鎮吐パッチ
【課題】本発明の主な目的は、様々な嘔吐症状に起因する抗癌剤による化学療法に適用され、患者の肌に貼付して安定した血漿中濃度を５日以上維持する鎮吐パッチを提供することである。また、その製造工程が簡単になり、パッチのサイズが小さく、一回に貼付して有効な血漿中濃度を５日間維持する鎮吐パッチを提供することである。この５日間に、他の薬剤を貼付する必要がないため、患者の受ける治療中の不便さを防ぐことができる。
【解決手段】本発明に係る鎮吐パッチは、バック接着層、剥離層、及びバック接着層と剥離層の間に配置された薬物貯留層を備えている。薬物貯留層は、鎮吐医薬組成物を含み、鎮吐医薬組成物は、鎮吐活性成分、透過促進剤及び感圧接着剤を含んでなる。
【解決手段】本発明に係る鎮吐パッチは、バック接着層、剥離層、及びバック接着層と剥離層の間に配置された薬物貯留層を備えている。薬物貯留層は、鎮吐医薬組成物を含み、鎮吐医薬組成物は、鎮吐活性成分、透過促進剤及び感圧接着剤を含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮吐パッチに関し、特に、マトリックス型の鎮吐薬経皮吸収パッチに関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収パッチは、治療効果を達成するために、薬物の活性成分を特定の速さで皮膚から使用者の体内に浸透させ、血液を介して使用者の全身に達する。このようなパッチは、肝臓での初回通過代謝の影響を避け、薬物の利用可能率を向上させるだけでなく、静脈注射、経口または肛門から薬物を利用する上での不便や痛みを克服することができる。薬物は、特定の速さで人体に入るため、血液中にある薬物の有効濃度が長い間に維持でき、安定した治療効果を得る。経皮パッチを用いた治療中に、患者は、不快症状が発生すると、直ちに治療を停止することができ、薬物が体内にある時に派生する症状を発生させない。このため、その利便性は患者の治療応諾性を促進し、薬を飲み忘れて不快症状の再発を防ぐだけでなく、若い患者としては、注射に対する恐怖心がなくなる。したがって、このような注射、経口服用の必要がない医療器具類は、薬剤送達（ドラッグ・デリバリ）システムで重要な役割を果たす。
【０００３】
経皮吸収パッチは、主にリザーバ型（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ ｔｙｐｅ）パッチ及びマトリックス型（ｍａｔｒｉｘ ｔｙｐｅ）パッチから成る。リザーバ型パッチは、多量のアルコールや他の溶剤を加えることによって、より高い濃度の薬物を含むことができるが、皮膚に対する刺激性を引き起こす。マトリックス型パッチは、より低い濃度の薬物を含むことができるが、薬物との効果的な接触面積を大きくなり、他の溶剤などを加える量がより少なくなるので、皮膚に対する刺激性を減少させる。近年では、経皮吸収パッチは、そのサイズがより小さくなるため、主としてマトリックス型パッチであり、患者は使用する時、より快適に感じ、皮膚に対する刺激性を減少させることができる。
【０００４】
抗癌剤治療を受ける患者には、最も一般的で悩ましい副作用が吐き気と嘔吐であり、脱水や栄養不良を引き起こし、治療効果にかなり影響する可能性がある。化学療法による嘔吐は、急性嘔吐（Ａｃｕｔｅ ｅｍｅｓｉｓ）、遅発性嘔吐（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｅｍｅｓｉｓ）及び予測性嘔吐（Ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ Ｅｍｅｓｉｓ）に分けられる。現在の化学療法薬による吐き気と嘔吐を治療する薬物は、経口投与、静脈投与、及び肛門投与を含んでいる。患者に対する静脈投与では、病院へ行って行い医療スタッフによってケアされることを必要とし、患者は、注射部位に応じて、赤みや熱が発生して、不快に感じる。経口製剤では、頻繁に使用することに加えて、その効果には患者による個人差があり、特に、嚥下障害患者が制限される。肛門坐薬は、効果の個人差があるだけでなく、その使用にも更に不便になるため、患者には受け入れ難い。したがって、長時間に有効濃度を維持できる経皮吸収パッチは、より良い選択を患者に提供することができる。
【０００５】
化学療法では、細胞がセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）を放出させ、セロトニンが５−ＨＴ３（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ３）−受容体を刺激して嘔吐を誘発するため、５−ＨＴ３−受容体に対する拮抗薬を使ってセロトニンの作用を遮断することにより、鎮吐効果を得る。グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）は、５−ＨＴ３−受容体に対して、強い効果と高い選択性を有し、抗癌剤の化学療法及び放射線療法に伴う吐き気と嘔吐を予防及び治療できる。このような制吐剤カイトリル（登録商標）（グラニセトロン）は、経口および静脈投与製剤として使用されている。抗癌剤の化学療法に伴う吐き気と嘔吐の治療については、カイトリル（登録商標）経口錠剤（または液体）として２ｍｇ（または１０ｍｌ）を１日１回で、又は、１ｍｇ（または５ｍｌ）を１日２回で、ガン患者に投与した後の７日間、最大血漿中濃度（ｐｅａｋ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が６ｎｇ／ｍｌである。
【０００６】
現在、市場での利用可能な鎮吐経皮吸収薬剤は、英国会社ＰｒｏＳｔｒａｋａｎが開発していたサンキューソ（Ｓａｎｃｕｓｏ（登録商標））である。サンキューソは、２００８年９月１２日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の認可を取得した。サンキューソは、グラニセトロンを活性成分として、その剤量が３．１ｍｇ／２４ｈｒである。サンキューソの実際の完成品としては、３４．３ｍｇのグラニセトロンを含む５２平方センチメートルのパッチであり、そのパッチを使用して、５日間、効果を維持できる。サンキューソに関する欧州特許（ＥＰ１５８９９５６Ｂ）によると、アクリル系接着剤は、非酸性ヒドロキシル官能基を含むため、浸透増強剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を使用しなくても、ある程度の浸透量を維持する。サンキューソパッチの欠点は、その面積が大きすぎて、患者は長期的に使用すると、非常に不愉快になるので、更に改善させる必要がある。
【０００７】
また、米国アベイレ社が開発した制吐剤「ＡＢ−１００１」は、もう一つの経皮吸収パッチである。米国特許公開番号（ＵＳ２００６／０２６３４２１Ａ１）によると、「ＡＢ−１００１」は、皮膚接触層の重量に対して０．５〜１５％の浸透増強剤を含むマトリックス型経皮吸収パッチであり、パッチを取り除いた後でも、有効な血漿中濃度を１２時間以上維持することができる。
【０００８】
したがって、本発明は、上記従来技術の欠点に鑑み、使用者をより快適にさせ、有効な血漿中濃度を更に維持できる、新規の「鎮吐パッチ」を開発する必要があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主な目的は、鎮吐パッチを提供することにより、様々な抗癌剤の化学療法に起因する嘔吐症状に適用され、患者の肌に貼付して安定した血漿中濃度を５日以上維持することである。また、本発明による鎮吐パッチは、その製造工程が簡単になり、パッチのサイズが小さく、一回に貼付して有効な血漿中濃度を５日間維持することができる。そのことにより、他の薬剤投与により発生する、不便さを防ぐことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一観点によれば、鎮吐パッチを提供することである。その鎮吐パッチは、バック接着層と、剥離層と、前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、前記薬物貯留層は、鎮吐医薬組成物を含み、前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分を含んでいることを特徴とする。
【００１１】
上記構成の本発明に係る鎮吐パッチにおいて、前記鎮吐パッチは、１０〜１００ｃｍ２、好ましくは１０〜６０ｃｍ２の面積を有する。前記鎮吐医薬組成物は、更に１〜１０重量％の透過促進剤及び感圧接着剤を含み、前記鎮吐活性成分は、５−ＨＴ３−受容体に対する拮抗薬であり、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）を含み、前記感圧接着剤は、アクリル系ポリマー（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）からなり、非水溶性感圧接着剤であり、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７（以上ＤＵＲＯ−ＴＡＫ社製）、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７８８（以上ＧＥＬＶＡ社製）を含んでいる。
【００１２】
上記構成の本発明に係る鎮吐パッチにおいて、前記透過促進剤は、Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸、及びＣ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムからなる群から少なくとも一つを選ぶものであり、前記脂肪族アルコールは、プロピレングリコール、ベンジルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から少なくとも一つを選ぶものであり、前記脂肪族カルボン酸は、オレイン酸であり、前記アミドまたはラクタムは、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から少なくとも一つを選ぶものである。
【００１３】
上述の目的を達成するために、本発明の鎮吐パッチは、鎮吐医薬組成物を含む鎮吐パッチであって、前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分と、１〜１０重量％の透過促進剤と、感圧接着剤と、を含んでいることを特徴とする。
【００１４】
上記構成の本発明に係る鎮吐パッチにおける好ましい態様は、前記鎮吐パッチは、マトリックス型経皮吸収パッチであり、バック接着層と、剥離層と、前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、前記薬物貯留層は、前記鎮吐医薬組成物を含み、前記鎮吐パッチは、５２ｃｍ２以下の面積を有し、使用された後に、最大血漿中濃度が０．４８ｎｇ／ｍｌ／ｃｍ２であり、６ｎｇ／ｍｌである有効な血漿中濃度を５日間維持する。
【発明の効果】
【００１５】
以上の説明によると、本発明の鎮吐パッチは、拡散作用により鎮吐薬を安定的に持続放出し、有効な濃度を少なくとも５日間維持することができる。又、鎮吐パッチの接触面積が小さくなって、それを使用することは容易且つ快適なだけではなく、効果を補うために薬を飲み忘れてもそれによる副作用を減らすことができる。よって、本発明は、吐き気や嘔吐などを治療するための最良の選択である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施形態による鎮吐パッチを示す図である。
【図２】本発明の実施形態によるＧｒａ−１９０の薬物浸透（フラックス、Ｆｌｕｘ）量を示す図である。
【図３】本発明の実施形態によるＧｒａ−１９０の薬物累積浸透量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下のように、本発明を実施例に基づいて詳述するが、あくまでも例示であって、本発明の範囲はこれらの実施形態に限定されない。本発明の範囲は、特許請求の範囲に記載されており、さらに特許請求の範囲の記載と均等な意味及び範囲内での全ての変更を含んでいる。
【００１８】
図１を参照して下さい。図１は、本発明の実施形態による鎮吐パッチを示す図である。鎮吐パッチ１は、バック接着層１１、剥離層１２、及びバック接着層１１と剥離層１２の間に配置された薬物貯留層（マトリックス層）１３を備えている。薬物貯留層１３には、鎮吐医薬組成物１３０が含まれている。
【００１９】
前記実施形態において、鎮吐医薬組成物１３０は、鎮吐活性成分及び感圧接着剤を含み、更に適量の透過促進剤を加える。一つの実施形態における鎮吐医薬組成物１３０の組成成分としては、１〜１５重量％の鎮吐活性成分及び１〜１０重量％の透過促進剤であり、他の組成成分は感圧接着剤である。
【００２０】
前記実施形態において、前記鎮吐活性成分は、皮下に吸収されていた薬物成分とし、例えば、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）などを含んでいる。前記感圧接着剤は、アクリル系ポリマー（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）からなり、例えば非水溶性感圧接着剤である。前記感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７８８などを含んでいる。前記透過促進剤は、必要に応じて適切に選択することができ、例えば、Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸、及びＣ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムから選ばれる、少なくとも一つの化合物である。前記透過促進剤は、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、シネオール（Ｃｉｎｅｏｌｅ）、オレイン酸（Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、オレイルアルコール（Ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ベンジルアルコール（Ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、メチルラウリン酸（Ｍｅｔｈｙｌ ｌａｕｒａｔｅ）、トリアセチン（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、ジメチルアセトアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、クエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ）、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ミリスチン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）からなる群から選ばれる少なくとも１つを使用する。
【００２１】
本発明の実施形態において、鎮吐パッチ１は、単層、高分子のマトリックス型の経皮吸収パッチであり、その製造方法は、次のとおりである。透過促進剤と鎮吐活性成分と均一に混合し、非水溶性感圧接着剤を追加して混合し、透明な接着液を成す。前記透明な接着液を剥離層１２に塗布し、乾燥工程を行った後、バック接着層１１（パッチの保護層）と圧着して成る。最後に、鎮吐パッチ１を１０〜１００ｃｍ２に切り、好ましくは１０〜６０ｃｍ２に切る。
【００２２】
本発明の実施形態において、本発明の人間の経皮による鎮吐パッチから薬物浸透試験の試験管（生体外）テストと結果を示した。薬物浸透率のイン・ビトロ評価法は、透明な浸透ボトル（変更されたフランツ拡散セル）及び人皮（ヒト死体皮膚）又は人造皮（膜）等の皮膚浸透装置を薬物浸透量試験用の評価装置とし、ｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を抽出液として、以下の実験工程を行う。
【００２３】
人皮を予めサイズ（１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）に切り、皮膚浸透装置に置い、鎮吐パッチ１の剥離層１２を取り除いて人皮の上に置く。拡散タンクに溶液を受け入れ、装置全体を３２℃で維持する。鎮吐パッチ１は、各サンプリングすべき時点でサンプリングされ、ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）によって薬物浸透濃度を分析し、試験管テストでの皮膚の単位面積における毎時当たりの薬物浸透量を計算する（ＦＬＵＸ（μｇ／ｃｍ２・ｈｒ））。
【００２４】
模擬実験方法は、以下の通りであり、そのモデルは、フィックの法則（Ｆｉｃｋ‘ｓ Ｌａｗ）により、パッチから皮膚への薬物を移動することができると想定される。
その中、Ｃは薬物濃度であり、Ｄは拡散係数である。
【００２５】
時間がゼロになった時、Ｃ＝Ｃｔ＝０になる。パッチにある薬物は、皮膚の角質層と真皮層との分界に拡散すると、血液によって全身循環に取り込まれる。拡散に関する基本法則（式１）に基づき、パッチの拡散係数Ｄｐ及び角質層の拡散係数Ｄｓを得って、拡散係数Ｄｐ、Ｄｓを代入してモデルの演算に用いられる。
【００２６】
血漿中薬物濃度を演算する方程式は、以下の式２である。
【００２７】
【００２８】
試験管テストでの皮膚の単位面積における毎時当たりの薬物浸透量により、コンピュータシミュレーションプログラムを使って、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。前記計算された濃度に基づき、薬物を安定的に放出させ、６ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度を５日間維持することを予測できる。
【００２９】
以下の実施形態Ａ−１〜Ａ−３には、さまざまな割合の鎮吐医薬組成物１３０を有する鎮吐パッチ１は、人皮（ヒト死体皮膚）に対する浸透実験を行って、実験結果が示された。また、鎮吐医薬組成物１３０は、実施例Ａ−１〜Ａ−３において、グラニセトロンを鎮吐活性成分とするものであるが、現実の用途においてはそれに限定されない。
【００３０】
実施例Ａ−１
１．経皮吸収パッチは、その処方が表Ａ−１−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して７〜１０重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸であり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６である。
【００３１】
表Ａ−１−１
【００３２】
２．表Ａ−１−２は、毎時当たりの平均経皮薬物浸透量により、毎時の皮膚浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、４と９時間及び１、２、３、４と５日目である（使用された人皮番号：０９５８０５００１０７）。
【００３３】
表Ａ−１−２
【００３４】
３．表Ａ−１−３は、コンピュータシミュレーションプログラムにより、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。
【００３５】
表Ａ−１−３
【００３６】
実施例Ａ−１の処方Ｇｒａ−６２を一例として、試験管テストでの単位面積における毎時当たりの薬物浸透量により、コンピュータシミュレーションプログラムを使って、単位面積において、０．４８ｎｇ／ｍｌ／ｃｍ２である薬物の最大血漿中濃度を計算して得る。１２．５ｃｍ２のパッチを用いると、６ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度を５日間維持することを予測できる。
【００３７】
実施例Ａ−２
１．経皮吸収パッチは、その処方が表Ａ−２−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して５〜９重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸又はオレイン酸とオレイルアルコールを加えた混合物であり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００３８】
表Ａ−２−１
【００３９】
２．表Ａ−２−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、皮膚浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、４と９時間及び１、２、３、４と５日目である（使用された人皮番号：０７８２７００１１２）。
【００４０】
表Ａ−２−２
【００４１】
３．表Ａ−２−３は、コンピュータシミュレーションプログラムにより、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。
【００４２】
表Ａ−２−３
【００４３】
実施例Ａ−３
１．経皮吸収パッチは、その処方が表Ａ−３−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して５〜６重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸又はプロピレングリコールであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６である。
【００４４】
表Ａ−３−１
【００４５】
２．表Ａ−３−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、皮膚浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、４と９時間及び１、２、３、４と５日目である（使用された人皮番号：０７０９２００１０８）。
【００４６】
表Ａ−３−２
【００４７】
３．表Ａ−３−３は、コンピュータシミュレーションプログラムにより、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。
【００４８】
表Ａ−３−３
【００４９】
以下の実施例Ｂ−１〜Ｂ−３には、さまざまな割合の鎮吐医薬組成物１３０を有する鎮吐パッチ１は、人造皮膜（ＣｏＴｒａｎ ９７２８ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（３Ｍ，ＦＥＢ０８ Ｂ＃０１０））に対する浸透実験（試験管テスト）を行って、実験結果を示した。また、鎮吐医薬組成物１３０は、グラニセトロンを鎮吐活性成分とするものであるが、それに限定されない。
【００５０】
実施例Ｂ−１
１．本実施形態による経皮吸収パッチは、その処方が表Ｂ−１−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して５〜７重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群から少なくとも一つが選ばれたものであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００５１】
表Ｂ−１−１
【００５２】
２．表Ｂ−１−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、人造皮膜の浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、１、２及び３日目である。
【００５３】
表Ｂ−１−２
【００５４】
実施例Ｂ−２
１．本実施形態による経皮吸収パッチは、その処方が表Ｂ−２−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して４〜７重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から少なくとも一つを選ぶものであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００５５】
表Ｂ−２−１
【００５６】
２．表Ｂ−２−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、人造皮膜の浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、１、２及び３日目である。
【００５７】
表Ｂ−２−２
【００５８】
実施例Ｂ−３
１．本実施形態による経皮吸収パッチは、その処方が表Ｂ−３−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して３〜４重量％であり、透過促進剤は、オレイルアルコールであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００５９】
表Ｂ−３−１
【００６０】
２．表Ｂ−３−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、人造皮膜（処方番号：Ｇｒａ−１９０）の浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、１、２、３、４と５日目である。
【００６１】
表Ｂ−３−２
【００６２】
図２を更に参照して下さい。図２には、本発明の実施形態によるＧｒａ−１９０の薬物浸透（フラックス、Ｆｌｕｘ）量を示す。又、図３を参照して下さい。図３には、Ｇｒａ−１９０の薬物累積浸透量を示す。
【００６３】
また、以下の実施例Ｃ−１〜Ｃ−６には、本発明の実施形態による鎮吐医薬組成物の処方により、健常者に対する（試験管テスト）浸透試験結果を示す。
【００６４】
実施例Ｃ−１
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−５９
処方組成（重量％）：７％のグラニセトロン、９％のオレイン酸、８４％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：４８時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−１を参照して下さい。
【００６５】
表Ｃ−１
【００６６】
実施例Ｃ−２
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−１７７
処方組成（重量％）：５％のグラニセトロン、７％のオレイルアルコール、８８％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：４８時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−２を参照して下さい。
【００６７】
表Ｃ−２
【００６８】
実施例Ｃ−３
健常者の数：２
処方番号：Ｇｒａ−１９１
処方組成（重量％）：３％のグラニセトロン、７％のオレイルアルコール、９０％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：４８時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−３を参照して下さい。
【００６９】
表Ｃ−３
【００７０】
実施例Ｃ−４
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−１９０
処方組成（重量％）：４％のグラニセトロン、５％のオレイルアルコール、９１％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：５２時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−４を参照して下さい。
【００７１】
表Ｃ−４
【００７２】
実施例Ｃ−５
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−１９０
処方組成（重量％）：４％のグラニセトロン、５％のオレイルアルコール、９１％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：６０ｃｍ２
実験期間：７２時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−５を参照して下さい。
【００７３】
表Ｃ−５
【００７４】
実施例Ｃ−６
健常者の数：７
処方番号：Ｇｒａ−１９０
処方組成（重量％）：４％のグラニセトロン、５％のオレイルアルコール、９１％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：６０ｃｍ２
実験期間：１５６時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−６を参照して下さい。
【００７５】
表Ｃ−６
【００７６】
以上の説明によると、当業者であれば本発明の技術思想を逸脱しない範囲で、多様な変更及び修正が可能であることが分かる。従って、本発明の技術的な範囲は、明細書の詳細な説明に記載された内容に限らず、特許請求の範囲によって定めなければならない。
【符号の説明】
【００７７】
１ 鎮吐パッチ
１１ バック接着層
１２ 剥離層
１３ 薬物貯留層
１３０ 鎮吐医薬組成物
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮吐パッチに関し、特に、マトリックス型の鎮吐薬経皮吸収パッチに関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収パッチは、治療効果を達成するために、薬物の活性成分を特定の速さで皮膚から使用者の体内に浸透させ、血液を介して使用者の全身に達する。このようなパッチは、肝臓での初回通過代謝の影響を避け、薬物の利用可能率を向上させるだけでなく、静脈注射、経口または肛門から薬物を利用する上での不便や痛みを克服することができる。薬物は、特定の速さで人体に入るため、血液中にある薬物の有効濃度が長い間に維持でき、安定した治療効果を得る。経皮パッチを用いた治療中に、患者は、不快症状が発生すると、直ちに治療を停止することができ、薬物が体内にある時に派生する症状を発生させない。このため、その利便性は患者の治療応諾性を促進し、薬を飲み忘れて不快症状の再発を防ぐだけでなく、若い患者としては、注射に対する恐怖心がなくなる。したがって、このような注射、経口服用の必要がない医療器具類は、薬剤送達（ドラッグ・デリバリ）システムで重要な役割を果たす。
【０００３】
経皮吸収パッチは、主にリザーバ型（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ ｔｙｐｅ）パッチ及びマトリックス型（ｍａｔｒｉｘ ｔｙｐｅ）パッチから成る。リザーバ型パッチは、多量のアルコールや他の溶剤を加えることによって、より高い濃度の薬物を含むことができるが、皮膚に対する刺激性を引き起こす。マトリックス型パッチは、より低い濃度の薬物を含むことができるが、薬物との効果的な接触面積を大きくなり、他の溶剤などを加える量がより少なくなるので、皮膚に対する刺激性を減少させる。近年では、経皮吸収パッチは、そのサイズがより小さくなるため、主としてマトリックス型パッチであり、患者は使用する時、より快適に感じ、皮膚に対する刺激性を減少させることができる。
【０００４】
抗癌剤治療を受ける患者には、最も一般的で悩ましい副作用が吐き気と嘔吐であり、脱水や栄養不良を引き起こし、治療効果にかなり影響する可能性がある。化学療法による嘔吐は、急性嘔吐（Ａｃｕｔｅ ｅｍｅｓｉｓ）、遅発性嘔吐（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｅｍｅｓｉｓ）及び予測性嘔吐（Ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ Ｅｍｅｓｉｓ）に分けられる。現在の化学療法薬による吐き気と嘔吐を治療する薬物は、経口投与、静脈投与、及び肛門投与を含んでいる。患者に対する静脈投与では、病院へ行って行い医療スタッフによってケアされることを必要とし、患者は、注射部位に応じて、赤みや熱が発生して、不快に感じる。経口製剤では、頻繁に使用することに加えて、その効果には患者による個人差があり、特に、嚥下障害患者が制限される。肛門坐薬は、効果の個人差があるだけでなく、その使用にも更に不便になるため、患者には受け入れ難い。したがって、長時間に有効濃度を維持できる経皮吸収パッチは、より良い選択を患者に提供することができる。
【０００５】
化学療法では、細胞がセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）を放出させ、セロトニンが５−ＨＴ３（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ３）−受容体を刺激して嘔吐を誘発するため、５−ＨＴ３−受容体に対する拮抗薬を使ってセロトニンの作用を遮断することにより、鎮吐効果を得る。グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）は、５−ＨＴ３−受容体に対して、強い効果と高い選択性を有し、抗癌剤の化学療法及び放射線療法に伴う吐き気と嘔吐を予防及び治療できる。このような制吐剤カイトリル（登録商標）（グラニセトロン）は、経口および静脈投与製剤として使用されている。抗癌剤の化学療法に伴う吐き気と嘔吐の治療については、カイトリル（登録商標）経口錠剤（または液体）として２ｍｇ（または１０ｍｌ）を１日１回で、又は、１ｍｇ（または５ｍｌ）を１日２回で、ガン患者に投与した後の７日間、最大血漿中濃度（ｐｅａｋ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が６ｎｇ／ｍｌである。
【０００６】
現在、市場での利用可能な鎮吐経皮吸収薬剤は、英国会社ＰｒｏＳｔｒａｋａｎが開発していたサンキューソ（Ｓａｎｃｕｓｏ（登録商標））である。サンキューソは、２００８年９月１２日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の認可を取得した。サンキューソは、グラニセトロンを活性成分として、その剤量が３．１ｍｇ／２４ｈｒである。サンキューソの実際の完成品としては、３４．３ｍｇのグラニセトロンを含む５２平方センチメートルのパッチであり、そのパッチを使用して、５日間、効果を維持できる。サンキューソに関する欧州特許（ＥＰ１５８９９５６Ｂ）によると、アクリル系接着剤は、非酸性ヒドロキシル官能基を含むため、浸透増強剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）を使用しなくても、ある程度の浸透量を維持する。サンキューソパッチの欠点は、その面積が大きすぎて、患者は長期的に使用すると、非常に不愉快になるので、更に改善させる必要がある。
【０００７】
また、米国アベイレ社が開発した制吐剤「ＡＢ−１００１」は、もう一つの経皮吸収パッチである。米国特許公開番号（ＵＳ２００６／０２６３４２１Ａ１）によると、「ＡＢ−１００１」は、皮膚接触層の重量に対して０．５〜１５％の浸透増強剤を含むマトリックス型経皮吸収パッチであり、パッチを取り除いた後でも、有効な血漿中濃度を１２時間以上維持することができる。
【０００８】
したがって、本発明は、上記従来技術の欠点に鑑み、使用者をより快適にさせ、有効な血漿中濃度を更に維持できる、新規の「鎮吐パッチ」を開発する必要があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主な目的は、鎮吐パッチを提供することにより、様々な抗癌剤の化学療法に起因する嘔吐症状に適用され、患者の肌に貼付して安定した血漿中濃度を５日以上維持することである。また、本発明による鎮吐パッチは、その製造工程が簡単になり、パッチのサイズが小さく、一回に貼付して有効な血漿中濃度を５日間維持することができる。そのことにより、他の薬剤投与により発生する、不便さを防ぐことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一観点によれば、鎮吐パッチを提供することである。その鎮吐パッチは、バック接着層と、剥離層と、前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、前記薬物貯留層は、鎮吐医薬組成物を含み、前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分を含んでいることを特徴とする。
【００１１】
上記構成の本発明に係る鎮吐パッチにおいて、前記鎮吐パッチは、１０〜１００ｃｍ２、好ましくは１０〜６０ｃｍ２の面積を有する。前記鎮吐医薬組成物は、更に１〜１０重量％の透過促進剤及び感圧接着剤を含み、前記鎮吐活性成分は、５−ＨＴ３−受容体に対する拮抗薬であり、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）を含み、前記感圧接着剤は、アクリル系ポリマー（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）からなり、非水溶性感圧接着剤であり、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７（以上ＤＵＲＯ−ＴＡＫ社製）、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７８８（以上ＧＥＬＶＡ社製）を含んでいる。
【００１２】
上記構成の本発明に係る鎮吐パッチにおいて、前記透過促進剤は、Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸、及びＣ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムからなる群から少なくとも一つを選ぶものであり、前記脂肪族アルコールは、プロピレングリコール、ベンジルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から少なくとも一つを選ぶものであり、前記脂肪族カルボン酸は、オレイン酸であり、前記アミドまたはラクタムは、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から少なくとも一つを選ぶものである。
【００１３】
上述の目的を達成するために、本発明の鎮吐パッチは、鎮吐医薬組成物を含む鎮吐パッチであって、前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分と、１〜１０重量％の透過促進剤と、感圧接着剤と、を含んでいることを特徴とする。
【００１４】
上記構成の本発明に係る鎮吐パッチにおける好ましい態様は、前記鎮吐パッチは、マトリックス型経皮吸収パッチであり、バック接着層と、剥離層と、前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、前記薬物貯留層は、前記鎮吐医薬組成物を含み、前記鎮吐パッチは、５２ｃｍ２以下の面積を有し、使用された後に、最大血漿中濃度が０．４８ｎｇ／ｍｌ／ｃｍ２であり、６ｎｇ／ｍｌである有効な血漿中濃度を５日間維持する。
【発明の効果】
【００１５】
以上の説明によると、本発明の鎮吐パッチは、拡散作用により鎮吐薬を安定的に持続放出し、有効な濃度を少なくとも５日間維持することができる。又、鎮吐パッチの接触面積が小さくなって、それを使用することは容易且つ快適なだけではなく、効果を補うために薬を飲み忘れてもそれによる副作用を減らすことができる。よって、本発明は、吐き気や嘔吐などを治療するための最良の選択である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施形態による鎮吐パッチを示す図である。
【図２】本発明の実施形態によるＧｒａ−１９０の薬物浸透（フラックス、Ｆｌｕｘ）量を示す図である。
【図３】本発明の実施形態によるＧｒａ−１９０の薬物累積浸透量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下のように、本発明を実施例に基づいて詳述するが、あくまでも例示であって、本発明の範囲はこれらの実施形態に限定されない。本発明の範囲は、特許請求の範囲に記載されており、さらに特許請求の範囲の記載と均等な意味及び範囲内での全ての変更を含んでいる。
【００１８】
図１を参照して下さい。図１は、本発明の実施形態による鎮吐パッチを示す図である。鎮吐パッチ１は、バック接着層１１、剥離層１２、及びバック接着層１１と剥離層１２の間に配置された薬物貯留層（マトリックス層）１３を備えている。薬物貯留層１３には、鎮吐医薬組成物１３０が含まれている。
【００１９】
前記実施形態において、鎮吐医薬組成物１３０は、鎮吐活性成分及び感圧接着剤を含み、更に適量の透過促進剤を加える。一つの実施形態における鎮吐医薬組成物１３０の組成成分としては、１〜１５重量％の鎮吐活性成分及び１〜１０重量％の透過促進剤であり、他の組成成分は感圧接着剤である。
【００２０】
前記実施形態において、前記鎮吐活性成分は、皮下に吸収されていた薬物成分とし、例えば、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）などを含んでいる。前記感圧接着剤は、アクリル系ポリマー（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）からなり、例えば非水溶性感圧接着剤である。前記感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７８８などを含んでいる。前記透過促進剤は、必要に応じて適切に選択することができ、例えば、Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸、及びＣ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムから選ばれる、少なくとも一つの化合物である。前記透過促進剤は、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、シネオール（Ｃｉｎｅｏｌｅ）、オレイン酸（Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、オレイルアルコール（Ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ベンジルアルコール（Ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、メチルラウリン酸（Ｍｅｔｈｙｌ ｌａｕｒａｔｅ）、トリアセチン（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、ジメチルアセトアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、クエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ）、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ミリスチン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）からなる群から選ばれる少なくとも１つを使用する。
【００２１】
本発明の実施形態において、鎮吐パッチ１は、単層、高分子のマトリックス型の経皮吸収パッチであり、その製造方法は、次のとおりである。透過促進剤と鎮吐活性成分と均一に混合し、非水溶性感圧接着剤を追加して混合し、透明な接着液を成す。前記透明な接着液を剥離層１２に塗布し、乾燥工程を行った後、バック接着層１１（パッチの保護層）と圧着して成る。最後に、鎮吐パッチ１を１０〜１００ｃｍ２に切り、好ましくは１０〜６０ｃｍ２に切る。
【００２２】
本発明の実施形態において、本発明の人間の経皮による鎮吐パッチから薬物浸透試験の試験管（生体外）テストと結果を示した。薬物浸透率のイン・ビトロ評価法は、透明な浸透ボトル（変更されたフランツ拡散セル）及び人皮（ヒト死体皮膚）又は人造皮（膜）等の皮膚浸透装置を薬物浸透量試験用の評価装置とし、ｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を抽出液として、以下の実験工程を行う。
【００２３】
人皮を予めサイズ（１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）に切り、皮膚浸透装置に置い、鎮吐パッチ１の剥離層１２を取り除いて人皮の上に置く。拡散タンクに溶液を受け入れ、装置全体を３２℃で維持する。鎮吐パッチ１は、各サンプリングすべき時点でサンプリングされ、ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）によって薬物浸透濃度を分析し、試験管テストでの皮膚の単位面積における毎時当たりの薬物浸透量を計算する（ＦＬＵＸ（μｇ／ｃｍ２・ｈｒ））。
【００２４】
模擬実験方法は、以下の通りであり、そのモデルは、フィックの法則（Ｆｉｃｋ‘ｓ Ｌａｗ）により、パッチから皮膚への薬物を移動することができると想定される。
その中、Ｃは薬物濃度であり、Ｄは拡散係数である。
【００２５】
時間がゼロになった時、Ｃ＝Ｃｔ＝０になる。パッチにある薬物は、皮膚の角質層と真皮層との分界に拡散すると、血液によって全身循環に取り込まれる。拡散に関する基本法則（式１）に基づき、パッチの拡散係数Ｄｐ及び角質層の拡散係数Ｄｓを得って、拡散係数Ｄｐ、Ｄｓを代入してモデルの演算に用いられる。
【００２６】
血漿中薬物濃度を演算する方程式は、以下の式２である。
【００２７】
【００２８】
試験管テストでの皮膚の単位面積における毎時当たりの薬物浸透量により、コンピュータシミュレーションプログラムを使って、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。前記計算された濃度に基づき、薬物を安定的に放出させ、６ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度を５日間維持することを予測できる。
【００２９】
以下の実施形態Ａ−１〜Ａ−３には、さまざまな割合の鎮吐医薬組成物１３０を有する鎮吐パッチ１は、人皮（ヒト死体皮膚）に対する浸透実験を行って、実験結果が示された。また、鎮吐医薬組成物１３０は、実施例Ａ−１〜Ａ−３において、グラニセトロンを鎮吐活性成分とするものであるが、現実の用途においてはそれに限定されない。
【００３０】
実施例Ａ−１
１．経皮吸収パッチは、その処方が表Ａ−１−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して７〜１０重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸であり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６である。
【００３１】
表Ａ−１−１
【００３２】
２．表Ａ−１−２は、毎時当たりの平均経皮薬物浸透量により、毎時の皮膚浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、４と９時間及び１、２、３、４と５日目である（使用された人皮番号：０９５８０５００１０７）。
【００３３】
表Ａ−１−２
【００３４】
３．表Ａ−１−３は、コンピュータシミュレーションプログラムにより、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。
【００３５】
表Ａ−１−３
【００３６】
実施例Ａ−１の処方Ｇｒａ−６２を一例として、試験管テストでの単位面積における毎時当たりの薬物浸透量により、コンピュータシミュレーションプログラムを使って、単位面積において、０．４８ｎｇ／ｍｌ／ｃｍ２である薬物の最大血漿中濃度を計算して得る。１２．５ｃｍ２のパッチを用いると、６ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度を５日間維持することを予測できる。
【００３７】
実施例Ａ−２
１．経皮吸収パッチは、その処方が表Ａ−２−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して５〜９重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸又はオレイン酸とオレイルアルコールを加えた混合物であり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００３８】
表Ａ−２−１
【００３９】
２．表Ａ−２−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、皮膚浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、４と９時間及び１、２、３、４と５日目である（使用された人皮番号：０７８２７００１１２）。
【００４０】
表Ａ−２−２
【００４１】
３．表Ａ−２−３は、コンピュータシミュレーションプログラムにより、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。
【００４２】
表Ａ−２−３
【００４３】
実施例Ａ−３
１．経皮吸収パッチは、その処方が表Ａ−３−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して５〜６重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸又はプロピレングリコールであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６である。
【００４４】
表Ａ−３−１
【００４５】
２．表Ａ−３−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、皮膚浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、４と９時間及び１、２、３、４と５日目である（使用された人皮番号：０７０９２００１０８）。
【００４６】
表Ａ−３−２
【００４７】
３．表Ａ−３−３は、コンピュータシミュレーションプログラムにより、体内にある薬物の最大血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を計算する。
【００４８】
表Ａ−３−３
【００４９】
以下の実施例Ｂ−１〜Ｂ−３には、さまざまな割合の鎮吐医薬組成物１３０を有する鎮吐パッチ１は、人造皮膜（ＣｏＴｒａｎ ９７２８ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（３Ｍ，ＦＥＢ０８ Ｂ＃０１０））に対する浸透実験（試験管テスト）を行って、実験結果を示した。また、鎮吐医薬組成物１３０は、グラニセトロンを鎮吐活性成分とするものであるが、それに限定されない。
【００５０】
実施例Ｂ−１
１．本実施形態による経皮吸収パッチは、その処方が表Ｂ−１−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して５〜７重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群から少なくとも一つが選ばれたものであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００５１】
表Ｂ−１−１
【００５２】
２．表Ｂ−１−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、人造皮膜の浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、１、２及び３日目である。
【００５３】
表Ｂ−１−２
【００５４】
実施例Ｂ−２
１．本実施形態による経皮吸収パッチは、その処方が表Ｂ−２−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して４〜７重量％であり、透過促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から少なくとも一つを選ぶものであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００５５】
表Ｂ−２−１
【００５６】
２．表Ｂ−２−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、人造皮膜の浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、１、２及び３日目である。
【００５７】
表Ｂ−２−２
【００５８】
実施例Ｂ−３
１．本実施形態による経皮吸収パッチは、その処方が表Ｂ−３−１に示され、グラニセトロン塩基の濃度が、鎮吐剤組成物の重量に対して３〜４重量％であり、透過促進剤は、オレイルアルコールであり、感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６である。
【００５９】
表Ｂ−３−１
【００６０】
２．表Ｂ−３−２は、毎時当たりの平均薬物浸透量により、人造皮膜（処方番号：Ｇｒａ−１９０）の浸透試験結果を示す。また、各サンプリング時点としては、１、２、３、４と５日目である。
【００６１】
表Ｂ−３−２
【００６２】
図２を更に参照して下さい。図２には、本発明の実施形態によるＧｒａ−１９０の薬物浸透（フラックス、Ｆｌｕｘ）量を示す。又、図３を参照して下さい。図３には、Ｇｒａ−１９０の薬物累積浸透量を示す。
【００６３】
また、以下の実施例Ｃ−１〜Ｃ−６には、本発明の実施形態による鎮吐医薬組成物の処方により、健常者に対する（試験管テスト）浸透試験結果を示す。
【００６４】
実施例Ｃ−１
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−５９
処方組成（重量％）：７％のグラニセトロン、９％のオレイン酸、８４％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：４８時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−１を参照して下さい。
【００６５】
表Ｃ−１
【００６６】
実施例Ｃ−２
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−１７７
処方組成（重量％）：５％のグラニセトロン、７％のオレイルアルコール、８８％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：４８時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−２を参照して下さい。
【００６７】
表Ｃ−２
【００６８】
実施例Ｃ−３
健常者の数：２
処方番号：Ｇｒａ−１９１
処方組成（重量％）：３％のグラニセトロン、７％のオレイルアルコール、９０％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：４８時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−３を参照して下さい。
【００６９】
表Ｃ−３
【００７０】
実施例Ｃ−４
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−１９０
処方組成（重量％）：４％のグラニセトロン、５％のオレイルアルコール、９１％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：３０ｃｍ２
実験期間：５２時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−４を参照して下さい。
【００７１】
表Ｃ−４
【００７２】
実施例Ｃ−５
健常者の数：３
処方番号：Ｇｒａ−１９０
処方組成（重量％）：４％のグラニセトロン、５％のオレイルアルコール、９１％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：６０ｃｍ２
実験期間：７２時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−５を参照して下さい。
【００７３】
表Ｃ−５
【００７４】
実施例Ｃ−６
健常者の数：７
処方番号：Ｇｒａ−１９０
処方組成（重量％）：４％のグラニセトロン、５％のオレイルアルコール、９１％の感圧接着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６
パッチサイズ：６０ｃｍ２
実験期間：１５６時間
本実施形態の結果は、表Ｃ−６を参照して下さい。
【００７５】
表Ｃ−６
【００７６】
以上の説明によると、当業者であれば本発明の技術思想を逸脱しない範囲で、多様な変更及び修正が可能であることが分かる。従って、本発明の技術的な範囲は、明細書の詳細な説明に記載された内容に限らず、特許請求の範囲によって定めなければならない。
【符号の説明】
【００７７】
１ 鎮吐パッチ
１１ バック接着層
１２ 剥離層
１３ 薬物貯留層
１３０ 鎮吐医薬組成物
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バック接着層と、
剥離層と、
前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、
前記薬物貯留層は、鎮吐医薬組成物を含み、前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分を含んでいることを特徴とする鎮吐パッチ。
【請求項２】
前記鎮吐パッチは、１０〜１００ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項３】
前記鎮吐パッチは、１０〜６０ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項４】
前記鎮吐活性成分は、５−ＨＴ３−受容体に対する拮抗薬であることを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項５】
前記鎮吐活性成分は、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）からなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項６】
前記鎮吐医薬組成物は、更に透過促進剤及び感圧接着剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項７】
前記透過促進剤は、前記鎮吐医薬組成物において、１〜１０重量％を有することを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項８】
前記透過促進剤は、Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸、及びＣ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムからなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項９】
前記Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコールは、プロピレングリコール、ベンジルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項８に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１０】
前記Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸は、オレイン酸であることを特徴とする請求項８に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１１】
前記Ｃ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムは、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項８に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１２】
前記感圧接着剤は、アクリル系ポリマー（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）からなることを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１３】
前記感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７及びＧＥＬＶＡ(登録商標)７８８からなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１４】
鎮吐医薬組成物を含む鎮吐パッチであって、
前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分と、１〜１０重量％の透過促進剤と、感圧接着剤と、を含んでいることを特徴とする鎮吐パッチ。
【請求項１５】
前記鎮吐パッチは、マトリックス型経皮吸収パッチであることを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１６】
前記鎮吐パッチは、バック接着層と、剥離層と、前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、
前記薬物貯留層は、前記鎮吐医薬組成物を含むことを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１７】
前記鎮吐パッチは、５２ｃｍ２以下の面積を有することを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１８】
前記鎮吐パッチは、使用された後に、最大血漿中濃度が０．４８ ｎｇ／ｍｌ／ｃｍ２であることを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１９】
前記鎮吐パッチは、使用された後に、有効な血漿中濃度を５日間維持することを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項２０】
前記有効な血漿中濃度は、６ ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１９に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１】
バック接着層と、
剥離層と、
前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、
前記薬物貯留層は、鎮吐医薬組成物を含み、前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分を含んでいることを特徴とする鎮吐パッチ。
【請求項２】
前記鎮吐パッチは、１０〜１００ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項３】
前記鎮吐パッチは、１０〜６０ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項４】
前記鎮吐活性成分は、５−ＨＴ３−受容体に対する拮抗薬であることを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項５】
前記鎮吐活性成分は、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）からなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項６】
前記鎮吐医薬組成物は、更に透過促進剤及び感圧接着剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の鎮吐パッチ。
【請求項７】
前記透過促進剤は、前記鎮吐医薬組成物において、１〜１０重量％を有することを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項８】
前記透過促進剤は、Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸、及びＣ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムからなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項９】
前記Ｃ２〜Ｃ２０の脂肪族アルコールは、プロピレングリコール、ベンジルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項８に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１０】
前記Ｃ１０〜Ｃ２０の脂肪族カルボン酸は、オレイン酸であることを特徴とする請求項８に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１１】
前記Ｃ２〜Ｃ１０のアミドまたはＣ２〜Ｃ１０のラクタムは、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項８に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１２】
前記感圧接着剤は、アクリル系ポリマー（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）からなることを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１３】
前記感圧接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７及びＧＥＬＶＡ(登録商標)７８８からなる群から少なくとも一つを選ぶことを特徴とする請求項６に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１４】
鎮吐医薬組成物を含む鎮吐パッチであって、
前記鎮吐医薬組成物は、１〜１５重量％の鎮吐活性成分と、１〜１０重量％の透過促進剤と、感圧接着剤と、を含んでいることを特徴とする鎮吐パッチ。
【請求項１５】
前記鎮吐パッチは、マトリックス型経皮吸収パッチであることを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１６】
前記鎮吐パッチは、バック接着層と、剥離層と、前記バック接着層と前記剥離層の間に配置された薬物貯留層と、を備え、
前記薬物貯留層は、前記鎮吐医薬組成物を含むことを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１７】
前記鎮吐パッチは、５２ｃｍ２以下の面積を有することを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１８】
前記鎮吐パッチは、使用された後に、最大血漿中濃度が０．４８ ｎｇ／ｍｌ／ｃｍ２であることを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項１９】
前記鎮吐パッチは、使用された後に、有効な血漿中濃度を５日間維持することを特徴とする請求項１４に記載の鎮吐パッチ。
【請求項２０】
前記有効な血漿中濃度は、６ ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１９に記載の鎮吐パッチ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５１０４３３（Ｐ２０１２−５１０４３３Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３７８１９（Ｐ２０１１−５３７８１９）
【出願日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／００１３２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３１６３
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５１１１１１１２７）健亞生物科技股▲ふん▼有限公司 (1)
【出願人】（５１１１１１１３８）生達化學製藥股▲ふん▼有限公司 (1)
【出願人】（５１１１１１１４９）健博國際開發股▲ふん▼有限公司 (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／００１３２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３１６３
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５１１１１１１２７）健亞生物科技股▲ふん▼有限公司 (1)
【出願人】（５１１１１１１３８）生達化學製藥股▲ふん▼有限公司 (1)
【出願人】（５１１１１１１４９）健博國際開發股▲ふん▼有限公司 (1)
【Ｆターム（参考）】
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