【出願日】平成１８年１月９日（２００６．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０００７３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７６３１７
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５０７２３１１７２）アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月９日（２００６．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０００７３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７６３１７
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５０７２３１１７２）アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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