銀含有発泡体
本発明は、硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群から選択される銀塩を含む親水性ポリウレタン発泡体の製造方法に関する。この方法は、（ａ）界面活性剤、及び少なくとも一つの銀塩を含む水相を提供し、少なくとも一つの銀塩は水相に分散される段階；（ｂ）二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを提供する段階；（ｃ）前記水相と前記イソシアネート末端ポリエーテルとを混合し、得られる混合物を発泡体が得られる型に直ちに移動する段階；（ｄ）水分含有量が最大１０重量％になるまで前記発泡体を乾燥する段階、を含む。本発明は前記方法によって製造される親水性ポリウレタン発泡体、及び前記発泡体を含む創傷用ドレッシングも提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体に関する。より詳細には、前記抗菌性かつ親水性の発泡体はポリマーマトリックス内及び発泡体気泡内部の両方においてさらなる量の銀を含む。さらに本発明は、前記抗菌性かつ親水性の発泡体の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第９７／４２９８５号は開口部パターンを含む吸収性発泡材料の層を含む創傷用ドレッシングを開示する。ドレッシングを着けるとき着用者の皮膚に近接して存在する発泡材料の側に開口部が開き、発泡材料の層は皮膚接着性疎水性ゲルの層で被覆され、ドレッシングを着けるとき着用者の皮膚に近接して存在する発泡材料内の開口部の壁の末端部はゲルで被覆される。ドレッシング内に特定の抗菌性又は抗微生物性化合物を含むことに関しては何も開示されていない。
【０００３】
米国特許第５，６６２，９１３号明細書は非環式ポリエーテルポリマーと共に錯体を形成することによって安定化される銀塩の使用について記載する。さらに銀塩のアニオンは銀イオンに関して過剰に存在する。米国特許第５，６６２，９１３号明細書に記載の安定化された銀塩錯体は発泡体内に含まれ得る。この特許に開示される発明の目的は、感染を防ぐための、光安定性、非汚染性抗微生物金属組成物を提供すること、及びポリウレタンベースの発泡体を抗微生物性にすることである。ポリウレタン構造体からの銀の放出を制御することに関しては何も開示されていない。
【０００４】
国際公開第２００４／００７５９５号は銀化合物が制御されて放出されるように製造された柔軟な多孔質ポリウレタン発泡製品を開示する。構造体からの銀の放出は概して遅く、特定の用途では有利であるが、他の用途においては満足すべきものではない。
【０００５】
欧州特許出願公開第１４８６５２３号明細書及び米国特許第４，９３７，２７３号明細書はどちらもゼオライト粒子に結合された抗微生物性銀を含むポリウレタン発泡体に関する。構造体からの銀の放出は概して遅く、特定の用途では有利であるが、他の用途においては満足すべきものではない。
【０００６】
国際公開第２００２／０６２４０３号は元素周期表の第ＩＶ族の金属で形成された放出可能な銀錯体、特に銀ジルコニウム塩、を備える創傷用ドレッシングの製造を開示する。本願の請求項１に記載の銀塩に関しては何も開示されていない。
【０００７】
欧州特許出願公開第００５９０４９号明細書はスルファジアジン銀を含む創傷用ドレッシングに関する。本願の請求項１に記載の銀塩に関しては何も開示されていない。
【０００８】
創傷が異なれば、光微生物剤（銀等）の異なる放出パターンが必要とされる。しかしながら、感染した創傷、及び容易に感染され得る創傷に関して、初期に大量の抗微生物性の銀を放出することができ、及び長期にわたってそのような放出を維持することができるドレッシングを使用することが望ましいだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９７／４２９８５号
【特許文献２】米国特許第５，６６２，９１３号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／００７５９５号
【特許文献４】欧州特許出願公開第１４８６５２３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，９３７，２７３号明細書
【特許文献６】国際公開第２００２／０６２４０３号
【特許文献７】欧州特許出願公開第００５９０４９号明細書
【特許文献８】英国特許第１４２９７１１号明細書
【特許文献９】英国特許第１５０７２３２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は創傷用ドレッシングとして使用され得る抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体の製造方法を提供する。前記方法は以下の段階を含む。
（ａ）界面活性剤を含む水相を提供する段階；
（ｂ）二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを提供する段階；
（ｃ）前記水相と前記イソシアネート末端ポリエーテルとを混合し、得られる混合物を発泡体が得られる型又は連続ウェブに直ちに移動する段階；
（ｄ）水分含有量が最大１０重量％になるまで、好ましくは最大８重量％になるまで、さらに好ましくは最大５重量％になるまで、前記発泡体を乾燥する段階。
【００１１】
本発明の本質的な特徴は段階（ａ）における水相が銀塩を含むことである。前記銀塩の一部は前記水相に分散される。本発明の有利な点は、抗微生物性銀イオンが長期間にわたって好ましい方法で発泡体から放出されることである。前記銀塩は硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群から選択される。
【００１２】
さらに、段階（ｃ）において混合物が加えられる前に、前記型又は連続ウェブを工程紙で裏打ちすることが好ましい。前記工程紙は乾燥段階（ｄ）の前に取り除かれる。
【００１３】
段階（ｄ）の後得られる発泡体の一つの表面に、触媒の存在下で、硬化により架橋されたシリコーンゲルを形成する、一つ以上のゲル形成シリコーン成分を添加することも好ましい。前記触媒は好ましくは白金錯体である。
【００１４】
最後に、本発明は微細孔サイズが３０から１０００μｍの間である抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体を提供し、前記発泡体は上述の方法によって製造されてよい。好ましくは、４８時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は０．２ｍｇ／ｃｍ２より大きく、より好ましくは０．２５ｍｇ／ｃｍ２より大きく、最も好ましくは０．３０ｍｇ／ｃｍ２より大きい。さらには、７２時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は好ましくは０．３ｍｇ／ｃｍ２より大きく、より好ましくは０．３５ｍｇ／ｃｍ２より大きく、最も好ましくは０．４０ｍｇ／ｃｍ２より大きい。好ましくは４８時間後、より好ましくは９６時間後、最も好ましくは１２０時間後の累積された銀放出量は最大０．８０ｍｇ／ｃｍ２である。
【００１５】
好ましくは、発泡体の抗菌特性は、ＡＳＴＭ Ｅ ２１４９基準法に従って３５℃±２℃の温度において１０ｍｌのバクテリア含有模擬創傷液体（ウシ胎仔血清とペプトン水（０．９％（ｗｔ）ＮａＣｌと０．５％（ｗｔ）ペプトンとを含む水溶液）との１：１溶液）に曝されたとき、直径２０ｍｍ及び厚さ５ｍｍの前記発泡体の円形サンプルが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存細胞数を７２時間で１０６から１０２未満に低減することができる、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの生存細胞数を１２０時間で１０６から１０２未満に低減することができるようなものである。
【００１６】
本発明は前記銀放出発泡体を含む創傷ドレッシングも提供する。
【００１７】
したがって、本発明は抗菌性銀イオンの長時間にわたる放出が改良された、抗菌性かつ親水性発泡体の製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の親水性発泡体は基本的には親水性ポリウレタン発泡体である。適切な親水性ポリウレタン発泡体はＨｙｐｏｌ（商標）発泡体として知られるものを含む。Ｈｙｐｏｌ発泡体はＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって市販されるＨｙｐｏｌ親水性プレポリマーから作ることができる。
【００１９】
適合する親水性ポリウレタン発泡体は、二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを表面活性剤及び水と混合して、その混合物を表面上にキャストすることによって作られてよい。
【００２０】
好ましいイソシアネート末端ポリエーテルは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって市販されるＨｙｐｏｌ ＦＨＰ ２０００、２００１、３０００、３００１、２００２、及び２０００ＨＤを含む。ＨｙｐｏｌはＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．による小冊子「Ｈｙｐｏｌ：ｆｏａｍａｂｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ−ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ ｆｏａｍ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に記載される。それらの調製及び使用は、英国特許第１４２９７１１号明細書及び英国特許第１５０７２３２号明細書に記載されている。
【００２１】
適合する親水性ポリマー発泡体を形成するのに適切な界面活性剤は非イオン性界面活性剤を含む。好ましい非イオン性界面活性剤は、ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅによって市販されるＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）として知られるオキシプロピレン−オキシエチレンブロックコポリマーである。好ましいＰｌｕｒｏｎｉｃ界面活性剤はＬ６５、Ｆ８７、Ｐ３８、Ｐ７５、及びＬ６２を含む。
【００２２】
適切な銀源は水に対して適度な溶解度を有する銀塩である。銀塩が殺菌条件において安定であること、及び薬学的に許容できることも重要である。本発明の一つの実施形態において、水に対して適度な溶解度を有する銀塩は水に対する溶解度が低い銀塩と混合される。製造プロセスの間銀塩の一部が水性反応混合物内に分散されることは不可欠である。本発明により使用され得る銀塩の例は、硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群のなかにみられる。
【００２３】
典型的な発泡体を調製するために、１００重量部のＨｙｐｏｌ ＦＨＰ ２０００、２００１、３０００、３００１、２００２、又は２０００ＨＤが、０．３から７重量部の界面活性剤又は界面活性剤の混合物、２から９重量部の硫酸銀等の銀塩、及び３０から３００重量部の水と混合され、発泡混合物が表面上にキャストされる。典型的な発泡混合体はクリーム時間約２０〜３０秒、ライズ時間約６０〜２５０秒、及び硬化時間約４００〜８００秒である。さらに、適切な発泡微細孔サイズは３０から１０００μｍの間で変化し得る。
【００２４】
既に述べたように本発明の抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体は、一つ以上のゲル形成シリコーン成分をそこに加え、添加されたシリコーンが硬化によって架橋ゲルを形成することを可能にすることによって、一面がシリコーンゲルで被覆されてよい。本発明の抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体のコーティングとして使用される架橋シリコーンゲルは、都合がよいことに、その引張強度、透過性、及び剥離強度という観点で特徴付けられ得る。ここで使用される用語として、「引張強度」は問題となる架橋シリコーンゲルの幅５ｃｍ、厚さ３ｍｍの細長い試験片に加えることができる（標準的なＩｎｓｔｒｏｎ試験機による）最大の引張負荷を意味する。
【００２５】
架橋シリコーンゲルは、従来技術で知られるように、例えば反応性基を有する線形シリコーン等、様々なゲル形成シリコーン成分及び混合物から形成されてよい。好ましくは、白金触媒等の適切な触媒の存在下で、ゲルはビニル置換シリコーン成分とヒドリド含有シリコーン成分との間の反応によって形成される。
【００２６】
使用されるゲル形成シリコーン成分は、１００〜１００００ｍＰａｓの範囲内の粘度、３５０〜４０，０００の範囲の数平均分子量を有してよく、例えば、１ｇあたり０．００４〜０．４ｍｍｏｌの反応性基を有してよい。
【００２７】
シリコーンゲルが二つ以上のシリコーン成分の混合物を架橋することによって形成されるとき、様々な成分の分子量及び／又はそれらの反応性基による置換の度合いは異なっていてよい。これは、単に成分の比率を変化させることによって、様々な物理特性を有するゲルが形成されることを可能にする。
【００２８】
本発明の抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体において使用するための適切な架橋シリコーンを形成するための成分は、例えばＷａｃｋｅｒからＷａｃｋｅｒ Ｓｉｌｇｅｌ ６１２との名で入手可能である。
【００２９】
既に述べたように、本発明の構造体は発泡された材料のシートを一つ以上の非架橋シリコーン成分でコーティングした後架橋を起こさせることによって形成される。一つの成分のビニル基を他の成分のヒドリド基と反応させることによって形成されるゲルの場合、そのような硬化は濃度５から１５ｐｐｍの白金錯体等の触媒の存在下で一般的に実行される。そのような場合、ゲルは数日間室温で硬化させることによって形成されてよいが、高い温度が好ましく使用される。例えば、シリコーンゲルは４０℃から１２０℃の温度で、好ましくは８０℃から１００℃の間の温度で硬化されることによって形成され得る。温度８０℃において、硬化には一般的に１０秒から１０分、例えば１から５分かかる。温度５０℃において、硬化には一般的に１０分から２時間、例えば１５分から１時間かかる。
【００３０】
化学的に適切なゲル（ポリジメチルシロキサンゲル）を形成するシリコーン成分の一つの例は、白金触媒を使用した２成分型硬化ＲＴＶシリコーン、例えば、ドイツ、Ｂｕｒｇｈａｕｓｅｎ、Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨのＳｉｌＧｅｌ ６１２、米国、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＮｕＳｉｌ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＭＥＤ−６３４０等、である。
【００３１】
このように、本発明は、使用時に着用者の皮膚に近接して存在する発泡材料の側に開く開口部のパターンを含む、吸収性、抗菌性、かつ親水性の銀イオン含有ポリウレタン発泡材料の層によって特徴付けられるドレッシングを提供する。好ましくは、発泡材料は皮膚に付着する親水性架橋シリコーンゲル層のコーティングを有し、発泡材料の開口部の壁は、ドレッシングが使用されるとき着用者の皮膚に近接して存在する前記壁の端部においてゲルで被覆される。
【００３２】
そこから体液が僅かにのみ又は通常の量滲出する創傷を意図する第１の好ましい実施形態において、発泡体は抗菌性発泡材料内の微細孔からなる開口部パターンを有する。架橋シリコーンゲルが配置される場合、前記ゲルは全ての微細孔を塞ぐことなくゲル層上に隣接する発泡材料の開いた微細孔内部にも僅かに広がる。
【００３３】
好ましくは、発泡材料は使用時に着用者の皮膚から離れて存在する発泡材料の面上が液体不浸透性材料層で覆われる。
【００３４】
抗菌性発泡体を含み、着用者の皮膚に向かうことが意図される側にシリコーンゲルコーティングを有するドレッシングは、皮膚付着力Ｆ１が０．１〜２．０Ｎ、適切には０．２〜１．３Ｎ、及び好ましくは０．２〜０．７Ｎである。
【００３５】
第１の実施形態において、シリコーンゲル層は厚み０．０５〜１．０ｍｍである。
【００３６】
第２の実施形態において、開口部のパターンは発泡材料をゲル形成シリコーン成分の混合物層の上に配置する前に発泡材料内に生成される。
【００３７】
本発明は添付する図面を参照してより詳細に記述される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】一つの実施形態による、本発明のドレッシングの一片の斜視概略図である。
【図１Ａ】図１の説明図の一つの特徴の拡大図である。
【図２】本発明によるシリコーンゲルコーティングを得るための、一つ以上のゲル形成シリコーン成分を発泡体に塗布するための装置を概略的に説明する。
【図３】銀含有構造体からの銀放出が如何に測定されるかを概略的に説明する。
【図４Ａ】図４はここに示される材料（サンプルＡ）と商業的に入手可能な二つの銀発泡体（ＷＯ２００２／０６２４０３号に記載される（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載される（サンプルＣ））とを比較した銀放出の略図を示す。図４Ａは特定の時点における放出された銀の量を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは累積された銀放出を示す。
【図５Ａ】図５はここに示される発明（サンプルＡ）と商業的に入手可能な二つの他の銀発泡製品（ＷＯ２００２／０６２４０３号に記載される（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載される（サンプルＣ））とを比較した持続される抗微生物性効果の略図を示す。図５ＡはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対する効果を示す。本発明によって得られる抗菌性発泡体は参照サンプルと比較して高い抗微生物性、すなわち抗菌性効果を示す。
【図５Ｂ】Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する効果を示す。本発明によって得られる抗菌性発泡体は参照サンプルと比較して高い抗微生物性、すなわち抗菌性効果を示す。
【図６】本発明による構造体を含むドレッシングの製造を説明する。示されているのは、銀発泡体の製造である。水相は水、硫酸銀等の銀塩、及び界面活性剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
図６は製造プロセスを記述する。ポリウレタンプレポリマーは、界面活性剤と、調製混合装置内で分散され及び溶解された銀塩とを含む水相と混合される。反応混合物はその後工程紙で裏打ちされた型又は連続ウェブに移送される。重合反応が終了した後、工程紙は成形物から取り除かれ、得られた発泡体は水分含量が最大１０重量％、好ましくは最大８重量％、最も好ましくは最大５重量％になるまで乾燥される。その後発泡体は層間に紙を配してプラスチック芯に巻き取られ包装される。
【００４０】
図１は本発明の一つの実施形態によるドレッシングの一片を説明する。ドレッシングはドレッシング使用時に着用者の傷又は皮膚に近接して存在する側がゲル層３で被覆された吸収性発泡材料２からなる。図１Ａに概略的に説明されるように、ゲル層３は発泡材料のゲル被覆側に開口する発泡材料の開気孔又は微細孔４の壁の一部がゲルで被覆されるように配置される。ゲル層３は、傷に対向する発泡材料の微細孔の端部の壁の一部を、塞ぐことなく、覆うのみなので、過剰な傷からの液体は発泡材料２内部に取り込まれ、それによって吸収され得る。ゲル層は発泡材料が着用者の傷又は皮膚に直接接触することを防ぐ間隔保持層も形成する。全ゲル層の厚み（すなわち、発泡材料の微細孔内部への貫通の深さを含む）は０．１〜２．０ｍｍである。傷に向かって対向する発泡材料内の微細孔の一部はゲル層によって塞がれる。
【００４１】
外側表面が乾燥しているドレッシングを提供することを意図して、ドレッシングにはゲル層３の反対側に液体不浸透性層５が付与される。この液体不浸透性層５は、薄く、液体不浸透性であるが気体透過性であるプラスチック膜、例えばポリウレタン膜、を含むのが都合がよい。
【００４２】
図１に説明されるドレッシングは、少量から通常量の範囲の量で体液を滲出する創傷に使われることが意図される。発泡層の厚みは１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜６ｍｍである。前述のように、発泡材料は吸収剤として、及びゲルキャリアとして機能し、したがって全体としてのドレッシングは非常に柔軟でしなやかである。ゲルが傷を囲む皮膚に付着するので、ドレッシングが所定の位置に保持される一方で、ゲルが密閉機能を提供し、及び浸軟を防ぐ（すなわち、傷からの体液が健康な皮膚の上を移動し上皮を柔らかくして最終的には損傷を与える）。ゲル層及び発泡材料の開口構造も皮膚が呼吸することを可能にする。本発明において使用される付着性ゲルの性質は、ドレッシングを固定するのに典型的に使用される接着剤、例えばアクリレート接着剤又は最近この目的で使用される熱溶融接着剤、の性質とは全く異なる。これらの接着剤と本発明により使用されるゲルとの間の大きな相違は、前記ゲルがより柔軟であり、かつ前記接着剤と比較して良好な「濡れ性」を有することである。これによってゲルに低い固有接着性（すなわち、ゲルによって提供されるのと同様の有効な全接着を達成するためにより固い接着剤に付与されるはずである固有接着性と比較して、単位接触表面積あたりの接着性が低い）を与えることが可能になる。
【００４３】
図２は本発明による構造体への一つ以上のゲル形成シリコーン成分層の形成に使用するための装置の非常に概略的な図である。説明される装置はその上をプラスチックフィルム８が図２の左から右に輸送されるコンベヤー（図示されない）を含む。未硬化ゲル混合物９の層がフィルム８上に配置される。ゲル混合物とは硬化後にゲルを形成する成分の混合物を意味し、互いに反応して架橋構造を形成することができるポリマーを含む。吸収性発泡材料の層１０はローラー１１を用いて未硬化ゲル混合物の層９に塗布され、層９、１０はオーブン１２内部に移動される。オーブン１２を通過中にゲル混合物は硬化され、発泡材料の下側にゲル層を形成する。
【００４４】
一つ以上のゲル形成成分及び混合物及びそれらの比率、圧力Ｆ、ゲル混合物の量、発泡材料を塗布してから層を加熱するまでの時間、硬化温度等を適切に選択することで発泡材料上に不連続なゲルコーティングが形成されることが見出されている。これはゲル混合物がキャピラリー作用によって発泡材料のゲル混合物に隣接して存在する側に開く発泡材料中の微細孔又は開口部内部に引き込まれるためである。ゲル形成コーティングを微細孔以外の開口が不足している発泡材料に塗布するとき、ゲル混合物は発泡材料の下部に開く過剰に多数の微細孔がゲルコーティングによって詰まったり又は塞がれたりすることがないことを確実にするためにそのような薄さの層に塗布されなくてはならない。ゲル混合物の粘度及び発泡材料中の微細孔サイズも、微細孔内部に浸透する混合物の傾向に影響する。ゲル混合物層は０．０５〜１．００ｍｍの厚みで塗布されることが好ましいことが見出された。ゲル混合物層のかなりの部分は発泡体に吸い込まれ、全ゲル層は、空気及び発泡体を含んで、厚み０．１０〜２．００ｍｍを有する。
【００４５】
抗菌性ポリウレタン発泡体シートの下部をシリコーンゲルでコーティングするための上述の方法の第１の応用において、開気孔の、密度８０から１５０ｋｇ／ｍ３及び厚み５ｍｍである柔軟な親水性ポリウレタン発泡体シートが使用された。
【００４６】
シリコーン混合物はＷａｃｋｅｒから入手されたＳｉｌＧｅｌ６１２から調製され、Ａ成分とＢ成分との混合比が１．０：０．９であった。未硬化の混合物は約１０００ｍＰａの粘度であった。
【００４７】
ポリウレタンシートはローラー１１から圧力Ｆを与えることなく厚み０．２ｍｍのシリコーン混合物上に配置される、言い換えればシリコーン混合物は単に発泡体シートの重量を付与される。発泡材料１０及び下部に位置するシリコーン混合物９をローラー１１からオーブン１２に移動するのにかかる時間は１分間、硬化温度は１３０℃であった。シリコーンはオーブン滞留時間数分で硬化された。気体透過性が高く厚み０．０２５ｍｍのポリウレタンフィルムはその後ゲルコーティングとは反対の面で発泡体に固く接着された。この混合比において、シリコーンゲルの針入度は１６ｍｍであり、ドレッシングの皮膚付着力は０．４２Ｎであると測定された。この条件下で、ゲル混合物層の厚みが、発泡材料上に適切な不連続ゲルコーティングを得るように、好ましくは少なくとも０．１ｍｍであることが見出された。
【００４８】
ゲル混合物層の厚みが０．４ｍｍよりも大きいとき、発泡材料の非常に大きな割合の微細孔が塞がれるようになり、ゲルコーティングの浸透性が不十分となる。
【００４９】
図２に関して記述された方法が実行されるとき、最終製品の品質が多くの因子に依存するのは前述の内容から明らかである。したがって、これらの因子に一般的な制限値を設けることはできず、そのような制限値は使用されるゲル混合物及び発泡材料に関連して経験的に定められなくてはならない。
【００５０】
このように、記載された方法は、図１に関して記述されたタイプのドレッシングが非常に容易に製造されることを可能にする。また、この方法は非常に適応性があり、原則として同じ方法によって、及び同じ装置を用いて、相互に異なる吸収性を有するドレッシングが製造されることを可能にする。
【００５１】
記載されたドレッシングは、もちろん、例えばエチレンオキシド殺菌又は蒸気殺菌等によって殺菌されてよく、殺菌済み包装及び非殺菌包装の両方に関して、様々なサイズでの配送及び様々な種類の傷が意図される。それらが柔軟であるため、圧縮包帯と組み合わせての使用に適し、水脹れ、下腿潰瘍、及び同様の創傷に有益に使用され得る。柔軟性が非常に高いことによって、それらは関節の痛み、例えば膝の痛み及び肘の痛み、に対する使用にも、たとえ痛みが回復するプロセスの後期であっても、適切なものとなる。ドレッシングは問題となる痛み又は傷のサイズに対して適切なサイズに切り取られてもよい。
【００５２】
上述の例示される実施形態が、特に記述される材料及び適用されるプロセスパラメータに関して、本発明の範囲内で変更されてよいことは理解される。
【００５３】
本発明は以下の例においてさらに記述される。
【００５４】
例１：発泡体の調製
発泡体製造プロセスのための水相は、非イオン性界面活性剤Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７、硫酸銀、及び活性炭素を溶解／分散することによって調製された。水相内のこれらの構成成分の最終的な濃度は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７が０．５重量％、及び硫酸銀が２．２重量％であった。溶解された硫酸銀の濃度は０．８重量％であり、残りの硫酸銀は水相に分散された。
【００５５】
同時に、工程紙で裏打ちされた型が準備された。型は、厚さ５ｍｍのシート形状発泡体コーティングが製造できるように十分な深さを有した。
【００５６】
プレポリマーＨｙｐｏｌ ２００１（イソシアネート末端ポリエーテル）が、室温において、４０重量％の量で、調製混合装置内の水相に添加された。得られる混合物は、キャスティング型に直ちに移動された。発泡は３０秒に達し、その後発泡物は１０分間硬化された。硬化の後工程紙は取り除かれ、発泡体は水分含量が最大１０重量％になるまで１２０℃の温度で乾燥された（図１及び２参照）。
【００５７】
例２：発泡材料の吸収
例１において製造された発泡体製品のサンプル、サンプルＡ、及び二つの商業的に入手可能な製品、国際公開２００２／０６２４０３号に記載されるもの（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載されるもの（サンプルＣ）、は６×６ｃｍの試験片に切断され、重量が測定された。その後、試験片は過剰量の水道水に浸漬された。３時間後試験片は再度重量が測定された。得られた結果は表１に示される。
【００５８】
【表１】
【００５９】
この結果は、例１の製品（サンプルＡ）が商業的に入手可能な製品と比較して好ましい、又は若干良い吸収性を有することを示す。
【００６０】
例３：銀の放出
直径２０ｍｍの円形サンプルは、例１により製造されたサンプルＡで示される材料、及び二つの商業的に入手可能な製品、国際公開２００２／０６２４０３号に記載されるもの（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載されるもの（サンプルＣ）、から打ち抜かれた。図３は銀の放出を測定する装置、すなわちどちらもＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅの、ＦａｌｃｏｎＴＭ６ウェルＭｕｌｔｉｗｅｌｌユニット（２）及び対応する細胞培養インサート（４）、を開示する。細胞培養インサート（４）の底部の拡散膜は取り除かれ、防水ポリアミドフィルムで置き換えられた。直径１２ｍｍの開口（６）は底部フィルムから打ち抜かれた。乾燥サンプル（１０）は開口（６）上の細胞培養インサート（４）内に配置された。前記サンプルを圧縮し、かつ底部フィルムに固定するために、ステンレス鋼でできた重り（１２）、重さ１５ｇ及び直径２０ｍｍ、がサンプル（１０）上に準備された。
【００６１】
所定の量のＮａＮＯ３ ０．１５Ｍ水溶液（これ以降試験溶液（８）と呼ばれる）が以下のスキーム（表２）に従ってＭｕｌｔｉｗｅｌｌＴＭユニット（２）に加えられた。
【００６２】
【表２】
【００６３】
細胞培養インサート（４）はＭｕｌｔｉｗｅｌｌＴＭユニット（２）内に配置され、それによって試験溶液（８）とサンプル（１０）との間の接触を可能にする。二区画モデルの蓋が使用された。各サンプリング時間において、サンプル（１０）によって吸収されなかった試験溶液が集められた。各サンプリング時間の後、新たな試験溶液が清浄なＭｕｌｔｉｗｅｌｌＴＭユニットに添加され、細胞培養インサート（４）が同じ試験片（１０）をさらに保持して配置された。全ての六つのサンプルは、全試験の間３回試験された。各サンプリング時間において、銀の放出量が銀イオン電極で評価された。
【００６４】
【表３】
【００６５】
得られた結果は図４Ａ及び４Ｂに示される。例１の製品は一週間の試験期間の間その銀含有量の約７０％を放出する。放出速度が最も大きかったのは約４８時間後である。
【００６６】
例４：抗菌活性
抗菌活性はＡＳＴＭ Ｅ ２１４９基準法に基づく方法を用いて測定された。例１において得られた銀発泡体のサンプル（直径２０ｍｍ）及び参照材料（国際公開２００２／０６２４０３号に記載されるもの（サンプルＢ）、米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載されるもの（サンプルＣ）、及びコントロールサンプル；例１に記載されるような発泡体であるが銀を全く含有しない）は、バクテリア（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、模擬創傷液体（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｆｌｕｉｄ：ＳＷＦ）、すなわち（ウシ胎仔血清とペプトン水（０．９％ＮａＣｌと０．５％ペプトン）との１：１溶液）、１０ｍｌと共にフラスコ中に配置された。フラスコは約１０秒間振とうされ、その後フラスコは３５±２℃で培養された。製品の抗菌効果を測定するため、サンプルは最大８日間２４時間毎に取り出された。サンプル中の生存細胞の数は標準的な平板法算定を用いて決定された。
【００６７】
この実験の結果はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに関する生存細胞数が、試験された他の製品と比較して、ここで示された銀発泡体によって大きく減少することを示す（図５Ａを参照されたい）。Ｍｅｐｉｌｅｘ ＡｇによるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存細胞数の減少も、他の製品と比較して大きい（図５Ｂを参照されたい）。結果は表４Ａ及び４Ｂにも示される。
【００６８】
【表４】
【符号の説明】
【００６９】
２ 吸収性発泡材料
３ ゲル層
５ 液体不浸透性層
【図１−１Ａ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体に関する。より詳細には、前記抗菌性かつ親水性の発泡体はポリマーマトリックス内及び発泡体気泡内部の両方においてさらなる量の銀を含む。さらに本発明は、前記抗菌性かつ親水性の発泡体の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第９７／４２９８５号は開口部パターンを含む吸収性発泡材料の層を含む創傷用ドレッシングを開示する。ドレッシングを着けるとき着用者の皮膚に近接して存在する発泡材料の側に開口部が開き、発泡材料の層は皮膚接着性疎水性ゲルの層で被覆され、ドレッシングを着けるとき着用者の皮膚に近接して存在する発泡材料内の開口部の壁の末端部はゲルで被覆される。ドレッシング内に特定の抗菌性又は抗微生物性化合物を含むことに関しては何も開示されていない。
【０００３】
米国特許第５，６６２，９１３号明細書は非環式ポリエーテルポリマーと共に錯体を形成することによって安定化される銀塩の使用について記載する。さらに銀塩のアニオンは銀イオンに関して過剰に存在する。米国特許第５，６６２，９１３号明細書に記載の安定化された銀塩錯体は発泡体内に含まれ得る。この特許に開示される発明の目的は、感染を防ぐための、光安定性、非汚染性抗微生物金属組成物を提供すること、及びポリウレタンベースの発泡体を抗微生物性にすることである。ポリウレタン構造体からの銀の放出を制御することに関しては何も開示されていない。
【０００４】
国際公開第２００４／００７５９５号は銀化合物が制御されて放出されるように製造された柔軟な多孔質ポリウレタン発泡製品を開示する。構造体からの銀の放出は概して遅く、特定の用途では有利であるが、他の用途においては満足すべきものではない。
【０００５】
欧州特許出願公開第１４８６５２３号明細書及び米国特許第４，９３７，２７３号明細書はどちらもゼオライト粒子に結合された抗微生物性銀を含むポリウレタン発泡体に関する。構造体からの銀の放出は概して遅く、特定の用途では有利であるが、他の用途においては満足すべきものではない。
【０００６】
国際公開第２００２／０６２４０３号は元素周期表の第ＩＶ族の金属で形成された放出可能な銀錯体、特に銀ジルコニウム塩、を備える創傷用ドレッシングの製造を開示する。本願の請求項１に記載の銀塩に関しては何も開示されていない。
【０００７】
欧州特許出願公開第００５９０４９号明細書はスルファジアジン銀を含む創傷用ドレッシングに関する。本願の請求項１に記載の銀塩に関しては何も開示されていない。
【０００８】
創傷が異なれば、光微生物剤（銀等）の異なる放出パターンが必要とされる。しかしながら、感染した創傷、及び容易に感染され得る創傷に関して、初期に大量の抗微生物性の銀を放出することができ、及び長期にわたってそのような放出を維持することができるドレッシングを使用することが望ましいだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９７／４２９８５号
【特許文献２】米国特許第５，６６２，９１３号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／００７５９５号
【特許文献４】欧州特許出願公開第１４８６５２３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，９３７，２７３号明細書
【特許文献６】国際公開第２００２／０６２４０３号
【特許文献７】欧州特許出願公開第００５９０４９号明細書
【特許文献８】英国特許第１４２９７１１号明細書
【特許文献９】英国特許第１５０７２３２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は創傷用ドレッシングとして使用され得る抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体の製造方法を提供する。前記方法は以下の段階を含む。
（ａ）界面活性剤を含む水相を提供する段階；
（ｂ）二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを提供する段階；
（ｃ）前記水相と前記イソシアネート末端ポリエーテルとを混合し、得られる混合物を発泡体が得られる型又は連続ウェブに直ちに移動する段階；
（ｄ）水分含有量が最大１０重量％になるまで、好ましくは最大８重量％になるまで、さらに好ましくは最大５重量％になるまで、前記発泡体を乾燥する段階。
【００１１】
本発明の本質的な特徴は段階（ａ）における水相が銀塩を含むことである。前記銀塩の一部は前記水相に分散される。本発明の有利な点は、抗微生物性銀イオンが長期間にわたって好ましい方法で発泡体から放出されることである。前記銀塩は硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群から選択される。
【００１２】
さらに、段階（ｃ）において混合物が加えられる前に、前記型又は連続ウェブを工程紙で裏打ちすることが好ましい。前記工程紙は乾燥段階（ｄ）の前に取り除かれる。
【００１３】
段階（ｄ）の後得られる発泡体の一つの表面に、触媒の存在下で、硬化により架橋されたシリコーンゲルを形成する、一つ以上のゲル形成シリコーン成分を添加することも好ましい。前記触媒は好ましくは白金錯体である。
【００１４】
最後に、本発明は微細孔サイズが３０から１０００μｍの間である抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体を提供し、前記発泡体は上述の方法によって製造されてよい。好ましくは、４８時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は０．２ｍｇ／ｃｍ２より大きく、より好ましくは０．２５ｍｇ／ｃｍ２より大きく、最も好ましくは０．３０ｍｇ／ｃｍ２より大きい。さらには、７２時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は好ましくは０．３ｍｇ／ｃｍ２より大きく、より好ましくは０．３５ｍｇ／ｃｍ２より大きく、最も好ましくは０．４０ｍｇ／ｃｍ２より大きい。好ましくは４８時間後、より好ましくは９６時間後、最も好ましくは１２０時間後の累積された銀放出量は最大０．８０ｍｇ／ｃｍ２である。
【００１５】
好ましくは、発泡体の抗菌特性は、ＡＳＴＭ Ｅ ２１４９基準法に従って３５℃±２℃の温度において１０ｍｌのバクテリア含有模擬創傷液体（ウシ胎仔血清とペプトン水（０．９％（ｗｔ）ＮａＣｌと０．５％（ｗｔ）ペプトンとを含む水溶液）との１：１溶液）に曝されたとき、直径２０ｍｍ及び厚さ５ｍｍの前記発泡体の円形サンプルが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存細胞数を７２時間で１０６から１０２未満に低減することができる、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの生存細胞数を１２０時間で１０６から１０２未満に低減することができるようなものである。
【００１６】
本発明は前記銀放出発泡体を含む創傷ドレッシングも提供する。
【００１７】
したがって、本発明は抗菌性銀イオンの長時間にわたる放出が改良された、抗菌性かつ親水性発泡体の製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の親水性発泡体は基本的には親水性ポリウレタン発泡体である。適切な親水性ポリウレタン発泡体はＨｙｐｏｌ（商標）発泡体として知られるものを含む。Ｈｙｐｏｌ発泡体はＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって市販されるＨｙｐｏｌ親水性プレポリマーから作ることができる。
【００１９】
適合する親水性ポリウレタン発泡体は、二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを表面活性剤及び水と混合して、その混合物を表面上にキャストすることによって作られてよい。
【００２０】
好ましいイソシアネート末端ポリエーテルは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって市販されるＨｙｐｏｌ ＦＨＰ ２０００、２００１、３０００、３００１、２００２、及び２０００ＨＤを含む。ＨｙｐｏｌはＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．による小冊子「Ｈｙｐｏｌ：ｆｏａｍａｂｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ−ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ ｆｏａｍ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」に記載される。それらの調製及び使用は、英国特許第１４２９７１１号明細書及び英国特許第１５０７２３２号明細書に記載されている。
【００２１】
適合する親水性ポリマー発泡体を形成するのに適切な界面活性剤は非イオン性界面活性剤を含む。好ましい非イオン性界面活性剤は、ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅによって市販されるＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）として知られるオキシプロピレン−オキシエチレンブロックコポリマーである。好ましいＰｌｕｒｏｎｉｃ界面活性剤はＬ６５、Ｆ８７、Ｐ３８、Ｐ７５、及びＬ６２を含む。
【００２２】
適切な銀源は水に対して適度な溶解度を有する銀塩である。銀塩が殺菌条件において安定であること、及び薬学的に許容できることも重要である。本発明の一つの実施形態において、水に対して適度な溶解度を有する銀塩は水に対する溶解度が低い銀塩と混合される。製造プロセスの間銀塩の一部が水性反応混合物内に分散されることは不可欠である。本発明により使用され得る銀塩の例は、硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群のなかにみられる。
【００２３】
典型的な発泡体を調製するために、１００重量部のＨｙｐｏｌ ＦＨＰ ２０００、２００１、３０００、３００１、２００２、又は２０００ＨＤが、０．３から７重量部の界面活性剤又は界面活性剤の混合物、２から９重量部の硫酸銀等の銀塩、及び３０から３００重量部の水と混合され、発泡混合物が表面上にキャストされる。典型的な発泡混合体はクリーム時間約２０〜３０秒、ライズ時間約６０〜２５０秒、及び硬化時間約４００〜８００秒である。さらに、適切な発泡微細孔サイズは３０から１０００μｍの間で変化し得る。
【００２４】
既に述べたように本発明の抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体は、一つ以上のゲル形成シリコーン成分をそこに加え、添加されたシリコーンが硬化によって架橋ゲルを形成することを可能にすることによって、一面がシリコーンゲルで被覆されてよい。本発明の抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体のコーティングとして使用される架橋シリコーンゲルは、都合がよいことに、その引張強度、透過性、及び剥離強度という観点で特徴付けられ得る。ここで使用される用語として、「引張強度」は問題となる架橋シリコーンゲルの幅５ｃｍ、厚さ３ｍｍの細長い試験片に加えることができる（標準的なＩｎｓｔｒｏｎ試験機による）最大の引張負荷を意味する。
【００２５】
架橋シリコーンゲルは、従来技術で知られるように、例えば反応性基を有する線形シリコーン等、様々なゲル形成シリコーン成分及び混合物から形成されてよい。好ましくは、白金触媒等の適切な触媒の存在下で、ゲルはビニル置換シリコーン成分とヒドリド含有シリコーン成分との間の反応によって形成される。
【００２６】
使用されるゲル形成シリコーン成分は、１００〜１００００ｍＰａｓの範囲内の粘度、３５０〜４０，０００の範囲の数平均分子量を有してよく、例えば、１ｇあたり０．００４〜０．４ｍｍｏｌの反応性基を有してよい。
【００２７】
シリコーンゲルが二つ以上のシリコーン成分の混合物を架橋することによって形成されるとき、様々な成分の分子量及び／又はそれらの反応性基による置換の度合いは異なっていてよい。これは、単に成分の比率を変化させることによって、様々な物理特性を有するゲルが形成されることを可能にする。
【００２８】
本発明の抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体において使用するための適切な架橋シリコーンを形成するための成分は、例えばＷａｃｋｅｒからＷａｃｋｅｒ Ｓｉｌｇｅｌ ６１２との名で入手可能である。
【００２９】
既に述べたように、本発明の構造体は発泡された材料のシートを一つ以上の非架橋シリコーン成分でコーティングした後架橋を起こさせることによって形成される。一つの成分のビニル基を他の成分のヒドリド基と反応させることによって形成されるゲルの場合、そのような硬化は濃度５から１５ｐｐｍの白金錯体等の触媒の存在下で一般的に実行される。そのような場合、ゲルは数日間室温で硬化させることによって形成されてよいが、高い温度が好ましく使用される。例えば、シリコーンゲルは４０℃から１２０℃の温度で、好ましくは８０℃から１００℃の間の温度で硬化されることによって形成され得る。温度８０℃において、硬化には一般的に１０秒から１０分、例えば１から５分かかる。温度５０℃において、硬化には一般的に１０分から２時間、例えば１５分から１時間かかる。
【００３０】
化学的に適切なゲル（ポリジメチルシロキサンゲル）を形成するシリコーン成分の一つの例は、白金触媒を使用した２成分型硬化ＲＴＶシリコーン、例えば、ドイツ、Ｂｕｒｇｈａｕｓｅｎ、Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨのＳｉｌＧｅｌ ６１２、米国、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＮｕＳｉｌ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＭＥＤ−６３４０等、である。
【００３１】
このように、本発明は、使用時に着用者の皮膚に近接して存在する発泡材料の側に開く開口部のパターンを含む、吸収性、抗菌性、かつ親水性の銀イオン含有ポリウレタン発泡材料の層によって特徴付けられるドレッシングを提供する。好ましくは、発泡材料は皮膚に付着する親水性架橋シリコーンゲル層のコーティングを有し、発泡材料の開口部の壁は、ドレッシングが使用されるとき着用者の皮膚に近接して存在する前記壁の端部においてゲルで被覆される。
【００３２】
そこから体液が僅かにのみ又は通常の量滲出する創傷を意図する第１の好ましい実施形態において、発泡体は抗菌性発泡材料内の微細孔からなる開口部パターンを有する。架橋シリコーンゲルが配置される場合、前記ゲルは全ての微細孔を塞ぐことなくゲル層上に隣接する発泡材料の開いた微細孔内部にも僅かに広がる。
【００３３】
好ましくは、発泡材料は使用時に着用者の皮膚から離れて存在する発泡材料の面上が液体不浸透性材料層で覆われる。
【００３４】
抗菌性発泡体を含み、着用者の皮膚に向かうことが意図される側にシリコーンゲルコーティングを有するドレッシングは、皮膚付着力Ｆ１が０．１〜２．０Ｎ、適切には０．２〜１．３Ｎ、及び好ましくは０．２〜０．７Ｎである。
【００３５】
第１の実施形態において、シリコーンゲル層は厚み０．０５〜１．０ｍｍである。
【００３６】
第２の実施形態において、開口部のパターンは発泡材料をゲル形成シリコーン成分の混合物層の上に配置する前に発泡材料内に生成される。
【００３７】
本発明は添付する図面を参照してより詳細に記述される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】一つの実施形態による、本発明のドレッシングの一片の斜視概略図である。
【図１Ａ】図１の説明図の一つの特徴の拡大図である。
【図２】本発明によるシリコーンゲルコーティングを得るための、一つ以上のゲル形成シリコーン成分を発泡体に塗布するための装置を概略的に説明する。
【図３】銀含有構造体からの銀放出が如何に測定されるかを概略的に説明する。
【図４Ａ】図４はここに示される材料（サンプルＡ）と商業的に入手可能な二つの銀発泡体（ＷＯ２００２／０６２４０３号に記載される（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載される（サンプルＣ））とを比較した銀放出の略図を示す。図４Ａは特定の時点における放出された銀の量を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは累積された銀放出を示す。
【図５Ａ】図５はここに示される発明（サンプルＡ）と商業的に入手可能な二つの他の銀発泡製品（ＷＯ２００２／０６２４０３号に記載される（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載される（サンプルＣ））とを比較した持続される抗微生物性効果の略図を示す。図５ＡはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対する効果を示す。本発明によって得られる抗菌性発泡体は参照サンプルと比較して高い抗微生物性、すなわち抗菌性効果を示す。
【図５Ｂ】Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する効果を示す。本発明によって得られる抗菌性発泡体は参照サンプルと比較して高い抗微生物性、すなわち抗菌性効果を示す。
【図６】本発明による構造体を含むドレッシングの製造を説明する。示されているのは、銀発泡体の製造である。水相は水、硫酸銀等の銀塩、及び界面活性剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
図６は製造プロセスを記述する。ポリウレタンプレポリマーは、界面活性剤と、調製混合装置内で分散され及び溶解された銀塩とを含む水相と混合される。反応混合物はその後工程紙で裏打ちされた型又は連続ウェブに移送される。重合反応が終了した後、工程紙は成形物から取り除かれ、得られた発泡体は水分含量が最大１０重量％、好ましくは最大８重量％、最も好ましくは最大５重量％になるまで乾燥される。その後発泡体は層間に紙を配してプラスチック芯に巻き取られ包装される。
【００４０】
図１は本発明の一つの実施形態によるドレッシングの一片を説明する。ドレッシングはドレッシング使用時に着用者の傷又は皮膚に近接して存在する側がゲル層３で被覆された吸収性発泡材料２からなる。図１Ａに概略的に説明されるように、ゲル層３は発泡材料のゲル被覆側に開口する発泡材料の開気孔又は微細孔４の壁の一部がゲルで被覆されるように配置される。ゲル層３は、傷に対向する発泡材料の微細孔の端部の壁の一部を、塞ぐことなく、覆うのみなので、過剰な傷からの液体は発泡材料２内部に取り込まれ、それによって吸収され得る。ゲル層は発泡材料が着用者の傷又は皮膚に直接接触することを防ぐ間隔保持層も形成する。全ゲル層の厚み（すなわち、発泡材料の微細孔内部への貫通の深さを含む）は０．１〜２．０ｍｍである。傷に向かって対向する発泡材料内の微細孔の一部はゲル層によって塞がれる。
【００４１】
外側表面が乾燥しているドレッシングを提供することを意図して、ドレッシングにはゲル層３の反対側に液体不浸透性層５が付与される。この液体不浸透性層５は、薄く、液体不浸透性であるが気体透過性であるプラスチック膜、例えばポリウレタン膜、を含むのが都合がよい。
【００４２】
図１に説明されるドレッシングは、少量から通常量の範囲の量で体液を滲出する創傷に使われることが意図される。発泡層の厚みは１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜６ｍｍである。前述のように、発泡材料は吸収剤として、及びゲルキャリアとして機能し、したがって全体としてのドレッシングは非常に柔軟でしなやかである。ゲルが傷を囲む皮膚に付着するので、ドレッシングが所定の位置に保持される一方で、ゲルが密閉機能を提供し、及び浸軟を防ぐ（すなわち、傷からの体液が健康な皮膚の上を移動し上皮を柔らかくして最終的には損傷を与える）。ゲル層及び発泡材料の開口構造も皮膚が呼吸することを可能にする。本発明において使用される付着性ゲルの性質は、ドレッシングを固定するのに典型的に使用される接着剤、例えばアクリレート接着剤又は最近この目的で使用される熱溶融接着剤、の性質とは全く異なる。これらの接着剤と本発明により使用されるゲルとの間の大きな相違は、前記ゲルがより柔軟であり、かつ前記接着剤と比較して良好な「濡れ性」を有することである。これによってゲルに低い固有接着性（すなわち、ゲルによって提供されるのと同様の有効な全接着を達成するためにより固い接着剤に付与されるはずである固有接着性と比較して、単位接触表面積あたりの接着性が低い）を与えることが可能になる。
【００４３】
図２は本発明による構造体への一つ以上のゲル形成シリコーン成分層の形成に使用するための装置の非常に概略的な図である。説明される装置はその上をプラスチックフィルム８が図２の左から右に輸送されるコンベヤー（図示されない）を含む。未硬化ゲル混合物９の層がフィルム８上に配置される。ゲル混合物とは硬化後にゲルを形成する成分の混合物を意味し、互いに反応して架橋構造を形成することができるポリマーを含む。吸収性発泡材料の層１０はローラー１１を用いて未硬化ゲル混合物の層９に塗布され、層９、１０はオーブン１２内部に移動される。オーブン１２を通過中にゲル混合物は硬化され、発泡材料の下側にゲル層を形成する。
【００４４】
一つ以上のゲル形成成分及び混合物及びそれらの比率、圧力Ｆ、ゲル混合物の量、発泡材料を塗布してから層を加熱するまでの時間、硬化温度等を適切に選択することで発泡材料上に不連続なゲルコーティングが形成されることが見出されている。これはゲル混合物がキャピラリー作用によって発泡材料のゲル混合物に隣接して存在する側に開く発泡材料中の微細孔又は開口部内部に引き込まれるためである。ゲル形成コーティングを微細孔以外の開口が不足している発泡材料に塗布するとき、ゲル混合物は発泡材料の下部に開く過剰に多数の微細孔がゲルコーティングによって詰まったり又は塞がれたりすることがないことを確実にするためにそのような薄さの層に塗布されなくてはならない。ゲル混合物の粘度及び発泡材料中の微細孔サイズも、微細孔内部に浸透する混合物の傾向に影響する。ゲル混合物層は０．０５〜１．００ｍｍの厚みで塗布されることが好ましいことが見出された。ゲル混合物層のかなりの部分は発泡体に吸い込まれ、全ゲル層は、空気及び発泡体を含んで、厚み０．１０〜２．００ｍｍを有する。
【００４５】
抗菌性ポリウレタン発泡体シートの下部をシリコーンゲルでコーティングするための上述の方法の第１の応用において、開気孔の、密度８０から１５０ｋｇ／ｍ３及び厚み５ｍｍである柔軟な親水性ポリウレタン発泡体シートが使用された。
【００４６】
シリコーン混合物はＷａｃｋｅｒから入手されたＳｉｌＧｅｌ６１２から調製され、Ａ成分とＢ成分との混合比が１．０：０．９であった。未硬化の混合物は約１０００ｍＰａの粘度であった。
【００４７】
ポリウレタンシートはローラー１１から圧力Ｆを与えることなく厚み０．２ｍｍのシリコーン混合物上に配置される、言い換えればシリコーン混合物は単に発泡体シートの重量を付与される。発泡材料１０及び下部に位置するシリコーン混合物９をローラー１１からオーブン１２に移動するのにかかる時間は１分間、硬化温度は１３０℃であった。シリコーンはオーブン滞留時間数分で硬化された。気体透過性が高く厚み０．０２５ｍｍのポリウレタンフィルムはその後ゲルコーティングとは反対の面で発泡体に固く接着された。この混合比において、シリコーンゲルの針入度は１６ｍｍであり、ドレッシングの皮膚付着力は０．４２Ｎであると測定された。この条件下で、ゲル混合物層の厚みが、発泡材料上に適切な不連続ゲルコーティングを得るように、好ましくは少なくとも０．１ｍｍであることが見出された。
【００４８】
ゲル混合物層の厚みが０．４ｍｍよりも大きいとき、発泡材料の非常に大きな割合の微細孔が塞がれるようになり、ゲルコーティングの浸透性が不十分となる。
【００４９】
図２に関して記述された方法が実行されるとき、最終製品の品質が多くの因子に依存するのは前述の内容から明らかである。したがって、これらの因子に一般的な制限値を設けることはできず、そのような制限値は使用されるゲル混合物及び発泡材料に関連して経験的に定められなくてはならない。
【００５０】
このように、記載された方法は、図１に関して記述されたタイプのドレッシングが非常に容易に製造されることを可能にする。また、この方法は非常に適応性があり、原則として同じ方法によって、及び同じ装置を用いて、相互に異なる吸収性を有するドレッシングが製造されることを可能にする。
【００５１】
記載されたドレッシングは、もちろん、例えばエチレンオキシド殺菌又は蒸気殺菌等によって殺菌されてよく、殺菌済み包装及び非殺菌包装の両方に関して、様々なサイズでの配送及び様々な種類の傷が意図される。それらが柔軟であるため、圧縮包帯と組み合わせての使用に適し、水脹れ、下腿潰瘍、及び同様の創傷に有益に使用され得る。柔軟性が非常に高いことによって、それらは関節の痛み、例えば膝の痛み及び肘の痛み、に対する使用にも、たとえ痛みが回復するプロセスの後期であっても、適切なものとなる。ドレッシングは問題となる痛み又は傷のサイズに対して適切なサイズに切り取られてもよい。
【００５２】
上述の例示される実施形態が、特に記述される材料及び適用されるプロセスパラメータに関して、本発明の範囲内で変更されてよいことは理解される。
【００５３】
本発明は以下の例においてさらに記述される。
【００５４】
例１：発泡体の調製
発泡体製造プロセスのための水相は、非イオン性界面活性剤Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７、硫酸銀、及び活性炭素を溶解／分散することによって調製された。水相内のこれらの構成成分の最終的な濃度は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７が０．５重量％、及び硫酸銀が２．２重量％であった。溶解された硫酸銀の濃度は０．８重量％であり、残りの硫酸銀は水相に分散された。
【００５５】
同時に、工程紙で裏打ちされた型が準備された。型は、厚さ５ｍｍのシート形状発泡体コーティングが製造できるように十分な深さを有した。
【００５６】
プレポリマーＨｙｐｏｌ ２００１（イソシアネート末端ポリエーテル）が、室温において、４０重量％の量で、調製混合装置内の水相に添加された。得られる混合物は、キャスティング型に直ちに移動された。発泡は３０秒に達し、その後発泡物は１０分間硬化された。硬化の後工程紙は取り除かれ、発泡体は水分含量が最大１０重量％になるまで１２０℃の温度で乾燥された（図１及び２参照）。
【００５７】
例２：発泡材料の吸収
例１において製造された発泡体製品のサンプル、サンプルＡ、及び二つの商業的に入手可能な製品、国際公開２００２／０６２４０３号に記載されるもの（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載されるもの（サンプルＣ）、は６×６ｃｍの試験片に切断され、重量が測定された。その後、試験片は過剰量の水道水に浸漬された。３時間後試験片は再度重量が測定された。得られた結果は表１に示される。
【００５８】
【表１】
【００５９】
この結果は、例１の製品（サンプルＡ）が商業的に入手可能な製品と比較して好ましい、又は若干良い吸収性を有することを示す。
【００６０】
例３：銀の放出
直径２０ｍｍの円形サンプルは、例１により製造されたサンプルＡで示される材料、及び二つの商業的に入手可能な製品、国際公開２００２／０６２４０３号に記載されるもの（サンプルＢ）、及び米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載されるもの（サンプルＣ）、から打ち抜かれた。図３は銀の放出を測定する装置、すなわちどちらもＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅの、ＦａｌｃｏｎＴＭ６ウェルＭｕｌｔｉｗｅｌｌユニット（２）及び対応する細胞培養インサート（４）、を開示する。細胞培養インサート（４）の底部の拡散膜は取り除かれ、防水ポリアミドフィルムで置き換えられた。直径１２ｍｍの開口（６）は底部フィルムから打ち抜かれた。乾燥サンプル（１０）は開口（６）上の細胞培養インサート（４）内に配置された。前記サンプルを圧縮し、かつ底部フィルムに固定するために、ステンレス鋼でできた重り（１２）、重さ１５ｇ及び直径２０ｍｍ、がサンプル（１０）上に準備された。
【００６１】
所定の量のＮａＮＯ３ ０．１５Ｍ水溶液（これ以降試験溶液（８）と呼ばれる）が以下のスキーム（表２）に従ってＭｕｌｔｉｗｅｌｌＴＭユニット（２）に加えられた。
【００６２】
【表２】
【００６３】
細胞培養インサート（４）はＭｕｌｔｉｗｅｌｌＴＭユニット（２）内に配置され、それによって試験溶液（８）とサンプル（１０）との間の接触を可能にする。二区画モデルの蓋が使用された。各サンプリング時間において、サンプル（１０）によって吸収されなかった試験溶液が集められた。各サンプリング時間の後、新たな試験溶液が清浄なＭｕｌｔｉｗｅｌｌＴＭユニットに添加され、細胞培養インサート（４）が同じ試験片（１０）をさらに保持して配置された。全ての六つのサンプルは、全試験の間３回試験された。各サンプリング時間において、銀の放出量が銀イオン電極で評価された。
【００６４】
【表３】
【００６５】
得られた結果は図４Ａ及び４Ｂに示される。例１の製品は一週間の試験期間の間その銀含有量の約７０％を放出する。放出速度が最も大きかったのは約４８時間後である。
【００６６】
例４：抗菌活性
抗菌活性はＡＳＴＭ Ｅ ２１４９基準法に基づく方法を用いて測定された。例１において得られた銀発泡体のサンプル（直径２０ｍｍ）及び参照材料（国際公開２００２／０６２４０３号に記載されるもの（サンプルＢ）、米国特許第５，６８１，５７５号明細書及び米国特許第５，８３７，２７５号明細書に記載されるもの（サンプルＣ）、及びコントロールサンプル；例１に記載されるような発泡体であるが銀を全く含有しない）は、バクテリア（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、模擬創傷液体（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｆｌｕｉｄ：ＳＷＦ）、すなわち（ウシ胎仔血清とペプトン水（０．９％ＮａＣｌと０．５％ペプトン）との１：１溶液）、１０ｍｌと共にフラスコ中に配置された。フラスコは約１０秒間振とうされ、その後フラスコは３５±２℃で培養された。製品の抗菌効果を測定するため、サンプルは最大８日間２４時間毎に取り出された。サンプル中の生存細胞の数は標準的な平板法算定を用いて決定された。
【００６７】
この実験の結果はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに関する生存細胞数が、試験された他の製品と比較して、ここで示された銀発泡体によって大きく減少することを示す（図５Ａを参照されたい）。Ｍｅｐｉｌｅｘ ＡｇによるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存細胞数の減少も、他の製品と比較して大きい（図５Ｂを参照されたい）。結果は表４Ａ及び４Ｂにも示される。
【００６８】
【表４】
【符号の説明】
【００６９】
２ 吸収性発泡材料
３ ゲル層
５ 液体不浸透性層
【図１−１Ａ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）界面活性剤を含む水相を提供する段階；
（ｂ）二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを提供する段階；
（ｃ）前記水相と前記イソシアネート末端ポリエーテルとを混合し、得られる混合物を発泡体が得られる型に直ちに移動する段階；
（ｄ）水分含有量が最大１０重量％になるまで、好ましくは最大８重量％になるまで、さらに好ましくは最大５重量％になるまで、前記発泡体を乾燥する段階；を含み、
前記段階（ａ）における水相が硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群から選択される銀塩を含み、前記銀塩の一部は前記水相に分散されることを特徴とする、抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体の製造方法。
【請求項２】
段階（ｃ）において混合物が加えられる前に前記型が工程紙で裏打ちされ、前記工程紙は乾燥段階（ｄ）の前に取り除かれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一つ以上のゲル形成シリコーン成分が触媒の存在下で段階（ｄ）の後得られる発泡体の一つの表面に加えられ、その後前記ゲル形成成分が硬化によって架橋シリコーンゲルを形成する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が白金錯体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
３０から１０００μｍの間の微細孔サイズを有し、少なくとも一つの銀塩を含み、発泡体が請求項１から４の何れか一項に記載の方法によって製造される、抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体。
【請求項６】
４８時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は少なくとも０．２ｍｇ／ｃｍ２であり、好ましくは少なくとも０．２５ｍｇ／ｃｍ２であり、最も好ましくは少なくとも０．３０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項５に記載の発泡体。
【請求項７】
７２時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は少なくとも０．３ｍｇ／ｃｍ２であり、好ましくは少なくとも０．３５ｍｇ／ｃｍ２であり、最も好ましくは少なくとも０．４０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項６に記載の発泡体。
【請求項８】
４８時間後、好ましくは９６時間後、最も好ましくは１２０時間後の累積された銀放出量は最大０．８０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項６又は７に記載の発泡体。
【請求項９】
直径２０ｍｍ及び厚さ５ｍｍの前記発泡体の円形サンプルが、ＡＳＴＭ Ｅ ２１４９基準法に従って３５℃±２℃の温度において、１０ｍｌのバクテリア含有模擬創傷液体（ウシ胎仔血清とペプトン水（０．９重量％ＮａＣｌと０．５重量％ペプトンとを含む水溶液）との１：１溶液）に曝されたとき、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存細胞数を７２時間で１０６から１０２未満に低減することができ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの生存細胞数を１２０時間で１０６から１０２未満に低減することができる、請求項５に記載の発泡体。
【請求項１０】
請求項５から９の何れか一項に記載の発泡体を含む創傷ドレッシング。
【請求項１】
（ａ）界面活性剤を含む水相を提供する段階；
（ｂ）二つ以上の官能基を有するイソシアネート末端ポリエーテルを提供する段階；
（ｃ）前記水相と前記イソシアネート末端ポリエーテルとを混合し、得られる混合物を発泡体が得られる型に直ちに移動する段階；
（ｄ）水分含有量が最大１０重量％になるまで、好ましくは最大８重量％になるまで、さらに好ましくは最大５重量％になるまで、前記発泡体を乾燥する段階；を含み、
前記段階（ａ）における水相が硫酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、炭酸銀、乳酸銀、及びリン酸銀、又はこれらの塩の混合物からなる群から選択される銀塩を含み、前記銀塩の一部は前記水相に分散されることを特徴とする、抗菌性かつ親水性のポリウレタン発泡体の製造方法。
【請求項２】
段階（ｃ）において混合物が加えられる前に前記型が工程紙で裏打ちされ、前記工程紙は乾燥段階（ｄ）の前に取り除かれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一つ以上のゲル形成シリコーン成分が触媒の存在下で段階（ｄ）の後得られる発泡体の一つの表面に加えられ、その後前記ゲル形成成分が硬化によって架橋シリコーンゲルを形成する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が白金錯体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
３０から１０００μｍの間の微細孔サイズを有し、少なくとも一つの銀塩を含み、発泡体が請求項１から４の何れか一項に記載の方法によって製造される、抗菌性かつ親水性ポリウレタン発泡体。
【請求項６】
４８時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は少なくとも０．２ｍｇ／ｃｍ２であり、好ましくは少なくとも０．２５ｍｇ／ｃｍ２であり、最も好ましくは少なくとも０．３０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項５に記載の発泡体。
【請求項７】
７２時間後の発泡体の１ｃｍ２あたりの累積された銀放出量は少なくとも０．３ｍｇ／ｃｍ２であり、好ましくは少なくとも０．３５ｍｇ／ｃｍ２であり、最も好ましくは少なくとも０．４０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項６に記載の発泡体。
【請求項８】
４８時間後、好ましくは９６時間後、最も好ましくは１２０時間後の累積された銀放出量は最大０．８０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項６又は７に記載の発泡体。
【請求項９】
直径２０ｍｍ及び厚さ５ｍｍの前記発泡体の円形サンプルが、ＡＳＴＭ Ｅ ２１４９基準法に従って３５℃±２℃の温度において、１０ｍｌのバクテリア含有模擬創傷液体（ウシ胎仔血清とペプトン水（０．９重量％ＮａＣｌと０．５重量％ペプトンとを含む水溶液）との１：１溶液）に曝されたとき、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存細胞数を７２時間で１０６から１０２未満に低減することができ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの生存細胞数を１２０時間で１０６から１０２未満に低減することができる、請求項５に記載の発泡体。
【請求項１０】
請求項５から９の何れか一項に記載の発泡体を含む創傷ドレッシング。
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図６】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図６】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５２０３１３（Ｐ２０１０−５２０３１３Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１１１３（Ｐ２００９−５５１１１３）
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１０９８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４２７６
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０７２２６７０９）メンリッケ・ヘルス・ケア・アーベー (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１０９８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４２７６
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０７２２６７０９）メンリッケ・ヘルス・ケア・アーベー (30)
【Ｆターム（参考）】
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