金属イオン交換クレーを用いてヘテロ芳香族化合物からアシルヘテロ芳香族化合物を調製する方法
【課題】 薬剤、医薬および調味料に対する重要な中間体として使用できるアシルヘテロ芳香族化合物の調整方法に関する。
【解決手段】フラン、チオフェンおよびピロールの中から選択されるヘテロ芳香族化合物をアシル化剤としての炭素数2〜5の酸無水物と、触媒としてＦｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｌａ３＋−交換クレー等の金属イオン交換クレーを使用して０〜１３０℃の温度範囲で１〜２４時間反応させること、および従来方法によりアシルヘテロ芳香族化合物を分離して高純度の生成物を得ることを含んで構成される調整法。
【解決手段】フラン、チオフェンおよびピロールの中から選択されるヘテロ芳香族化合物をアシル化剤としての炭素数2〜5の酸無水物と、触媒としてＦｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｌａ３＋−交換クレー等の金属イオン交換クレーを使用して０〜１３０℃の温度範囲で１〜２４時間反応させること、および従来方法によりアシルヘテロ芳香族化合物を分離して高純度の生成物を得ることを含んで構成される調整法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヘテロ芳香族化合物から、製薬、医薬品、食料に対するフレーバーに対する重要な中間体であるアシルヘテロ芳香族化合物を調製するための改良された方法に関する。特に、本発明は、高純度でアシルヘテロ芳香族化合物を、ヘテロ芳香族から、アシル化剤として炭素数２〜５の酸無水物を使用して、金属交換クレーの存在下で調製する方法に関する。
【０００２】特に、本発明が関するのは、アシルヘテロ芳香族化合物を、ヘテロ芳香族化合物からエコフレンドリーに調製する方法であって、この方法は、アシル化剤として酸無水物および触媒として金属イオン交換クレーを用い、フリーデル−クラフツ試薬として、化学量論量の腐食性および毒性の塩化アルミニウムおよび他のルイス酸やプロトン性酸を使用しない。このアシル化生成物は、製薬、医薬品、フレーバー、芳香剤に対する価値ある中間体である。
【０００３】２−アセチルチオフェンを普通に調製するには、フリーデル−クラフツアセチル化によりチオフェンを酢酸、塩化アセチル、または無水酢酸を用いてルイス酸またはプロトン性酸の存在下で処理する。この生成物を蒸留して精製する。通常、この生成物は１〜２％の３−アセチルチオフェンを不純物として含んでいる。たいていの目的に対しては、９８〜９９％の２−アセチルチオフェンで充分間に合う。
【０００４】
【従来の技術】Finan氏等による刊行物「Journal Chemical Society」（２７２８，１９６３年）を参照すると、ここでは、２−アセチルフラン誘導体をフランからＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いて調製している。これの欠点はＢＦ3・Ｅｔ2Ｏは高価で扱い難いことである。
【０００５】米国特許第4,266,066号を参照すると、ここでは、アセチル化化合物を調製するのに、カルボン酸ハロゲン化物、特にカルボン酸塩化物をアルミニウム−アルキル化合物と２０〜１００℃で反応させている。この反応混合物は常法で処理され、適宜、水を用いて分解され、その後、蒸留される。上記方法の欠点は、化学量論量のアルミニウム化学物や反応後に多量の固体廃棄物を出す有害な材料を使用することおよび危険な分離法を用いてアルミナゲルから前記生成物を得ることである。
【０００６】独国特許Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ 3,618,964およびＨｏｅｌｄｅｒｉｃｈ等による刊行物「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」４９Ａ，４９，１９８９を参照すると、ここでは、ゼオライト触媒の存在下で、アシル化剤を用いたヘテロ芳香族化合物の蒸気相アシル化方法が記載されている。これの主な欠点はアシルヘテロ芳香族化合物の収率が２３〜４１％と悪いことと、蒸気相反応により多くのエネルギーが要ることである。
【０００７】カーク・オスマーによる「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」２４巻，第IV版,３８頁，１９９７を参照すると、ここでは、チオフェンのアシル化を行う際に、酸無水物を用い、リン酸またはＡｌＣｌ3 、ＳｎＣｌ4、ＺｎＣｌ2のような他の触媒を酸塩化物と共に存在させる。これの欠点は、全反応から０．５〜２．０％の３−異性体を生じることである。ユーザーの規格に適合させるために、３−異性体の量を最小限にする触媒系を見出す試みが熱心に続けられてきた。
【０００８】米国特許第5,371,240号を参照すると、ここでは３−アセチルチオフェン混入２−アセチルチオフェンを選択的求電子置換法、つまり臭素化、続く分別蒸留で除去する。これの欠点は純粋な生成物を得るために、付加的な段階、つまり臭素化が要ることである。
【０００９】Ｆｒｉｐｉａｔ等による刊行物「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」１８２，２５７，１９９９を参照すると、ここでは、塩化ブチリルを用いたチオフェンのアシル化をゼオライトの存在下で行い、液相中で定量的な収率を得る。これの欠点は合成ゼオライトが高価であることである。
【００１０】フリ−デル−クラフツアシル化に対して従来のルイス酸金属塩化物を使用する際の固有の欠点はこれらが再生できず、かつ形成されたカルボニル生成物との錯体化のために化学量論量以上を必要とすることである。得られた中間錯体を加水分解により分解処理すると多量の廃棄物を生じ、かつ分離には時間と費用がかかる。
【００１１】アシルヘテロ芳香族化合物の調製に対して、実に種々のアプローチがなされてきた。したがって、アシルヘテロ芳香族化合物の調製法に対して必要なことは、操作が簡単で、毒性および／または腐食性のない培地で行えることである。さらに、触媒は分離が簡単であり、再利用できることが必要である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的はチオフェン、フランおよびピロールから選択されるヘテロ芳香族化合物からアシルヘテロ芳香族化合物を調製する方法を改良することであり、この方法は、アシル化剤として炭素数２〜５の酸無水物を用い金属イオン交換クレーの存在下で０〜１３０℃の範囲の温度にて１〜２４時間反応させ、アシルヘテロ芳香族化合物を常法で分離し、高純度の生成物を得る。この方法には上記のような欠点がない。
【００１３】本発明の他の目的は、より安価で天然に産出する金属イオン交換クレーを触媒として利用することである。本発明の他の目的は、交換用に選択される金属イオンはＦｅ3+、Ｚｎ2+、Ｃｎ2+、Ａｌ3+、Ｌａ3+であることである。本発明の他の目的は、選択されるヘテロ芳香族化合物はチオフェン、フランおよびピロールであることである。
【００１４】更に、本発明の他の目的は、使用される触媒の量はアシル化剤に対して１〜３０重量％であることである。更に、本発明の他の目的は、炭素数２〜５の酸無水物をアシル化剤として使用することである。更に、本発明の他の目的は、ヘテロ芳香族化合物とアシル化剤の比を５：１〜１：５にすることである。更に、本発明の他の目的は、前記反応を０〜１３０℃の範囲の温度で１〜２４時間行うことである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明の新規性が存在するのは、天然に産出するモンモリロナイトおよび酸処理されたモンモリナイトからイオン交換法により容易に得られる金属イオン交換クレーを使用して、フラン、チオフェン、およびピロール等のヘテロ芳香族化合物をアシル化し、これにより、初めて、選択的に２−アシルヘテロ芳香族化合物を＞９９％という優れた収率で得ることにある。このようにして得られた２−アシルヘテロ芳香族化合物には、位置異性体である３−アシルヘテロ芳香族化合物が全くない。これは可溶なルイス酸を使用するアシル化法では普通に生じる異物である。このように本発明は高純度で所望の異性体を提供する。この異性体は特定の薬剤や医薬に対する中間体として使用される。可溶なルイス酸とは違って、ここで使用する固体触媒は溶出液を生じない。本発明法で使用する触媒は、安価であり、穏和な反応条件で数回再利用できるので、本発明にかかる方法はエコフレンドリーであるのみならず、経済的に実施できる。
【００１６】従って、本発明は薬剤、医薬、調味料に対する重要な中間体であるアシルヘテロ芳香族化合物の改良した調製法を提供する。この方法は、フラン、チオフェンおよびピロールから選択されたヘテロ芳香族化合物をアシル化剤として炭素数２〜５の酸無水物と、触媒として金属イオン交換クレーを使用して０〜１３０℃の温度で１〜２４時間反応させること、および前記アシルヘテロ芳香族化合物を従来法により分離して高純度の生成物を得ることを含んで構成される。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の一態様では、使用される触媒は金属イオン交換クレーである。本発明の一態様では、使用される触媒は金属イオン交換クレーであり、これは天然のモンモリロナイトまたは酸処理したモンモリロナイトから容易に得られる。本発明の一態様では、使用される金属イオン交換クレーはＦｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｌａ３＋-交換クレーである。本発明の一態様では、金属イオン交換クレーはより安価で天然のクレーから調製される。本発明の一態様では、交換用に使用される金属イオンはＦｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｌａ３＋である。本発明の一態様では、使用されるアシル化剤は炭素数２〜５の酸無水物、すなわち無水酢酸から無水吉草酸までの中から選択される。本発明の一態様では、この反応は好ましくは２０〜８０℃で２〜１２時間行われる。本発明の一態様では、この反応は＞９９％の高収率で選択的に、２-アシルヘテロ芳香族化合物を生成する。本発明の一態様では、得られた２-アシルヘテロ芳香族化合物はさらに生成することなく直接使用して、特定の薬剤および医薬を調製できる。本発明の一態様では、ヘテロ芳香族化合物対アシル化剤の比は５：１であり、反応のために選択される溶媒はヘテロ芳香族化合物であり、自己溶媒である。
【００１８】天然のモンモリロナイトおよび酸処理したモンモリロナイトから陽イオン交換法によって容易に得られる金属イオン交換クレーを使用して、フラン、チオフェン、およびピロール等のヘテロ芳香族化合物をアシル化することにより、２-アシルヘテロ芳香族化合物を＞９９％の高収率で得る。クレー中に支配的に存在するルイス酸は、酸無水物、すなわちフリーデル-クラフツ求電子置換に対して必要な酸無水物から効果的にアシル陽イオン求電子試薬を生じる。 ２-アシルヘテロ芳香族化合物の選択的形成は、ここで使用され、容易に求電子試薬を生じるクレー触媒の強ルイス酸によりもたらされる好ましい電子的効果のためである。可溶なルイス酸と違って、ここで使用される固体の触媒はいかなる溶出液も生じない。この触媒は安価で穏やかな条件下で数回にわたり再使用できるので、本発明の方法はエコフレンドリーのみならず、経済的である。金属イオン交換クレーを実施例において調製し、これらを使用し、実施例に記載したようにして酸無水物を用いてヘテロ芳香族化合物をアシル化した。
【００１９】
【実施例】実施例1触媒の調製a）K 10モンモリロナイト合成に使用したモンモリロナイトを、（Fluka Grade K10）から0.8当量の交換容量で得た。
b) Ｆｅ３＋-交換モンモリロナイト触媒1リットルのＦｅＣｌ3 (1.0 M) の水溶液に、攪拌下に80g のK 10 モンモリロナイトを添加した。モンモリロナイトK 10 の交換容量を飽和にするために、16〜30時間攪拌を継続した。このクレー懸濁液を遠心分離し、上澄み液を捨てた。このクレー触媒を濾過し、蒸留水で洗浄し、廃液からＣｌ−イオンが消失するまでこの洗浄を繰り返した。このクレーを一晩オーブン中で120℃にて乾燥し、最後に乳鉢ですりつぶした。
c) Ｚｎ２＋-交換触媒実施例bにおけると同様の方法で、1MのＺｎＣｌ2溶液と80gのK10モンモリロナイトを攪拌して、Ｚｎ２＋-交換触媒を調製した。
【００２０】実施例2ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.9gで得た。
【００２１】実施例3ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率1.0gで得た。
【００２２】実施例4ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびK 10モンモリロナイト触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を樹緒流し、粗生成物を収率0.6gで得た。
【００２３】実施例5ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＺｎ２＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.9gで得た。
【００２４】実施例6チオフェン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.7gで得た。
【００２５】実施例7チオフェン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を濃縮し、粗生成物を収率1.2gで得た。
【００２６】実施例8チオフェン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＺｎ２＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率1.1gで得た。
【００２７】実施例9フラン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率1.0gで得た。
【００２８】実施例10フラン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.9gで得た。
【００２９】実施例11フラン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＺｎ２＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.8gで得た。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【発明の効果】1 アシルヘテロ芳香族化合物の、新規でエコフレンドリーな製造方法である。
2 腐蝕性の、化学量論量の塩化アルミニウムおよび他のルイス酸およびプロトン性酸触媒が不要である。
3 交換金属イオンは高収率下での、ヘテロ芳香族化合物のアシル化に対する触媒として初めて使用される。
4 2-アシルヘテロ芳香族化合物に対する選択性は触媒としてのクレー存在下で99%より高い。
5 可溶なルイス酸を使用するアシル化方法で通常生成される3-アシルヘテロ芳香族化合物が生成されない。
6 本発明において得られた2-アシルヘテロ芳香族化合物は特定の薬剤および医薬の調製に対して直接使用できる。
7 作業手順は簡単である。
8 本発明の触媒は数回使用できるので、処分に関して問題は生じない。この触媒は数回使用され、安定した活性を示す。
9 本発明は処分問題がないので、環境に対して安全である。
10 本発明の方法は経済的である。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヘテロ芳香族化合物から、製薬、医薬品、食料に対するフレーバーに対する重要な中間体であるアシルヘテロ芳香族化合物を調製するための改良された方法に関する。特に、本発明は、高純度でアシルヘテロ芳香族化合物を、ヘテロ芳香族から、アシル化剤として炭素数２〜５の酸無水物を使用して、金属交換クレーの存在下で調製する方法に関する。
【０００２】特に、本発明が関するのは、アシルヘテロ芳香族化合物を、ヘテロ芳香族化合物からエコフレンドリーに調製する方法であって、この方法は、アシル化剤として酸無水物および触媒として金属イオン交換クレーを用い、フリーデル−クラフツ試薬として、化学量論量の腐食性および毒性の塩化アルミニウムおよび他のルイス酸やプロトン性酸を使用しない。このアシル化生成物は、製薬、医薬品、フレーバー、芳香剤に対する価値ある中間体である。
【０００３】２−アセチルチオフェンを普通に調製するには、フリーデル−クラフツアセチル化によりチオフェンを酢酸、塩化アセチル、または無水酢酸を用いてルイス酸またはプロトン性酸の存在下で処理する。この生成物を蒸留して精製する。通常、この生成物は１〜２％の３−アセチルチオフェンを不純物として含んでいる。たいていの目的に対しては、９８〜９９％の２−アセチルチオフェンで充分間に合う。
【０００４】
【従来の技術】Finan氏等による刊行物「Journal Chemical Society」（２７２８，１９６３年）を参照すると、ここでは、２−アセチルフラン誘導体をフランからＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いて調製している。これの欠点はＢＦ3・Ｅｔ2Ｏは高価で扱い難いことである。
【０００５】米国特許第4,266,066号を参照すると、ここでは、アセチル化化合物を調製するのに、カルボン酸ハロゲン化物、特にカルボン酸塩化物をアルミニウム−アルキル化合物と２０〜１００℃で反応させている。この反応混合物は常法で処理され、適宜、水を用いて分解され、その後、蒸留される。上記方法の欠点は、化学量論量のアルミニウム化学物や反応後に多量の固体廃棄物を出す有害な材料を使用することおよび危険な分離法を用いてアルミナゲルから前記生成物を得ることである。
【０００６】独国特許Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ 3,618,964およびＨｏｅｌｄｅｒｉｃｈ等による刊行物「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」４９Ａ，４９，１９８９を参照すると、ここでは、ゼオライト触媒の存在下で、アシル化剤を用いたヘテロ芳香族化合物の蒸気相アシル化方法が記載されている。これの主な欠点はアシルヘテロ芳香族化合物の収率が２３〜４１％と悪いことと、蒸気相反応により多くのエネルギーが要ることである。
【０００７】カーク・オスマーによる「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」２４巻，第IV版,３８頁，１９９７を参照すると、ここでは、チオフェンのアシル化を行う際に、酸無水物を用い、リン酸またはＡｌＣｌ3 、ＳｎＣｌ4、ＺｎＣｌ2のような他の触媒を酸塩化物と共に存在させる。これの欠点は、全反応から０．５〜２．０％の３−異性体を生じることである。ユーザーの規格に適合させるために、３−異性体の量を最小限にする触媒系を見出す試みが熱心に続けられてきた。
【０００８】米国特許第5,371,240号を参照すると、ここでは３−アセチルチオフェン混入２−アセチルチオフェンを選択的求電子置換法、つまり臭素化、続く分別蒸留で除去する。これの欠点は純粋な生成物を得るために、付加的な段階、つまり臭素化が要ることである。
【０００９】Ｆｒｉｐｉａｔ等による刊行物「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」１８２，２５７，１９９９を参照すると、ここでは、塩化ブチリルを用いたチオフェンのアシル化をゼオライトの存在下で行い、液相中で定量的な収率を得る。これの欠点は合成ゼオライトが高価であることである。
【００１０】フリ−デル−クラフツアシル化に対して従来のルイス酸金属塩化物を使用する際の固有の欠点はこれらが再生できず、かつ形成されたカルボニル生成物との錯体化のために化学量論量以上を必要とすることである。得られた中間錯体を加水分解により分解処理すると多量の廃棄物を生じ、かつ分離には時間と費用がかかる。
【００１１】アシルヘテロ芳香族化合物の調製に対して、実に種々のアプローチがなされてきた。したがって、アシルヘテロ芳香族化合物の調製法に対して必要なことは、操作が簡単で、毒性および／または腐食性のない培地で行えることである。さらに、触媒は分離が簡単であり、再利用できることが必要である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的はチオフェン、フランおよびピロールから選択されるヘテロ芳香族化合物からアシルヘテロ芳香族化合物を調製する方法を改良することであり、この方法は、アシル化剤として炭素数２〜５の酸無水物を用い金属イオン交換クレーの存在下で０〜１３０℃の範囲の温度にて１〜２４時間反応させ、アシルヘテロ芳香族化合物を常法で分離し、高純度の生成物を得る。この方法には上記のような欠点がない。
【００１３】本発明の他の目的は、より安価で天然に産出する金属イオン交換クレーを触媒として利用することである。本発明の他の目的は、交換用に選択される金属イオンはＦｅ3+、Ｚｎ2+、Ｃｎ2+、Ａｌ3+、Ｌａ3+であることである。本発明の他の目的は、選択されるヘテロ芳香族化合物はチオフェン、フランおよびピロールであることである。
【００１４】更に、本発明の他の目的は、使用される触媒の量はアシル化剤に対して１〜３０重量％であることである。更に、本発明の他の目的は、炭素数２〜５の酸無水物をアシル化剤として使用することである。更に、本発明の他の目的は、ヘテロ芳香族化合物とアシル化剤の比を５：１〜１：５にすることである。更に、本発明の他の目的は、前記反応を０〜１３０℃の範囲の温度で１〜２４時間行うことである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明の新規性が存在するのは、天然に産出するモンモリロナイトおよび酸処理されたモンモリナイトからイオン交換法により容易に得られる金属イオン交換クレーを使用して、フラン、チオフェン、およびピロール等のヘテロ芳香族化合物をアシル化し、これにより、初めて、選択的に２−アシルヘテロ芳香族化合物を＞９９％という優れた収率で得ることにある。このようにして得られた２−アシルヘテロ芳香族化合物には、位置異性体である３−アシルヘテロ芳香族化合物が全くない。これは可溶なルイス酸を使用するアシル化法では普通に生じる異物である。このように本発明は高純度で所望の異性体を提供する。この異性体は特定の薬剤や医薬に対する中間体として使用される。可溶なルイス酸とは違って、ここで使用する固体触媒は溶出液を生じない。本発明法で使用する触媒は、安価であり、穏和な反応条件で数回再利用できるので、本発明にかかる方法はエコフレンドリーであるのみならず、経済的に実施できる。
【００１６】従って、本発明は薬剤、医薬、調味料に対する重要な中間体であるアシルヘテロ芳香族化合物の改良した調製法を提供する。この方法は、フラン、チオフェンおよびピロールから選択されたヘテロ芳香族化合物をアシル化剤として炭素数２〜５の酸無水物と、触媒として金属イオン交換クレーを使用して０〜１３０℃の温度で１〜２４時間反応させること、および前記アシルヘテロ芳香族化合物を従来法により分離して高純度の生成物を得ることを含んで構成される。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の一態様では、使用される触媒は金属イオン交換クレーである。本発明の一態様では、使用される触媒は金属イオン交換クレーであり、これは天然のモンモリロナイトまたは酸処理したモンモリロナイトから容易に得られる。本発明の一態様では、使用される金属イオン交換クレーはＦｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｌａ３＋-交換クレーである。本発明の一態様では、金属イオン交換クレーはより安価で天然のクレーから調製される。本発明の一態様では、交換用に使用される金属イオンはＦｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｌａ３＋である。本発明の一態様では、使用されるアシル化剤は炭素数２〜５の酸無水物、すなわち無水酢酸から無水吉草酸までの中から選択される。本発明の一態様では、この反応は好ましくは２０〜８０℃で２〜１２時間行われる。本発明の一態様では、この反応は＞９９％の高収率で選択的に、２-アシルヘテロ芳香族化合物を生成する。本発明の一態様では、得られた２-アシルヘテロ芳香族化合物はさらに生成することなく直接使用して、特定の薬剤および医薬を調製できる。本発明の一態様では、ヘテロ芳香族化合物対アシル化剤の比は５：１であり、反応のために選択される溶媒はヘテロ芳香族化合物であり、自己溶媒である。
【００１８】天然のモンモリロナイトおよび酸処理したモンモリロナイトから陽イオン交換法によって容易に得られる金属イオン交換クレーを使用して、フラン、チオフェン、およびピロール等のヘテロ芳香族化合物をアシル化することにより、２-アシルヘテロ芳香族化合物を＞９９％の高収率で得る。クレー中に支配的に存在するルイス酸は、酸無水物、すなわちフリーデル-クラフツ求電子置換に対して必要な酸無水物から効果的にアシル陽イオン求電子試薬を生じる。 ２-アシルヘテロ芳香族化合物の選択的形成は、ここで使用され、容易に求電子試薬を生じるクレー触媒の強ルイス酸によりもたらされる好ましい電子的効果のためである。可溶なルイス酸と違って、ここで使用される固体の触媒はいかなる溶出液も生じない。この触媒は安価で穏やかな条件下で数回にわたり再使用できるので、本発明の方法はエコフレンドリーのみならず、経済的である。金属イオン交換クレーを実施例において調製し、これらを使用し、実施例に記載したようにして酸無水物を用いてヘテロ芳香族化合物をアシル化した。
【００１９】
【実施例】実施例1触媒の調製a）K 10モンモリロナイト合成に使用したモンモリロナイトを、（Fluka Grade K10）から0.8当量の交換容量で得た。
b) Ｆｅ３＋-交換モンモリロナイト触媒1リットルのＦｅＣｌ3 (1.0 M) の水溶液に、攪拌下に80g のK 10 モンモリロナイトを添加した。モンモリロナイトK 10 の交換容量を飽和にするために、16〜30時間攪拌を継続した。このクレー懸濁液を遠心分離し、上澄み液を捨てた。このクレー触媒を濾過し、蒸留水で洗浄し、廃液からＣｌ−イオンが消失するまでこの洗浄を繰り返した。このクレーを一晩オーブン中で120℃にて乾燥し、最後に乳鉢ですりつぶした。
c) Ｚｎ２＋-交換触媒実施例bにおけると同様の方法で、1MのＺｎＣｌ2溶液と80gのK10モンモリロナイトを攪拌して、Ｚｎ２＋-交換触媒を調製した。
【００２０】実施例2ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.9gで得た。
【００２１】実施例3ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率1.0gで得た。
【００２２】実施例4ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびK 10モンモリロナイト触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を樹緒流し、粗生成物を収率0.6gで得た。
【００２３】実施例5ピロール(40ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＺｎ２＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.9gで得た。
【００２４】実施例6チオフェン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.7gで得た。
【００２５】実施例7チオフェン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を濃縮し、粗生成物を収率1.2gで得た。
【００２６】実施例8チオフェン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＺｎ２＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下80℃にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率1.1gで得た。
【００２７】実施例9フラン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率1.0gで得た。
【００２８】実施例10フラン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＦｅ３＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.9gで得た。
【００２９】実施例11フラン(50ミリモル)、無水酢酸(10 ミリモル)、およびＺｎ２＋-交換クレー触媒(0.5 g)の混合物を丸底フラスコ (50ミリリットル)中で窒素雰囲気下室温にて攪拌した。この反応完了後(G.C.が後続)、この反応混合物を濾過し、この反応混合物を蒸留し、粗生成物を収率0.8gで得た。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【発明の効果】1 アシルヘテロ芳香族化合物の、新規でエコフレンドリーな製造方法である。
2 腐蝕性の、化学量論量の塩化アルミニウムおよび他のルイス酸およびプロトン性酸触媒が不要である。
3 交換金属イオンは高収率下での、ヘテロ芳香族化合物のアシル化に対する触媒として初めて使用される。
4 2-アシルヘテロ芳香族化合物に対する選択性は触媒としてのクレー存在下で99%より高い。
5 可溶なルイス酸を使用するアシル化方法で通常生成される3-アシルヘテロ芳香族化合物が生成されない。
6 本発明において得られた2-アシルヘテロ芳香族化合物は特定の薬剤および医薬の調製に対して直接使用できる。
7 作業手順は簡単である。
8 本発明の触媒は数回使用できるので、処分に関して問題は生じない。この触媒は数回使用され、安定した活性を示す。
9 本発明は処分問題がないので、環境に対して安全である。
10 本発明の方法は経済的である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 製剤、医薬品、フレーバーに対する重要な中間体として有用なアシルヘテロ芳香族化合物の調製法であって、前記調製法が、フラン、チオフェンおよびピロールから選択されるヘテロ芳香族化合物を、アシル化剤としての炭素数２〜５の酸無水物と、触媒としての金属イオン交換クレーを用いて、０〜１３０℃で１〜２４時間反応させること、および常法によりアシルヘテロ芳香族化合物を分離させ、高純度で生成物を得ることを含んで構成される調製法。
【請求項２】 使用される前記触媒が金属イオン交換クレーである請求項１記載の調製法。
【請求項３】 前記金属イオン交換クレーがＦｅ3+、Ｚｎ2+、Ｃｕ２＋、Ａｌ3+、Ｌａ3+-交換クレーから選択される請求項１記載の調製法。
【請求項４】 前記金属イオン交換クレーが、より安価でかつ天然産のクレーから調製される請求項１記載の調製法。
【請求項５】 使用される前記触媒が、天然のモンモリロナイトまたは酸処理モンモリロナイトから容易に得られる金属イオン交換クレーである請求項１記載の調製法。
【請求項６】 使用される炭素数２〜５の酸無水物が無水酢酸から吉草酸までの中から選択される請求項1記載の調製法。
【請求項７】 前記反応が好ましくは２０〜８０℃で２〜１２時間行われる請求項１記載の調製法。
【請求項８】 ヘテロ芳香族化合物とアシル化剤の比が５：１である請求項１記載の調製法。
【請求項９】 前記反応に対して選択される溶媒が自己溶媒としてのヘテロ芳香族化合物である請求項１記載の調製法。
【請求項１０】 前記反応により２−アシルヘテロ芳香族化合物が９９％を超える高収率で選択的に得られる請求項１記載の調製法。
【請求項１１】 得られる前記２−アシルヘテロ芳香族化合物はさらに精製することなく、特定の薬剤および医薬を得るために、直接使用できる請求項１記載の調製法。
【請求項１】 製剤、医薬品、フレーバーに対する重要な中間体として有用なアシルヘテロ芳香族化合物の調製法であって、前記調製法が、フラン、チオフェンおよびピロールから選択されるヘテロ芳香族化合物を、アシル化剤としての炭素数２〜５の酸無水物と、触媒としての金属イオン交換クレーを用いて、０〜１３０℃で１〜２４時間反応させること、および常法によりアシルヘテロ芳香族化合物を分離させ、高純度で生成物を得ることを含んで構成される調製法。
【請求項２】 使用される前記触媒が金属イオン交換クレーである請求項１記載の調製法。
【請求項３】 前記金属イオン交換クレーがＦｅ3+、Ｚｎ2+、Ｃｕ２＋、Ａｌ3+、Ｌａ3+-交換クレーから選択される請求項１記載の調製法。
【請求項４】 前記金属イオン交換クレーが、より安価でかつ天然産のクレーから調製される請求項１記載の調製法。
【請求項５】 使用される前記触媒が、天然のモンモリロナイトまたは酸処理モンモリロナイトから容易に得られる金属イオン交換クレーである請求項１記載の調製法。
【請求項６】 使用される炭素数２〜５の酸無水物が無水酢酸から吉草酸までの中から選択される請求項1記載の調製法。
【請求項７】 前記反応が好ましくは２０〜８０℃で２〜１２時間行われる請求項１記載の調製法。
【請求項８】 ヘテロ芳香族化合物とアシル化剤の比が５：１である請求項１記載の調製法。
【請求項９】 前記反応に対して選択される溶媒が自己溶媒としてのヘテロ芳香族化合物である請求項１記載の調製法。
【請求項１０】 前記反応により２−アシルヘテロ芳香族化合物が９９％を超える高収率で選択的に得られる請求項１記載の調製法。
【請求項１１】 得られる前記２−アシルヘテロ芳香族化合物はさらに精製することなく、特定の薬剤および医薬を得るために、直接使用できる請求項１記載の調製法。
【公開番号】特開２００１−２８８１６６（Ｐ２００１−２８８１６６Ａ）
【公開日】平成１３年１０月１６日（２００１．１０．１６）
【国際特許分類】
【外国語出願】有
【出願番号】特願２０００−９７９６４（Ｐ２０００−９７９６４）
【出願日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）
【出願人】（５９５０２３８７３）カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (69)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１３年１０月１６日（２００１．１０．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０００−９７９６４（Ｐ２０００−９７９６４）
【出願日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）
【出願人】（５９５０２３８７３）カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (69)
【Ｆターム（参考）】
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