鎮痛活性を有する３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ及びＲ1は互いに異なり、Ｃ2〜Ｃ8の直鎖又は分岐のアシル基である、又は式（ＩＩ）の基（式中、Ｂ及びＲ2は明細書に定義される））に関している。化合物（Ｉ）はモルヒネよりも高い中枢鎮痛活性を有し、モルヒネ又は他の中枢鎮痛剤の副作用が実質上ない。さらに本発明は化合物（Ｉ）の製造方法に関している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン誘導体、医薬品の調製において中枢鎮痛活性を有する薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネ様オピオイド類は、オピオイド受容体μ、δ及びκに対して顕著な選択性を、モルヒネ様に、示す、中枢鎮痛活性を有する物質である。今まで、薬化学の努力は主として、無痛覚を介在する、鎮痛受容体μに対して最大選択性を有する中枢鎮痛剤を開発することに重点を置いていた。しかし、多くの合成中枢鎮痛剤は他のオピオイド受容体、すなわち受容体δ及びκにも作用し、その刺激はこの種の薬品の望ましくない副作用を誘起する。従って、前記欠点を克服する鎮痛活性を有する物質に対する要求が依然としてある。
【０００３】
本出願人による国際公開第９５２３１５２号及び国際公開第９８４７９０２号は、モルヒネよりもトレランスを引き起こさない３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及び３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩に関する。
【０００５】
【化１】
式中、Ｒ及びＲ1は、互いに異なる、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ8アシル基、又は下記式から選択される基である。
【０００６】
【化２】
【０００７】
ここで、Ｂは、
・場合によっては、同じであるか異なる、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキルである）から選択される基の１個以上で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール基、
・Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、
・場合によってはベンゼン環が結合している、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族ヘテロ環（該へテロ環は、場合によっては、アリール基について示した置換基の１個以上を有している）であり、
Ｒ2は、水素、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、又は場合によっては、同じであるか異なる、アリール基について上に示したものから選択される１個以上の基で置換されたフェニルである。
【０００８】
Ｃ2〜Ｃ8アシル基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイルである。
【０００９】
芳香族へテロ環は、好ましくはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾチエニルである。
【００１０】
医薬的に許容可能な塩は、塩化水素酸、臭化水素酸などのハロ酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、安息香酸、サリチル酸などの有機酸との塩である。カルボン酸が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属塩基、非毒性金属塩基、非毒性有機アミンとの塩化形とすることができる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の第１の好ましい基は化合物（ＩＡ）からなる。
【００１２】
【化３】
式中、Ｒは上で定義したＣ2〜Ｃ8アシルであり、Ｒ1は上で定義した式（ＩＩａ〜ｃ）の基である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の第２の好ましい基は化合物（ＩＢ）からなる。
【００１４】
【化４】
式中、Ｒは上で定義したＣ2〜Ｃ8アシルであり、Ｒ1は上で定義した式（ＩＩａ〜ｃ）の基である。
【００１５】
基Ｒ及び基Ｒ1が、それぞれ、アセチル又はプロピオニル（最も好ましくはプロピオニル）及び式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）（Ｂが、フェニル（上述のように、場合によって置換された）であり、Ｒ2が水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）である式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物が最も好ましい。
【００１６】
以下の化合物が特に好ましい。
３−プロピオニル−６−シンナミル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡａ）
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（２’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｂ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｃ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｄ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｅ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｆ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｇ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ペンタ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｈ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−ニトロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｉ）、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｌ）、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−ニトロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｍ）、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｎ）、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル−３−オン）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｏ）、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル−３−オン］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｐ）、
３−シンナミル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＢａ）。
【００１７】
本発明はさらに化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【００１８】
式（ＩＡ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）の化合物、
【００１９】
【化５】
（式中、Ｒは上で定義したＣ2〜Ｃ8アシル基である）
【００２０】
と式（ＩＶａ）〜（ＩＶｃ）の化合物との反応によって製造することができる。
【００２１】
【化６】
これらの式中、Ｒ2及びＢは上で定義した通りであり、ＱはＣＨＯ基又はＣＨ2Ｘ基（Ｘは好ましくはハロゲン、メシル及びトシルから選択される脱離基である）である。
【００２２】
化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）と式（ＩＶａ〜ｃ）の化合物との反応は、当業者であれば既知の従来方法によって行われる。通常、薬品は特定の薬品の反応性に応じて化学量論的量であるか、又は僅かに異なる比である。反応過程中に化合物（ＩＩＩＢ）を与えるアシル基の移動が起きるので、化合物（ＩＡ）は式（ＩＩＩＡ）の化合物から出発しても得ることができることも指摘することが出来、この再配置は同族のジアザビシクロオクタン系にも見られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６３、１９、１４３〜１４８）。
【００２３】
式（ＩＶａ）〜（ＩＶｃ）の化合物は既知であり、又は従来の方法で調製することができる。化合物（ＩＶａ）は、置換されたアクリル酸又はそのエステルの金属ハロゲン化物による還元、続いて得られるアルコールのハロゲン化物又はアルデヒド（ＩＶ）への変換、例えば、スキーム１ａ（Ｂ、Ｒ2、及びＱは上で定義した）に示したとおり製造することができる。
【００２４】
【化７】
【００２５】
化合物（ＩＶｂ）は、アクリルエステルの二重結合をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸によって還元し、続いて金属ハロゲン化物によるエステル基の還元、及び続いて得られるアルコールをスキーム１ｂに示すようにＰＢｒ3で臭素化物に変換することによって製造することができる。
【００２６】
【化８】
【００２７】
化合物（ＩＶｃ）は、アセチル誘導体を３７％ホルムアルデヒドとジメチルアミンで対応するマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基へ変換することによって調製することができる（スキーム１ｃ）。
【００２８】
【化９】
【００２９】
式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の化合物は式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物のアシル化によって得ることができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
式中、Ｒａは、ベンジル又はメトキシ基で置換したベンジル（例えば、４−メトキシベンジル（ＭＰＭ）あるいは３，４−ジメトキシ−ベンジル（ＤＭＰＭ））から選択される、水素化分解によって取り除くことができるアミノ保護基であり、続いて保護基が除去される。本発明の特に好ましい実施形態によれば、保護基はベンジルである。
【００３２】
アシル化反応は通常、直鎖又は環状エーテル、ケトン、場合によってハロゲン化された炭化水素などの不活性媒体中、酸塩化物で行われる。プロトン受容体、例えば、第３アミンが存在することが好ましい。代わりに、アシル化剤を無水カルボン酸とすることができる。
【００３３】
ここで、化合物（ＶＢ）は化合物（ＶＡ）に保護基Ｒａ’、すなわち酸性又は塩基性条件下で加水分解によって除去することができるアミノ保護基を導入することによって得ることができる。前記基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ビニロキシカルボニル（ＶＯＣ）、アリロキシカルボニル（ＡＬＯＣ）及びトリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）から選択されることが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、保護基はＢＯＣである。保護基Ｒａの選択的除去は化合物（ＶＢ）を与える。
【００３４】
化合物（ＶＢ）は、式（ＩＢ）の本発明の化合物の製造に重要な中間体である。この目的のために、化合物（ＶＢ）は、上で定義した式（ＩＶ）の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物となる。
【００３５】
【化１１】
式中、Ｒａ’は上で定義され、Ｒ1は式（ＩＩ）の基である。
【００３６】
化合物（ＶＩＩＩ）は、保護基に応じて酸性又は塩基性条件の下で加水分解を受け、化合物（ＩＸ）となり、これはアシル化すると化合物（ＩＢ）となる。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
スキーム２は上で説明したことの図による要約である。
【００３９】
【化１３】
【００４０】
式（ＶＡ）の化合物の製造をスキーム３に示す。グルタリルジクロリドは臭素化されてメソ−ジメチル−α，α’−ジブロモグルタラート（Ｘ）となり、これはアミンＲａＮＨ2（Ｒａは上で定義した）で環化して、異性体混合物としてアゼチジン（ＸＩ）となる。シス異性体は同じアミンＲａＮＨ2での処理によりモノアミノ化され、アミド（ＸＩＩ）となる。アミドの還元はアルコール（ＸＩＩＩ）を与え、これはメシル化（ＸＩＶ）及び環化されて化合物（ＸＶ）となる。化合物（ＸＶ）は触媒作用で水素化され、化合物（ＸＶＩ）となり、これは水素化物で還元されて（ＶＡ）となる。
【００４１】
【化１４】
【００４２】
スキーム４は、特にＲａがベンジルである化合物（ＶＡ）の合成、及び（ＶＡ）から出発するＲａ’がｔ−ＢＯＣである化合物（ＶＢ）の合成を示す。
【００４３】
【化１５】
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は中枢鎮痛活性を有し、モルヒネ及び国際公開第９５２３１５２号及び国際公開第９８４７９０２号に開示された化合物よりも効能があることが実証された。さらに、これらは一般に禁断を誘起せず、そのμ受容体に対する高い選択性のために（以下の表２に示すように）、長期処置の後、モルヒネよりもトレランスや依存性が少ない。
【００４５】
「それらは一般に禁断を誘起しない」とは、同じ鎮痛効果の投与量を毎日３回、７日間連続して長期投与した後には、マウスの跳躍試験において、モルヒネが有する活性より３〜２０倍低い活性をそれらが有することを意味する。
【００４６】
したがって、本発明の目的は、鎮痛処置の必要な哺乳動物、特にヒトの中枢神経系に鎮痛を誘起する薬品を製造するために式（Ｉ）の化合物を使用することである。
【００４７】
意図される治療に使用するため、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」ＸＶＩＩ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されているように、化合物（Ｉ）又はその塩は、従来の技術及び賦形剤に従って、治療上有効な量が適切な医薬組成物に処方される。
【００４８】
医薬組成物の例は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶解性粉剤、ドロップ剤、エリキシル剤、シロップ剤、注射可能な形の剤、座薬である。
【００４９】
用法及び薬量は、疾患の重篤さ、患者の状態及び他の薬品との相互作用の可能性に応じて、医者によって決定される。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は本発明をさらに説明する。
【００５１】
実施例１（メチル ２，４−ジブロモグルタラート（Ｘ））
グルタリルクロリド（２０．００ｇ、１１８．３３ミリモル）を１３．３３ｍｌ（２６０．３０ミリモル）の臭素に９０℃の温度で加え、溶液を３００Ｗのランプで４時間照射した。混合物を室温まで冷却し、７１．８９ｍｌ（１７７５ミリモル）の乾燥メタノールを冷却しながら（氷浴）加え、次いで１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、褐色の油状残留物に７２ｍｌの水を加えた。水性溶液をエチルエーテルで繰り返し抽出し、５％のＮａＨＣＯ3及び２％のＮａＨＳＯ3で順に洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、橙色油３５．７１ｇを得た。粗油をバルブ チューブ（ＢＵＬＢ ＴＵＲＢ）中での蒸留（１４０〜１４５℃／０．１ｍｍＨｇ）によって精製した。
収率＝９５％
Ｒf＝０．５６（６：１ヘキサン−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１４５℃／０．１ｍｍＨｇ（Ｌｉｔ．21＝１２０℃／０．０１ｍｍＨｇ）
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１７３０（Ｃ＝ＯＲ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４９〜３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×２）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）
【００５２】
実施例２（ｔｒａｎｓ−メチル１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボキシラート（ＸＩａトランス体）及びｃｉｓ−メチル−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボキシラート（ＸＩａシス体））
ジブロモグルタラート（Ｘ）（３５．５０ｇ、１１１．６４ミリモル）及びベンジルアミン（３６．６０ｍｌ、３３４．９２ミリモル）のジメチルホルムアミド１７０ｍｌ溶液を８０℃で４時間撹拌して放置した。溶媒を蒸発させて除き、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して油状残留物４２ｇを得た。粗油は、Ｒf０．４３及び０．２６である２個の主なＴＬＣスポット（８：２石油エーテル−酢酸エチル）を示した。２種の異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で分け、８：２の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出して、蒸発後、トランス−ＸＩ ６．７７ｇを与える留分を得た。
収率＝１８％
Ｒf＝０．４３（８：２石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１４８℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１５９０（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１７３０（Ｃ＝ＯＲ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４２〜２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ×２，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．６５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×２）、３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．１８〜４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．０９〜７．４７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
【００５３】
第２留分の蒸発は１７．３０ｇのシス−ＸＩを与えた。
収率＝４８％
Ｒf＝０．２６（８：２石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１４０℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１７２０（Ｃ＝ＯＲ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２７〜２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ×２）、３．６３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×２，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．０９〜７．４７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
【００５４】
実施例３（（１−ベンジル−４−ベンジルカルバモイル−アゼチジン−２−イル）メチルアセタート（ＸＩＩａ））
（ＸＩシス）（１１．０１ｇ、４１．８１ミリモル）及びベンジルアミン（４．５６ｍｌ、４１．８１ミリモル）のトルエン（５６ｍｌ）溶液を６０時間環流させた。溶媒を蒸発させて除き、粗固体１５ｇを得て、５：５の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）にて精製し、白色固体として（ＸＩＩａ）７．７７ｇを得た。
収率＝５５％
Ｒf＝０．２０（７：３石油エーテル−酢酸エチル）
ｍ．ｐ．＝９４〜９６℃（イソプロピルエーテル）
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）、１７３０（Ｃ＝ＯＲ，エステル）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０６．６（４．２３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１３〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６８〜２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６０〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、４．１５〜４．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．０３〜７．４４（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3の計算値（実測値）Ｃ ７０．９０（７０．８０）；Ｈ ６．５５（７０．８０）；Ｎ ８．２８（８．１６）
【００５５】
実施例４（１−ベンジル−２−ベンジルアミド−４−ヒドロキシメチルアゼチジン（ＸＩＩＩａ））
（ＸＩＩａ）（４．００ｇ、１１．８２ミリモル）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に、０℃の温度で撹拌しながらホウ化水素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．４６ミリモル）を少量加えた。混合物を１２時間反応させ、水（４０ｍｌ）を加え、次いで濃縮した。得られた水性溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発して、純粋な（ＸＩＩＩａ）３．７６ｇを白色固体として得た。
収率＝９９％
Ｒf＝０．１２（５：５石油エーテル−酢酸エチル）
ｍ．ｐ．＝９２〜９４℃（ヘキサン／エーテル石油）
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６４０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λ ｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０７．８（４．２３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８０〜２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．４３〜２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３０〜３．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）、３．６０〜３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．１５〜４．３９（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．３２（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ７３．５２（７３．０６）；Ｈ ７．１４（７．２８）；Ｎ ９．０３（８．９５）
【００５６】
実施例５（２−（１−ベンジル−４−ベンジルアミド−アゼチジニル）−エチルアルコール、メタンスルホン酸エステル（ＸＩＶａ））
（ＸＩＩＩａ）（８．７７ｇ、２８．２８ミリモル）のジクロロメタン溶液（９７ｍｌ）にトリエチルアミン（１１．８２ｍｌ、８４．８４ミリモル）を加えた。溶液を０℃まで冷却し（氷浴及び塩）、メシルクロリド（２．８４ｍｌ、３６．７６ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２．５時間反応させ、次いで水を加えた。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、褐色の油状残留物１３ｇを得、これを２：８の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、黄色の油９．５２ｇを得た。
収率＝８６％
Ｒf＝０．３９（８．５：１．５石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１５５℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１１７０（ＳＯ2ｓｉｍｍ．）、１３６０（ＳＯ2aｓｉｍｍ．）、１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）；１６８０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２１４．５（４．３５）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９２〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．５３〜２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．４９〜３．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）、３．６１（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．７７（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．８９〜４．４１（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．４７（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ６１．８３（６１．５８）；Ｈ ６．２３（６．２１）；Ｎ ７．２１（７．１８）；Ｓ ８．２５（８．２２）
【００５７】
実施例６（３，６−ジベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１．］ヘプタン−２−オン（ＸＶａ））
（ＸＩＶａ）（３．９７ｇ、１０．２１ミリモル）、微細粉のＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．７３ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（２．８２ｇ、２０．４２ミリモル）及び（Ｂｕ4Ｎ）ＨＳＯ4（０．３４ｇ、１．０２ミリモル）のトルエン（４８ｍｌ）中懸濁液を４時間環流し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で洗い、水相をエチルエーテルで抽出した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発して除去し、油状の残留物４．５ｇを得た。粗油は２．５：７．５の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、黄色油２．２５ｇを得た。
収率＝７５％
Ｒf＝０．４５（２．５：７．５石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１６３℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０８．４（４．２６）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６２〜２．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．１３（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．２９〜３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５５（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６７〜３．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５８（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．７８（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、７．１２〜７．４２（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ７８．０５（７７．７５）；Ｈ ６．８９（６．９０）；Ｎ ９．５８（９．５４）
【００５８】
実施例７（３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（ＸＶＩａ））
（ＸＶａ）（３．５０ｇ、１１．９７ミリモル）のエタノール溶液（５１ｍｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２７ｇ、１．１９ミリモル）の存在下で、３．１×１０5Ｐａ（４５ｐｓｉ）及び６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発して、濃厚な油３．０ｇを得た。粗油を９：１のクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、ワックス状の透明な固体２．２３ｇを得た。
収率＝９２％
Ｒf＝０．５４（９：１クロロホルム−メタノール）
ｍ．ｐ．＝６１〜６２℃
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０８．８（４．１３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、２．８０〜２．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．２４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５１（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．７２（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、７．２３〜７．４２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ７１．２６（７０．９７）；Ｈ ６．９８（６．８７）；Ｎ １３．８５（１３．７８）
【００５９】
実施例８（３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＡａ））
（ＸＶＩａ）（２．１６ｇ、１０．６８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を水素化アルミニウムリチウム（１．７０ｇ、４２．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン中懸濁液に０℃で滴下した。混合物を室温まで暖め、終夜環流し、次いで０℃に冷却し、エチルエーテル（４９．６２ｍｌ）、水（１．５２ｍｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１．５２ｍｌ）及び水（４．５８ｍｌ）を相次いで加えた。混合物を濾過し、濾過物を蒸発して、さらに精製することなく後続のステップに使用する透明な油１．９０ｇを得た。
収率＝９４％
Ｒf＝０．１７（９：１クロロホルム−メタノール）
Ｂ．ｐ．＝１５５℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１５９０（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）
ＵＶ λ（ｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０６．８（４．０４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４０〜２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６５（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．０７（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．２２〜７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ2の計算値（実測値）Ｃ ７６．５５（７６．２３）；Ｈ ６．９８（６．９５）；Ｎ １３．８５（１３．８０）
【００６０】
実施例９（３−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＩＩａ））
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．３６ｇ、１０．５１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０．７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、（ＶＡａ）（１．３２ｇ、７．０１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を撹拌しながら１０分間放置し、室温まで暖め、撹拌しながらさらに１２時間放置した。混合物に１０％の水性ＮａＨＣＯ3溶液を加え、エチルエーテル（１４ｍｌ×２）で抽出した。混合した有機相を水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油状残留物１．８０ｇを得た。残留物は２：８の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油１．７１ｇを得た。
収率＝８５％
Ｒf＝０．５２（８：２石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１７０℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６００（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０８．４（３．８４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．７２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．３０〜２．４７（ｍ，１Ｈ ＣＨ）、２．７０〜３．３０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2×２）、３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９９〜４．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）、７．２２〜７．４０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ７０．８０（７０．５５）；Ｈ ８．３９（８．３６）；Ｎ ９．７１（９．６７）
【００６１】
実施例１０（６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＢａ））
（ＶＩＩａ）（１．４９ｇ、５．１６ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５５ｇ、０．５２ミリモル）の存在下で、３．１×１０5Ｐａ（４５ｐｓｉ）及び６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発して、粗油１．５ｇを得、９：１のクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油０．８９ｇを得た。
収率＝８７％
Ｒf＝０．４３（９：１クロロホルム−メタノール）
Ｂ．ｐ．＝１６４℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１７１０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０４．９（３．４４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４９〜２．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．９１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３０〜３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９６〜４．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
元素分析：Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ６０．５８（６０．３８）；Ｈ ９．１５（９．１１）；Ｎ １４．１３（１４．０７）
【００６２】
実施例１１（３−ベンジル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＩＡａ））
（ＶＡａ）（２．００ｇ、１０．６２ミリモル）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に０℃の温度で１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した無水プロピオン酸（４．９４ｇ、３８．５５ミリモル）を加えた。混合物を１時間環流し、次いで０℃に冷却し、２０％の水性ＮａＯＨ溶液を加えてアルカリ性ｐＨにした。混合物を撹拌しながら室温で終夜放置し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、残留物２．５０ｇを得、２：８の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油２．１０ｇを得た。
収率＝８２％
Ｒf＝０．２２（２：８石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１６１℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１５９０（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）、１６３０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０７．９（４．１４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４０〜２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６５（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．０７（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．２２〜７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ７３．７４（７３．４５）；Ｈ ８．２５（８．２２）；Ｎ １１．４７（１１．４３）
【００６３】
実施例１２（６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＩＩＡａ））
実施例１１の化合物（１．８３ｇ、７．４９ミリモル）のエタノール溶液（１８ｍｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８０ｇ、０．０７５ミリモル）の存在下で、３．１×１０5Ｐａ（４５ｐｓｉ）及び６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発して、油状残留物２．０ｇを得た。粗油は９：１のクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明なワックス状固体１．０９ｇを得た。
収率＝９５％
Ｒf＝０．１３（８：２クロロホルム−メタノール）
ｍ．ｐ．＝５８〜６０℃
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６４０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０５．７（３．５７）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．４１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１０〜３．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８２〜４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４，５６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
元素分析：Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ６２．３１（６２．０９）；Ｈ ９．１５（９．１１）；Ｎ １８．１７（１８．１０）
【００６４】
実施例１３（３−プロピオニル−６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＩＢａ））
（ＶＢａ）（０．２０ｇ、１．００ミリモル）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（０．７２ｍｌ、５．０４ミリモル）及び無水プロピオン酸（０．４９ｍｌ、３．６５ミリモル）を加え、０℃に冷却した。混合物を撹拌しながら室温で３時間放置し、次いで水で洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黒ずんだ油状の残留物０．６００ｇを得た。粗油は３：７の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油０．２２ｇの得た。
収率＝８６％
Ｒf＝０．２８（３：７石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１６７℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６５０（Ｃ＝ＯＲ，アミド）、１７００（Ｃ＝ＯＲ，エステル）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０５．６（３．８０）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．５２〜２．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３８〜３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９４〜４．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．１１〜４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）
元素分析：Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ６１．３９（６１．１５）；Ｈ ８．７２（８．６９）；Ｎ １１．０１（１０．９７）
【００６５】
実施例１４（３−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＩＩＢａ））
実施例１３の化合物（０．４３ｇ、１．６９ミリモル）のジクロロメタン（５．６０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．６０ｍｌ、５４．２０ミリモル）を加え、０℃で撹拌しながら２．５時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を２０％のＫ2ＣＯ3水溶液に溶解した。水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、ワックス状固体０．２００ｇを得た。
収率＝７７％
Ｒf＝０．２２（８：２クロロホルム−メタノール）
ｍ．ｐ．＝塩酸塩として９８〜１００℃
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６６０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０６．３（３．６８）
1Ｈ−ＮＭＲ．（ＣＤＣｌ3）：１．１９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．３６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６２〜２．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５８〜３．８８（ｍ，６Ｈ）
元素分析：Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ６２．３１（６２．０６）；Ｈ ９．１５（９．１２）；Ｎ １８．１７（１８．０９）
【００６６】
実施例１５（３−アルキル−６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
（ＶＢａ）（２．５２ミリモル）及び式（ＩＶ）のアルデヒド（２．７７ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を０℃に保って水素化シアノホウ素ナトリウム（３．５３ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐＨを氷酢酸で中性に調節した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発して除き、残留物を１０ｍｌの２Ｎの水性ＫＯＨで収集した。水相をＥｔ2Ｏで抽出し、抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３の石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得た。
【００６７】
実施例１６（３−アルキル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
実施例１５の化合物（０．９５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１９．０８ミリモル）を加え、室温で撹拌しながら１２時間放置した。溶液を濃縮し残留物を２０％のＫ2ＣＯ3水溶液に溶解した。水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して目的の生成物（ＩＸ）を得た。
【００６８】
実施例１７（３−プロピオニル−６−アルキル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）（０．９７ミリモル）及びアルデヒド（ＩＶａ）（１．０７ミリモル）のアセトニトリル溶液（７ｍｌ）を０℃に保って水素化シアノホウ素ナトリウム（１．３６ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌して放置し、ｐＨを氷酢酸で中性に調節した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発して除き、残留物を１０ｍｌの２Ｎの水性ＫＯＨで収集した。水相をＥｔ2Ｏで抽出し、次いで抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ジクロロメタン８：２）で精製して油として化合物（ＩＡ）を得た（表１参照）。
【００６９】
実施例１８（３−アルキル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
（ＩＸ）（０．２８ミリモル）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を０℃に保ち、２ｍｌのジクロロメタンに溶解した無水プロピオン酸（０．９８ミリモル）を加えた。混合物を１時間環流し、次いで０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性ｐＨにした。混合物を室温で撹拌しながら終夜放置し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、油状残留物を得、６：４の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製して油として化合物（ＩＢ）を得た（第１表参照）。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
薬理学的活性
μ受容体について［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯ、δ受容体について［3Ｈ］Ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎａ、及びκ受容体について［3Ｈ］−Ｕ６９５９３、及び参照化合物としてモルヒネを用いて、マウス脳のホモジェネート中のオピオイド受容体に関する化合物（ＩＡａ〜ｏ）の結合研究を実施した。結合実験の結果を第２表に示す。
【００７３】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン誘導体、医薬品の調製において中枢鎮痛活性を有する薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネ様オピオイド類は、オピオイド受容体μ、δ及びκに対して顕著な選択性を、モルヒネ様に、示す、中枢鎮痛活性を有する物質である。今まで、薬化学の努力は主として、無痛覚を介在する、鎮痛受容体μに対して最大選択性を有する中枢鎮痛剤を開発することに重点を置いていた。しかし、多くの合成中枢鎮痛剤は他のオピオイド受容体、すなわち受容体δ及びκにも作用し、その刺激はこの種の薬品の望ましくない副作用を誘起する。従って、前記欠点を克服する鎮痛活性を有する物質に対する要求が依然としてある。
【０００３】
本出願人による国際公開第９５２３１５２号及び国際公開第９８４７９０２号は、モルヒネよりもトレランスを引き起こさない３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及び３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩に関する。
【０００５】
【化１】
式中、Ｒ及びＲ1は、互いに異なる、直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ8アシル基、又は下記式から選択される基である。
【０００６】
【化２】
【０００７】
ここで、Ｂは、
・場合によっては、同じであるか異なる、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキルである）から選択される基の１個以上で置換されたＣ6〜Ｃ10アリール基、
・Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、
・場合によってはベンゼン環が結合している、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族ヘテロ環（該へテロ環は、場合によっては、アリール基について示した置換基の１個以上を有している）であり、
Ｒ2は、水素、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、又は場合によっては、同じであるか異なる、アリール基について上に示したものから選択される１個以上の基で置換されたフェニルである。
【０００８】
Ｃ2〜Ｃ8アシル基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイルである。
【０００９】
芳香族へテロ環は、好ましくはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾチエニルである。
【００１０】
医薬的に許容可能な塩は、塩化水素酸、臭化水素酸などのハロ酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、安息香酸、サリチル酸などの有機酸との塩である。カルボン酸が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属塩基、非毒性金属塩基、非毒性有機アミンとの塩化形とすることができる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の第１の好ましい基は化合物（ＩＡ）からなる。
【００１２】
【化３】
式中、Ｒは上で定義したＣ2〜Ｃ8アシルであり、Ｒ1は上で定義した式（ＩＩａ〜ｃ）の基である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の第２の好ましい基は化合物（ＩＢ）からなる。
【００１４】
【化４】
式中、Ｒは上で定義したＣ2〜Ｃ8アシルであり、Ｒ1は上で定義した式（ＩＩａ〜ｃ）の基である。
【００１５】
基Ｒ及び基Ｒ1が、それぞれ、アセチル又はプロピオニル（最も好ましくはプロピオニル）及び式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）（Ｂが、フェニル（上述のように、場合によって置換された）であり、Ｒ2が水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）である式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物が最も好ましい。
【００１６】
以下の化合物が特に好ましい。
３−プロピオニル−６−シンナミル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡａ）
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（２’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｂ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｃ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｄ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｅ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｆ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｇ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ペンタ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｈ）、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−ニトロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｉ）、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｌ）、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−ニトロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｍ）、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｎ）、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル−３−オン）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｏ）、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル−３−オン］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＡｐ）、
３−シンナミル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＢａ）。
【００１７】
本発明はさらに化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【００１８】
式（ＩＡ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）の化合物、
【００１９】
【化５】
（式中、Ｒは上で定義したＣ2〜Ｃ8アシル基である）
【００２０】
と式（ＩＶａ）〜（ＩＶｃ）の化合物との反応によって製造することができる。
【００２１】
【化６】
これらの式中、Ｒ2及びＢは上で定義した通りであり、ＱはＣＨＯ基又はＣＨ2Ｘ基（Ｘは好ましくはハロゲン、メシル及びトシルから選択される脱離基である）である。
【００２２】
化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）と式（ＩＶａ〜ｃ）の化合物との反応は、当業者であれば既知の従来方法によって行われる。通常、薬品は特定の薬品の反応性に応じて化学量論的量であるか、又は僅かに異なる比である。反応過程中に化合物（ＩＩＩＢ）を与えるアシル基の移動が起きるので、化合物（ＩＡ）は式（ＩＩＩＡ）の化合物から出発しても得ることができることも指摘することが出来、この再配置は同族のジアザビシクロオクタン系にも見られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６３、１９、１４３〜１４８）。
【００２３】
式（ＩＶａ）〜（ＩＶｃ）の化合物は既知であり、又は従来の方法で調製することができる。化合物（ＩＶａ）は、置換されたアクリル酸又はそのエステルの金属ハロゲン化物による還元、続いて得られるアルコールのハロゲン化物又はアルデヒド（ＩＶ）への変換、例えば、スキーム１ａ（Ｂ、Ｒ2、及びＱは上で定義した）に示したとおり製造することができる。
【００２４】
【化７】
【００２５】
化合物（ＩＶｂ）は、アクリルエステルの二重結合をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸によって還元し、続いて金属ハロゲン化物によるエステル基の還元、及び続いて得られるアルコールをスキーム１ｂに示すようにＰＢｒ3で臭素化物に変換することによって製造することができる。
【００２６】
【化８】
【００２７】
化合物（ＩＶｃ）は、アセチル誘導体を３７％ホルムアルデヒドとジメチルアミンで対応するマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基へ変換することによって調製することができる（スキーム１ｃ）。
【００２８】
【化９】
【００２９】
式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の化合物は式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物のアシル化によって得ることができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
式中、Ｒａは、ベンジル又はメトキシ基で置換したベンジル（例えば、４−メトキシベンジル（ＭＰＭ）あるいは３，４−ジメトキシ−ベンジル（ＤＭＰＭ））から選択される、水素化分解によって取り除くことができるアミノ保護基であり、続いて保護基が除去される。本発明の特に好ましい実施形態によれば、保護基はベンジルである。
【００３２】
アシル化反応は通常、直鎖又は環状エーテル、ケトン、場合によってハロゲン化された炭化水素などの不活性媒体中、酸塩化物で行われる。プロトン受容体、例えば、第３アミンが存在することが好ましい。代わりに、アシル化剤を無水カルボン酸とすることができる。
【００３３】
ここで、化合物（ＶＢ）は化合物（ＶＡ）に保護基Ｒａ’、すなわち酸性又は塩基性条件下で加水分解によって除去することができるアミノ保護基を導入することによって得ることができる。前記基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ビニロキシカルボニル（ＶＯＣ）、アリロキシカルボニル（ＡＬＯＣ）及びトリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）から選択されることが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、保護基はＢＯＣである。保護基Ｒａの選択的除去は化合物（ＶＢ）を与える。
【００３４】
化合物（ＶＢ）は、式（ＩＢ）の本発明の化合物の製造に重要な中間体である。この目的のために、化合物（ＶＢ）は、上で定義した式（ＩＶ）の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物となる。
【００３５】
【化１１】
式中、Ｒａ’は上で定義され、Ｒ1は式（ＩＩ）の基である。
【００３６】
化合物（ＶＩＩＩ）は、保護基に応じて酸性又は塩基性条件の下で加水分解を受け、化合物（ＩＸ）となり、これはアシル化すると化合物（ＩＢ）となる。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
スキーム２は上で説明したことの図による要約である。
【００３９】
【化１３】
【００４０】
式（ＶＡ）の化合物の製造をスキーム３に示す。グルタリルジクロリドは臭素化されてメソ−ジメチル−α，α’−ジブロモグルタラート（Ｘ）となり、これはアミンＲａＮＨ2（Ｒａは上で定義した）で環化して、異性体混合物としてアゼチジン（ＸＩ）となる。シス異性体は同じアミンＲａＮＨ2での処理によりモノアミノ化され、アミド（ＸＩＩ）となる。アミドの還元はアルコール（ＸＩＩＩ）を与え、これはメシル化（ＸＩＶ）及び環化されて化合物（ＸＶ）となる。化合物（ＸＶ）は触媒作用で水素化され、化合物（ＸＶＩ）となり、これは水素化物で還元されて（ＶＡ）となる。
【００４１】
【化１４】
【００４２】
スキーム４は、特にＲａがベンジルである化合物（ＶＡ）の合成、及び（ＶＡ）から出発するＲａ’がｔ−ＢＯＣである化合物（ＶＢ）の合成を示す。
【００４３】
【化１５】
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は中枢鎮痛活性を有し、モルヒネ及び国際公開第９５２３１５２号及び国際公開第９８４７９０２号に開示された化合物よりも効能があることが実証された。さらに、これらは一般に禁断を誘起せず、そのμ受容体に対する高い選択性のために（以下の表２に示すように）、長期処置の後、モルヒネよりもトレランスや依存性が少ない。
【００４５】
「それらは一般に禁断を誘起しない」とは、同じ鎮痛効果の投与量を毎日３回、７日間連続して長期投与した後には、マウスの跳躍試験において、モルヒネが有する活性より３〜２０倍低い活性をそれらが有することを意味する。
【００４６】
したがって、本発明の目的は、鎮痛処置の必要な哺乳動物、特にヒトの中枢神経系に鎮痛を誘起する薬品を製造するために式（Ｉ）の化合物を使用することである。
【００４７】
意図される治療に使用するため、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」ＸＶＩＩ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されているように、化合物（Ｉ）又はその塩は、従来の技術及び賦形剤に従って、治療上有効な量が適切な医薬組成物に処方される。
【００４８】
医薬組成物の例は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶解性粉剤、ドロップ剤、エリキシル剤、シロップ剤、注射可能な形の剤、座薬である。
【００４９】
用法及び薬量は、疾患の重篤さ、患者の状態及び他の薬品との相互作用の可能性に応じて、医者によって決定される。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は本発明をさらに説明する。
【００５１】
実施例１（メチル ２，４−ジブロモグルタラート（Ｘ））
グルタリルクロリド（２０．００ｇ、１１８．３３ミリモル）を１３．３３ｍｌ（２６０．３０ミリモル）の臭素に９０℃の温度で加え、溶液を３００Ｗのランプで４時間照射した。混合物を室温まで冷却し、７１．８９ｍｌ（１７７５ミリモル）の乾燥メタノールを冷却しながら（氷浴）加え、次いで１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、褐色の油状残留物に７２ｍｌの水を加えた。水性溶液をエチルエーテルで繰り返し抽出し、５％のＮａＨＣＯ3及び２％のＮａＨＳＯ3で順に洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、橙色油３５．７１ｇを得た。粗油をバルブ チューブ（ＢＵＬＢ ＴＵＲＢ）中での蒸留（１４０〜１４５℃／０．１ｍｍＨｇ）によって精製した。
収率＝９５％
Ｒf＝０．５６（６：１ヘキサン−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１４５℃／０．１ｍｍＨｇ（Ｌｉｔ．21＝１２０℃／０．０１ｍｍＨｇ）
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１７３０（Ｃ＝ＯＲ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４９〜３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×２）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）
【００５２】
実施例２（ｔｒａｎｓ−メチル１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボキシラート（ＸＩａトランス体）及びｃｉｓ−メチル−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボキシラート（ＸＩａシス体））
ジブロモグルタラート（Ｘ）（３５．５０ｇ、１１１．６４ミリモル）及びベンジルアミン（３６．６０ｍｌ、３３４．９２ミリモル）のジメチルホルムアミド１７０ｍｌ溶液を８０℃で４時間撹拌して放置した。溶媒を蒸発させて除き、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して油状残留物４２ｇを得た。粗油は、Ｒf０．４３及び０．２６である２個の主なＴＬＣスポット（８：２石油エーテル−酢酸エチル）を示した。２種の異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で分け、８：２の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出して、蒸発後、トランス−ＸＩ ６．７７ｇを与える留分を得た。
収率＝１８％
Ｒf＝０．４３（８：２石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１４８℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１５９０（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１７３０（Ｃ＝ＯＲ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４２〜２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ×２，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．６５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×２）、３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．１８〜４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．０９〜７．４７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
【００５３】
第２留分の蒸発は１７．３０ｇのシス−ＸＩを与えた。
収率＝４８％
Ｒf＝０．２６（８：２石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１４０℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１７２０（Ｃ＝ＯＲ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２７〜２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ×２）、３．６３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3×２，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．０９〜７．４７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
【００５４】
実施例３（（１−ベンジル−４−ベンジルカルバモイル−アゼチジン−２−イル）メチルアセタート（ＸＩＩａ））
（ＸＩシス）（１１．０１ｇ、４１．８１ミリモル）及びベンジルアミン（４．５６ｍｌ、４１．８１ミリモル）のトルエン（５６ｍｌ）溶液を６０時間環流させた。溶媒を蒸発させて除き、粗固体１５ｇを得て、５：５の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）にて精製し、白色固体として（ＸＩＩａ）７．７７ｇを得た。
収率＝５５％
Ｒf＝０．２０（７：３石油エーテル−酢酸エチル）
ｍ．ｐ．＝９４〜９６℃（イソプロピルエーテル）
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）、１７３０（Ｃ＝ＯＲ，エステル）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０６．６（４．２３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１３〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６８〜２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６０〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、４．１５〜４．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．０３〜７．４４（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3の計算値（実測値）Ｃ ７０．９０（７０．８０）；Ｈ ６．５５（７０．８０）；Ｎ ８．２８（８．１６）
【００５５】
実施例４（１−ベンジル−２−ベンジルアミド−４−ヒドロキシメチルアゼチジン（ＸＩＩＩａ））
（ＸＩＩａ）（４．００ｇ、１１．８２ミリモル）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に、０℃の温度で撹拌しながらホウ化水素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．４６ミリモル）を少量加えた。混合物を１２時間反応させ、水（４０ｍｌ）を加え、次いで濃縮した。得られた水性溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発して、純粋な（ＸＩＩＩａ）３．７６ｇを白色固体として得た。
収率＝９９％
Ｒf＝０．１２（５：５石油エーテル−酢酸エチル）
ｍ．ｐ．＝９２〜９４℃（ヘキサン／エーテル石油）
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６４０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λ ｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０７．８（４．２３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８０〜２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．４３〜２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３０〜３．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）、３．６０〜３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．１５〜４．３９（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．３２（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ７３．５２（７３．０６）；Ｈ ７．１４（７．２８）；Ｎ ９．０３（８．９５）
【００５６】
実施例５（２−（１−ベンジル−４−ベンジルアミド−アゼチジニル）−エチルアルコール、メタンスルホン酸エステル（ＸＩＶａ））
（ＸＩＩＩａ）（８．７７ｇ、２８．２８ミリモル）のジクロロメタン溶液（９７ｍｌ）にトリエチルアミン（１１．８２ｍｌ、８４．８４ミリモル）を加えた。溶液を０℃まで冷却し（氷浴及び塩）、メシルクロリド（２．８４ｍｌ、３６．７６ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２．５時間反応させ、次いで水を加えた。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、褐色の油状残留物１３ｇを得、これを２：８の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、黄色の油９．５２ｇを得た。
収率＝８６％
Ｒf＝０．３９（８．５：１．５石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１５５℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１１７０（ＳＯ2ｓｉｍｍ．）、１３６０（ＳＯ2aｓｉｍｍ．）、１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）；１６８０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２１４．５（４．３５）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９２〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．５３〜２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．４９〜３．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）、３．６１（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．７７（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．８９〜４．４１（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．４７（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ６１．８３（６１．５８）；Ｈ ６．２３（６．２１）；Ｎ ７．２１（７．１８）；Ｓ ８．２５（８．２２）
【００５７】
実施例６（３，６−ジベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１．］ヘプタン−２−オン（ＸＶａ））
（ＸＩＶａ）（３．９７ｇ、１０．２１ミリモル）、微細粉のＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．７３ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（２．８２ｇ、２０．４２ミリモル）及び（Ｂｕ4Ｎ）ＨＳＯ4（０．３４ｇ、１．０２ミリモル）のトルエン（４８ｍｌ）中懸濁液を４時間環流し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で洗い、水相をエチルエーテルで抽出した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発して除去し、油状の残留物４．５ｇを得た。粗油は２．５：７．５の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、黄色油２．２５ｇを得た。
収率＝７５％
Ｒf＝０．４５（２．５：７．５石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１６３℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０８．４（４．２６）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６２〜２．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．１３（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．２９〜３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５５（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６７〜３．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５８（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．７８（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、７．１２〜７．４２（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ７８．０５（７７．７５）；Ｈ ６．８９（６．９０）；Ｎ ９．５８（９．５４）
【００５８】
実施例７（３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（ＸＶＩａ））
（ＸＶａ）（３．５０ｇ、１１．９７ミリモル）のエタノール溶液（５１ｍｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２７ｇ、１．１９ミリモル）の存在下で、３．１×１０5Ｐａ（４５ｐｓｉ）及び６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発して、濃厚な油３．０ｇを得た。粗油を９：１のクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、ワックス状の透明な固体２．２３ｇを得た。
収率＝９２％
Ｒf＝０．５４（９：１クロロホルム−メタノール）
ｍ．ｐ．＝６１〜６２℃
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０８．８（４．１３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）、２．８０〜２．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．２４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５１（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．７２（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、７．２３〜７．４２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ７１．２６（７０．９７）；Ｈ ６．９８（６．８７）；Ｎ １３．８５（１３．７８）
【００５９】
実施例８（３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＡａ））
（ＸＶＩａ）（２．１６ｇ、１０．６８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を水素化アルミニウムリチウム（１．７０ｇ、４２．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン中懸濁液に０℃で滴下した。混合物を室温まで暖め、終夜環流し、次いで０℃に冷却し、エチルエーテル（４９．６２ｍｌ）、水（１．５２ｍｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１．５２ｍｌ）及び水（４．５８ｍｌ）を相次いで加えた。混合物を濾過し、濾過物を蒸発して、さらに精製することなく後続のステップに使用する透明な油１．９０ｇを得た。
収率＝９４％
Ｒf＝０．１７（９：１クロロホルム−メタノール）
Ｂ．ｐ．＝１５５℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１５９０（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）
ＵＶ λ（ｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０６．８（４．０４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４０〜２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６５（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．０７（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．２２〜７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ2の計算値（実測値）Ｃ ７６．５５（７６．２３）；Ｈ ６．９８（６．９５）；Ｎ １３．８５（１３．８０）
【００６０】
実施例９（３−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＩＩａ））
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．３６ｇ、１０．５１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０．７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、（ＶＡａ）（１．３２ｇ、７．０１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を撹拌しながら１０分間放置し、室温まで暖め、撹拌しながらさらに１２時間放置した。混合物に１０％の水性ＮａＨＣＯ3溶液を加え、エチルエーテル（１４ｍｌ×２）で抽出した。混合した有機相を水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油状残留物１．８０ｇを得た。残留物は２：８の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油１．７１ｇを得た。
収率＝８５％
Ｒf＝０．５２（８：２石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１７０℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６００（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）、１６７０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０８．４（３．８４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．７２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．３０〜２．４７（ｍ，１Ｈ ＣＨ）、２．７０〜３．３０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2×２）、３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９９〜４．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）、７．２２〜７．４０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ７０．８０（７０．５５）；Ｈ ８．３９（８．３６）；Ｎ ９．７１（９．６７）
【００６１】
実施例１０（６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＢａ））
（ＶＩＩａ）（１．４９ｇ、５．１６ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５５ｇ、０．５２ミリモル）の存在下で、３．１×１０5Ｐａ（４５ｐｓｉ）及び６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発して、粗油１．５ｇを得、９：１のクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油０．８９ｇを得た。
収率＝８７％
Ｒf＝０．４３（９：１クロロホルム−メタノール）
Ｂ．ｐ．＝１６４℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１７１０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０４．９（３．４４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４９〜２．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．９１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３０〜３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９６〜４．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
元素分析：Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ６０．５８（６０．３８）；Ｈ ９．１５（９．１１）；Ｎ １４．１３（１４．０７）
【００６２】
実施例１１（３−ベンジル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＩＡａ））
（ＶＡａ）（２．００ｇ、１０．６２ミリモル）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に０℃の温度で１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した無水プロピオン酸（４．９４ｇ、３８．５５ミリモル）を加えた。混合物を１時間環流し、次いで０℃に冷却し、２０％の水性ＮａＯＨ溶液を加えてアルカリ性ｐＨにした。混合物を撹拌しながら室温で終夜放置し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、残留物２．５０ｇを得、２：８の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油２．１０ｇを得た。
収率＝８２％
Ｒf＝０．２２（２：８石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１６１℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１５９０（Ｃ＝Ｃ Ａｒ）、１６３０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０７．９（４．１４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４０〜２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６５（ｄ，ＡＢのＡ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．０７（ｄ，ＡＢのＢ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、７．２２〜７．４１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）
元素分析：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ７３．７４（７３．４５）；Ｈ ８．２５（８．２２）；Ｎ １１．４７（１１．４３）
【００６３】
実施例１２（６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＩＩＡａ））
実施例１１の化合物（１．８３ｇ、７．４９ミリモル）のエタノール溶液（１８ｍｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８０ｇ、０．０７５ミリモル）の存在下で、３．１×１０5Ｐａ（４５ｐｓｉ）及び６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発して、油状残留物２．０ｇを得た。粗油は９：１のクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明なワックス状固体１．０９ｇを得た。
収率＝９５％
Ｒf＝０．１３（８：２クロロホルム−メタノール）
ｍ．ｐ．＝５８〜６０℃
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６４０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０５．７（３．５７）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．４１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１０〜３．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８２〜４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４，５６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
元素分析：Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ６２．３１（６２．０９）；Ｈ ９．１５（９．１１）；Ｎ １８．１７（１８．１０）
【００６４】
実施例１３（３−プロピオニル−６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＶＩＢａ））
（ＶＢａ）（０．２０ｇ、１．００ミリモル）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（０．７２ｍｌ、５．０４ミリモル）及び無水プロピオン酸（０．４９ｍｌ、３．６５ミリモル）を加え、０℃に冷却した。混合物を撹拌しながら室温で３時間放置し、次いで水で洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黒ずんだ油状の残留物０．６００ｇを得た。粗油は３：７の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、透明な油０．２２ｇの得た。
収率＝８６％
Ｒf＝０．２８（３：７石油エーテル−酢酸エチル）
Ｂ．ｐ．＝１６７℃／０．１ｍｍＨｇ
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（膜）１６５０（Ｃ＝ＯＲ，アミド）、１７００（Ｃ＝ＯＲ，エステル）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０５．６（３．８０）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．５２〜２．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３８〜３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９４〜４．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．１１〜４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ×２）
元素分析：Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値（実測値）Ｃ ６１．３９（６１．１５）；Ｈ ８．７２（８．６９）；Ｎ １１．０１（１０．９７）
【００６５】
実施例１４（３−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＩＩＩＢａ））
実施例１３の化合物（０．４３ｇ、１．６９ミリモル）のジクロロメタン（５．６０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．６０ｍｌ、５４．２０ミリモル）を加え、０℃で撹拌しながら２．５時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を２０％のＫ2ＣＯ3水溶液に溶解した。水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、ワックス状固体０．２００ｇを得た。
収率＝７７％
Ｒf＝０．２２（８：２クロロホルム−メタノール）
ｍ．ｐ．＝塩酸塩として９８〜１００℃
ＩＲ ν（ｃｍ-1）：（ヌジョール法）１６００（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）、１６６０（Ｃ＝ＯＲ）
ＵＶ λｍａｘ（ｌｏｇ ε）：２０６．３（３．６８）
1Ｈ−ＮＭＲ．（ＣＤＣｌ3）：１．１９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．３６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６２〜２．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５８〜３．８８（ｍ，６Ｈ）
元素分析：Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値（実測値）Ｃ ６２．３１（６２．０６）；Ｈ ９．１５（９．１２）；Ｎ １８．１７（１８．０９）
【００６６】
実施例１５（３−アルキル−６−ｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
（ＶＢａ）（２．５２ミリモル）及び式（ＩＶ）のアルデヒド（２．７７ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を０℃に保って水素化シアノホウ素ナトリウム（３．５３ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐＨを氷酢酸で中性に調節した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発して除き、残留物を１０ｍｌの２Ｎの水性ＫＯＨで収集した。水相をＥｔ2Ｏで抽出し、抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３の石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得た。
【００６７】
実施例１６（３−アルキル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
実施例１５の化合物（０．９５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１９．０８ミリモル）を加え、室温で撹拌しながら１２時間放置した。溶液を濃縮し残留物を２０％のＫ2ＣＯ3水溶液に溶解した。水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して目的の生成物（ＩＸ）を得た。
【００６８】
実施例１７（３−プロピオニル−６−アルキル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）（０．９７ミリモル）及びアルデヒド（ＩＶａ）（１．０７ミリモル）のアセトニトリル溶液（７ｍｌ）を０℃に保って水素化シアノホウ素ナトリウム（１．３６ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌して放置し、ｐＨを氷酢酸で中性に調節した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発して除き、残留物を１０ｍｌの２Ｎの水性ＫＯＨで収集した。水相をＥｔ2Ｏで抽出し、次いで抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ジクロロメタン８：２）で精製して油として化合物（ＩＡ）を得た（表１参照）。
【００６９】
実施例１８（３−アルキル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの一般的製造手順）
（ＩＸ）（０．２８ミリモル）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を０℃に保ち、２ｍｌのジクロロメタンに溶解した無水プロピオン酸（０．９８ミリモル）を加えた。混合物を１時間環流し、次いで０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性ｐＨにした。混合物を室温で撹拌しながら終夜放置し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、油状残留物を得、６：４の石油エーテル−酢酸エチル混合溶媒で抽出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製して油として化合物（ＩＢ）を得た（第１表参照）。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
薬理学的活性
μ受容体について［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯ、δ受容体について［3Ｈ］Ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎａ、及びκ受容体について［3Ｈ］−Ｕ６９５９３、及び参照化合物としてモルヒネを用いて、マウス脳のホモジェネート中のオピオイド受容体に関する化合物（ＩＡａ〜ｏ）の結合研究を実施した。結合実験の結果を第２表に示す。
【００７３】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩：
【化１】
式中、Ｒ及びＲ1は、互いに異なり、
・直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ8のアシル基、又は
・下記式から選択される基である。
【化２】
ここで、Ｂは、
・場合によっては、同じであるか異なる、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキルである）からなる群から選択される基の１個以上が置換している、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、
・Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、
・場合によってはベンゼン環が結合している、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族ヘテロ環（該へテロ環は、場合によっては、アリール基について示したものから選択される置換基の１個以上を有している）であり、
Ｒ2は、水素、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、又は、同じ又は異なることのできる、場合によっては、アリール基について上に示したものから選択される基の１個以上で置換されているフェニル基である。
【請求項２】
Ｃ2〜Ｃ8の基が、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ2〜Ｃ8の基が、アセチル又はプロピオニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ2〜Ｃ8の基が、プロピオニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾチエニルから選択される芳香族へテロ環である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、フェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、１個以上の塩素原子で置換されたフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、水素及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
３−プロピオニル−６−シンナミル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（２’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ペンタ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−ニトロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−ニトロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル−３−オン）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル−３−オン］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−シンナミル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
から選択される化合物。
【請求項１１】
中枢鎮痛剤としての請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
鎮痛薬の製造への請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
適切な賦形剤及び／又は担体と混合した請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩：
【化１】
式中、Ｒ及びＲ1は、互いに異なり、
・直鎖又は分岐のＣ2〜Ｃ8のアシル基、又は
・下記式から選択される基である。
【化２】
ここで、Ｂは、
・場合によっては、同じであるか異なる、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキルである）からなる群から選択される基の１個以上が置換している、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、
・Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、
・場合によってはベンゼン環が結合している、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族ヘテロ環（該へテロ環は、場合によっては、アリール基について示したものから選択される置換基の１個以上を有している）であり、
Ｒ2は、水素、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル基、又は、同じ又は異なることのできる、場合によっては、アリール基について上に示したものから選択される基の１個以上で置換されているフェニル基である。
【請求項２】
Ｃ2〜Ｃ8の基が、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ2〜Ｃ8の基が、アセチル又はプロピオニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ2〜Ｃ8の基が、プロピオニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾチエニルから選択される芳香族へテロ環である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、フェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、１個以上の塩素原子で置換されたフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、水素及び直鎖又は分岐Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択される請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
３−プロピオニル−６−シンナミル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（２’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−クロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）−ブト−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−フェニル−ペンタ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［（２Ｅ）−３−（４’−ニトロフェニル）−プロプ−２−エニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−ニトロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−（３−フェニルプロピル−３−オン）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−プロピオニル−６−［３−（４’−クロロフェニル）プロピル−３−オン］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−シンナミル−６−プロピオニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
から選択される化合物。
【請求項１１】
中枢鎮痛剤としての請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
鎮痛薬の製造への請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
適切な賦形剤及び／又は担体と混合した請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５３７１８２（Ｐ２００７−５３７１８２Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２０５４（Ｐ２００７−５１２０５４）
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４９９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８４０２
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５０３０４７６４１）ウニヴェルシタ’ デリ ストゥディ ディ ミラノ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ’ ＤＥＧＬＩ ＳＴＵＤＩ ＤＩ ＭＩＬＡＮＯ
【出願人】（５０６３７５７５０）ウニヴェルシタ’ デリ ストゥディ ディ サッサリ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ’ ＤＥＧＬＩ ＳＴＵＤＩ ＤＩ ＳＡＳＳＡＲＩ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４９９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８４０２
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５０３０４７６４１）ウニヴェルシタ’ デリ ストゥディ ディ ミラノ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ’ ＤＥＧＬＩ ＳＴＵＤＩ ＤＩ ＭＩＬＡＮＯ
【出願人】（５０６３７５７５０）ウニヴェルシタ’ デリ ストゥディ ディ サッサリ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ’ ＤＥＧＬＩ ＳＴＵＤＩ ＤＩ ＳＡＳＳＡＲＩ
【Ｆターム（参考）】
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