離型剤を有するオクトレオチドインプラント
被験体においてオクトレオチド、例えば、酢酸オクトレオチド、の放出制御を可能にする方法、処方物およびキットを開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年６月２５日出願の米国特許仮出願第６１／０７５６２５号、および２００８年７月１１日出願の米国特許仮出願第６１／０８０１４４号の利益を主張する。これらの特許出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
先端巨大症は、脳下垂体が過剰な成長ホルモン（ＧＨ）を産生する場合に結果的に生じるホルモン障害である。先端巨大症は一般に中年の成人に発症し、重篤な疾病および早期の死亡をもたらし得る。ひとたび診断されれば、先端巨大症は大部分の患者において治療可能であるが、その発症が遅発性であり、多くの場合潜行性であるために、正確に診断されない場合が多い。先端巨大症の最も重篤な健康結果は、真性糖尿病、高血圧症および心血管疾患のリスク増加である。また、先端巨大症の患者は、癌に発展し得る結腸のポリープのリスクも高い。ＧＨ産生腫瘍が小児期に発生すると、その結果生じる疾患は、先端巨大症ではなく巨人症と呼ばれる。長骨の成長板の融合は思春期後に起こるので、成人での過度のＧＨ産生の発達は身長の増加をもたらさない。成長板の融合前に過剰なＧＨに長期に曝露されることが、長骨の成長を増大させ、身長を伸ばす。
【０００３】
先端巨大症は、脳下垂体による成長ホルモン（ＧＨ）の長期にわたる過剰産生に起因する。下垂体は、脳の底部にある小さな腺であり、数種類の重要なホルモンを産生して、成長および発達、生殖、ならびに代謝などの身体機能を制御する。ＧＨは、ホルモンのカスケードの一部であり、名前が意味するように、身体の物理的な成長を調節する。このカスケードは、下垂体を調節するホルモンを産生する視床下部と呼ばれる脳の部分で始まる。これらのホルモンの一つであるＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）は、脳下垂体を刺激してＧＨを産生する。もう一つの視床下部ホルモンであるソマトスタチンは、ＧＨの産生および放出を阻害する。下垂体によるＧＨの血流中への分泌は、肝臓においてインスリン様成長因子I（ＩＧＦ−１）と呼ばれるもう一つのホルモンの産生を引き起こす。ＩＧＦ−１は、身体の骨およびその他の組織の成長を引き起こす因子である。また、ＩＧＦ−１は、下垂体にＧＨ産生を低下させる信号を伝達する。身体中のＧＨＲＨレベル、ソマトスタチンレベル、ＧＨレベルおよびＩＧＦ−１レベルは、相互に緊密に調節され、それらのレベルは、睡眠、運動、ストレス、食物摂取および血糖値などの環境刺激により影響を受ける。もし下垂体が正常な調節機構から独立してＧＨを産生するならば、ＩＧＦ−１のレベルは上昇し、骨成長および器官拡張が引き起こされることになる。過剰なＧＨは、糖および脂質代謝の変化をも引き起こし、糖尿病を引き起こす可能性がある。
【０００４】
９０％超の先端巨大症患者において、ＧＨの過剰産生は、腺腫と呼ばれる脳下垂体の良性腫瘍により引き起こされる。これらの腫瘍は過剰なＧＨを産生し、腫瘍が拡大するにつれて、周囲の脳組織、例えば視神経などを圧迫する。この拡大により、しばしば先端巨大症の症状である頭痛および視覚障害が引き起こされる。その上、周囲の正常な下垂体組織の圧迫は、その他のホルモンの産生を変化させる可能性があり、女性において月経変化および乳汁分泌ならびに男性において性交不能症を導く。
【０００５】
一部の患者において、先端巨大症は、下垂体腫瘍によるのではなく、膵臓、肺および副腎の腫瘍により引き起こされる。これらの腫瘍がＧＨ自体を産生するためか、または、さらに頻繁に、これらの腫瘍がＧＨを製造するよう下垂体を刺激するホルモンであるＧＨＲＨを産生するために、これらの腫瘍は過度のＧＨを導く。これらの患者において、過剰なＧＨＲＨは血液中で測定され、先端巨大症の原因が下垂体の異常に起因するものでないことを示す。これらの非下垂体腫瘍が外科的に切除されると、ＧＨレベルは低下し、先端巨大症の症状は好転する。
【０００６】
先端巨大症の治療計画には、ＧＨ産生を正常レベルまで低下させて、増殖する下垂体腫瘍が周囲の脳領域に及ぼす圧力を軽減すること、正常な下垂体機能を保つこと、および、先端巨大症の症状を逆行または寛解させることが含まれる。治療の選択肢には、腫瘍の外科的除去、薬物療法および下垂体の放射線療法が含まれる。
【０００７】
オクトレオチドは、先端巨大症の管理に有効であることが実証されている。ＧＨレベルは、通常、オクトレオチドの皮下注射後２時間以内に低下する。オクトレオチドは、患者の大部分においてＧＨおよびＩＧＦ−１レベルの低下をもたらし、６０％までの患者においてＩＧＦ−１レベルが正常化し、生化学的な緩解が示される。大部分の患者は、オクトレオチド治療を開始してまもなく、頭痛、関節痛および発汗を含む、自身の先端巨大症の症状の顕著な改善に気付く。オクトレオチドは、現在Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔとして入手可能であり、これは、再構成すると、酢酸オクトレオチドを含有するミクロスフェアの懸濁液である。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔは、先端巨大症の患者における長期の維持療法に用いられる唯一の薬物療法である。それは、転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および潮紅症状の発現ならびにＶＩＰ産生腫瘍に関連する大量の水下痢の長期治療にも用いられる。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔは、４週ごとの筋肉注射により投与され、その後に用量設定期間が続く。酢酸オクトレオチドも、即時放出製剤、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）注射液として入手可能であり、これは１日３回、注射により投与することが必要である。間欠的なオクトレオチド注射に対してＧＨレベルが有意に低下しない患者では、より頻繁なオクトレオチドの投薬により一層の臨床応答がもたらされる可能性がある。注射と注射の間のＧＨのエスケープを避けるために、難治性の先端巨大症の患者に皮下ポンプにより継続的にオクトレオチドを投与することもできる。
【０００８】
先端巨大症を治療するためのオクトレオチドの有効性、ならびに放出制御治療法およびオクトレオチド処方物のないことを踏まえると、例えば、複数回の定期的な注射に耐えることになる患者の煩わしさを回避するために、一定時間にわたって制御された速度でオクトレオチドを送達することのできる処方物および送達法が必要とされる。また、ＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルの増加を特徴とするかまたはそれらのレベルの増加に関連する状態および疾患を含む、他の疾患および状態ならびに／またはそれらの関連症状を効果的に治療するために、一定時間にわたって制御された速度でオクトレオチドを送達することのできる処方物および送達法が明らかに必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般に、ホルモン障害に罹患した個体を治療するために使用することのできるオクトレオチド医薬組成物に関する。本明細書に記載される処方物は、１種類以上の活性薬剤、例えば、オクトレオチドの放出制御を可能にする。本明細書に記載される実施形態は、埋め込み可能なデバイスを用いて、オクトレオチドを制御された速度で放出することができるという予期せぬ発見に基づくものである。本明細書に記載される処方物および方法は、治療有効量のオクトレオチドを長期間、例えば、約２ヶ月、約６ヶ月および約２年までにわたって提供する。
【００１０】
一態様は、被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物に関し、この処方物は、ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含み、この調製物はオクトレオチドを含み、この処方物は、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でのオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、かつ、調製物でなく親水性ポリマーは、少なくとも約１０００ダルトンの分子量をもつ離型剤をさらに含む。特定の態様では、離型剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部である。特定の態様では、離型剤は、Ｂｒｉｊ３５、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびそれらの任意の２またはそれ以上の混合物からなる群から選択される。特定の態様では、離型剤は、少なくとも約１２００ダルトンの分子量を有する。特定の態様では、親水性ポリマーは、約３５０ｍｍ２またはそれ以上、例えば、約３５０ｍｍ２〜約１５００ｍｍ２の外部表面積を有する。特定の態様では、処方物は、インビボで１日あたり約７５μｇ〜１日あたり約３００μｇの範囲の平均速度でのオクトレオチドの放出を許容する。特定の態様では、オクトレオチドは酢酸オクトレオチドである。特定の態様では、親水性ポリマーは、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む。特定の態様では、処方物は、被験体において約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす。特定の態様では、処方物は、被験体において約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす。特定の態様では、調製物は、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのオクトレオチド、例えば、約５０ｍｇの酢酸オクトレオチド、約８５ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む。特定の態様では、親水性ポリマーは、約２０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約８０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む。特定の態様では、親水性ポリマーは、約４０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約６０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む。特定の態様では、調製物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクおよびシリカからなる群から選択される補形剤をさらに含む。特定の態様では、調製物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプンおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択される化合物をさらに含む。特定の態様では、親水性ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーを含む。
【００１１】
一態様は、被験体においてＧＨレベルまたはＩＧＦ−１レベルを低下させ、および／または、オクトレオチド感受性の（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｅｖｅ）疾患、障害または症状、例えば、先端巨大症または先端巨大症に関連する症状、カルチノイド腫瘍に関連する症状、ＶＩＰ産生腫瘍または神経内分泌腫瘍、カルチノイド症状群、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、および／または血管新生（ｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連する角膜疾患を治療する方法に関し、この方法は、親水性ポリマーに収容される調製物を含む少なくとも１つの乾燥した埋め込み可能なデバイスを皮下に埋め込むことを含み、この調製物はオクトレオチドを含み、この調製物でなくこの親水性ポリマーは、少なくとも１０００の分子量を有する離型剤、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳをさらに含む。特定の態様では、調製物は、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む。特定の態様では、２つの埋め込み可能なデバイスが皮下に埋め込まれる。特定の態様では、埋め込み可能なデバイスは、約６ヶ月〜約２年の範囲の連続的な期間、患者の体内に埋め込まれたままである。特定の態様では、埋め込み可能なデバイスは、約６ヶ月〜約１年の範囲の連続的な期間、患者の体内に埋め込まれたままである。特定の態様では、埋め込み可能なデバイスは、照射により滅菌される。
【００１２】
特定の態様では、処方物および方法は、例えば、重度の下痢、水様下痢、潮紅症状の発現および／または喘息を治療するために使用される。
【００１３】
一態様は、本明細書に記載される処方物のいずれかを含むキットに関する。このキットは、処方物の埋め込みおよび使用に必要な材料および説明書をさらに含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】平衡含水量（ＥＷＣ）と、最大水和状態の架橋ＨＥＭＡ／ＨＰＭＡポリマー中のヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）単位の重量パーセント含量との間の直線関係を示すグラフである。
【図２】インプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図３】インプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図４】６種類の異なるインプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図５】異なるインプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図６】オクトレオチド処方物を埋め込んだ健常なイヌにおけるオクトレオチドおよびＩＧＦ−１血清レベルを示すグラフである。
【図７】オクトレオチドインプラント処方物１つを６ヶ月の期間にわたり埋め込まれた、健常なイヌ３匹の群におけるオクトレオチドおよびＩＧＦ−１血清レベルを示すグラフである。
【図８】オクトレオチドインプラント処方物２つを６ヶ月の期間にわたり埋め込まれた、健常なイヌ３匹の群におけるオクトレオチドおよびＩＧＦ−１血清レベルを示すグラフである。
【図９Ａ】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた１１名の先端巨大症のヒト被験体におけるＩＧＦ−１血清レベルおよび変化率を表すグラフである。
【図９Ｂ】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた１１名の先端巨大症のヒト被験体におけるＩＧＦ−１血清レベルおよび変化率を表すグラフである。
【図１０】オクレオチド処方物を６ヶ月にわたり埋め込まれた１１名の先端巨大症のヒト被験体におけるオクトレオチド血清レベルを表すグラフである。
【図１１】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた２匹のイヌにおけるオクトレオチド血清レベルを表すグラフである。
【図１２】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた２匹のイヌにおけるＩＧＦ−１血清レベルを表すグラフである。
【図１３】水和インプラント送達および乾燥インプラント送達後の血清中オクトレオチド濃度を示すグラフである（表６も参照）。
【図１４】水和インプラント送達および乾燥インプラント送達後の血清中オクトレオチド濃度を示すグラフである（表６も参照）。
【図１５Ａ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後の成長ホルモンのレベルを示すグラフである（ＧＨ濃度）。
【図１５Ｂ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後の成長ホルモンのレベルを示すグラフである（ＧＨ低下％）。
【図１６Ａ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（ＩＧＦ−１濃度）。
【図１６Ｂ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（標準偏差）。
【図１７Ａ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（調査から得たデータを示し、値は通常のＩＧＦ−１レベルに対するパーセントとして表される）。
【図１７Ｂ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（調査から得たデータを示し、値は通常のＩＧＦ−１レベルに対するパーセントとして表される）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本組成物および方法を説明する前に、本組成物および方法が、記載される特定の分子、組成物、方法論またはプロトコルに限定されない（これらは変化する可能性があるため）ことは当然理解される。また、この詳細な説明において用いられる用語は、特定の変形または実施形態を記載することだけを目的とするものであり、添付される特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも当然理解される。本明細書において使用される用語は、当業者に認識され、公知である意味を有するが、しかし、便宜上および完全を期すために、特定の用語とその意味を以下に述べる。
【００１６】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上明らかに指示されている場合を除いて、複数形への言及が含まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料に類似するかまたは同等のいずれの方法および材料も、本明細書に記載される実施形態の実践または試験で使用してよいが、好ましい方法、デバイス、および材料を以下に説明する。本明細書において記載される全ての刊行物は、それらが本発明を支持する範囲で参照により援用される。本明細書において、先行発明のために本発明がかかる開示に先行する権利を有さないことを認めるものとして解釈されるものは何もない。
【００１７】
本明細書において、用語「約」は、その用語と共に使用される数に１０％を加えたかまたは１０％を引いた数値を意味する。例えば、約５０％は、４０％〜６０％の範囲を意味する。
【００１８】
「放出制御処方物」とは、所定の治療有効量の薬物またはその他の活性薬剤、例えばポリペプチドまたは合成化合物を長期間にわたり一貫して放出するよう設計された処方物をさし、その結果、所望の治療効果を達成するために必要な治療の数が減少する。本明細書に記載されるように、制御された処方物は、成長ホルモン（ＧＨ）レベルの低下またはＩＧＦ−１レベルの低下、または先端巨大症に関連する症状改善（限定されるものではないが成長異常を含む）に関して、所望の効果を達成するために必要な治療の数を減少させる。本放出制御処方物は、被験体において望ましい薬物動態プロフィール、好ましくは送達環境の配置の実質的に直後に活性薬剤の放出を開始し、続いて活性薬剤の一貫した持続性の、好ましくはゼロ次、実質的にゼロ次、またはゼロ次に近い放出を達成する。
【００１９】
本明細書において、用語「放出制御」には、活性薬剤の毒性レベルよりも低い治療上有益な血中濃度が、例えば、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上（例えば、約２年まで）の期間にわたり維持されるような速度での、投薬処方物からの所定の一貫した活性薬剤の放出が含まれる。
【００２０】
用語「患者」および「被験体」は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者または被験体の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタが挙げられる。
【００２１】
用語「製薬上許容される塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、患者の組織に接触しての使用に適した、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグをさす。その使用は、妥当な利益／リスク比に見合うものであり、その意図される使用に効果的である。可能である場合、双性イオン形態を用いてもよい。本明細書に記載される化合物は、例えば、非溶媒和形態、および製薬上許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む、溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的において非溶媒和形態と同等と考えられる。
【００２２】
用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中の加水分解により、インビボで迅速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物をさす。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ中、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に考察が記載され、その両方が参照によりその全文が本明細書に援用される。
【００２３】
用語「塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒の無機および有機酸付加塩をさす。これらの塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいは、遊離塩基形態の精製化合物と、適した有機酸または無機酸を別々に反応させ、このようにして生じた塩を単離することにより、現場で調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチ酸塩メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸およびラウリル硫酸塩などが挙げられる。これらには、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（例えば、参照によりその全文が本明細書に援用される、Ｓ．Ｍ．Ｂａｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７，６６：１−１９参照）が含まれ得る。
【００２４】
「治療」とは、予防（防止）のためか、または患者が罹患している事例において虚弱質または病弊を治癒させるための、患者への医薬の投与または医療手順の実行をさす。
【００２５】
「治療有効量」は、医学的状態に関連する症状を減少させる、防ぐ、または寛解させるために十分な量である。ホルモン療法の状況では、疾患または障害における身体機能またはホルモンレベルを正常化するために十分な量も意味し得る。治療有効量のオクトレオチドの放出制御処方物は、例えば、患者において所望の効果を達成するように、例えば、ＧＨまたはＩＧＦ−１レベルを効果的に低下させるように計算された所定の量である。
【００２６】
本発明を利用して、例えば、先端巨大症および巨人症を含む、多様なホルモン障害、あるいは、例えば、オクトレオチドを用いて効果的に治療されるその他の疾患または障害を治療することができる。先端巨大症は、手足の拡大、前頭隆起、拡大した下顎骨および歯の間隔の増大を含む顔面の変化、関節痛、発汗、睡眠時無呼吸、高血圧症、真性糖尿病および肥大性心筋症を含む、多数の臨床徴候を特徴とする。先端巨大症を引き起こす腫瘍は、高い頻度で局所的な解剖学的圧迫を引き起こし、その結果、例えば、視野欠損、頭痛、下垂体機能低下症、および脳神経麻痺が起こる。先端巨大症の患者の死亡率は、主に心血管および脳血管疾患に起因して、２倍から５倍増加する。また、先端巨大症に関連する悪性腫瘍の割合も増加し、結腸癌が最も特徴的である。
【００２７】
オクトレオチドは、次のアミノ酸配列を含むオクタペプチドである：Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニ（ｃｙｓｔｅｉｎｙ）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−，環状（２→７）−ジスルフィド；［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）］。オクトレオチドの構造を以下に示す。
【００２８】
【化１】
【００２９】
オクトレオチドは、ＧＨ、グルカゴンおよびインスリンを阻害する。また、それはＧｎＲＨに対するＬＨ応答を抑制し、ガストリンの放出を阻害し、内臓の血流を低下させ、かつ、セロトニン、セクレチン、モチリン、血管作用性小腸ペプチド、および膵ポリペプチドの放出を阻害する。オクトレオチドはまた、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）を阻害する。結果として、オクトレオチドは、例えば、先端巨大症、糖尿病、ならびにカルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍（血管作用性小腸ペプチド分泌腺腫）、および神経内分泌腫瘍に関連する重度の下痢および潮紅症状の発現、特に、ＶＩＰ産生腫瘍に関連する水様下痢を含む、多数の状態および症状を治療するために用いることができ、加えて、化学療法およびＡＩＤＳに関連する症状を治療する際にも有用であり得る。オクトレオチドはまた、多数のその他の状態、例えば、増殖性糖尿病性網膜症 （Ｐａｌｉｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：７３−８２，２００７）、酒さ（Ｐｉｅｒａｒｄ−Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：２４９−２５１，２００３）、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、および血管新生（ｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連する角膜疾患（Ｐａｗｌｉｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｍｅｌｅｎ−Ｍｕｃｈａ，Ｇ．，Ｎｅｕｒｏ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，２４：２１−２７，２００３）などの治療においても有用である。
【００３０】
化学式は、Ｃ４９Ｈ６６Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２であり、その分子量は１０１９．３Ｄａである。その薬効分類は、胃液分泌抑制薬である。本発明のオクトレオチドは、例えば、遊離形態、塩形態またはその複合体の形態で存在してよい。酸付加塩は、例えば、有機酸、ポリマー酸、および無機酸で形成されてよい。酸付加塩には、例えば、塩酸塩および酢酸塩が含まれる。複合体は、例えば、オクトレオチドから、無機物、例えば無機塩、または水酸化物、例えば、Ｃａ塩、Ｚｎ塩および酢酸塩の添加により、さらに／あるいはポリマー有機物質の添加により形成される。
【００３１】
実施形態は、次の目的を達成することのできる薬物送達デバイスを提供する：治療効果を最大化し、望まない副作用を最小化するための放出制御速度（ゼロ次または実質的にゼロ次の放出速度）；治療を終了するために必要な場合にデバイスを回収するための便宜な方法；および吸収のばらつきが少なく初回通過代謝のない、バイオアベイラビリティの増加。
【００３２】
酢酸オクトレオチドを含む放出制御医薬組成物は、放出制御ヒドロゲルデバイスまたは親水性ポリマーデバイスの一部であり得る。本発明の組成物は、患者に投与されると、少なくとも約２ヶ月、好ましくは少なくとも約６ヶ月またはそれ以上、例えば、約１年まで、または約２年までに及ぶオクトレオチドの放出プロフィールを提供する能力がある。オクトレオチドは、例えばヒドロゲルとともに収容されてよく、処方物は治療有効量のオクトレオチドを長期間にわたって放出する。ヒドロゲルは、例えば、メタクリレート系ポリマー、ポリウレタン系ポリマーおよびそれらの組合せなどの親水性ポリマーを含んでよい。治療有効量は、患者または被験体に投与されると、先端巨大症の１以上の症状を寛解させる、オクトレオチド、好ましくは酢酸オクトレオチドの量である。処方物は、製薬上許容される補形剤をさらに含むことができる。
【００３３】
本発明の組成物を患者に投与すると、例えば、経時的に患者の血漿中のオクトレオチドの濃度として測定される、オクトレオチドの放出（放出プロフィール）は、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、約１年まで、少なくとも約１２ヶ月すなわち１年、および／または約２年までの期間にわたり延長することができる。本組成物は、ヒト患者における定常状態でのオクトレオチドの約０．１〜約９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約１〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１．２〜約１．６ｎｇ／ｍＬ、または約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１．８ｎｇ／ｍＬの平均血漿中濃度を提供する。定常状態は、投薬間隔の間に投与される薬物の量が、その同じ期間の間に除去される薬物の量と等しくなる時点である。
【００３４】
オクトレオチド処方物を含む親水性インプラントは、水を容易に吸収するようにキセロゲルから形成することができる。水和状態では、キセロゲルはヒドロゲルと呼ばれる。いずれの形態（水和形態または非水和形態）においても、それは生体適合性であり、ホストに対して無毒であり、かつ生分解性でない。それは水膨潤性かつ水不溶性である。ヒドロゲルがその水和の最大レベルに達すると、ヒドロゲルの含水量は、「平衡含水量」（ＥＷＣ）と呼ばれる。ヒドロゲルの含水率（いずれの水和状態でも）は、次のように求められる：
【００３５】
【数１】
【００３６】
ヒドロゲルは、エチレン性不飽和モノマーＡとエチレン性不飽和モノマーＢ、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）の混合物の重合により形成される、所定のＥＷＣ値を有する、均一なホモポリマーまたはコポリマーであってよい。所定のＥＷＣは、親水性モノマーＡのヒドロゲルホモポリマー（ホモポリマーＡ）のＥＷＣ値および親水性モノマーＢのヒドロゲルホモポリマー（ホモポリマーＢ）のＥＷＣ値を決定すること；均一なコポリマーＡＢのＥＷＣ値の該コポリマーＡＢの化学組成に対する関係を決定すること；目標とするＥＷＣ値を選択し、目標とするＥＷＣ値を有するコポリマーＡＢの化学組成を決定すること；モノマーＡとモノマーＢの重合可能な混合物を、目標とするＥＷＣ値を有するコポリマーＡＢを生じるために十分な量で形成すること；および、重合反応をもたらして目標とするＥＷＣ値を特徴とするコポリマーＡＢを生じること、により算出することができる。
【００３７】
本明細書において、「コポリマーＡＢ」または「モノマーＡ単位およびモノマーＢ単位から本質的になるコポリマーＡＢ」は、モノマーＡとモノマーＢの付加共重合が、該モノマーの重合可能なエチレン結合によってもたらされることを意味する。例として、モノマーＡが２−ヒドロキシエチルメタクリレートであり、モノマーＢがＮ−メチルアクリルアミドである場合、コポリマーＡＢは、繰り返しモノマーＡ単位及び繰り返しモノマーＢ単位を含む。
【００３８】
文脈が別に指示しない限り、用語「コポリマー」には、少なくとも２つのエチレン不飽和モノマーの混合物を重合させることにより作成されるポリマーが含まれる。
【００３９】
本明細書において、「ＨＥＭＡ単位（群）」とは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（「ＨＥＭＡ」）を含有する親水性材料を重合することにより得られるポリマー中に繰り返される構造をさす。用語「ＨＥＭＡ単位（群）」は、次の構造を意味する。
【００４０】
【化２】
【００４１】
本明細書において、「ＨＰＭＡ単位（群）」とは、ヒドロキシプロピルメタクリレート（「ＨＰＭＡ」）を含有する親水性材料を重合することにより得られる構造をさす。用語「ＨＰＭＡ単位（群）」は、次の構造を意味する。
【００４２】
【化３】
【００４３】
親水性生成物において有用な液体の重合可能な材料としては、幅広い種類の重合可能な親水性のエチレン性不飽和化合物、特に、親水性モノマーであって、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸と、エステル化可能な水酸基および少なくとも１つの追加の水酸基を有するポリヒドロキシ化合物のモノエステル、例えば、メタクリル酸およびアクリル酸のモノアルキレンポリオールおよびポリアルキレンポリオールなど、（例、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびアクリレート、ジエチレングリコールメタクリレートおよびアクリレート、プロピレングリコールメタクリレートおよびアクリレート、ジプロピレングリコールメタクリレートおよびアクリレート、グリシジルメタクリレートおよびアクリレート、グリセリルメタクリレートおよびアクリレートなど）；２−アルケンアミド（例、アクリルアミド、メタクリルアミドなど）；Ｎ−アルキルおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アクリルアミドおよびメタクリルアミド、例えばＮ−メチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミドなど；Ｎ−ビニルピロリドン；アルキル置換Ｎ−ビニルピロリドン（例、メチル置換Ｎ−ビニルピロリドン）；Ｎ−ビニルカプロラクタム；アルキル置換Ｎ−ビニルカプロラクタム（例、Ｎ−ビニル−２−メチルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチルカプロラクタムなど）が挙げられる。アクリルおよびメタクリル酸も、これらの処方物において有用であり得る。
【００４４】
親水性モノマーの混合物が重合反応において使用される。モノマーの種類および割合は、水和により企図される適用または使用に望ましいＥＷＣ値を有する均一なポリマー、好ましくは架橋された均一なポリマーを生じるよう選択される。この値は、所定の様々なモノマー比を用いて一連のコポリマー（例、様々な比のＨＥＭＡとＨＰＭＡの混合物）を調製すること、コポリマーのＥＷＣ値を確認すること、および、ＨＰＭＡ／ＨＥＭＡコポリマーの％ＨＰＭＡ（または％ＨＥＭＡ）単位の、該コポリマーのＥＷＣ重量パーセントに対する関係をプロットすることにより、予め決定することができる（図１）。
【００４５】
一部の例では、特定の親水性モノマー混合物の重合により、水性媒体中に様々な程度まで溶解する均一な親水性コポリマーがもたらされる。そのような場合、少量の、例えば３パーセントまでの共重合可能なポリエチレン性不飽和架橋剤をモノマー混合物に含めて、水不溶性であると同時に水膨潤性である均一な架橋コポリマーを得ることができる。ＨＥＭＡのわずかに架橋したホモポリマーは、例えば約３８％のＥＷＣ値を有することができる。ＨＥＭＡおよびＨＰＭＡの架橋コポリマーは、約３８％より低いＥＷＣ値を有する。一方、ＨＥＭＡおよびアクリルアミドの架橋コポリマーは、３８％（ｗ／ｖ）より高いＥＷＣ値、例えばもっと高く約７５％、およびそれ以上を提示する。そのため、特定の適用のためのヒドロゲル送達系に必要な活性化合物、例えば薬物の有用または効果的な溶出速度に応じて、当業者は、本明細書に開示される教示に従って、望ましい速度で薬物を溶出するコポリマーヒドロゲル膜を目的に応じて作ることができる。コポリマーは、例えば、約１５％〜約７０％（重量）のＨＥＭＡ単位および約８５〜３０％（重量）の単位の第２のエチレンモノマーを含み、約２０％〜約７５％の範囲、好ましくは約２５％の所定のＥＷＣ値を有することができる。均一なコポリマーには、約６０％からのＨＰＭＡ（重量）、および約２０％からのＨＥＭＡ（重量）を含有する親水性モノマー混合物から作成されるコポリマーが含まれてよい。例えば、均一なコポリマーには、約６０％のＨＰＭＡ（重量）および約４０％のＨＥＭＡ（重量）を含有する、または、約８０％のＨＰＭＡ（重量）および約２０％のＨＥＭＡ（重量）を含有する親水性モノマー混合物から作成されるコポリマーが含まれてよい。さらなる実施形態では、混合物は、少量のポリエチレン性不飽和架橋剤、例えば、トリメチロールプロパントリメタクリレート（「ＴＭＰＴＭＡ」）をさらに含んでよい。
【００４６】
一部の実施形態には、親水性モノマーの混合物の重合により形成される均一なポリマー構造をもつ均一な親水性コポリマー；および、送達系において均一なポリマーカートリッジを利用する薬物送達デバイスが含まれる。親水性モノマーと疎水性モノマーの混合物の重合は、不均一なポリマーを生じる。疎水性セグメントがポリマー中に存在する場合、界面の自由エネルギーは増大し、従って動物への埋め込み後のタンパク質吸着および鉱化が強化される。ポリＨＥＭＡのヒドロゲルを、例えば、ゼロに近い界面自由エネルギーを有するように測定した。界面自由エネルギーの解釈によれば、厳密に親水性の成分のヒドロゲルは、身体組織に生体適合性である。わずかに架橋したポリＨＥＭＡは、比較的一定の特徴または値をもつ、均一で親水性の「ホモポリマー」（その中の比較的少量の重合架橋剤は無視する）。「ホモポリマー」ポリＨＥＭＡを変更してそれに付加的な特徴または特性を付与する技法は、困難であり、時間がかかり、多くの場合一貫性のない特性挙動をもたらす。一方、ＨＥＭＡと様々な量のその他の重合可能な親水性コモノマー（１または複数）との混合物は、重合させて、（所定の）目的に応じて作られた特性を有する、予測可能な均一な親水性コポリマーを得ることができる。
【００４７】
重合可能な反応媒質に含めることのできる有用な架橋剤としては、例えば、少なくとも２つの重合可能なエチレン部位を有するポリエチレン性不飽和化合物、例えばジ−、トリ−およびテトラ−エチレン性不飽和化合物、特に、二不飽和架橋化合物、例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレートおよびジアクリレート、プロピレングリコールジメタクリレートおよびジアクリレートを含む／含まない三不飽和架橋剤；ならびに、次のポリオールのジ−、トリ−およびテトラ−アクリレートまたはメタクリレートエステル：トリエタノールアミン、グリセロール、ペンタエリトリトール、１，１，１トリメチロールプロパンおよびその他のものが挙げられる。
【００４８】
重合反応は、バルクで、または不活性溶媒と共に実行してよい。適した溶媒としては、例えば、水；有機溶媒（例えば、水溶性低級脂肪族一価アルコールならびに多価アルコール、例えば、グリコール、グリセリン、ジオキサンなど；およびそれらの混合物）が挙げられる。
【００４９】
重合可能なエチレン性不飽和化合物の触媒作用において有用な化合物としては、フリーラジカル化合物、ならびに／または、有機過酸化物、過炭酸塩、過酸化水素、およびアルカリ金属硫酸塩などのビニル重合において一般に用いられる種類の開始剤が挙げられる。説明となる例としては、限定されるものではないが、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ベンゾイル、ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート、過酸化水素、２，４−ジクロロベンゾイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、ジ−ｎ−プロピルペルオキシジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジ−ｓｅｃ−ブチルペルオキシジカーボネート、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム、および硫酸ナトリウムが挙げられる。一実施形態では、触媒は、中程度に低い温度、例えば、約２０〜８０℃などで効果的である（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルペルオクトエート、過酸化ベンゾイル、およびジ（ｓｅｃブチル）ペルオキシジカーボネート）。
【００５０】
従来のレドックス重合触媒も用いることができる。エチレン性化合物の重合は、例えば、放射線、例えば、紫外線、Ｘ線、ガンマ線、マイクロ波またはその他の公知の形態の放射線を用いて達成することができる。紫外線硬化のための触媒の例は、ベンゾインメチルエーテルである。触媒および／または開始剤および／または放射線は、重合反応を最適化する触媒有効量で用いられる。
【００５１】
一部の実施形態は、生物学活性化合物を制御された速度で長期間にわたって送達するための埋め込み可能な薬物デバイスの創製のために、ポリウレタン系ポリマー、熱可塑性物質または熱硬化性物質の適用に焦点を合わせている。ポリウレタンポリマーは、用いるポリウレタンの種類に応じて、好ましくは、押出、（反応）射出成形、圧縮成形、またはスピンキャスティングによって１または２の開口末端を含む円筒型の中空管にすることができる（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第５，２６６，３２５号および同第５，２９２，５１５号）。
【００５２】
熱可塑性ポリウレタンは、押出、射出成形または圧縮成形によって加工することができる。熱硬化性ポリウレタンは、反応射出成形、圧縮成形またはスピンキャスティングによって加工することができる。円筒形の中空管の寸法は、決定可能であり、精密に調整することができる。
【００５３】
ポリウレタン系ポリマーは、多官能性ポリオール、イソシアネートおよび連鎖延長剤から合成される。それぞれのポリウレタンの特徴は、その構造に起因し得る。
【００５４】
熱可塑性ポリウレタンは、マクロジオール、ジイソシアネートおよび二官能性連鎖延長剤から作成される（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第４，５２３，００５号および同第５，２５４，６６２号）。マクロジオールは、軟質の（ｓｏｆｔ）ドメインを構成する。ジイソシアネートおよび連鎖延長剤は硬質の（ｈａｒｄ）ドメインを構成する。硬質のドメインは、ポリマーの物理的な架橋部位としてとして役割を果たす。これらの２種類のドメインの比を変化させることにより、ポリウレタンの物理的特徴を変えることができる。
【００５５】
熱硬化性ポリウレタンは、多官能性（二官能性より多い）ポリオールおよび／またはイソシアネートおよび／または連鎖延長剤から作成することができる（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第４，３８６，０３９号及び同第４，１３１，６０４号）。熱硬化性ポリウレタンはまた、ポリマー鎖および適切な架橋剤および／または開始剤に不飽和結合を導入して化学架橋を行うことによっても作成することができる（参照によりその全文が本明細書に援用される、米国特許第４，７５１，１３３号）。架橋部位の量およびそれらの分布を制御することにより、活性物質の放出速度を制御することができる。
【００５６】
所望の特性に応じてポリオールの主鎖を変更することによって、様々な官能基をポリウレタンポリマー鎖に導入することができる。デバイスが水溶性の薬物の送達に使用される場合、親水性のペンダント基、例えばイオン基、カルボキシル基、エーテル基、およびヒドロキシ基などをポリオールに組み込んで、ポリマーの親水性を増加させる（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第４，７４３，６７３号および同第５，３５４，８３５号）。デバイスが疎水性の薬物の送達に使用される場合、疎水性ペンダント基、例えばアルキル基、シロキサン基などをポリオールに組み込んで、ポリマーの疎水性を増加させる（参照によりその全文が本明細書に援用される、米国特許第６，３１３，２５４号）。活性物質の放出速度はまた、ポリウレタンポリマーの親水性／疎水性により制御することもできる。
【００５７】
１種類以上の離型剤は、所望により本明細書に記載される埋め込み可能な薬物送達デバイスのポリマーに含められる。カートリッジが型を用いて製造される実施形態に関して、例えば、カートリッジを型から取り出すのに役立つように、１種類以上の離型剤が所望によりカートリッジのポリマーマトリックス中に存在する。
【００５８】
離型剤は、一般に、成形品を型から効果的に開放させる能力のある化合物である。本明細書に記載されるデバイスに関して、離型剤は、一般に、重合可能な反応媒質と、該重合可能な材料を型に導入する前に組み合わされる。
【００５９】
埋め込み可能なデバイスでの使用に適した離型剤は、患者への導入に対して安全であり、成形品のポリマーと例えば、物品の構造の弱体化を引き起こすことにより不利に反応せず、かつ、所望によりポリマーカートリッジを滅菌の有害作用から保護する。理論に縛られるものではないが、分子量のより大きい離型剤のほうが、分子量のより小さい離型剤によりもたらされる放出特性よりも改良された放出特性をもたらすと考えられる。したがって離型剤は、約１０００を超える分子量（ＭＷ）を有してよい。他の実施形態では、離型剤は、約１２００を超える、約１０００〜約２０００、または約１２００〜約１８００の間のＭＷを有する。
【００６０】
適した離型剤には、非イオン性界面活性剤が含まれる。一部の実施形態では、例えば、離型剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳである。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、Ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルの略語である。非イオン性界面活性剤離型剤は、優れた開放特性を提供し、成形品と非反応性であると同時にインプラントに適した安全性プロフィールを提供する。これらの離型剤は、その上、抗酸化剤またはフリーラジカルスカベンジャーとしての役割を果たすことができ、そのために、成形品の滅菌、特に放射線照射法を含むフリーラジカルを生成し得る滅菌方法に関連する成形品への有害作用を阻止または低減することができる。特定の実施形態では、離型剤は所望のモノマー混合物に溶解する。親水性モノマー材料、例えばＨＥＭＡ、ＨＰＭＡおよびＨＢＭＡの組合せなどは、成形プロセスの間に、両親媒性離型剤、例えばビタミンＥ ＴＰＧＳなどと組み合わせて使用することができる。
【００６１】
非イオン性界面活性剤は、当技術分野で公知であり、一般にポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部からなってよい。例えばビタミンＥ ＴＰＧＳに関して、親油性頭部は、トコフェロールコハク酸エステルであり、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００に関して、それはイソオクチルフェニル基である。非イオン性界面活性剤は、いくつかのパラメータ、例えば、ポリエチレングリコール尾部の親油性頭部に対するサイズに関連する親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）；ミセルが形成される界面活性剤の濃度である、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）；および、同様の特性をもつその他の界面活性剤に対する、親水性部分および親油性部分のサイズを表す、ＭＷにより特徴付けることができる。その上、ＣＭＣは界面活性剤の表面活性を示し、低いＣＭＣは、より強い結合力のためにより安定したミセルを示す。下の表は、いくつかの界面活性剤およびその物理的特性を記載する。
【００６２】
【表１】
【００６３】
埋め込み可能なデバイスと組み合わせて使用するためのさらなる離型剤としては、限定されるものではないが、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（ｅｔｈｅｙｌｅｎｅ）（２０）ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（１０）イソオクチルフェニルエーテルなど、またはこれらの離型剤の組合せが挙げられる。
【００６４】
ある種の実施形態では、離型剤は、脂肪酸またはその他の疎水性化合物のポリオキシエチレンエステルである。これらの化合物は、当技術分野で公知であり、ポリオキシエチレン尾部および飽和もしくは不飽和疎水性頭部を含む。様々な実施形態の疎水性部分には、任意の芳香族基含有部分または多環式芳香族部分、例えば、フェノール、カテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、トコフェロール、ビタミンＥなどが含まれてよく、イソプレノイドであっても非イソプレノイドであってもよい。これらの芳香族部分に結合する側鎖は任意の長さであってよく、その上に任意の数の二重結合および／または置換を含むことができる。例えば、非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、任意のイソ型、ラセミ化合物、または化学修飾された誘導体を含む天然に存在するかまたは商業的に製造されるトコフェロール、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを挙げることができる。トコフェロールとしては、トコフェロールの酸化生成物、例えばα−トコフェロール、トコフェロールキノン、トコフェロールヒドロキノン、エポキシトコフェロール、およびニトロトコフェロールの酸化生成物なども挙げることができる。
【００６５】
小型の円筒状の形状のインプラントは、そのコアの内部に、オクトレオチド、例えば酢酸オクトレオチド、および必要により製薬上許容される担体を含有することができる。インプラントの膜厚（内側表面と外側表面との間の厚さ）は、実質的に均一であり、収容される薬剤の放出のための速度制御バリアとしての役割を果たす。かかるインプラントは、可塑化されるかまたは水和されて、様々な医学的適用で使用するためのその他の幾何学的に成形された物品に再形成することができる。
【００６６】
埋め込み可能な処方物の製造では、いくつかの要因が考慮され得る。放出プロフィール（遅延時間、放出速度、および持続時間）を決定し、親水性ポリマー材料を特定し、そして、処方物を通しての（速度制御膜としての）活性薬剤の拡散率を測定する。所与活性薬剤に対する速度制御膜の水和プロフィールは、選択されるポリマーのフィルムを調製し、当技術分野で公知のように、２区画の垂直ガラスセルを用いてそれを拡散試験に供することにより、容易に決定することができる。
【００６７】
拡散開始時の拡散係数および含水量（それより低いと実質的に拡散は起こらない−以降、「％Ｈｄ」）を決定する。一連の膜を、様々なポリマーから調製する。次に、それらの最大収容能力まで膜を水和し、それらのＥＷＣを測定する。完全に水和した膜を、測定するための２区画の垂直ガラスセルに入れ、膜材料を通した高分子組成物の拡散を様々なＥＷＣでプロットする。それを通して拡散が検出されない（例えば、活性薬剤が全くレセプターセルに拡散しない）、最も水和した膜のＥＷＣが、試験される系の％Ｈｄである。これは、透過性のＥＷＣに対する曲線をプロットすることにより達成することができる。
【００６８】
透過性の結果（拡散係数）は、フィックの拡散に関する第一法則に従って、次の方程式を用いることにより得られる。
【００６９】
【数２】
【００７０】
〔式中、ｄＱ／ｄｔは、膜材料を通した流量（μｇ／時）であり；それは累積輸送の時間に対する曲線の直線部分の傾きとして測定され；Ａは、膜の面積（ｃｍ２）であり；Ｐは、膜の透過係数（ｃｍ２／時）であるか、またはＤＫｄであり、Ｄは、膜の拡散率（ｃｍ２／時）であり、Ｋｄは、膜／ドナー溶液の分配係数であり；ｌは、実験の終わりに測定される膜厚（ｃｍ）であり；かつ、Ｃｄは、ドナー溶液の濃度（μｇ／ｃｍ３）である〕
【００７１】
次に、放出遅延プロフィールを決定することができる。別の一連のポリマー膜を、この場合もやはり架橋剤およびモノマーの量を変化させて、調製してよい。次に、これらの膜を水和させるが、ほんの一部分、例えば、％Ｈｄ未満かまたはそれに等しい含水量まで水和させる。部分的に水和させた膜を、測定するための２区画の垂直ガラスセルに入れて、膜を通した活性化合物の拡散を時間に対してプロットする。ドナーセルおよびレセプターセルの緩衝液は、部分的に水和した膜に接触し、さらに送達環境で膜が水和する速度とほぼ同じ速度で膜を水和するように選択することができる。拡散実験の開始時点、すなわち活性薬剤をドナーセルに添加する時点と、レセプターセル中の活性薬剤の薬剤的に有効な濃度の検出時点との間の時間が、ポリマーと初期水和率のその組合せに対する放出遅延時間である。
【００７２】
円筒状の形状のデバイスの物理的寸法を決定するため、送達される予定の活性薬剤の総量を決定する。これは、所望の１日投与量と送達の持続時間の積である。好ましい実施形態では、送達の持続時間は、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または約２年までである。所望の１日投与量は、例えば、１日あたり約１０〜約１０００μｇのオクトレオチド、約１日あたり２０〜約８００μｇのオクトレオチド、１日あたり約７５〜約３００μｇのオクトレオチド、または１日あたり約３０〜約３００μｇのオクトレオチドであってよい。
【００７３】
円筒状の形状のデバイスの円筒状のリザーバ（コア）の容積は、Πｒｉ２ｈに等しく、この際、ｒｉは、リザーバの半径であり、ｈはその高さである。シリンダーからの定常状態での放出のための式は：
【００７４】
【数３】
【００７５】
〔式中、ｒｏは、円筒状のデバイスの外側半径であり；かつ、Ｃｄは、ドナー溶液、すなわち担体中の薬物の濃度である〕である。定常状態での放出は、Ｃｄが飽和状態で維持されているときに得られる。所望の持続放出に必要な膜の厚さは、そのため、ｒｏ−ｒｉとなる。
【００７６】
用いる活性薬剤の量は、所望の日用量だけでなく、用量レベルを維持する日数にも依存する。この量は経験的に算出することができるが、送達される実際の用量は、デバイスに用いる場合、材料および担体との任意の相互作用の関数である。
【００７７】
ひとたび適切なポリウレタンポリマーが選択されれば、円筒状の形状のインプラントを作製するための最善の方法は、本明細書に記載されるような好適な送達特性を達成するように当業者が決定することができる。
【００７８】
熱可塑性ポリウレタンに関して、精密な押出および射出成形を用いて、２つの開口末端をもつ一貫した物理的寸法の中空管を製造することができる。リザーバは、活性薬剤（「活性物質」）および担体を含有する適切な処方物を自由に装入してもよいし、予め加工されたペレットで満たして活性物質を最大限に装入してもよい。２つの開口末端を密封するため、予め加工された２つの末端プラグを使用してよい。密封工程は、熱または溶媒あるいは好ましくは永久的に両端を密封するための任意のその他の手段の適用により達成してよい。
【００７９】
熱硬化性ポリウレタンに関して、精密な反応射出成形またはスピンキャスティングを硬化機構に応じて使用することができる。反応射出成形は、硬化機構が熱によって実施される場合に使用され、スピンキャスティングは、光および／または熱によって実施される場合に使用される。１つの開口末端をもつ中空管は、例えば、スピンキャスティングにより製造することができる。２つの開口末端をもつ中空管は、例えば、反応射出成形により製造することができる。リザーバは、熱可塑性ポリウレタンと同じ方法で装入されてよい。
【００８０】
適切な光開始および／または熱開始熱硬化性ポリウレタン処方物を用いて開口部を塞ぐことができる。この処方物は、光および／または熱によって硬化され、それにより事前に開口末端を密封する。適切な光開始および／または熱開始熱硬化性ポリウレタン処方物を予め加工された末端プラグと開口末端との間の界面に適用することにより、予め加工された末端プラグを用いても開口末端を密封することができる。このプラグは、光および／または熱若しくは任意のその他の両端部を密封する手段によって、好ましくは永久に、硬化することができる。固体の活性薬剤および任意選択の担体を、ペレット形態に圧縮して、活性物質を最大限に装入することができる。
【００８１】
インプラントの外部表面積、例えば、ポリマーカートリッジすなわち中空管の外部表面積は、変動し得る。一部の実施形態では、ポリマーカートリッジの表面積は、約３５０ｃｍ２〜約１５００ｃｍ２の表面積を有し得る。水和インプラントと、キセロゲル（例えば、非水和または乾燥）インプラントは、異なる寸法を有し、そのために、異なる表面積を有する。一部の実施形態では、離型剤は、より大きなインプラントデバイスの調製物中で使用される。キセロゲルの、非水和または乾燥、インプラントは、例えば約３５０ｃｍ２またはそれ以上の表面積を有してよい。あるいは、キセロゲルの、非水和または乾燥インプラントは、約３５０ｃｍ２〜約１５００ｃｍ２、または約３５０ｃｍ２〜約６００ｃｍ２の表面積を有してよい。乾燥インプラントは、例えば、３７８ｃｍ２〜６６０ｃｍ２の表面積を有してよい。その上、水和インプラントは、約５００ｃｍ２またはそれ以上の表面積を有してよい。あるいは、水和インプラントは、約６００ｃｍ２〜約１５００ｃｍ２、または約６００ｃｍ２〜約８００ｃｍ２の表面積を有してよい。本明細書において、用語「水和インプラント」とは、含水量が５％（重量）、またはそれ以上であり、従って軟質で柔軟なインプラントをさす。本明細書において、「乾燥インプラント」とは、硬質で柔軟性のない、一部の実施形態では５％（重量）未満、その他の実施形態では１％（重量）未満の含水量を有するインプラントをさす。
【００８２】
埋め込み可能なデバイスは、当技術分野で公知の任意の適した手段により、例えば、穿孔処理により（皮下埋め込み用）またはその他の手段により、例えば、開腹手術（ｏｐｅｎ ｓｕｒｇｅｒｙ）によりヒトまたはその他の動物の皮下に挿入されてよい（米国特許第５，２６６，３２５号、デバイスを埋め込むために使用することのできる方法およびデバイスの例を開示する；米国特許第５，２６６，３２５号の全内容は、参照により本明細書に援用される）。埋め込み可能なデバイスは、ヒトまたは動物の皮下に、例えば穿孔処理により挿入されてよい。その上、２つ以上のデバイスを、一度に、例えば、実質的に同時にヒトまたは動物に埋め込んで、複数のデバイスがヒトまたは動物にインプラントとして存在するようにすることができる。従って、一部の実施形態では、少なくとも１つのデバイスがヒトまたは動物に埋め込まれる。あるいは、複数のデバイスを順次に埋め込んで、常に一つのデバイスだけがヒトまたは動物に存在するようにすることができる。
【００８３】
埋め込みの前に、埋め込み可能な処方物は、必要に応じて所定の期間水和する、すなわち「プライミングする（ｐｒｉｍｉｎｇ）」ことができる。プライミングは、活性成分がヒドロゲルの壁に浸透し、飽和し始め、さらに、インプラントをプライミングする時間の量に応じて埋め込みの前にヒドロゲルから潜在的に浸出し始めさせることを可能にすることができる。プライミングしたインプラントは、活性成分を実質的に埋め込みによって放出し始め、結果として埋め込みのすぐ後に薬物のピーク放出をもたらすことができる。対照的に、少ししかプライミングされていないか全くプライミングされていない状態では、インプラントが水和した状態になり有効成分が放出され始めるまでの時間、埋め込みによって活性成分が実質的に放出されないという結果になり得る。これらのプライミング特性は、使用される具体的な処方物によって決まる。
【００８４】
活性成分の種類（親水性または疎水性）によって、適切なコンディショニングおよびプライミング媒体が選択される。水系媒体は、親水性の活性物質に好ましく、油系媒体は、疎水性の活性物質に好ましい。あるいは、特定のインプラントは、埋め込みの前にプライミングされる必要がない。一部の例では、プライミングは、活性薬剤の送達を制御された様式で改良するが、その他の例では、被験体への埋め込みの前のプライミングは、インプラントをプライミングするために必要な追加された時間および煩わしさを正当化するほど送達に影響を及ぼさない。
【００８５】
本発明の実施に有用な水和液は、一般に活性化合物が放出されることになる環境、例えば、体液、滅菌水、涙液、生理食塩水溶液、リン酸緩衝溶液などを模した液体である。水以外の液体が水和液として有用であるが、親水性の膜が水和する程度は、その「含水量」と呼ばれる。
【００８６】
薬物送達デバイスのプライミングおよびコンディショニングは、リザーバを取り巻くポリマーの中に活性物質（薬物）を装入し、従ってインプラントを実際に使用する前に活性物質の損失を防ぐことを伴う。コンディショニングおよびプライミング工程に用いる条件は、活性薬剤、それが実施される温度および媒体によって決まる。コンディショニングおよびプライミングのための条件は、一部の例で同じであってよい。
【００８７】
薬物送達デバイスの作製プロセス中のコンディショニングおよびプライミング工程は、具体的な薬物の所定の放出速度を得るために行われる。親水性薬物を含有するインプラントのコンディショニングおよびプライミング工程は、水性媒体中、例えば生理食塩水中で行うことができる。疎水性薬物については、媒体は、例えば、シクロデキストリンを含む、血漿様媒体とすることができる。コンディショニングおよびプライミング工程は、３つの具体的な要因、すなわち温度、媒体および期間を制御することにより実施される。
【００８８】
薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミング工程が、デバイスが入れられる媒体により影響されることを当業者は理解するであろう。
【００８９】
薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミングの用いる温度は、広い温度範囲にわたって変動する可能性があるが、一部の実施形態では、３７℃が用いられる。
【００９０】
薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミングに用いられる時間は、具体的なインプラントまたは薬物に望ましい放出速度に応じて、約１時間から、約１〜約１２時間、約２〜約２４時間、約１日、または数週まで、例えば６週まで、様々であり得る。
【００９１】
インプラントをコンディショニングおよびプライミングする工程は、適切であるかまたは必要である場合、インプラントの内部に収容される薬物の放出速度を最適化させるためのものであることを当業者は理解するであろう。そのようなものとして、薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミングに費やす時間が短いほど、例えば、長いコンディショニングおよびプライミング工程を受けた同様の薬物送達デバイスと比較して、薬物の放出速度が遅くなり得る。しかし、プライミングしないと、意外にも、より長い期間（例えば、２８週およびそれ以上）にわたり効果的な放出が起こることが見出され、より低い有効成分の血清濃度が改善効果を有することが見出された。
【００９２】
コンディショニングおよびプライミング工程中の温度も放出速度に影響を及ぼし得て、低い温度のほうが、高い温度で処置を受けた同様の薬物送達デバイスと比較した場合に、薬物送達デバイスに含められる薬物の放出速度が遅くなる。同様に、水溶液、例えば生理食塩水の場合、該溶液の塩化ナトリウム含量が、薬物送達デバイスの放出速度を決定する。より具体的には、塩化ナトリウム含量の高いコンディショニングおよびプライミング工程を受けた薬物送達デバイスと比較した場合に、塩化ナトリウムの含量が低いほど薬物の放出速度が高くなり得る。
【００９３】
インプラントの位置を特定するため、放射不透過性材料をリザーバの中に挿入することにより、またはカートリッジを密封するために使用される末端プラグの中に放射不透過性材料を入れることにより、放射不透過性材料を送達デバイスに組み込んでよい。
【００９４】
本発明の処方物は、製薬上許容される担体を含んでよく、担体には、例えば、懸濁媒体、溶媒、水系および固体基質またはマトリックスが挙げられる。担体として有用な懸濁媒体および溶媒としては、例えば、油類、例えば、シリコーン油（特に医療等級のもの）、トウモロコシ油、ヒマシ油、ピーナッツ油およびゴマ油；ヒマシ油とエチレンオキシドの縮合生成物；低分子量脂肪酸の液体グリセリルトリエステル類；低級アルカノール類；グリコール類；およびポリアルキレングリコール類が挙げられる。水系としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、デキストロース、水または生理食塩水中のデキストロースなどが挙げられる。水系に電解質が存在すると、水系中の高分子薬物の溶解度を低下させる傾向があり得る。固体基質またはマトリックスとしては、例えば、デンプン、ゼラチン、糖類（例えば、グルコース）、天然ゴム類（例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム）、修飾されたセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。一部の実施形態では、本医薬処方物は、約２％〜約２０％（例えば、約１０％）のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。
【００９５】
また、担体は、アジュバント；保存剤、安定化剤、湿潤剤および乳化剤など；あるいはその他の補形剤、例えば、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、溶解剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、および／または滑沢剤なども含むことができる。一部の実施形態について、例えば、担体は、補形剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクまたはシリカを含む。
【００９６】
一部の実施形態では、本医薬処方物は、ＨＥＭＡとＨＰＭＡのコポリマー、例えば約２０％のＨＥＭＡと約８０％のＨＰＭＡの混合物中に酢酸オクトレオチドの処方物を含む。本医薬処方物は、例えば、約２０〜約１５０ｍｇのオクトレオチド、約４０〜約１２０ｍｇ、または約４０〜約９０ｍｇのオクトレオチドを含むことができる。一部の実施形態では、例えば、本医薬処方物は、約５０ｍｇのオクトレオチド、または約８５ｍｇのオクトレオチドを含む。本処方物は、約２％〜約２０％の間の補形剤をさらに含むことができる。本処方物はまた、約１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび／または約２％のステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
【００９７】
医薬処方物は、例えば、ＨＥＭＡとＨＰＭＡのコポリマー、例えば、約４０％のＨＥＭＡと約６０％のＨＰＭＡの混合物中の約８３ｍｇのオクトレオチドの処方物を含むことができる。さらなる実施形態では、本処方物は、さらに約１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび２％のステアリン酸マグネシウムを酢酸オクトレオチドとともに含む。
【００９８】
また、医薬処方物は、ポリウレタン系ポリマー中約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約４０〜約１２０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約９０ｍｇのオクトレオチドの処方物を含むことができる。
【００９９】
疾患または障害を治療する、またはその症状を軽減する方法、例えば、ホルモン障害に関連する疾患、例えばＧＨまたはＩＧＦ−１ホルモン障害またはその症状を治療する方法、が提供される。この方法には、オクトレオチドを、それを必要とする被験体に、被験体に投与されるオクトレオチドの用量が約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１．８ｎｇ／ｍＬの範囲のオクトレオチド血清レベルをもたらすように、あるいは被験体に投与されるオクトレオチドの用量が約１．３ｎｇ／ｍＬよりも低くなるＣｍａｘを有するオクトレオチド血清レベル、または約１．０ｎｇ／ｍＬよりも低くなるＣｍａｘを有するオクトレオチド血清レベルをもたらすように投与することが含まれ得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの埋め込み可能なデバイスは、それを必要とする被験体に埋め込まれ、そのデバイスはオクトレオチドを被験体に実質的にゼロ次放出プロフィールで長期間にわたり、例えば６ヶ月以上にわたり、送達する。そのデバイスは、皮下に、水和状態または乾燥状態で埋め込むことができる。そのデバイスはまた、親水性ポリマーに収容されたオクトレオチド含有調製物を含んでよく、親水性ポリマーは１以上のポリウレタン系ポリマー、または１以上のメタクリレート系ポリマーを含んでよい。一部の実施形態では、オクトレオチドの放出の遅延が観察され、それは埋め込みの日から約１日またはそれ以上持続する。
【０１００】
一部の実施形態では、オクトレオチドを、実質的にゼロ次放出プロフィールで長期間、但し６ヶ月以上にわたって、それを必要とする被験体に送達するための方法が提供され、その方法は、障害を治療するかまたはその症状を軽減するために効果的な用量のオクトレオチドを被験体が毎日少なくとも約６ヶ月の期間にわたって投与されるように、親水性ポリマーに入れられたオクトレオチド含有調製物を含む少なくとも１つの埋め込み可能なデバイスを、それを必要とする被験体の皮下に乾燥状態で埋め込むことを含む。
【０１０１】
この方法はまた、オクトレオチドを投与すること、それにより、例えば、ＧＨおよび／またはＩＧＦ−１を低下させること、および、定常状態でのオクトレオチドの血漿中濃度を約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬの間で長期間、例えば、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、約１年まで、少なくとも約１２ヶ月すなわち１年の間、および／または約２年まで維持することが含まれ得る。定常状態でのオクトレオチドの血漿中濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬの間、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬの間、または約１．２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６ｎｇ／ｍＬの間で、長期間、例えば少なくとも約２ヶ月、および約６ヶ月、および約２年まで維持することができる。ホルモン障害には、例えば、先端巨大症が含まれる。
【０１０２】
本発明はさらに、本明細書に記載される少なくとも１つのインプラント、２つのインプラント、あるいは２以上のインプラントを投与することを含む、先端巨大症を治療する方法に関する。投与されるそれぞれのインプラントは、約２０〜約１５０ｍｇのオクトレオチド、約４０〜約９０ｍｇのオクトレオチド、または約５０ｍｇのオクトレオチドを含むことができ、治療有効量のオクトレオチドを少なくとも２ヶ月、約６ヶ月、または約２年までの期間にわたって放出することができる。
【０１０３】
本発明はさらに、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、および神経内分泌腫瘍に関連する症状、例えば、重度の下痢、水様下痢、および潮紅などを治療する方法に関し、ならびにカルチノイド症状群を治療する方法に関する。本発明はさらに、化学療法およびＡＩＤＳに関連する症状を治療する方法に関する。
【０１０４】
カルチノイド腫瘍は通常、虫垂、気管支、結腸、または小腸に現れ、血管の拡張を引き起こす化学物質−例えばセロトニンなどを分泌する。血管拡張は、通常カルチノイド腫瘍に観察される症状、例えば下痢、潮紅、および喘息などの原因であり得る。カルチノイド腫瘍により分泌されるホルモンおよび生化学物質によって、まとめてカルチノイド症状群として公知の、多数の症状が存在する。生化学的に、カルチノイド腫瘍を持つ人々は、アミノ酸トリプトファンをベースとして用いてより多くのセロトニンを産生する傾向がある。セロトニンは、身体内でさらに分解されて５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）を産生し、それはそのような患者の尿中に見られる。
【０１０５】
本発明はまた、治療有効量のオクトレオチドを少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月および約２年まで放出する、オクトレオチドの埋め込み可能な処方物を投与することによる、カルチノイド腫瘍に関連する水様下痢、重度の下痢および潮紅症状の発現を治療する方法にも関する。
【０１０６】
本発明はまた、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、および血管新生に関連する角膜疾患からなる群から選択される状態を治療する方法にも関し、該方法は親水性ポリマーに収容されたオクトレオチド含有調製物を含む少なくとも１つの埋め込み可能なデバイスを皮下に乾燥状態で埋め込むことを含み、オクトレオチド含有調製物ではなく親水性ポリマーは、ビタミンＥ ＴＰＧＳをさらに含む。
【０１０７】
本明細書に記載される処方物は、インプラントの治療効果を最大化すると同時に有害な副作用を最小化する、特定の望ましい放出プロフィールを提示する。所望の放出プロフィールは、薬物または活性薬剤の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および定常状態での薬物または活性薬剤の血漿中濃度（Ｃｓｓ）で表すことができる。例えば、処方物の投与によって被験体の受け取るオクトレオチドの用量は、Ｃｍａｘが約１．３ｎｇ／ｍＬよりも低い被験体のオクトレオチド血清レベルをもたらすか、または、Ｃｍａｘが約１．０ｎｇ／ｍＬよりも低いオクトレオチド血清レベルをもたらす用量となる。
【０１０８】
また、本発明は、埋め込みによって、オクトレオチドが、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬおよび約４ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、または約１．２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６ｎｇ／ｍＬのＣｓｓを提供および／または維持する速度で放出される、ヒドロゲルおよびオクトレオチドの治療組成物に関する。さらなる実施形態は、埋め込みによって、オクトレオチドが、長期間にわたって１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇ、例えば、１日あたり約２０μｇ〜約８００μｇ、約３０μｇ〜約８００μｇ、約７５μｇ〜約３００μｇまたは１日あたり約３０μｇ〜約３００μｇの速度で放出される、ヒドロゲルおよびオクトレオチドの治療組成物である。オクトレオチドは、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月すなわち１年、または約２年まで期間にわたって放出することができる。ヒドロゲルは、メタクリレート系ポリマーまたはポリウレタン系ポリマーを含むことができる。
【０１０９】
その他の実施形態は、オクトレオチドおよび親水性ポリマーを含む放出制御処方物（例えば、親水性ポリマーに収容されたオクトレオチド含有調製物を含む放出制御処方物）であり、この放出制御処方物は、１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度で少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、少なくとも１２ヶ月すなわち１年、または約２年にわたりインビトロでオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的である。一部の実施形態では、送達は、１日あたり約１００μｇ〜約２５０μｇ、または１日あたり約１００μｇ〜約１３０μｇである。さらなる実施形態では、処方物の親水性ポリマーは、インビトロで１日あたり約１００μｇの平均速度でオクトレオチドの放出を許容する。一部の実施形態では、放出制御処方物は、少なくとも１０００の分子量（ＭＷ）を有する離型剤をさらに含む。親水性ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択することができる。
【０１１０】
本発明のさらなる実施形態は、親水性ポリマー、例えば、ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーなどに収容されたオクトレオチド含有調製物を含む埋め込み用の放出制御処方物に関し、前記放出制御処方物は、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、オクトレオチド含有調製物でなくて親水性ポリマーは、少なくとも１０００の分子量（ＭＷ）を有する離型剤をさらに含む。
【０１１１】
本発明のなおさらなる実施形態は、オクトレオチドを含む埋め込みのための放出制御処方物であり、この処方物は、約６週間後に処方物からの約２０％以下のオクトレオチドのインビトロ放出；および、約６ヶ月後に処方物からの約６０％のオクトレオチドのインビトロ放出を許容するうえで効果的なオクトレオチドを親水性ポリマー中に含む。
【０１１２】
本発明の医薬組成物に含められる製薬上許容されるオクトレオチド（例えば、その様々な塩、溶媒和状態（ｓａｌｖａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｓ）、またはプロドラッグ）の量は、多様な要因によって変化し、それには、例えば、用いる具体的なオクトレオチド、所望の投薬レベル、用いるヒドロゲルの種類および量、ならびに、組成物に含められる追加の材料の存在、種類および量が含まれる。処方物中のオクトレオチドまたはその誘導体の量は、化合物の効果的な薬物送達のための所望の用量、化合物の分子量、および化合物の活性によって変化する。用いる薬物の実際量は、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患または任意のその他の医学的判定基準によって変化し得る。実際の薬物量は、当技術分野で公知の技法により意図される医学的用途に従って決定される。本発明に従って処方された医薬品投薬量は、主治医に決定されるとおり例えば約６ヶ月ごとに１回投与することができる。
【０１１３】
オクトレオチドは、インプラントまたはその他の医薬組成物中に、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、例えば、約４０〜約１２０ｍｇのオクトレオチド、約４０〜約９０ｍｇのオクトレオチド、または約５０〜約８５ｍｇの量で処方されてよい。成人に関して、先端巨大症の治療のための日用量は、一般に１日あたり約３００μｇ〜約６００μｇの即時放出オクトレオチド（１００μｇまたは２００μｇのＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））である。組成物中のオクトレオチドの量は、例えば、長期間にわたって１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇ、１日あたり約２０μｇ〜約８００μｇ、または１日あたり約３０μｇ〜約３００μｇを放出する様に選択することができる。そのような放出速度は、長期間にわたり約０．１〜約９ｎｇ／ｍＬの患者の血液中の望ましい治療レベルを維持する。
【０１１４】
オクトレオチドが含められているヒドロゲルデバイスは、患者の血漿中へのオクトレオチドの放出制御を提供する。本発明の医薬組成物における使用のためのオクトレオチドの放出速度を制御するために適したヒドロゲルには、親水性モノマーのポリマーが含まれ、それには、限定されるものではないが、ＨＰＭＡ、ＨＥＭＡなどが挙げられる。そのようなヒドロゲルはまた、オクトレオチドの分解およびその組成物からの損失を防ぐ能力がある。
【０１１５】
医薬処方物は、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとヒドロキシプロピルメタクリレートの親水性コポリマーの中に酢酸オクトレオチドを含んでよい。本医薬処方物のコポリマーは、例えば、約２０％のＨＥＭＡおよび約８０％のＨＰＭＡを含んでよい。本医薬処方物のコポリマーは、あるいは、例えば、約４０％のＨＥＭＡおよび約６０％のＨＰＭＡを含んでよい。
【０１１６】
インプラントのサイズ、形状および表面積を変更して、インプラントからのオクトレオチドの放出速度を増加または低下させることができる。
【０１１７】
本医薬組成物には、助剤または補形剤、例えば、流動促進剤、溶解剤、界面活性剤、希釈剤、低温溶融結合剤を含む結合剤、崩壊剤および／または滑沢剤も含まれてよい。溶解剤は、投薬処方物からのオクトレオチドの溶解速度を増加させ、オクトレオチドの溶解度を増大させることにより機能することができる。適した溶解剤としては、例えば、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、酢酸、リンゴ酸、グルタル酸およびアジピン酸などの有機酸が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし組み合わせて用いてもよい。これらの物質は、緩衝系を作るために、該酸の塩と組み合わせてもよい（例えばクエン酸ナトリウムとクエン酸）。
【０１１８】
オクトレオチドの治療上有効な血漿中濃度プロフィールの溶解および確立の際の微小環境のｐＨを変更することのできるその他の物質には、無機酸の塩および水酸化マグネシウムが含まれる。使用することのできるその他の物質は、界面活性剤およびその他の可溶化材料である。本発明の医薬組成物での使用に適した界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリエチレン、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、安息香酸ベンジル、セトリミド、セチルアルコール、ドクサートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、レシチン、中鎖トリグリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポロキサマー、ポリビニルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１１９】
本明細書に記載される医薬組成物での使用に適した希釈剤としては、例えば、製薬上許容される不活性増量剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコースデキストロース、またはその他の糖類、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、エチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、またはその他の糖アルコール類、乾燥デンプン、サッカリド、デキストリン、マルトデキストリンまたはその他の多糖類、イノシトールあるいはそれらの混合物などが挙げられる。希釈剤は、水溶性希釈剤であってよい。希釈剤の例としては、例えば、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能なＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１１２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２などの微晶質セルロース；ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ２１などのラクトース；Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓなどの第二リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースが挙げられる。希釈剤は、具体的な組成物に合わせるために圧縮特性に注意を払って慎重に選択される。希釈剤は、放出制御組成物の約２％〜約８０重量％、例えば、約２０％〜約５０重量％の量で使用することができる。
【０１２０】
流動促進剤は、加工の間の流動性および成分の圧縮性を改良するために使用される。適した流動促進剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、四塩化ケイ素などのケイ素化合物の、例えば、気相加水分解により調製することのできるサブミクロンのヒュームドシリカが挙げられる。コロイド状二酸化ケイ素は、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商品名：Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））；Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｉｎｃ．（商品名：Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））；およびＥ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ＆ Ｃｏ．を含む多数の供給源から市販されているサブミクロンの非晶質粉末である。コロイド状二酸化ケイ素は、数ある中で、コロイド状シリカ、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸およびヒュームド二酸化ケイ素としても公知である。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を含む。
【０１２１】
本発明の医薬組成物での使用に適した崩壊剤としては、例えば、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、微晶質セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ペクチン、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、チラミド（ｔｈｙｌａｍｉｄｅ）、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、デンプン誘導体、デキストリン、βシクロデキストリン、デキストリン誘導体、酸化マグネシウム、クレイ、ベントナイトおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１２２】
活性成分、例えば、オクトレオチドまたはその塩は、製薬上許容され、かつ活性成分に適合する補形剤とともに、本明細書に記載される治療方法での使用に適した量で混合することができる。当業者に公知であるように様々な補形剤をオクトレオチドと均一に混合することができる。例えば、オクトレオチドは、限定されるものではないが、微晶質セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、ソルビトール、シクロデキストリンおよびそれらの組合せなどの補形剤と混合するかまたは組み合わせることができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物での使用に適した滑沢剤には、圧縮されるべき粉末の流動性に作用する薬剤が含まれ、それには、限定されるものではないが、二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、植物性ステアリン、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンカーボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセリルなどが挙げられる。
【０１２４】
本発明は、さらに、有効量のオクトレオチドをヒドロゲル中に含み、かつ、患者への投与によって、または治療計画の一部として、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月または約２年までの期間にわたる（オクトレオチドの治療上有効な血漿レベルの）放出プロフィールを提供する、放出制御埋め込み可能投薬処方物に関する。
【０１２５】
投与処方物は、１以上の製薬上許容される補形剤を含んでよい。例えば、投与処方物は、希釈剤および滑沢剤をオクトレオチド単位用量および速度制御ポリマーに加えて含んでよい。この目的において、ステアリン酸マグネシウムが適した補形剤である。これらの材料を使用する場合、ステアリン酸マグネシウム成分は、投薬処方物の約０．５〜約５％ｗ／ｗ（例えば、約２％）を構成してよく、処方物の残りはヒドロゲルおよびオクトレオチドが構成する。
【０１２６】
その他の適した補形剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。使用する場合、ヒドロキシプロピルセルロース成分は、投薬処方物の約０．５〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約１０％）を構成してよく、処方物の残りはヒドロゲルおよびオクトレオチドが構成する。
【０１２７】
一実施形態では、処方物は、ステアリン酸マグネシウムとヒドロキシプロピルセルロースの両方で構成され（例えば約２％のステアリン酸マグネシウムと約１０％のヒドロキシプロピルセルロース）、処方物の残りはヒドロゲルおよびオクトレオチドが構成する。
【０１２８】
本明細書に記載される組成物は、ＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルの増加を特徴とするホルモン疾患、例えば、先端巨大症の治療のために、患者に本発明の埋め込み可能な処方物を投与することにより、使用することができる。インプラントは、例えば、約６ヶ月ごとに投与され、治療有効量のオクトレオチドを放出することができる。埋め込み可能な組成物は、ホルモン障害を寛解させる最小限の治療上有効なくらいのレベルであって、それでもその日の間に患者にとって安息な期間を促進する最大濃度と比較して相対的に低いレベルの濃度のオクトレオチドを患者において放出する。組成物は、被験体が副作用を示すことなくその用量に耐えることのできる十分な用量および期間で被験体に投与されてよく、その後に必要に応じて被験体において治療用量が達成されるまで選択された時間間隔で活性薬剤の用量を増加してよい。活性薬剤は、例えば、毎日約１０μｇ〜約１０００μｇ、約２０μｇ〜約８００μｇ、または約３０μｇ〜約３００μｇのオクトレオチド用量で少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、または約２年までの期間投与されてよい。本発明に従う酢酸オクトレオチド薬剤も、カルチノイド症状群およびＶＩＰ産生腫瘍に関連する症状の治療に適している。
【０１２９】
本発明のさらなる特徴および実施形態を、以下の限定されない例により説明する。
【実施例】
【０１３０】
実施例１．インビトロでのオクトレオチド放出速度
本実施例は、本発明の埋め込み可能なオクトレオチド処方物の調製およびそれらのインビトロでのオクトレオチドの放出を説明する。一連のインプラントを試験して、約２２週（１４６番）、２８週（１３６番）および３３週（他の処方物すべて）にわたる安定性およびヒドロゲル処方物からのオクトレオチドのインビトロ放出特性を得た。各々のインプラントは、約５０ｍｇの酢酸オクトレオチドおよび約２％のステアリン酸を含んでいたが、ポリマーカートリッジは、様々な量のＨＥＭＡおよびＨＰＭＡを含み、それ故に表１に表されるように様々な％ＥＷＣを示した。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
図２、３および４は、上記で提供される処方物のそれぞれについての１日あたりのインプラントからのオクトレオチドの放出を表す。図２示しているように、処方物番号１３６については、初期放出は比較的高く、比較的急速に低下する。図３に示されるように、処方物番号１４６の初期放出速度は比較的低い。図４は、処方物番号：１４５、１４７、１３３、１４４、１４３および１４２についての放出プロフィールを示す。図４に示されるように、初期放出速度は、％ＥＷＣとの良好な関係を示し、２２．９〜２７．６％の％ＥＷＣに対して１日あたり２０〜４５０μｇの範囲であった。しかし、インプラントおよび溶出媒体内部の浸透圧差に関して問題に直面した。オクトレオチド処方物を安定化させるため、「選択的水和」の原則に基づいてより良好な安定性を提供し得る補形剤を用いて多数の実験を計画した。
【０１３３】
実施例２．仔ウシ血清での処方物試験
膨潤問題への浸透圧の影響を調べるため、処方物番号１３６および処方物番号１４３に対応する２つのインプラントを、仔ウシ血清中に溶出した。特に、約４０％のＨＥＭＡおよび６０％のＨＰＭＡで構成され、酢酸オクトレオチドを２％のステアリン酸とともに含有する処方物番号１３６、ならびに、約３０％のＨＥＭＡおよび７０％のＨＰＭＡで構成され、２０％のＰＥＧ３３００および８０％の酢酸オクトレオチドの混合物を含有する処方物番号１４３を試験した。３ヶ月後、インプラントは通常の外観を示し、比較的一直線でわずかに膨潤していただけであった。
【０１３４】
実施例３．処方物試験
浸透圧差に起因して、実施例１に記載したインプラントは著しく膨潤して見え、最終的にインプラントの崩壊という結果となった。本実施例は、オクトレオチドインプラントの安定化に有用な物質を選別するよう設計された処方物を説明する。一連のインプラントをモニターしてインプラント形状および耐久性への補形剤の効果を調べた。各々のポリマーカートリッジは、約２８％のＨＥＭＡ、約６６．５％のＨＰＭＡおよび５％のグリセリンで構成された。この内容物は、酢酸オクトレオチドを表２に示される様々な補形剤とともに含んでいた。
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
ゴマ油およびＭＣＣなどの疎水性物質は、処方物中で分離し、「選択的水和」をもたらさなかった。ＰＥＧ３３００のような親水性物質は、浸透圧差を増加させ、膨潤を増加させた。マンニトールおよびグリコール酸のような低分子量添加剤は、安定化効果をもたらさず、完全性の低下を結果的にもたらした。これらの物質はいずれも、満足できるオクトレオチド処方物の安定化をもたらさなかった。
【０１３７】
実施例４．処方物試験およびインビトロでのオクトレオチド放出速度
本研究は、表３に示される様々な補形剤を用いて、ヒドロゲルインプラントにおけるオクトレオチドの安定性を評価するために行った。補形剤は、高分子量でいくらかの親水性の性質を有するように選択した。それぞれのインプラントは、約２０％ＨＥＭＡおよび約８０％ＨＰＭＡで構成されるポリマーカートリッジから製造した。生理食塩水中のインプラントの外観を９週にわたってモニターし、評価した。結果を表３に示す。
【０１３８】
【表４】
【０１３９】
図５に表されるように、デキストランを含有する処方物が最も速い溶出速度を有した。ペクチン、ＡｃＤｉＳｏｌおよびＣａｒｂｏｐｏｌを含有する処方物は、２週の水和および９週の溶出の後に満足でない放出を提示した。したがって、例えば、優れた安定化効果、良好な溶出と外観の組合せを含む、望ましい特性は、ヒドロキシプロピルセルロースにより達成された。
【０１４０】
実施例５．健常なイヌにおける１ヶ月の埋め込み試験
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。健常なイヌにオクトレオチド皮下インプラント１つを埋め込んだ。オクトレオチド皮下インプラント処方物は含水量が２６．６％であり、４４ｍｇの酢酸オクトレオチドを含有した。インビトロでの放出速度は、この試験の継続期間にわたる約１０ｍｇのオクトレオチドの全放出について、１週目に約５００μｇ／日と測定され、４週目までに約３００μｇ／日に低下した。インプラントは埋め込みの２８日後に取り出した。この試験で用いたインプラントは、長さが約３．５ｃｍであった。酢酸オクトレオチド、ＩＧＦ−ＩおよびＧＨの血清濃度を得るための血液試料（１．５ｍＬ）は、０日、１〜７日、１１日、１４日、１８日、２１日、２５日および２８日に麻酔をせず絶食せずに頸静脈穿刺により採取した。
【０１４１】
オクトレオチドインプラント処方物は十分に許容され、食物摂取は正常であり、異常な行動は観察されなかった。
【０１４２】
血清分析により、酢酸オクトレオチドのピークが４日目に示され、検出可能な量の酢酸オクトレオチドが測定したすべての間隔で示された。ＩＧＦ−１濃度は、埋め込み後４日目まで低下し、その後２５日までに投与前のレベルに戻った。ＩＧＦ−１レベルは、図６に見られるように、埋め込み前のレベルの４０から９０％まで低下した。
【０１４３】
実施例６．６匹の健常なイヌにおける６ヶ月の埋め込み試験
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。６匹の健常なイヌを２つの群に分け、１または２のオクトレオチド皮下インプラントをそれぞれ埋め込んだ。オクトレオチド皮下インプラントは含水量が約２５．２％であり、約６０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含んでいた。インプラントは埋め込みの６ヶ月後に取り出した。酢酸オクトレオチド、ＩＧＦ−ＩおよびＧＨの血清濃度を得るための血液試料（１０ｍＬ）は、埋め込みの後の最初の７日間は１日１回採取し、その後３週間は週に２回試料を採取し、その後に６ヶ月の期間が終了するまで週に１回採取した。埋め込みの４日前、ベースラインの血清試料を対照として採取した。
【０１４４】
結果からは、オクトレオチド血清レベルは、インプラント１つを投与されたイヌにおいて２００〜７００μｇ／ｍＬの範囲であり、インプラント２つを投与されたイヌにおいて４００〜１０００μｇ／ｍＬの範囲であることが示された。ＩＧＦ−１レベルは、図７および８から分かるように、両方の処置群で９０％程度低下した。血清ＧＨレベルの測定は、健常な動物におけるレベルがさらなる低下を検出するには低すぎるため、試験の最初の１ヶ月後頃に中止した。臨床観察により、オクトレオチドインプラント処方物は十分に許容され、食物摂取は正常であり、異常な行動は観察されないことが記された。
【０１４５】
実施例７．ヒトにおける６ヶ月の埋め込み試験
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。１１名の先端巨大症患者において６ヶ月の試験を行った。１または２のインプラントを、商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤で事前に処置された、先端巨大症と診断された１１名の患者の皮下に埋め込んだ。ベースラインのＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルを測定し、それ以来６ヶ月間で１ヶ月おきにＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルを測定した。それぞれのインプラントは、２０％ＨＥＭＡと７９．５％ＨＰＭＡのコポリマー中に約６０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含み、ＥＷＣは約２５．２％であった。この試験で使用したインプラントは、乾燥状態で長さが約４４ｍｍであり、水和状態で長さが５０ｍｍであった。インプラントの直径は、乾燥状態で約２．８ｍｍ、水和状態で約３．５〜約３．６ｍｍであった。インプラントは埋め込みの前に約１週間水和させた。
【０１４６】
ＧＨの参照範囲は、年齢に関わらず２．５ｍｇ／Ｌまでである。表４は、オクトレオチドインプラントの埋め込み後６ヶ月にわたる基底レベルのＧＨ（ｍｇ／Ｌ）を説明する。患者番号１１は、スクリーニング基準に適合しなかったためにこの試験に参加しなかった。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
６ヶ月までに、被験体の８９％が、正常化された成長ホルモンレベルを提示した。ＩＧＦ−１に対する参照範囲は次の通りである：（ｉ）１７〜２４歳、約１８０〜７８０ｎｇ／ｍＬ；（ｉｉ）２５〜３９歳、約１１４〜４００ｎｇ／ｍＬ；（ｉｉｉ）４０〜５４歳、約９０〜３６０ｎｇ／ｍＬ；および（ｉｖ）＞５４歳、約７０〜２９０ｎｇ／ｍＬ。
【０１４９】
表５は、本発明のオクトレオチドインプラントの埋め込み後６ヶ月にわたるＩＧＦ−１の基底レベル（ｎｇ／ｍＬ）を説明する。
【０１５０】
【表６】
【０１５１】
６ヶ月までに、２２％の被験体が正常化されたＩＧＦ−１レベルを提示した。
【０１５２】
図９Ａおよび９Ｂは、オクトレオチドインプラントと商業的に入手可能な酢酸オクトレオチドの処方物との比較を明示する。インプラントの有効性は、商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤の有効性と少なくとも同程度に良好である。これらのインプラントの治療効果は、試験持続時間の全６ヶ月の間、首尾よく持続した。
【０１５３】
ＩＧＦ−１レベルはすべての患者において低下し、２名の患者において正常化された。この低下は治療の１ヶ月目で既に観察され、平均ＩＧＦ−１レベルはその後の５ヶ月間安定していた。市販のオクトレオチドＬＡＲ製剤治療の間、同じ患者において以前に観察された低下との比較は、９名の患者のうち８名で可能であった。８名の患者のうち６名において、インプラントの間のＩＧＦ−１の低下率は、商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤での間の低下率より大きかったが、一方２名において、低下率は小さかった。インプラントでの治療の６ヶ月後、３名の患者におけるＧＨレベルは、１ｎｇ／ｍＬより小さく、他の５名においては、２．５ｎｇ／ｍＬより小さかった。これは、たった２名の患者においてＧＨレベルが１ｎｇ／ｍＬより小さく、他の２名において、２．５ｎｇ／ｍＬより小さかった商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤の結果に有利に匹敵する。
【０１５４】
表６に示されるように、患者の血清中のオクトレオチドのレベルも測定した。
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
１および２のインプラントによって達成されたオクトレオチドレベルの比較を、図１０のグラフに表す。全体的に、結果は、先端巨大症の患者においてＧＨレベルおよびＩＧＦ−１レベルを低下させる際にオクトレオチドインプラントが少なくとも市販の酢酸オクトレオチドのＬＡＲ製剤と同程度に効果的であることを示す。
【０１５７】
実施例８．乾燥インプラントを用いるインビトロのオクトレオチド送達
本実施例は、処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。２匹の健常なイヌに、本発明のオクトレオチド皮下インプラント１つを埋め込んだ。インプラントは埋め込みの前に水和させなかった。オクトレオチド皮下インプラントは、約５９．５％のＨＰＭＡおよび約４０％のＨＥＭＡで構成され、平衡含水量は約２７．６％であった。インプラントは、約８４ｍｇの酢酸オクトレオチド、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいた。インプラントは埋め込みの６ヶ月後に取り出した。血液試料（１０ｍＬ）は、酢酸オクトレオチドおよびＩＧＦ−１の血清濃度を得るために、埋め込みの後の最初の４週間は１日おきに１日１回採取し、その後４週間は週に２回試料を採取し、その後に６ヶ月の期間が終了するまで週に１回採取した。埋め込みの２日前、ベースラインの血清試料を対照として採取した。
【０１５８】
図１１は、イヌの血清中のオクトレオチドレベルを示し、図１２は、イヌにおけるＩＧＦ−１のレベルを示す。
【０１５９】
実施例９．インプラント組成物
インプラントのために可能性のある組成物、例えば、表７に記載される組成物を試験した。形成プロセスの間、離型剤、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳを用いることにより、約３．２〜３．４ｍｍ（乾燥）よりも大きいインプラントカートリッジを助けた。
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
実施例１０．先端巨大症の患者における水和および非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラントの薬物動態および薬力学的応答を評価するためのオープンラベル試験
およそ３０名の先端巨大症の患者を、書面によるインフォームド・コンセントを得た後に登録した。試験ランダム化スケジュールごとに患者を２つの群に分けた：１５名の患者が水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与され、１５名の患者が非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与された。適格患者らは、自身のスクリーニングのための来院の７日以内にインプラントを投与された。オクトレオチドインプラントは、局所麻酔下、患者らの利き腕でない腕の内側面の皮下に挿入された。ＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度を測定するための血液試料を、埋め込み後最初の６週以内の所定の時点で採取した。その後患者らは８週、１２週、１６週、２０週および２４週に外来通院して、血液試料をＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度の測定、ならびに安全性評価のために採取される。６ヶ月（２４週）の治療期（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｈａｓｅ）の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了（Ｅｎｄ ｏｆ Ｓｔｕｄｙ Ｖｉｓｉｔ）（２８週）のために４週後に来院するよう患者に指示をする。試験を通じて、安全性および有効性を注意深く監視する。
〔治験薬〕
皮下埋め込み用の水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
皮下埋め込み用の非水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
【０１６２】
〔治療の継続期間〕
適格患者は、水和または非水和の、インプラント１つを投与される。６ヶ月（２４週）の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。
〔試験対象患者基準〕
１．男性および女性の先端巨大症の患者
２．年齢は１８歳以上でなければならない
３．成長ホルモン分泌腫瘍の診断が確定していること（ＩＧＦ−１レベルが年齢および性別を考慮した正常値の上限よりも２０％以上高く、かつ、グルコース後（ｐｏｓｔ−ｇｌｕｃｏｓｅ）ＧＨが１．０ｎｇ／ｍＬ以上であるかまたは下垂体腫瘍がＭＲＩで実証できるかのいずれかである）。患者が下垂体手術を受けていて残存腫瘍を有する場合、それは視交叉からの距離が少なくとも３ｍｍでなければならず（患者が手術の候補である場合）、ＩＧＦ−１レベルは上記のように上昇しなければならない。残存腫瘍が存在しないか、または患者が手術不能である場合には、患者は上記のＩＧＦ−１とＧＨの両方の基準を満たす必要がある。
４．下に規定されるように、これまでの臨床検査値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｌｕｅｓ）により明示される、オクトレオチドに対する完全応答者かまたは部分応答者のいずれかでなければならない：
ａ．完全応答者：血清ＩＧＦ−１を通常の年齢および性別を考慮したレベルに抑制し、ＯＧＴＴ後、血清ＧＨを１．０ｎｇ／ｍＬより低く抑制する
ｂ．部分応答者：治療前の値と比較した場合にＩＧＦ−１およびＧＨ値が３０％以上低下するが、完全応答者の基準を満たさない
または
ｃ．オクトレオチドで未処置の患者またはオクトレオチドに対する応答のわからない患者のスクリーニングのための来院の間に、鋭敏な水性試験（ａｃｕｔｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｔｅｓｔ）を介して得られる臨床検査値に明示される、オクトレオチドの応答者でなければならない：
ｄ．鋭敏な水性試験による応答者：１００∝γの水性オクトレオチドの皮下注射に応答して、４時間の試験期間のどの時点でもＧＨ値が３０％以上低下する
５．意思疎通が可能で、書面によるインフォームド・コンセントを提供でき、かつ、参加する意思があって試験要件に適合していなければならない
６．患者は、研究者の意見に参加する資格がある
〔除外基準〕
１．妊娠している、授乳中である、または、医学的に容認される受胎調節の方法をおこなっておらず、妊娠している可能性のある女性
２．スクリーニング前の１２週間以内に下垂体手術をした患者
３．肝疾患のある患者（例えば、肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性肝炎あるいはＡＬＴ、ＡＳＴ（通常の２倍より大きいレベル）、アルカリホスファターゼ（通常の２倍より大きいレベル）、または直接ビリルビン（通常の１．５倍より大きいレベル）の持続性異常
４．研究者またはスポンサーにより臨床的に重要と考えられるその他の臨床検査値
５．不安定狭心症、持続性心室性不整脈、心不全（ＮＹＨＡ ＩＩＩおよびＩＶ）の患者、またはスクリーニングの３ヶ月以内に急性心筋梗塞の病歴のある患者
６．症候性胆石症の患者
７．スクリーニングの６ヶ月以内に薬物またはアルコール乱用の病歴のある患者
８．スクリーニングの１ヶ月以内にどのような治験薬でも投与されたことのある患者
９．スクリーニングの前のどの時点でもその下垂体腫瘍のために放射線療法を受けている患者
１０．耐容性または有効性の問題によりオクトレオチドを中断した患者。
【０１６３】
オクトレオチドの血清レベルを測定した（図面データは図１３および１４参照）。オクトレオチドインプラント（乾燥形態のものまたは水和後のもの）を挿入した後のサイトカイン濃度調節の有効性を、図１５、１６および１７に示す。
【０１６４】
実施例１１．カルチノイド症状群の患者における水和および非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラントの薬物動態および薬力学的応答を評価するためのオープンラベル試験
カルチノイド症状群の患者を、書面によるインフォームド・コンセントを得た後に登録した。試験ランダム化スケジュールごとに患者を２つの群に分け、最初の群に水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与し、２番目の群に非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与した。適格患者らは、自身のスクリーニングのための来院の７日以内にインプラントを投与された。オクトレオチドインプラントは、局所麻酔下、患者らの利き腕でない腕の内側面の皮下に挿入された。ＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度を測定するための血液試料を、埋め込み後最初の６週以内の所定の時点で採取した。その後患者らは８週、１２週、１６週、２０週および２４週に外来通院して、血液試料をＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度の測定、ならびに安全性評価のために採取される。６ヶ月（２４週）の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了（２８週）のために４週後に来院するよう患者に指示をする。試験を通じて、安全性および有効性を注意深く監視する。
〔治験薬〕
皮下埋め込み用の水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
皮下埋め込み用の非水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
【０１６５】
〔治療の継続期間〕
適格患者は、水和または非水和の、インプラント１つを投与される。６ヶ月（２４週）の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了のために４週後に来院するよう患者に指示をする。
〔試験対象患者基準〕
１．男性および女性のカルチノイド症状群の患者
２．年齢は１８歳以上でなければならない
３．カルチノイド症状群の診断が確定していて、患者が、標準的な医学診断検定法により判断して尿中５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）レベルの上昇、低い血中トリプトファン、および高い血中クロモグラニンＡ（ｃｈｒｏｍａｏｇｒａｎｉｎ Ａ）およびセロトニンを示していること。
４．意思疎通が可能で、書面によるインフォームド・コンセントを提供でき、かつ、参加する意思があって試験要件に適合していなければならない
５．患者は、研究者の意見に参加する資格がある
〔除外基準〕
１．妊娠している、授乳中である、または、医学的に容認される受胎調節の方法をおこなっておらず、妊娠している可能性のある女性
２．スクリーニング前の１２週間以内に下垂体手術をした患者
３．肝疾患のある患者（例えば、肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性肝炎あるいはＡＬＴ、ＡＳＴ（通常の２倍より大きいレベル）、アルカリホスファターゼ（通常の２倍より大きいレベル）、または直接ビリルビン（通常の１．５倍より大きいレベル）の持続性異常
４．研究者またはスポンサーにより臨床的に重要と考えられるその他の臨床検査値
５．不安定狭心症、持続性心室性不整脈、心不全（ＮＹＨＡ ＩＩＩおよびＩＶ）の患者、またはスクリーニングの３ヶ月以内に急性心筋梗塞の病歴のある患者
６．症候性胆石症の患者
７．スクリーニングの６ヶ月以内に薬物またはアルコール乱用の病歴のある患者
８．スクリーニングの１ヶ月以内にどのような治験薬でも投与されたことのある患者
９．スクリーニングの前のどの時点でもその下垂体腫瘍のために放射線療法を受けている患者
１０．耐容性または有効性の問題によりオクトレオチドを中断した患者。
【０１６６】
オクトレオチドの血清レベルをそれぞれの患者について測定する。治療の間、それぞれの患者は、治療前に患者が提示したカルチノイド症状群の特徴である潮紅症状の発現およびその他の症状の減少について調べられ、かつ２４時間尿中５−ＨＩＡＡレベル中央値の低下について調べられる。
【０１６７】
本発明は、その特定の好ましい実施形態に関して相当詳細に説明されたが、その他の変形形態も可能である。そのため、添付される特許請求の範囲の精神および範囲は、この説明に制限されるものでなく、好ましい変形形態は本明細書に含まれるものである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年６月２５日出願の米国特許仮出願第６１／０７５６２５号、および２００８年７月１１日出願の米国特許仮出願第６１／０８０１４４号の利益を主張する。これらの特許出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
先端巨大症は、脳下垂体が過剰な成長ホルモン（ＧＨ）を産生する場合に結果的に生じるホルモン障害である。先端巨大症は一般に中年の成人に発症し、重篤な疾病および早期の死亡をもたらし得る。ひとたび診断されれば、先端巨大症は大部分の患者において治療可能であるが、その発症が遅発性であり、多くの場合潜行性であるために、正確に診断されない場合が多い。先端巨大症の最も重篤な健康結果は、真性糖尿病、高血圧症および心血管疾患のリスク増加である。また、先端巨大症の患者は、癌に発展し得る結腸のポリープのリスクも高い。ＧＨ産生腫瘍が小児期に発生すると、その結果生じる疾患は、先端巨大症ではなく巨人症と呼ばれる。長骨の成長板の融合は思春期後に起こるので、成人での過度のＧＨ産生の発達は身長の増加をもたらさない。成長板の融合前に過剰なＧＨに長期に曝露されることが、長骨の成長を増大させ、身長を伸ばす。
【０００３】
先端巨大症は、脳下垂体による成長ホルモン（ＧＨ）の長期にわたる過剰産生に起因する。下垂体は、脳の底部にある小さな腺であり、数種類の重要なホルモンを産生して、成長および発達、生殖、ならびに代謝などの身体機能を制御する。ＧＨは、ホルモンのカスケードの一部であり、名前が意味するように、身体の物理的な成長を調節する。このカスケードは、下垂体を調節するホルモンを産生する視床下部と呼ばれる脳の部分で始まる。これらのホルモンの一つであるＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）は、脳下垂体を刺激してＧＨを産生する。もう一つの視床下部ホルモンであるソマトスタチンは、ＧＨの産生および放出を阻害する。下垂体によるＧＨの血流中への分泌は、肝臓においてインスリン様成長因子I（ＩＧＦ−１）と呼ばれるもう一つのホルモンの産生を引き起こす。ＩＧＦ−１は、身体の骨およびその他の組織の成長を引き起こす因子である。また、ＩＧＦ−１は、下垂体にＧＨ産生を低下させる信号を伝達する。身体中のＧＨＲＨレベル、ソマトスタチンレベル、ＧＨレベルおよびＩＧＦ−１レベルは、相互に緊密に調節され、それらのレベルは、睡眠、運動、ストレス、食物摂取および血糖値などの環境刺激により影響を受ける。もし下垂体が正常な調節機構から独立してＧＨを産生するならば、ＩＧＦ−１のレベルは上昇し、骨成長および器官拡張が引き起こされることになる。過剰なＧＨは、糖および脂質代謝の変化をも引き起こし、糖尿病を引き起こす可能性がある。
【０００４】
９０％超の先端巨大症患者において、ＧＨの過剰産生は、腺腫と呼ばれる脳下垂体の良性腫瘍により引き起こされる。これらの腫瘍は過剰なＧＨを産生し、腫瘍が拡大するにつれて、周囲の脳組織、例えば視神経などを圧迫する。この拡大により、しばしば先端巨大症の症状である頭痛および視覚障害が引き起こされる。その上、周囲の正常な下垂体組織の圧迫は、その他のホルモンの産生を変化させる可能性があり、女性において月経変化および乳汁分泌ならびに男性において性交不能症を導く。
【０００５】
一部の患者において、先端巨大症は、下垂体腫瘍によるのではなく、膵臓、肺および副腎の腫瘍により引き起こされる。これらの腫瘍がＧＨ自体を産生するためか、または、さらに頻繁に、これらの腫瘍がＧＨを製造するよう下垂体を刺激するホルモンであるＧＨＲＨを産生するために、これらの腫瘍は過度のＧＨを導く。これらの患者において、過剰なＧＨＲＨは血液中で測定され、先端巨大症の原因が下垂体の異常に起因するものでないことを示す。これらの非下垂体腫瘍が外科的に切除されると、ＧＨレベルは低下し、先端巨大症の症状は好転する。
【０００６】
先端巨大症の治療計画には、ＧＨ産生を正常レベルまで低下させて、増殖する下垂体腫瘍が周囲の脳領域に及ぼす圧力を軽減すること、正常な下垂体機能を保つこと、および、先端巨大症の症状を逆行または寛解させることが含まれる。治療の選択肢には、腫瘍の外科的除去、薬物療法および下垂体の放射線療法が含まれる。
【０００７】
オクトレオチドは、先端巨大症の管理に有効であることが実証されている。ＧＨレベルは、通常、オクトレオチドの皮下注射後２時間以内に低下する。オクトレオチドは、患者の大部分においてＧＨおよびＩＧＦ−１レベルの低下をもたらし、６０％までの患者においてＩＧＦ−１レベルが正常化し、生化学的な緩解が示される。大部分の患者は、オクトレオチド治療を開始してまもなく、頭痛、関節痛および発汗を含む、自身の先端巨大症の症状の顕著な改善に気付く。オクトレオチドは、現在Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔとして入手可能であり、これは、再構成すると、酢酸オクトレオチドを含有するミクロスフェアの懸濁液である。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔは、先端巨大症の患者における長期の維持療法に用いられる唯一の薬物療法である。それは、転移性カルチノイド腫瘍に関連する重度の下痢および潮紅症状の発現ならびにＶＩＰ産生腫瘍に関連する大量の水下痢の長期治療にも用いられる。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）Ｄｅｐｏｔは、４週ごとの筋肉注射により投与され、その後に用量設定期間が続く。酢酸オクトレオチドも、即時放出製剤、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）注射液として入手可能であり、これは１日３回、注射により投与することが必要である。間欠的なオクトレオチド注射に対してＧＨレベルが有意に低下しない患者では、より頻繁なオクトレオチドの投薬により一層の臨床応答がもたらされる可能性がある。注射と注射の間のＧＨのエスケープを避けるために、難治性の先端巨大症の患者に皮下ポンプにより継続的にオクトレオチドを投与することもできる。
【０００８】
先端巨大症を治療するためのオクトレオチドの有効性、ならびに放出制御治療法およびオクトレオチド処方物のないことを踏まえると、例えば、複数回の定期的な注射に耐えることになる患者の煩わしさを回避するために、一定時間にわたって制御された速度でオクトレオチドを送達することのできる処方物および送達法が必要とされる。また、ＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルの増加を特徴とするかまたはそれらのレベルの増加に関連する状態および疾患を含む、他の疾患および状態ならびに／またはそれらの関連症状を効果的に治療するために、一定時間にわたって制御された速度でオクトレオチドを送達することのできる処方物および送達法が明らかに必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般に、ホルモン障害に罹患した個体を治療するために使用することのできるオクトレオチド医薬組成物に関する。本明細書に記載される処方物は、１種類以上の活性薬剤、例えば、オクトレオチドの放出制御を可能にする。本明細書に記載される実施形態は、埋め込み可能なデバイスを用いて、オクトレオチドを制御された速度で放出することができるという予期せぬ発見に基づくものである。本明細書に記載される処方物および方法は、治療有効量のオクトレオチドを長期間、例えば、約２ヶ月、約６ヶ月および約２年までにわたって提供する。
【００１０】
一態様は、被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物に関し、この処方物は、ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含み、この調製物はオクトレオチドを含み、この処方物は、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でのオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、かつ、調製物でなく親水性ポリマーは、少なくとも約１０００ダルトンの分子量をもつ離型剤をさらに含む。特定の態様では、離型剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部である。特定の態様では、離型剤は、Ｂｒｉｊ３５、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびそれらの任意の２またはそれ以上の混合物からなる群から選択される。特定の態様では、離型剤は、少なくとも約１２００ダルトンの分子量を有する。特定の態様では、親水性ポリマーは、約３５０ｍｍ２またはそれ以上、例えば、約３５０ｍｍ２〜約１５００ｍｍ２の外部表面積を有する。特定の態様では、処方物は、インビボで１日あたり約７５μｇ〜１日あたり約３００μｇの範囲の平均速度でのオクトレオチドの放出を許容する。特定の態様では、オクトレオチドは酢酸オクトレオチドである。特定の態様では、親水性ポリマーは、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む。特定の態様では、処方物は、被験体において約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす。特定の態様では、処方物は、被験体において約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす。特定の態様では、調製物は、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのオクトレオチド、例えば、約５０ｍｇの酢酸オクトレオチド、約８５ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む。特定の態様では、親水性ポリマーは、約２０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約８０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む。特定の態様では、親水性ポリマーは、約４０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約６０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む。特定の態様では、調製物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクおよびシリカからなる群から選択される補形剤をさらに含む。特定の態様では、調製物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプンおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択される化合物をさらに含む。特定の態様では、親水性ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーを含む。
【００１１】
一態様は、被験体においてＧＨレベルまたはＩＧＦ−１レベルを低下させ、および／または、オクトレオチド感受性の（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｅｖｅ）疾患、障害または症状、例えば、先端巨大症または先端巨大症に関連する症状、カルチノイド腫瘍に関連する症状、ＶＩＰ産生腫瘍または神経内分泌腫瘍、カルチノイド症状群、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、および／または血管新生（ｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連する角膜疾患を治療する方法に関し、この方法は、親水性ポリマーに収容される調製物を含む少なくとも１つの乾燥した埋め込み可能なデバイスを皮下に埋め込むことを含み、この調製物はオクトレオチドを含み、この調製物でなくこの親水性ポリマーは、少なくとも１０００の分子量を有する離型剤、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳをさらに含む。特定の態様では、調製物は、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む。特定の態様では、２つの埋め込み可能なデバイスが皮下に埋め込まれる。特定の態様では、埋め込み可能なデバイスは、約６ヶ月〜約２年の範囲の連続的な期間、患者の体内に埋め込まれたままである。特定の態様では、埋め込み可能なデバイスは、約６ヶ月〜約１年の範囲の連続的な期間、患者の体内に埋め込まれたままである。特定の態様では、埋め込み可能なデバイスは、照射により滅菌される。
【００１２】
特定の態様では、処方物および方法は、例えば、重度の下痢、水様下痢、潮紅症状の発現および／または喘息を治療するために使用される。
【００１３】
一態様は、本明細書に記載される処方物のいずれかを含むキットに関する。このキットは、処方物の埋め込みおよび使用に必要な材料および説明書をさらに含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】平衡含水量（ＥＷＣ）と、最大水和状態の架橋ＨＥＭＡ／ＨＰＭＡポリマー中のヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）単位の重量パーセント含量との間の直線関係を示すグラフである。
【図２】インプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図３】インプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図４】６種類の異なるインプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図５】異なるインプラント処方物からのオクトレオチドの放出を示すグラフである。
【図６】オクトレオチド処方物を埋め込んだ健常なイヌにおけるオクトレオチドおよびＩＧＦ−１血清レベルを示すグラフである。
【図７】オクトレオチドインプラント処方物１つを６ヶ月の期間にわたり埋め込まれた、健常なイヌ３匹の群におけるオクトレオチドおよびＩＧＦ−１血清レベルを示すグラフである。
【図８】オクトレオチドインプラント処方物２つを６ヶ月の期間にわたり埋め込まれた、健常なイヌ３匹の群におけるオクトレオチドおよびＩＧＦ−１血清レベルを示すグラフである。
【図９Ａ】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた１１名の先端巨大症のヒト被験体におけるＩＧＦ−１血清レベルおよび変化率を表すグラフである。
【図９Ｂ】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた１１名の先端巨大症のヒト被験体におけるＩＧＦ−１血清レベルおよび変化率を表すグラフである。
【図１０】オクレオチド処方物を６ヶ月にわたり埋め込まれた１１名の先端巨大症のヒト被験体におけるオクトレオチド血清レベルを表すグラフである。
【図１１】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた２匹のイヌにおけるオクトレオチド血清レベルを表すグラフである。
【図１２】６ヶ月にわたりオクレオチド処方物を埋め込まれた２匹のイヌにおけるＩＧＦ−１血清レベルを表すグラフである。
【図１３】水和インプラント送達および乾燥インプラント送達後の血清中オクトレオチド濃度を示すグラフである（表６も参照）。
【図１４】水和インプラント送達および乾燥インプラント送達後の血清中オクトレオチド濃度を示すグラフである（表６も参照）。
【図１５Ａ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後の成長ホルモンのレベルを示すグラフである（ＧＨ濃度）。
【図１５Ｂ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後の成長ホルモンのレベルを示すグラフである（ＧＨ低下％）。
【図１６Ａ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（ＩＧＦ−１濃度）。
【図１６Ｂ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（標準偏差）。
【図１７Ａ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（調査から得たデータを示し、値は通常のＩＧＦ−１レベルに対するパーセントとして表される）。
【図１７Ｂ】水和インプラントおよび乾燥インプラントによるオクトレオチドの送達後のＩＧＦ−１のレベルを示すグラフである（調査から得たデータを示し、値は通常のＩＧＦ−１レベルに対するパーセントとして表される）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本組成物および方法を説明する前に、本組成物および方法が、記載される特定の分子、組成物、方法論またはプロトコルに限定されない（これらは変化する可能性があるため）ことは当然理解される。また、この詳細な説明において用いられる用語は、特定の変形または実施形態を記載することだけを目的とするものであり、添付される特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも当然理解される。本明細書において使用される用語は、当業者に認識され、公知である意味を有するが、しかし、便宜上および完全を期すために、特定の用語とその意味を以下に述べる。
【００１６】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上明らかに指示されている場合を除いて、複数形への言及が含まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料に類似するかまたは同等のいずれの方法および材料も、本明細書に記載される実施形態の実践または試験で使用してよいが、好ましい方法、デバイス、および材料を以下に説明する。本明細書において記載される全ての刊行物は、それらが本発明を支持する範囲で参照により援用される。本明細書において、先行発明のために本発明がかかる開示に先行する権利を有さないことを認めるものとして解釈されるものは何もない。
【００１７】
本明細書において、用語「約」は、その用語と共に使用される数に１０％を加えたかまたは１０％を引いた数値を意味する。例えば、約５０％は、４０％〜６０％の範囲を意味する。
【００１８】
「放出制御処方物」とは、所定の治療有効量の薬物またはその他の活性薬剤、例えばポリペプチドまたは合成化合物を長期間にわたり一貫して放出するよう設計された処方物をさし、その結果、所望の治療効果を達成するために必要な治療の数が減少する。本明細書に記載されるように、制御された処方物は、成長ホルモン（ＧＨ）レベルの低下またはＩＧＦ−１レベルの低下、または先端巨大症に関連する症状改善（限定されるものではないが成長異常を含む）に関して、所望の効果を達成するために必要な治療の数を減少させる。本放出制御処方物は、被験体において望ましい薬物動態プロフィール、好ましくは送達環境の配置の実質的に直後に活性薬剤の放出を開始し、続いて活性薬剤の一貫した持続性の、好ましくはゼロ次、実質的にゼロ次、またはゼロ次に近い放出を達成する。
【００１９】
本明細書において、用語「放出制御」には、活性薬剤の毒性レベルよりも低い治療上有益な血中濃度が、例えば、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上（例えば、約２年まで）の期間にわたり維持されるような速度での、投薬処方物からの所定の一貫した活性薬剤の放出が含まれる。
【００２０】
用語「患者」および「被験体」は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者または被験体の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタが挙げられる。
【００２１】
用語「製薬上許容される塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、患者の組織に接触しての使用に適した、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグをさす。その使用は、妥当な利益／リスク比に見合うものであり、その意図される使用に効果的である。可能である場合、双性イオン形態を用いてもよい。本明細書に記載される化合物は、例えば、非溶媒和形態、および製薬上許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む、溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的において非溶媒和形態と同等と考えられる。
【００２２】
用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中の加水分解により、インビボで迅速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物をさす。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ中、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に考察が記載され、その両方が参照によりその全文が本明細書に援用される。
【００２３】
用語「塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒の無機および有機酸付加塩をさす。これらの塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいは、遊離塩基形態の精製化合物と、適した有機酸または無機酸を別々に反応させ、このようにして生じた塩を単離することにより、現場で調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチ酸塩メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸およびラウリル硫酸塩などが挙げられる。これらには、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（例えば、参照によりその全文が本明細書に援用される、Ｓ．Ｍ．Ｂａｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７，６６：１−１９参照）が含まれ得る。
【００２４】
「治療」とは、予防（防止）のためか、または患者が罹患している事例において虚弱質または病弊を治癒させるための、患者への医薬の投与または医療手順の実行をさす。
【００２５】
「治療有効量」は、医学的状態に関連する症状を減少させる、防ぐ、または寛解させるために十分な量である。ホルモン療法の状況では、疾患または障害における身体機能またはホルモンレベルを正常化するために十分な量も意味し得る。治療有効量のオクトレオチドの放出制御処方物は、例えば、患者において所望の効果を達成するように、例えば、ＧＨまたはＩＧＦ−１レベルを効果的に低下させるように計算された所定の量である。
【００２６】
本発明を利用して、例えば、先端巨大症および巨人症を含む、多様なホルモン障害、あるいは、例えば、オクトレオチドを用いて効果的に治療されるその他の疾患または障害を治療することができる。先端巨大症は、手足の拡大、前頭隆起、拡大した下顎骨および歯の間隔の増大を含む顔面の変化、関節痛、発汗、睡眠時無呼吸、高血圧症、真性糖尿病および肥大性心筋症を含む、多数の臨床徴候を特徴とする。先端巨大症を引き起こす腫瘍は、高い頻度で局所的な解剖学的圧迫を引き起こし、その結果、例えば、視野欠損、頭痛、下垂体機能低下症、および脳神経麻痺が起こる。先端巨大症の患者の死亡率は、主に心血管および脳血管疾患に起因して、２倍から５倍増加する。また、先端巨大症に関連する悪性腫瘍の割合も増加し、結腸癌が最も特徴的である。
【００２７】
オクトレオチドは、次のアミノ酸配列を含むオクタペプチドである：Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニ（ｃｙｓｔｅｉｎｙ）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−，環状（２→７）−ジスルフィド；［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）］。オクトレオチドの構造を以下に示す。
【００２８】
【化１】
【００２９】
オクトレオチドは、ＧＨ、グルカゴンおよびインスリンを阻害する。また、それはＧｎＲＨに対するＬＨ応答を抑制し、ガストリンの放出を阻害し、内臓の血流を低下させ、かつ、セロトニン、セクレチン、モチリン、血管作用性小腸ペプチド、および膵ポリペプチドの放出を阻害する。オクトレオチドはまた、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）を阻害する。結果として、オクトレオチドは、例えば、先端巨大症、糖尿病、ならびにカルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍（血管作用性小腸ペプチド分泌腺腫）、および神経内分泌腫瘍に関連する重度の下痢および潮紅症状の発現、特に、ＶＩＰ産生腫瘍に関連する水様下痢を含む、多数の状態および症状を治療するために用いることができ、加えて、化学療法およびＡＩＤＳに関連する症状を治療する際にも有用であり得る。オクトレオチドはまた、多数のその他の状態、例えば、増殖性糖尿病性網膜症 （Ｐａｌｉｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：７３−８２，２００７）、酒さ（Ｐｉｅｒａｒｄ−Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：２４９−２５１，２００３）、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、および血管新生（ｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連する角膜疾患（Ｐａｗｌｉｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｍｅｌｅｎ−Ｍｕｃｈａ，Ｇ．，Ｎｅｕｒｏ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，２４：２１−２７，２００３）などの治療においても有用である。
【００３０】
化学式は、Ｃ４９Ｈ６６Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２であり、その分子量は１０１９．３Ｄａである。その薬効分類は、胃液分泌抑制薬である。本発明のオクトレオチドは、例えば、遊離形態、塩形態またはその複合体の形態で存在してよい。酸付加塩は、例えば、有機酸、ポリマー酸、および無機酸で形成されてよい。酸付加塩には、例えば、塩酸塩および酢酸塩が含まれる。複合体は、例えば、オクトレオチドから、無機物、例えば無機塩、または水酸化物、例えば、Ｃａ塩、Ｚｎ塩および酢酸塩の添加により、さらに／あるいはポリマー有機物質の添加により形成される。
【００３１】
実施形態は、次の目的を達成することのできる薬物送達デバイスを提供する：治療効果を最大化し、望まない副作用を最小化するための放出制御速度（ゼロ次または実質的にゼロ次の放出速度）；治療を終了するために必要な場合にデバイスを回収するための便宜な方法；および吸収のばらつきが少なく初回通過代謝のない、バイオアベイラビリティの増加。
【００３２】
酢酸オクトレオチドを含む放出制御医薬組成物は、放出制御ヒドロゲルデバイスまたは親水性ポリマーデバイスの一部であり得る。本発明の組成物は、患者に投与されると、少なくとも約２ヶ月、好ましくは少なくとも約６ヶ月またはそれ以上、例えば、約１年まで、または約２年までに及ぶオクトレオチドの放出プロフィールを提供する能力がある。オクトレオチドは、例えばヒドロゲルとともに収容されてよく、処方物は治療有効量のオクトレオチドを長期間にわたって放出する。ヒドロゲルは、例えば、メタクリレート系ポリマー、ポリウレタン系ポリマーおよびそれらの組合せなどの親水性ポリマーを含んでよい。治療有効量は、患者または被験体に投与されると、先端巨大症の１以上の症状を寛解させる、オクトレオチド、好ましくは酢酸オクトレオチドの量である。処方物は、製薬上許容される補形剤をさらに含むことができる。
【００３３】
本発明の組成物を患者に投与すると、例えば、経時的に患者の血漿中のオクトレオチドの濃度として測定される、オクトレオチドの放出（放出プロフィール）は、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、約１年まで、少なくとも約１２ヶ月すなわち１年、および／または約２年までの期間にわたり延長することができる。本組成物は、ヒト患者における定常状態でのオクトレオチドの約０．１〜約９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約１〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１．２〜約１．６ｎｇ／ｍＬ、または約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１．８ｎｇ／ｍＬの平均血漿中濃度を提供する。定常状態は、投薬間隔の間に投与される薬物の量が、その同じ期間の間に除去される薬物の量と等しくなる時点である。
【００３４】
オクトレオチド処方物を含む親水性インプラントは、水を容易に吸収するようにキセロゲルから形成することができる。水和状態では、キセロゲルはヒドロゲルと呼ばれる。いずれの形態（水和形態または非水和形態）においても、それは生体適合性であり、ホストに対して無毒であり、かつ生分解性でない。それは水膨潤性かつ水不溶性である。ヒドロゲルがその水和の最大レベルに達すると、ヒドロゲルの含水量は、「平衡含水量」（ＥＷＣ）と呼ばれる。ヒドロゲルの含水率（いずれの水和状態でも）は、次のように求められる：
【００３５】
【数１】
【００３６】
ヒドロゲルは、エチレン性不飽和モノマーＡとエチレン性不飽和モノマーＢ、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）の混合物の重合により形成される、所定のＥＷＣ値を有する、均一なホモポリマーまたはコポリマーであってよい。所定のＥＷＣは、親水性モノマーＡのヒドロゲルホモポリマー（ホモポリマーＡ）のＥＷＣ値および親水性モノマーＢのヒドロゲルホモポリマー（ホモポリマーＢ）のＥＷＣ値を決定すること；均一なコポリマーＡＢのＥＷＣ値の該コポリマーＡＢの化学組成に対する関係を決定すること；目標とするＥＷＣ値を選択し、目標とするＥＷＣ値を有するコポリマーＡＢの化学組成を決定すること；モノマーＡとモノマーＢの重合可能な混合物を、目標とするＥＷＣ値を有するコポリマーＡＢを生じるために十分な量で形成すること；および、重合反応をもたらして目標とするＥＷＣ値を特徴とするコポリマーＡＢを生じること、により算出することができる。
【００３７】
本明細書において、「コポリマーＡＢ」または「モノマーＡ単位およびモノマーＢ単位から本質的になるコポリマーＡＢ」は、モノマーＡとモノマーＢの付加共重合が、該モノマーの重合可能なエチレン結合によってもたらされることを意味する。例として、モノマーＡが２−ヒドロキシエチルメタクリレートであり、モノマーＢがＮ−メチルアクリルアミドである場合、コポリマーＡＢは、繰り返しモノマーＡ単位及び繰り返しモノマーＢ単位を含む。
【００３８】
文脈が別に指示しない限り、用語「コポリマー」には、少なくとも２つのエチレン不飽和モノマーの混合物を重合させることにより作成されるポリマーが含まれる。
【００３９】
本明細書において、「ＨＥＭＡ単位（群）」とは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（「ＨＥＭＡ」）を含有する親水性材料を重合することにより得られるポリマー中に繰り返される構造をさす。用語「ＨＥＭＡ単位（群）」は、次の構造を意味する。
【００４０】
【化２】
【００４１】
本明細書において、「ＨＰＭＡ単位（群）」とは、ヒドロキシプロピルメタクリレート（「ＨＰＭＡ」）を含有する親水性材料を重合することにより得られる構造をさす。用語「ＨＰＭＡ単位（群）」は、次の構造を意味する。
【００４２】
【化３】
【００４３】
親水性生成物において有用な液体の重合可能な材料としては、幅広い種類の重合可能な親水性のエチレン性不飽和化合物、特に、親水性モノマーであって、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸と、エステル化可能な水酸基および少なくとも１つの追加の水酸基を有するポリヒドロキシ化合物のモノエステル、例えば、メタクリル酸およびアクリル酸のモノアルキレンポリオールおよびポリアルキレンポリオールなど、（例、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびアクリレート、ジエチレングリコールメタクリレートおよびアクリレート、プロピレングリコールメタクリレートおよびアクリレート、ジプロピレングリコールメタクリレートおよびアクリレート、グリシジルメタクリレートおよびアクリレート、グリセリルメタクリレートおよびアクリレートなど）；２−アルケンアミド（例、アクリルアミド、メタクリルアミドなど）；Ｎ−アルキルおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アクリルアミドおよびメタクリルアミド、例えばＮ−メチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミドなど；Ｎ−ビニルピロリドン；アルキル置換Ｎ−ビニルピロリドン（例、メチル置換Ｎ−ビニルピロリドン）；Ｎ−ビニルカプロラクタム；アルキル置換Ｎ−ビニルカプロラクタム（例、Ｎ−ビニル−２−メチルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチルカプロラクタムなど）が挙げられる。アクリルおよびメタクリル酸も、これらの処方物において有用であり得る。
【００４４】
親水性モノマーの混合物が重合反応において使用される。モノマーの種類および割合は、水和により企図される適用または使用に望ましいＥＷＣ値を有する均一なポリマー、好ましくは架橋された均一なポリマーを生じるよう選択される。この値は、所定の様々なモノマー比を用いて一連のコポリマー（例、様々な比のＨＥＭＡとＨＰＭＡの混合物）を調製すること、コポリマーのＥＷＣ値を確認すること、および、ＨＰＭＡ／ＨＥＭＡコポリマーの％ＨＰＭＡ（または％ＨＥＭＡ）単位の、該コポリマーのＥＷＣ重量パーセントに対する関係をプロットすることにより、予め決定することができる（図１）。
【００４５】
一部の例では、特定の親水性モノマー混合物の重合により、水性媒体中に様々な程度まで溶解する均一な親水性コポリマーがもたらされる。そのような場合、少量の、例えば３パーセントまでの共重合可能なポリエチレン性不飽和架橋剤をモノマー混合物に含めて、水不溶性であると同時に水膨潤性である均一な架橋コポリマーを得ることができる。ＨＥＭＡのわずかに架橋したホモポリマーは、例えば約３８％のＥＷＣ値を有することができる。ＨＥＭＡおよびＨＰＭＡの架橋コポリマーは、約３８％より低いＥＷＣ値を有する。一方、ＨＥＭＡおよびアクリルアミドの架橋コポリマーは、３８％（ｗ／ｖ）より高いＥＷＣ値、例えばもっと高く約７５％、およびそれ以上を提示する。そのため、特定の適用のためのヒドロゲル送達系に必要な活性化合物、例えば薬物の有用または効果的な溶出速度に応じて、当業者は、本明細書に開示される教示に従って、望ましい速度で薬物を溶出するコポリマーヒドロゲル膜を目的に応じて作ることができる。コポリマーは、例えば、約１５％〜約７０％（重量）のＨＥＭＡ単位および約８５〜３０％（重量）の単位の第２のエチレンモノマーを含み、約２０％〜約７５％の範囲、好ましくは約２５％の所定のＥＷＣ値を有することができる。均一なコポリマーには、約６０％からのＨＰＭＡ（重量）、および約２０％からのＨＥＭＡ（重量）を含有する親水性モノマー混合物から作成されるコポリマーが含まれてよい。例えば、均一なコポリマーには、約６０％のＨＰＭＡ（重量）および約４０％のＨＥＭＡ（重量）を含有する、または、約８０％のＨＰＭＡ（重量）および約２０％のＨＥＭＡ（重量）を含有する親水性モノマー混合物から作成されるコポリマーが含まれてよい。さらなる実施形態では、混合物は、少量のポリエチレン性不飽和架橋剤、例えば、トリメチロールプロパントリメタクリレート（「ＴＭＰＴＭＡ」）をさらに含んでよい。
【００４６】
一部の実施形態には、親水性モノマーの混合物の重合により形成される均一なポリマー構造をもつ均一な親水性コポリマー；および、送達系において均一なポリマーカートリッジを利用する薬物送達デバイスが含まれる。親水性モノマーと疎水性モノマーの混合物の重合は、不均一なポリマーを生じる。疎水性セグメントがポリマー中に存在する場合、界面の自由エネルギーは増大し、従って動物への埋め込み後のタンパク質吸着および鉱化が強化される。ポリＨＥＭＡのヒドロゲルを、例えば、ゼロに近い界面自由エネルギーを有するように測定した。界面自由エネルギーの解釈によれば、厳密に親水性の成分のヒドロゲルは、身体組織に生体適合性である。わずかに架橋したポリＨＥＭＡは、比較的一定の特徴または値をもつ、均一で親水性の「ホモポリマー」（その中の比較的少量の重合架橋剤は無視する）。「ホモポリマー」ポリＨＥＭＡを変更してそれに付加的な特徴または特性を付与する技法は、困難であり、時間がかかり、多くの場合一貫性のない特性挙動をもたらす。一方、ＨＥＭＡと様々な量のその他の重合可能な親水性コモノマー（１または複数）との混合物は、重合させて、（所定の）目的に応じて作られた特性を有する、予測可能な均一な親水性コポリマーを得ることができる。
【００４７】
重合可能な反応媒質に含めることのできる有用な架橋剤としては、例えば、少なくとも２つの重合可能なエチレン部位を有するポリエチレン性不飽和化合物、例えばジ−、トリ−およびテトラ−エチレン性不飽和化合物、特に、二不飽和架橋化合物、例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレートおよびジアクリレート、プロピレングリコールジメタクリレートおよびジアクリレートを含む／含まない三不飽和架橋剤；ならびに、次のポリオールのジ−、トリ−およびテトラ−アクリレートまたはメタクリレートエステル：トリエタノールアミン、グリセロール、ペンタエリトリトール、１，１，１トリメチロールプロパンおよびその他のものが挙げられる。
【００４８】
重合反応は、バルクで、または不活性溶媒と共に実行してよい。適した溶媒としては、例えば、水；有機溶媒（例えば、水溶性低級脂肪族一価アルコールならびに多価アルコール、例えば、グリコール、グリセリン、ジオキサンなど；およびそれらの混合物）が挙げられる。
【００４９】
重合可能なエチレン性不飽和化合物の触媒作用において有用な化合物としては、フリーラジカル化合物、ならびに／または、有機過酸化物、過炭酸塩、過酸化水素、およびアルカリ金属硫酸塩などのビニル重合において一般に用いられる種類の開始剤が挙げられる。説明となる例としては、限定されるものではないが、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ベンゾイル、ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート、過酸化水素、２，４−ジクロロベンゾイルペルオキシド、アセチルペルオキシド、ジ−ｎ−プロピルペルオキシジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ジ−ｓｅｃ−ブチルペルオキシジカーボネート、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム、および硫酸ナトリウムが挙げられる。一実施形態では、触媒は、中程度に低い温度、例えば、約２０〜８０℃などで効果的である（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルペルオクトエート、過酸化ベンゾイル、およびジ（ｓｅｃブチル）ペルオキシジカーボネート）。
【００５０】
従来のレドックス重合触媒も用いることができる。エチレン性化合物の重合は、例えば、放射線、例えば、紫外線、Ｘ線、ガンマ線、マイクロ波またはその他の公知の形態の放射線を用いて達成することができる。紫外線硬化のための触媒の例は、ベンゾインメチルエーテルである。触媒および／または開始剤および／または放射線は、重合反応を最適化する触媒有効量で用いられる。
【００５１】
一部の実施形態は、生物学活性化合物を制御された速度で長期間にわたって送達するための埋め込み可能な薬物デバイスの創製のために、ポリウレタン系ポリマー、熱可塑性物質または熱硬化性物質の適用に焦点を合わせている。ポリウレタンポリマーは、用いるポリウレタンの種類に応じて、好ましくは、押出、（反応）射出成形、圧縮成形、またはスピンキャスティングによって１または２の開口末端を含む円筒型の中空管にすることができる（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第５，２６６，３２５号および同第５，２９２，５１５号）。
【００５２】
熱可塑性ポリウレタンは、押出、射出成形または圧縮成形によって加工することができる。熱硬化性ポリウレタンは、反応射出成形、圧縮成形またはスピンキャスティングによって加工することができる。円筒形の中空管の寸法は、決定可能であり、精密に調整することができる。
【００５３】
ポリウレタン系ポリマーは、多官能性ポリオール、イソシアネートおよび連鎖延長剤から合成される。それぞれのポリウレタンの特徴は、その構造に起因し得る。
【００５４】
熱可塑性ポリウレタンは、マクロジオール、ジイソシアネートおよび二官能性連鎖延長剤から作成される（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第４，５２３，００５号および同第５，２５４，６６２号）。マクロジオールは、軟質の（ｓｏｆｔ）ドメインを構成する。ジイソシアネートおよび連鎖延長剤は硬質の（ｈａｒｄ）ドメインを構成する。硬質のドメインは、ポリマーの物理的な架橋部位としてとして役割を果たす。これらの２種類のドメインの比を変化させることにより、ポリウレタンの物理的特徴を変えることができる。
【００５５】
熱硬化性ポリウレタンは、多官能性（二官能性より多い）ポリオールおよび／またはイソシアネートおよび／または連鎖延長剤から作成することができる（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第４，３８６，０３９号及び同第４，１３１，６０４号）。熱硬化性ポリウレタンはまた、ポリマー鎖および適切な架橋剤および／または開始剤に不飽和結合を導入して化学架橋を行うことによっても作成することができる（参照によりその全文が本明細書に援用される、米国特許第４，７５１，１３３号）。架橋部位の量およびそれらの分布を制御することにより、活性物質の放出速度を制御することができる。
【００５６】
所望の特性に応じてポリオールの主鎖を変更することによって、様々な官能基をポリウレタンポリマー鎖に導入することができる。デバイスが水溶性の薬物の送達に使用される場合、親水性のペンダント基、例えばイオン基、カルボキシル基、エーテル基、およびヒドロキシ基などをポリオールに組み込んで、ポリマーの親水性を増加させる（参照によりそれらの全文が本明細書に援用される、米国特許第４，７４３，６７３号および同第５，３５４，８３５号）。デバイスが疎水性の薬物の送達に使用される場合、疎水性ペンダント基、例えばアルキル基、シロキサン基などをポリオールに組み込んで、ポリマーの疎水性を増加させる（参照によりその全文が本明細書に援用される、米国特許第６，３１３，２５４号）。活性物質の放出速度はまた、ポリウレタンポリマーの親水性／疎水性により制御することもできる。
【００５７】
１種類以上の離型剤は、所望により本明細書に記載される埋め込み可能な薬物送達デバイスのポリマーに含められる。カートリッジが型を用いて製造される実施形態に関して、例えば、カートリッジを型から取り出すのに役立つように、１種類以上の離型剤が所望によりカートリッジのポリマーマトリックス中に存在する。
【００５８】
離型剤は、一般に、成形品を型から効果的に開放させる能力のある化合物である。本明細書に記載されるデバイスに関して、離型剤は、一般に、重合可能な反応媒質と、該重合可能な材料を型に導入する前に組み合わされる。
【００５９】
埋め込み可能なデバイスでの使用に適した離型剤は、患者への導入に対して安全であり、成形品のポリマーと例えば、物品の構造の弱体化を引き起こすことにより不利に反応せず、かつ、所望によりポリマーカートリッジを滅菌の有害作用から保護する。理論に縛られるものではないが、分子量のより大きい離型剤のほうが、分子量のより小さい離型剤によりもたらされる放出特性よりも改良された放出特性をもたらすと考えられる。したがって離型剤は、約１０００を超える分子量（ＭＷ）を有してよい。他の実施形態では、離型剤は、約１２００を超える、約１０００〜約２０００、または約１２００〜約１８００の間のＭＷを有する。
【００６０】
適した離型剤には、非イオン性界面活性剤が含まれる。一部の実施形態では、例えば、離型剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳである。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、Ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルの略語である。非イオン性界面活性剤離型剤は、優れた開放特性を提供し、成形品と非反応性であると同時にインプラントに適した安全性プロフィールを提供する。これらの離型剤は、その上、抗酸化剤またはフリーラジカルスカベンジャーとしての役割を果たすことができ、そのために、成形品の滅菌、特に放射線照射法を含むフリーラジカルを生成し得る滅菌方法に関連する成形品への有害作用を阻止または低減することができる。特定の実施形態では、離型剤は所望のモノマー混合物に溶解する。親水性モノマー材料、例えばＨＥＭＡ、ＨＰＭＡおよびＨＢＭＡの組合せなどは、成形プロセスの間に、両親媒性離型剤、例えばビタミンＥ ＴＰＧＳなどと組み合わせて使用することができる。
【００６１】
非イオン性界面活性剤は、当技術分野で公知であり、一般にポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部からなってよい。例えばビタミンＥ ＴＰＧＳに関して、親油性頭部は、トコフェロールコハク酸エステルであり、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００に関して、それはイソオクチルフェニル基である。非イオン性界面活性剤は、いくつかのパラメータ、例えば、ポリエチレングリコール尾部の親油性頭部に対するサイズに関連する親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）；ミセルが形成される界面活性剤の濃度である、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）；および、同様の特性をもつその他の界面活性剤に対する、親水性部分および親油性部分のサイズを表す、ＭＷにより特徴付けることができる。その上、ＣＭＣは界面活性剤の表面活性を示し、低いＣＭＣは、より強い結合力のためにより安定したミセルを示す。下の表は、いくつかの界面活性剤およびその物理的特性を記載する。
【００６２】
【表１】
【００６３】
埋め込み可能なデバイスと組み合わせて使用するためのさらなる離型剤としては、限定されるものではないが、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（ｅｔｈｅｙｌｅｎｅ）（２０）ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（１０）イソオクチルフェニルエーテルなど、またはこれらの離型剤の組合せが挙げられる。
【００６４】
ある種の実施形態では、離型剤は、脂肪酸またはその他の疎水性化合物のポリオキシエチレンエステルである。これらの化合物は、当技術分野で公知であり、ポリオキシエチレン尾部および飽和もしくは不飽和疎水性頭部を含む。様々な実施形態の疎水性部分には、任意の芳香族基含有部分または多環式芳香族部分、例えば、フェノール、カテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、トコフェロール、ビタミンＥなどが含まれてよく、イソプレノイドであっても非イソプレノイドであってもよい。これらの芳香族部分に結合する側鎖は任意の長さであってよく、その上に任意の数の二重結合および／または置換を含むことができる。例えば、非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、任意のイソ型、ラセミ化合物、または化学修飾された誘導体を含む天然に存在するかまたは商業的に製造されるトコフェロール、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを挙げることができる。トコフェロールとしては、トコフェロールの酸化生成物、例えばα−トコフェロール、トコフェロールキノン、トコフェロールヒドロキノン、エポキシトコフェロール、およびニトロトコフェロールの酸化生成物なども挙げることができる。
【００６５】
小型の円筒状の形状のインプラントは、そのコアの内部に、オクトレオチド、例えば酢酸オクトレオチド、および必要により製薬上許容される担体を含有することができる。インプラントの膜厚（内側表面と外側表面との間の厚さ）は、実質的に均一であり、収容される薬剤の放出のための速度制御バリアとしての役割を果たす。かかるインプラントは、可塑化されるかまたは水和されて、様々な医学的適用で使用するためのその他の幾何学的に成形された物品に再形成することができる。
【００６６】
埋め込み可能な処方物の製造では、いくつかの要因が考慮され得る。放出プロフィール（遅延時間、放出速度、および持続時間）を決定し、親水性ポリマー材料を特定し、そして、処方物を通しての（速度制御膜としての）活性薬剤の拡散率を測定する。所与活性薬剤に対する速度制御膜の水和プロフィールは、選択されるポリマーのフィルムを調製し、当技術分野で公知のように、２区画の垂直ガラスセルを用いてそれを拡散試験に供することにより、容易に決定することができる。
【００６７】
拡散開始時の拡散係数および含水量（それより低いと実質的に拡散は起こらない−以降、「％Ｈｄ」）を決定する。一連の膜を、様々なポリマーから調製する。次に、それらの最大収容能力まで膜を水和し、それらのＥＷＣを測定する。完全に水和した膜を、測定するための２区画の垂直ガラスセルに入れ、膜材料を通した高分子組成物の拡散を様々なＥＷＣでプロットする。それを通して拡散が検出されない（例えば、活性薬剤が全くレセプターセルに拡散しない）、最も水和した膜のＥＷＣが、試験される系の％Ｈｄである。これは、透過性のＥＷＣに対する曲線をプロットすることにより達成することができる。
【００６８】
透過性の結果（拡散係数）は、フィックの拡散に関する第一法則に従って、次の方程式を用いることにより得られる。
【００６９】
【数２】
【００７０】
〔式中、ｄＱ／ｄｔは、膜材料を通した流量（μｇ／時）であり；それは累積輸送の時間に対する曲線の直線部分の傾きとして測定され；Ａは、膜の面積（ｃｍ２）であり；Ｐは、膜の透過係数（ｃｍ２／時）であるか、またはＤＫｄであり、Ｄは、膜の拡散率（ｃｍ２／時）であり、Ｋｄは、膜／ドナー溶液の分配係数であり；ｌは、実験の終わりに測定される膜厚（ｃｍ）であり；かつ、Ｃｄは、ドナー溶液の濃度（μｇ／ｃｍ３）である〕
【００７１】
次に、放出遅延プロフィールを決定することができる。別の一連のポリマー膜を、この場合もやはり架橋剤およびモノマーの量を変化させて、調製してよい。次に、これらの膜を水和させるが、ほんの一部分、例えば、％Ｈｄ未満かまたはそれに等しい含水量まで水和させる。部分的に水和させた膜を、測定するための２区画の垂直ガラスセルに入れて、膜を通した活性化合物の拡散を時間に対してプロットする。ドナーセルおよびレセプターセルの緩衝液は、部分的に水和した膜に接触し、さらに送達環境で膜が水和する速度とほぼ同じ速度で膜を水和するように選択することができる。拡散実験の開始時点、すなわち活性薬剤をドナーセルに添加する時点と、レセプターセル中の活性薬剤の薬剤的に有効な濃度の検出時点との間の時間が、ポリマーと初期水和率のその組合せに対する放出遅延時間である。
【００７２】
円筒状の形状のデバイスの物理的寸法を決定するため、送達される予定の活性薬剤の総量を決定する。これは、所望の１日投与量と送達の持続時間の積である。好ましい実施形態では、送達の持続時間は、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または約２年までである。所望の１日投与量は、例えば、１日あたり約１０〜約１０００μｇのオクトレオチド、約１日あたり２０〜約８００μｇのオクトレオチド、１日あたり約７５〜約３００μｇのオクトレオチド、または１日あたり約３０〜約３００μｇのオクトレオチドであってよい。
【００７３】
円筒状の形状のデバイスの円筒状のリザーバ（コア）の容積は、Πｒｉ２ｈに等しく、この際、ｒｉは、リザーバの半径であり、ｈはその高さである。シリンダーからの定常状態での放出のための式は：
【００７４】
【数３】
【００７５】
〔式中、ｒｏは、円筒状のデバイスの外側半径であり；かつ、Ｃｄは、ドナー溶液、すなわち担体中の薬物の濃度である〕である。定常状態での放出は、Ｃｄが飽和状態で維持されているときに得られる。所望の持続放出に必要な膜の厚さは、そのため、ｒｏ−ｒｉとなる。
【００７６】
用いる活性薬剤の量は、所望の日用量だけでなく、用量レベルを維持する日数にも依存する。この量は経験的に算出することができるが、送達される実際の用量は、デバイスに用いる場合、材料および担体との任意の相互作用の関数である。
【００７７】
ひとたび適切なポリウレタンポリマーが選択されれば、円筒状の形状のインプラントを作製するための最善の方法は、本明細書に記載されるような好適な送達特性を達成するように当業者が決定することができる。
【００７８】
熱可塑性ポリウレタンに関して、精密な押出および射出成形を用いて、２つの開口末端をもつ一貫した物理的寸法の中空管を製造することができる。リザーバは、活性薬剤（「活性物質」）および担体を含有する適切な処方物を自由に装入してもよいし、予め加工されたペレットで満たして活性物質を最大限に装入してもよい。２つの開口末端を密封するため、予め加工された２つの末端プラグを使用してよい。密封工程は、熱または溶媒あるいは好ましくは永久的に両端を密封するための任意のその他の手段の適用により達成してよい。
【００７９】
熱硬化性ポリウレタンに関して、精密な反応射出成形またはスピンキャスティングを硬化機構に応じて使用することができる。反応射出成形は、硬化機構が熱によって実施される場合に使用され、スピンキャスティングは、光および／または熱によって実施される場合に使用される。１つの開口末端をもつ中空管は、例えば、スピンキャスティングにより製造することができる。２つの開口末端をもつ中空管は、例えば、反応射出成形により製造することができる。リザーバは、熱可塑性ポリウレタンと同じ方法で装入されてよい。
【００８０】
適切な光開始および／または熱開始熱硬化性ポリウレタン処方物を用いて開口部を塞ぐことができる。この処方物は、光および／または熱によって硬化され、それにより事前に開口末端を密封する。適切な光開始および／または熱開始熱硬化性ポリウレタン処方物を予め加工された末端プラグと開口末端との間の界面に適用することにより、予め加工された末端プラグを用いても開口末端を密封することができる。このプラグは、光および／または熱若しくは任意のその他の両端部を密封する手段によって、好ましくは永久に、硬化することができる。固体の活性薬剤および任意選択の担体を、ペレット形態に圧縮して、活性物質を最大限に装入することができる。
【００８１】
インプラントの外部表面積、例えば、ポリマーカートリッジすなわち中空管の外部表面積は、変動し得る。一部の実施形態では、ポリマーカートリッジの表面積は、約３５０ｃｍ２〜約１５００ｃｍ２の表面積を有し得る。水和インプラントと、キセロゲル（例えば、非水和または乾燥）インプラントは、異なる寸法を有し、そのために、異なる表面積を有する。一部の実施形態では、離型剤は、より大きなインプラントデバイスの調製物中で使用される。キセロゲルの、非水和または乾燥、インプラントは、例えば約３５０ｃｍ２またはそれ以上の表面積を有してよい。あるいは、キセロゲルの、非水和または乾燥インプラントは、約３５０ｃｍ２〜約１５００ｃｍ２、または約３５０ｃｍ２〜約６００ｃｍ２の表面積を有してよい。乾燥インプラントは、例えば、３７８ｃｍ２〜６６０ｃｍ２の表面積を有してよい。その上、水和インプラントは、約５００ｃｍ２またはそれ以上の表面積を有してよい。あるいは、水和インプラントは、約６００ｃｍ２〜約１５００ｃｍ２、または約６００ｃｍ２〜約８００ｃｍ２の表面積を有してよい。本明細書において、用語「水和インプラント」とは、含水量が５％（重量）、またはそれ以上であり、従って軟質で柔軟なインプラントをさす。本明細書において、「乾燥インプラント」とは、硬質で柔軟性のない、一部の実施形態では５％（重量）未満、その他の実施形態では１％（重量）未満の含水量を有するインプラントをさす。
【００８２】
埋め込み可能なデバイスは、当技術分野で公知の任意の適した手段により、例えば、穿孔処理により（皮下埋め込み用）またはその他の手段により、例えば、開腹手術（ｏｐｅｎ ｓｕｒｇｅｒｙ）によりヒトまたはその他の動物の皮下に挿入されてよい（米国特許第５，２６６，３２５号、デバイスを埋め込むために使用することのできる方法およびデバイスの例を開示する；米国特許第５，２６６，３２５号の全内容は、参照により本明細書に援用される）。埋め込み可能なデバイスは、ヒトまたは動物の皮下に、例えば穿孔処理により挿入されてよい。その上、２つ以上のデバイスを、一度に、例えば、実質的に同時にヒトまたは動物に埋め込んで、複数のデバイスがヒトまたは動物にインプラントとして存在するようにすることができる。従って、一部の実施形態では、少なくとも１つのデバイスがヒトまたは動物に埋め込まれる。あるいは、複数のデバイスを順次に埋め込んで、常に一つのデバイスだけがヒトまたは動物に存在するようにすることができる。
【００８３】
埋め込みの前に、埋め込み可能な処方物は、必要に応じて所定の期間水和する、すなわち「プライミングする（ｐｒｉｍｉｎｇ）」ことができる。プライミングは、活性成分がヒドロゲルの壁に浸透し、飽和し始め、さらに、インプラントをプライミングする時間の量に応じて埋め込みの前にヒドロゲルから潜在的に浸出し始めさせることを可能にすることができる。プライミングしたインプラントは、活性成分を実質的に埋め込みによって放出し始め、結果として埋め込みのすぐ後に薬物のピーク放出をもたらすことができる。対照的に、少ししかプライミングされていないか全くプライミングされていない状態では、インプラントが水和した状態になり有効成分が放出され始めるまでの時間、埋め込みによって活性成分が実質的に放出されないという結果になり得る。これらのプライミング特性は、使用される具体的な処方物によって決まる。
【００８４】
活性成分の種類（親水性または疎水性）によって、適切なコンディショニングおよびプライミング媒体が選択される。水系媒体は、親水性の活性物質に好ましく、油系媒体は、疎水性の活性物質に好ましい。あるいは、特定のインプラントは、埋め込みの前にプライミングされる必要がない。一部の例では、プライミングは、活性薬剤の送達を制御された様式で改良するが、その他の例では、被験体への埋め込みの前のプライミングは、インプラントをプライミングするために必要な追加された時間および煩わしさを正当化するほど送達に影響を及ぼさない。
【００８５】
本発明の実施に有用な水和液は、一般に活性化合物が放出されることになる環境、例えば、体液、滅菌水、涙液、生理食塩水溶液、リン酸緩衝溶液などを模した液体である。水以外の液体が水和液として有用であるが、親水性の膜が水和する程度は、その「含水量」と呼ばれる。
【００８６】
薬物送達デバイスのプライミングおよびコンディショニングは、リザーバを取り巻くポリマーの中に活性物質（薬物）を装入し、従ってインプラントを実際に使用する前に活性物質の損失を防ぐことを伴う。コンディショニングおよびプライミング工程に用いる条件は、活性薬剤、それが実施される温度および媒体によって決まる。コンディショニングおよびプライミングのための条件は、一部の例で同じであってよい。
【００８７】
薬物送達デバイスの作製プロセス中のコンディショニングおよびプライミング工程は、具体的な薬物の所定の放出速度を得るために行われる。親水性薬物を含有するインプラントのコンディショニングおよびプライミング工程は、水性媒体中、例えば生理食塩水中で行うことができる。疎水性薬物については、媒体は、例えば、シクロデキストリンを含む、血漿様媒体とすることができる。コンディショニングおよびプライミング工程は、３つの具体的な要因、すなわち温度、媒体および期間を制御することにより実施される。
【００８８】
薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミング工程が、デバイスが入れられる媒体により影響されることを当業者は理解するであろう。
【００８９】
薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミングの用いる温度は、広い温度範囲にわたって変動する可能性があるが、一部の実施形態では、３７℃が用いられる。
【００９０】
薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミングに用いられる時間は、具体的なインプラントまたは薬物に望ましい放出速度に応じて、約１時間から、約１〜約１２時間、約２〜約２４時間、約１日、または数週まで、例えば６週まで、様々であり得る。
【００９１】
インプラントをコンディショニングおよびプライミングする工程は、適切であるかまたは必要である場合、インプラントの内部に収容される薬物の放出速度を最適化させるためのものであることを当業者は理解するであろう。そのようなものとして、薬物送達デバイスのコンディショニングおよびプライミングに費やす時間が短いほど、例えば、長いコンディショニングおよびプライミング工程を受けた同様の薬物送達デバイスと比較して、薬物の放出速度が遅くなり得る。しかし、プライミングしないと、意外にも、より長い期間（例えば、２８週およびそれ以上）にわたり効果的な放出が起こることが見出され、より低い有効成分の血清濃度が改善効果を有することが見出された。
【００９２】
コンディショニングおよびプライミング工程中の温度も放出速度に影響を及ぼし得て、低い温度のほうが、高い温度で処置を受けた同様の薬物送達デバイスと比較した場合に、薬物送達デバイスに含められる薬物の放出速度が遅くなる。同様に、水溶液、例えば生理食塩水の場合、該溶液の塩化ナトリウム含量が、薬物送達デバイスの放出速度を決定する。より具体的には、塩化ナトリウム含量の高いコンディショニングおよびプライミング工程を受けた薬物送達デバイスと比較した場合に、塩化ナトリウムの含量が低いほど薬物の放出速度が高くなり得る。
【００９３】
インプラントの位置を特定するため、放射不透過性材料をリザーバの中に挿入することにより、またはカートリッジを密封するために使用される末端プラグの中に放射不透過性材料を入れることにより、放射不透過性材料を送達デバイスに組み込んでよい。
【００９４】
本発明の処方物は、製薬上許容される担体を含んでよく、担体には、例えば、懸濁媒体、溶媒、水系および固体基質またはマトリックスが挙げられる。担体として有用な懸濁媒体および溶媒としては、例えば、油類、例えば、シリコーン油（特に医療等級のもの）、トウモロコシ油、ヒマシ油、ピーナッツ油およびゴマ油；ヒマシ油とエチレンオキシドの縮合生成物；低分子量脂肪酸の液体グリセリルトリエステル類；低級アルカノール類；グリコール類；およびポリアルキレングリコール類が挙げられる。水系としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、デキストロース、水または生理食塩水中のデキストロースなどが挙げられる。水系に電解質が存在すると、水系中の高分子薬物の溶解度を低下させる傾向があり得る。固体基質またはマトリックスとしては、例えば、デンプン、ゼラチン、糖類（例えば、グルコース）、天然ゴム類（例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム）、修飾されたセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。一部の実施形態では、本医薬処方物は、約２％〜約２０％（例えば、約１０％）のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。
【００９５】
また、担体は、アジュバント；保存剤、安定化剤、湿潤剤および乳化剤など；あるいはその他の補形剤、例えば、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、溶解剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、および／または滑沢剤なども含むことができる。一部の実施形態について、例えば、担体は、補形剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクまたはシリカを含む。
【００９６】
一部の実施形態では、本医薬処方物は、ＨＥＭＡとＨＰＭＡのコポリマー、例えば約２０％のＨＥＭＡと約８０％のＨＰＭＡの混合物中に酢酸オクトレオチドの処方物を含む。本医薬処方物は、例えば、約２０〜約１５０ｍｇのオクトレオチド、約４０〜約１２０ｍｇ、または約４０〜約９０ｍｇのオクトレオチドを含むことができる。一部の実施形態では、例えば、本医薬処方物は、約５０ｍｇのオクトレオチド、または約８５ｍｇのオクトレオチドを含む。本処方物は、約２％〜約２０％の間の補形剤をさらに含むことができる。本処方物はまた、約１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび／または約２％のステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
【００９７】
医薬処方物は、例えば、ＨＥＭＡとＨＰＭＡのコポリマー、例えば、約４０％のＨＥＭＡと約６０％のＨＰＭＡの混合物中の約８３ｍｇのオクトレオチドの処方物を含むことができる。さらなる実施形態では、本処方物は、さらに約１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび２％のステアリン酸マグネシウムを酢酸オクトレオチドとともに含む。
【００９８】
また、医薬処方物は、ポリウレタン系ポリマー中約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約４０〜約１２０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約９０ｍｇのオクトレオチドの処方物を含むことができる。
【００９９】
疾患または障害を治療する、またはその症状を軽減する方法、例えば、ホルモン障害に関連する疾患、例えばＧＨまたはＩＧＦ−１ホルモン障害またはその症状を治療する方法、が提供される。この方法には、オクトレオチドを、それを必要とする被験体に、被験体に投与されるオクトレオチドの用量が約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１．８ｎｇ／ｍＬの範囲のオクトレオチド血清レベルをもたらすように、あるいは被験体に投与されるオクトレオチドの用量が約１．３ｎｇ／ｍＬよりも低くなるＣｍａｘを有するオクトレオチド血清レベル、または約１．０ｎｇ／ｍＬよりも低くなるＣｍａｘを有するオクトレオチド血清レベルをもたらすように投与することが含まれ得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの埋め込み可能なデバイスは、それを必要とする被験体に埋め込まれ、そのデバイスはオクトレオチドを被験体に実質的にゼロ次放出プロフィールで長期間にわたり、例えば６ヶ月以上にわたり、送達する。そのデバイスは、皮下に、水和状態または乾燥状態で埋め込むことができる。そのデバイスはまた、親水性ポリマーに収容されたオクトレオチド含有調製物を含んでよく、親水性ポリマーは１以上のポリウレタン系ポリマー、または１以上のメタクリレート系ポリマーを含んでよい。一部の実施形態では、オクトレオチドの放出の遅延が観察され、それは埋め込みの日から約１日またはそれ以上持続する。
【０１００】
一部の実施形態では、オクトレオチドを、実質的にゼロ次放出プロフィールで長期間、但し６ヶ月以上にわたって、それを必要とする被験体に送達するための方法が提供され、その方法は、障害を治療するかまたはその症状を軽減するために効果的な用量のオクトレオチドを被験体が毎日少なくとも約６ヶ月の期間にわたって投与されるように、親水性ポリマーに入れられたオクトレオチド含有調製物を含む少なくとも１つの埋め込み可能なデバイスを、それを必要とする被験体の皮下に乾燥状態で埋め込むことを含む。
【０１０１】
この方法はまた、オクトレオチドを投与すること、それにより、例えば、ＧＨおよび／またはＩＧＦ−１を低下させること、および、定常状態でのオクトレオチドの血漿中濃度を約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬの間で長期間、例えば、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、約１年まで、少なくとも約１２ヶ月すなわち１年の間、および／または約２年まで維持することが含まれ得る。定常状態でのオクトレオチドの血漿中濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬの間、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬの間、または約１．２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６ｎｇ／ｍＬの間で、長期間、例えば少なくとも約２ヶ月、および約６ヶ月、および約２年まで維持することができる。ホルモン障害には、例えば、先端巨大症が含まれる。
【０１０２】
本発明はさらに、本明細書に記載される少なくとも１つのインプラント、２つのインプラント、あるいは２以上のインプラントを投与することを含む、先端巨大症を治療する方法に関する。投与されるそれぞれのインプラントは、約２０〜約１５０ｍｇのオクトレオチド、約４０〜約９０ｍｇのオクトレオチド、または約５０ｍｇのオクトレオチドを含むことができ、治療有効量のオクトレオチドを少なくとも２ヶ月、約６ヶ月、または約２年までの期間にわたって放出することができる。
【０１０３】
本発明はさらに、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、および神経内分泌腫瘍に関連する症状、例えば、重度の下痢、水様下痢、および潮紅などを治療する方法に関し、ならびにカルチノイド症状群を治療する方法に関する。本発明はさらに、化学療法およびＡＩＤＳに関連する症状を治療する方法に関する。
【０１０４】
カルチノイド腫瘍は通常、虫垂、気管支、結腸、または小腸に現れ、血管の拡張を引き起こす化学物質−例えばセロトニンなどを分泌する。血管拡張は、通常カルチノイド腫瘍に観察される症状、例えば下痢、潮紅、および喘息などの原因であり得る。カルチノイド腫瘍により分泌されるホルモンおよび生化学物質によって、まとめてカルチノイド症状群として公知の、多数の症状が存在する。生化学的に、カルチノイド腫瘍を持つ人々は、アミノ酸トリプトファンをベースとして用いてより多くのセロトニンを産生する傾向がある。セロトニンは、身体内でさらに分解されて５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）を産生し、それはそのような患者の尿中に見られる。
【０１０５】
本発明はまた、治療有効量のオクトレオチドを少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月および約２年まで放出する、オクトレオチドの埋め込み可能な処方物を投与することによる、カルチノイド腫瘍に関連する水様下痢、重度の下痢および潮紅症状の発現を治療する方法にも関する。
【０１０６】
本発明はまた、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、および血管新生に関連する角膜疾患からなる群から選択される状態を治療する方法にも関し、該方法は親水性ポリマーに収容されたオクトレオチド含有調製物を含む少なくとも１つの埋め込み可能なデバイスを皮下に乾燥状態で埋め込むことを含み、オクトレオチド含有調製物ではなく親水性ポリマーは、ビタミンＥ ＴＰＧＳをさらに含む。
【０１０７】
本明細書に記載される処方物は、インプラントの治療効果を最大化すると同時に有害な副作用を最小化する、特定の望ましい放出プロフィールを提示する。所望の放出プロフィールは、薬物または活性薬剤の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および定常状態での薬物または活性薬剤の血漿中濃度（Ｃｓｓ）で表すことができる。例えば、処方物の投与によって被験体の受け取るオクトレオチドの用量は、Ｃｍａｘが約１．３ｎｇ／ｍＬよりも低い被験体のオクトレオチド血清レベルをもたらすか、または、Ｃｍａｘが約１．０ｎｇ／ｍＬよりも低いオクトレオチド血清レベルをもたらす用量となる。
【０１０８】
また、本発明は、埋め込みによって、オクトレオチドが、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬおよび約４ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、または約１．２ｎｇ／ｍＬ〜約１．６ｎｇ／ｍＬのＣｓｓを提供および／または維持する速度で放出される、ヒドロゲルおよびオクトレオチドの治療組成物に関する。さらなる実施形態は、埋め込みによって、オクトレオチドが、長期間にわたって１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇ、例えば、１日あたり約２０μｇ〜約８００μｇ、約３０μｇ〜約８００μｇ、約７５μｇ〜約３００μｇまたは１日あたり約３０μｇ〜約３００μｇの速度で放出される、ヒドロゲルおよびオクトレオチドの治療組成物である。オクトレオチドは、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月すなわち１年、または約２年まで期間にわたって放出することができる。ヒドロゲルは、メタクリレート系ポリマーまたはポリウレタン系ポリマーを含むことができる。
【０１０９】
その他の実施形態は、オクトレオチドおよび親水性ポリマーを含む放出制御処方物（例えば、親水性ポリマーに収容されたオクトレオチド含有調製物を含む放出制御処方物）であり、この放出制御処方物は、１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度で少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、少なくとも１２ヶ月すなわち１年、または約２年にわたりインビトロでオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的である。一部の実施形態では、送達は、１日あたり約１００μｇ〜約２５０μｇ、または１日あたり約１００μｇ〜約１３０μｇである。さらなる実施形態では、処方物の親水性ポリマーは、インビトロで１日あたり約１００μｇの平均速度でオクトレオチドの放出を許容する。一部の実施形態では、放出制御処方物は、少なくとも１０００の分子量（ＭＷ）を有する離型剤をさらに含む。親水性ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択することができる。
【０１１０】
本発明のさらなる実施形態は、親水性ポリマー、例えば、ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーなどに収容されたオクトレオチド含有調製物を含む埋め込み用の放出制御処方物に関し、前記放出制御処方物は、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、オクトレオチド含有調製物でなくて親水性ポリマーは、少なくとも１０００の分子量（ＭＷ）を有する離型剤をさらに含む。
【０１１１】
本発明のなおさらなる実施形態は、オクトレオチドを含む埋め込みのための放出制御処方物であり、この処方物は、約６週間後に処方物からの約２０％以下のオクトレオチドのインビトロ放出；および、約６ヶ月後に処方物からの約６０％のオクトレオチドのインビトロ放出を許容するうえで効果的なオクトレオチドを親水性ポリマー中に含む。
【０１１２】
本発明の医薬組成物に含められる製薬上許容されるオクトレオチド（例えば、その様々な塩、溶媒和状態（ｓａｌｖａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｓ）、またはプロドラッグ）の量は、多様な要因によって変化し、それには、例えば、用いる具体的なオクトレオチド、所望の投薬レベル、用いるヒドロゲルの種類および量、ならびに、組成物に含められる追加の材料の存在、種類および量が含まれる。処方物中のオクトレオチドまたはその誘導体の量は、化合物の効果的な薬物送達のための所望の用量、化合物の分子量、および化合物の活性によって変化する。用いる薬物の実際量は、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患または任意のその他の医学的判定基準によって変化し得る。実際の薬物量は、当技術分野で公知の技法により意図される医学的用途に従って決定される。本発明に従って処方された医薬品投薬量は、主治医に決定されるとおり例えば約６ヶ月ごとに１回投与することができる。
【０１１３】
オクトレオチドは、インプラントまたはその他の医薬組成物中に、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、例えば、約４０〜約１２０ｍｇのオクトレオチド、約４０〜約９０ｍｇのオクトレオチド、または約５０〜約８５ｍｇの量で処方されてよい。成人に関して、先端巨大症の治療のための日用量は、一般に１日あたり約３００μｇ〜約６００μｇの即時放出オクトレオチド（１００μｇまたは２００μｇのＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））である。組成物中のオクトレオチドの量は、例えば、長期間にわたって１日あたり約１０μｇ〜約１０００μｇ、１日あたり約２０μｇ〜約８００μｇ、または１日あたり約３０μｇ〜約３００μｇを放出する様に選択することができる。そのような放出速度は、長期間にわたり約０．１〜約９ｎｇ／ｍＬの患者の血液中の望ましい治療レベルを維持する。
【０１１４】
オクトレオチドが含められているヒドロゲルデバイスは、患者の血漿中へのオクトレオチドの放出制御を提供する。本発明の医薬組成物における使用のためのオクトレオチドの放出速度を制御するために適したヒドロゲルには、親水性モノマーのポリマーが含まれ、それには、限定されるものではないが、ＨＰＭＡ、ＨＥＭＡなどが挙げられる。そのようなヒドロゲルはまた、オクトレオチドの分解およびその組成物からの損失を防ぐ能力がある。
【０１１５】
医薬処方物は、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとヒドロキシプロピルメタクリレートの親水性コポリマーの中に酢酸オクトレオチドを含んでよい。本医薬処方物のコポリマーは、例えば、約２０％のＨＥＭＡおよび約８０％のＨＰＭＡを含んでよい。本医薬処方物のコポリマーは、あるいは、例えば、約４０％のＨＥＭＡおよび約６０％のＨＰＭＡを含んでよい。
【０１１６】
インプラントのサイズ、形状および表面積を変更して、インプラントからのオクトレオチドの放出速度を増加または低下させることができる。
【０１１７】
本医薬組成物には、助剤または補形剤、例えば、流動促進剤、溶解剤、界面活性剤、希釈剤、低温溶融結合剤を含む結合剤、崩壊剤および／または滑沢剤も含まれてよい。溶解剤は、投薬処方物からのオクトレオチドの溶解速度を増加させ、オクトレオチドの溶解度を増大させることにより機能することができる。適した溶解剤としては、例えば、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、酢酸、リンゴ酸、グルタル酸およびアジピン酸などの有機酸が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし組み合わせて用いてもよい。これらの物質は、緩衝系を作るために、該酸の塩と組み合わせてもよい（例えばクエン酸ナトリウムとクエン酸）。
【０１１８】
オクトレオチドの治療上有効な血漿中濃度プロフィールの溶解および確立の際の微小環境のｐＨを変更することのできるその他の物質には、無機酸の塩および水酸化マグネシウムが含まれる。使用することのできるその他の物質は、界面活性剤およびその他の可溶化材料である。本発明の医薬組成物での使用に適した界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリエチレン、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、安息香酸ベンジル、セトリミド、セチルアルコール、ドクサートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、レシチン、中鎖トリグリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポロキサマー、ポリビニルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１１９】
本明細書に記載される医薬組成物での使用に適した希釈剤としては、例えば、製薬上許容される不活性増量剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコースデキストロース、またはその他の糖類、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、エチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、またはその他の糖アルコール類、乾燥デンプン、サッカリド、デキストリン、マルトデキストリンまたはその他の多糖類、イノシトールあるいはそれらの混合物などが挙げられる。希釈剤は、水溶性希釈剤であってよい。希釈剤の例としては、例えば、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能なＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１１２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２などの微晶質セルロース；ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ２１などのラクトース；Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓなどの第二リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースが挙げられる。希釈剤は、具体的な組成物に合わせるために圧縮特性に注意を払って慎重に選択される。希釈剤は、放出制御組成物の約２％〜約８０重量％、例えば、約２０％〜約５０重量％の量で使用することができる。
【０１２０】
流動促進剤は、加工の間の流動性および成分の圧縮性を改良するために使用される。適した流動促進剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、四塩化ケイ素などのケイ素化合物の、例えば、気相加水分解により調製することのできるサブミクロンのヒュームドシリカが挙げられる。コロイド状二酸化ケイ素は、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商品名：Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））；Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｉｎｃ．（商品名：Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））；およびＥ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ＆ Ｃｏ．を含む多数の供給源から市販されているサブミクロンの非晶質粉末である。コロイド状二酸化ケイ素は、数ある中で、コロイド状シリカ、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸およびヒュームド二酸化ケイ素としても公知である。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を含む。
【０１２１】
本発明の医薬組成物での使用に適した崩壊剤としては、例えば、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、微晶質セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ペクチン、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、チラミド（ｔｈｙｌａｍｉｄｅ）、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、デンプン誘導体、デキストリン、βシクロデキストリン、デキストリン誘導体、酸化マグネシウム、クレイ、ベントナイトおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１２２】
活性成分、例えば、オクトレオチドまたはその塩は、製薬上許容され、かつ活性成分に適合する補形剤とともに、本明細書に記載される治療方法での使用に適した量で混合することができる。当業者に公知であるように様々な補形剤をオクトレオチドと均一に混合することができる。例えば、オクトレオチドは、限定されるものではないが、微晶質セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、ソルビトール、シクロデキストリンおよびそれらの組合せなどの補形剤と混合するかまたは組み合わせることができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物での使用に適した滑沢剤には、圧縮されるべき粉末の流動性に作用する薬剤が含まれ、それには、限定されるものではないが、二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、植物性ステアリン、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンカーボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセリルなどが挙げられる。
【０１２４】
本発明は、さらに、有効量のオクトレオチドをヒドロゲル中に含み、かつ、患者への投与によって、または治療計画の一部として、少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月または約２年までの期間にわたる（オクトレオチドの治療上有効な血漿レベルの）放出プロフィールを提供する、放出制御埋め込み可能投薬処方物に関する。
【０１２５】
投与処方物は、１以上の製薬上許容される補形剤を含んでよい。例えば、投与処方物は、希釈剤および滑沢剤をオクトレオチド単位用量および速度制御ポリマーに加えて含んでよい。この目的において、ステアリン酸マグネシウムが適した補形剤である。これらの材料を使用する場合、ステアリン酸マグネシウム成分は、投薬処方物の約０．５〜約５％ｗ／ｗ（例えば、約２％）を構成してよく、処方物の残りはヒドロゲルおよびオクトレオチドが構成する。
【０１２６】
その他の適した補形剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。使用する場合、ヒドロキシプロピルセルロース成分は、投薬処方物の約０．５〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約１０％）を構成してよく、処方物の残りはヒドロゲルおよびオクトレオチドが構成する。
【０１２７】
一実施形態では、処方物は、ステアリン酸マグネシウムとヒドロキシプロピルセルロースの両方で構成され（例えば約２％のステアリン酸マグネシウムと約１０％のヒドロキシプロピルセルロース）、処方物の残りはヒドロゲルおよびオクトレオチドが構成する。
【０１２８】
本明細書に記載される組成物は、ＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルの増加を特徴とするホルモン疾患、例えば、先端巨大症の治療のために、患者に本発明の埋め込み可能な処方物を投与することにより、使用することができる。インプラントは、例えば、約６ヶ月ごとに投与され、治療有効量のオクトレオチドを放出することができる。埋め込み可能な組成物は、ホルモン障害を寛解させる最小限の治療上有効なくらいのレベルであって、それでもその日の間に患者にとって安息な期間を促進する最大濃度と比較して相対的に低いレベルの濃度のオクトレオチドを患者において放出する。組成物は、被験体が副作用を示すことなくその用量に耐えることのできる十分な用量および期間で被験体に投与されてよく、その後に必要に応じて被験体において治療用量が達成されるまで選択された時間間隔で活性薬剤の用量を増加してよい。活性薬剤は、例えば、毎日約１０μｇ〜約１０００μｇ、約２０μｇ〜約８００μｇ、または約３０μｇ〜約３００μｇのオクトレオチド用量で少なくとも約２ヶ月、約６ヶ月、または約２年までの期間投与されてよい。本発明に従う酢酸オクトレオチド薬剤も、カルチノイド症状群およびＶＩＰ産生腫瘍に関連する症状の治療に適している。
【０１２９】
本発明のさらなる特徴および実施形態を、以下の限定されない例により説明する。
【実施例】
【０１３０】
実施例１．インビトロでのオクトレオチド放出速度
本実施例は、本発明の埋め込み可能なオクトレオチド処方物の調製およびそれらのインビトロでのオクトレオチドの放出を説明する。一連のインプラントを試験して、約２２週（１４６番）、２８週（１３６番）および３３週（他の処方物すべて）にわたる安定性およびヒドロゲル処方物からのオクトレオチドのインビトロ放出特性を得た。各々のインプラントは、約５０ｍｇの酢酸オクトレオチドおよび約２％のステアリン酸を含んでいたが、ポリマーカートリッジは、様々な量のＨＥＭＡおよびＨＰＭＡを含み、それ故に表１に表されるように様々な％ＥＷＣを示した。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
図２、３および４は、上記で提供される処方物のそれぞれについての１日あたりのインプラントからのオクトレオチドの放出を表す。図２示しているように、処方物番号１３６については、初期放出は比較的高く、比較的急速に低下する。図３に示されるように、処方物番号１４６の初期放出速度は比較的低い。図４は、処方物番号：１４５、１４７、１３３、１４４、１４３および１４２についての放出プロフィールを示す。図４に示されるように、初期放出速度は、％ＥＷＣとの良好な関係を示し、２２．９〜２７．６％の％ＥＷＣに対して１日あたり２０〜４５０μｇの範囲であった。しかし、インプラントおよび溶出媒体内部の浸透圧差に関して問題に直面した。オクトレオチド処方物を安定化させるため、「選択的水和」の原則に基づいてより良好な安定性を提供し得る補形剤を用いて多数の実験を計画した。
【０１３３】
実施例２．仔ウシ血清での処方物試験
膨潤問題への浸透圧の影響を調べるため、処方物番号１３６および処方物番号１４３に対応する２つのインプラントを、仔ウシ血清中に溶出した。特に、約４０％のＨＥＭＡおよび６０％のＨＰＭＡで構成され、酢酸オクトレオチドを２％のステアリン酸とともに含有する処方物番号１３６、ならびに、約３０％のＨＥＭＡおよび７０％のＨＰＭＡで構成され、２０％のＰＥＧ３３００および８０％の酢酸オクトレオチドの混合物を含有する処方物番号１４３を試験した。３ヶ月後、インプラントは通常の外観を示し、比較的一直線でわずかに膨潤していただけであった。
【０１３４】
実施例３．処方物試験
浸透圧差に起因して、実施例１に記載したインプラントは著しく膨潤して見え、最終的にインプラントの崩壊という結果となった。本実施例は、オクトレオチドインプラントの安定化に有用な物質を選別するよう設計された処方物を説明する。一連のインプラントをモニターしてインプラント形状および耐久性への補形剤の効果を調べた。各々のポリマーカートリッジは、約２８％のＨＥＭＡ、約６６．５％のＨＰＭＡおよび５％のグリセリンで構成された。この内容物は、酢酸オクトレオチドを表２に示される様々な補形剤とともに含んでいた。
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
ゴマ油およびＭＣＣなどの疎水性物質は、処方物中で分離し、「選択的水和」をもたらさなかった。ＰＥＧ３３００のような親水性物質は、浸透圧差を増加させ、膨潤を増加させた。マンニトールおよびグリコール酸のような低分子量添加剤は、安定化効果をもたらさず、完全性の低下を結果的にもたらした。これらの物質はいずれも、満足できるオクトレオチド処方物の安定化をもたらさなかった。
【０１３７】
実施例４．処方物試験およびインビトロでのオクトレオチド放出速度
本研究は、表３に示される様々な補形剤を用いて、ヒドロゲルインプラントにおけるオクトレオチドの安定性を評価するために行った。補形剤は、高分子量でいくらかの親水性の性質を有するように選択した。それぞれのインプラントは、約２０％ＨＥＭＡおよび約８０％ＨＰＭＡで構成されるポリマーカートリッジから製造した。生理食塩水中のインプラントの外観を９週にわたってモニターし、評価した。結果を表３に示す。
【０１３８】
【表４】
【０１３９】
図５に表されるように、デキストランを含有する処方物が最も速い溶出速度を有した。ペクチン、ＡｃＤｉＳｏｌおよびＣａｒｂｏｐｏｌを含有する処方物は、２週の水和および９週の溶出の後に満足でない放出を提示した。したがって、例えば、優れた安定化効果、良好な溶出と外観の組合せを含む、望ましい特性は、ヒドロキシプロピルセルロースにより達成された。
【０１４０】
実施例５．健常なイヌにおける１ヶ月の埋め込み試験
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。健常なイヌにオクトレオチド皮下インプラント１つを埋め込んだ。オクトレオチド皮下インプラント処方物は含水量が２６．６％であり、４４ｍｇの酢酸オクトレオチドを含有した。インビトロでの放出速度は、この試験の継続期間にわたる約１０ｍｇのオクトレオチドの全放出について、１週目に約５００μｇ／日と測定され、４週目までに約３００μｇ／日に低下した。インプラントは埋め込みの２８日後に取り出した。この試験で用いたインプラントは、長さが約３．５ｃｍであった。酢酸オクトレオチド、ＩＧＦ−ＩおよびＧＨの血清濃度を得るための血液試料（１．５ｍＬ）は、０日、１〜７日、１１日、１４日、１８日、２１日、２５日および２８日に麻酔をせず絶食せずに頸静脈穿刺により採取した。
【０１４１】
オクトレオチドインプラント処方物は十分に許容され、食物摂取は正常であり、異常な行動は観察されなかった。
【０１４２】
血清分析により、酢酸オクトレオチドのピークが４日目に示され、検出可能な量の酢酸オクトレオチドが測定したすべての間隔で示された。ＩＧＦ−１濃度は、埋め込み後４日目まで低下し、その後２５日までに投与前のレベルに戻った。ＩＧＦ−１レベルは、図６に見られるように、埋め込み前のレベルの４０から９０％まで低下した。
【０１４３】
実施例６．６匹の健常なイヌにおける６ヶ月の埋め込み試験
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。６匹の健常なイヌを２つの群に分け、１または２のオクトレオチド皮下インプラントをそれぞれ埋め込んだ。オクトレオチド皮下インプラントは含水量が約２５．２％であり、約６０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含んでいた。インプラントは埋め込みの６ヶ月後に取り出した。酢酸オクトレオチド、ＩＧＦ−ＩおよびＧＨの血清濃度を得るための血液試料（１０ｍＬ）は、埋め込みの後の最初の７日間は１日１回採取し、その後３週間は週に２回試料を採取し、その後に６ヶ月の期間が終了するまで週に１回採取した。埋め込みの４日前、ベースラインの血清試料を対照として採取した。
【０１４４】
結果からは、オクトレオチド血清レベルは、インプラント１つを投与されたイヌにおいて２００〜７００μｇ／ｍＬの範囲であり、インプラント２つを投与されたイヌにおいて４００〜１０００μｇ／ｍＬの範囲であることが示された。ＩＧＦ−１レベルは、図７および８から分かるように、両方の処置群で９０％程度低下した。血清ＧＨレベルの測定は、健常な動物におけるレベルがさらなる低下を検出するには低すぎるため、試験の最初の１ヶ月後頃に中止した。臨床観察により、オクトレオチドインプラント処方物は十分に許容され、食物摂取は正常であり、異常な行動は観察されないことが記された。
【０１４５】
実施例７．ヒトにおける６ヶ月の埋め込み試験
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。１１名の先端巨大症患者において６ヶ月の試験を行った。１または２のインプラントを、商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤で事前に処置された、先端巨大症と診断された１１名の患者の皮下に埋め込んだ。ベースラインのＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルを測定し、それ以来６ヶ月間で１ヶ月おきにＧＨおよびＩＧＦ−１のレベルを測定した。それぞれのインプラントは、２０％ＨＥＭＡと７９．５％ＨＰＭＡのコポリマー中に約６０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含み、ＥＷＣは約２５．２％であった。この試験で使用したインプラントは、乾燥状態で長さが約４４ｍｍであり、水和状態で長さが５０ｍｍであった。インプラントの直径は、乾燥状態で約２．８ｍｍ、水和状態で約３．５〜約３．６ｍｍであった。インプラントは埋め込みの前に約１週間水和させた。
【０１４６】
ＧＨの参照範囲は、年齢に関わらず２．５ｍｇ／Ｌまでである。表４は、オクトレオチドインプラントの埋め込み後６ヶ月にわたる基底レベルのＧＨ（ｍｇ／Ｌ）を説明する。患者番号１１は、スクリーニング基準に適合しなかったためにこの試験に参加しなかった。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
６ヶ月までに、被験体の８９％が、正常化された成長ホルモンレベルを提示した。ＩＧＦ−１に対する参照範囲は次の通りである：（ｉ）１７〜２４歳、約１８０〜７８０ｎｇ／ｍＬ；（ｉｉ）２５〜３９歳、約１１４〜４００ｎｇ／ｍＬ；（ｉｉｉ）４０〜５４歳、約９０〜３６０ｎｇ／ｍＬ；および（ｉｖ）＞５４歳、約７０〜２９０ｎｇ／ｍＬ。
【０１４９】
表５は、本発明のオクトレオチドインプラントの埋め込み後６ヶ月にわたるＩＧＦ−１の基底レベル（ｎｇ／ｍＬ）を説明する。
【０１５０】
【表６】
【０１５１】
６ヶ月までに、２２％の被験体が正常化されたＩＧＦ−１レベルを提示した。
【０１５２】
図９Ａおよび９Ｂは、オクトレオチドインプラントと商業的に入手可能な酢酸オクトレオチドの処方物との比較を明示する。インプラントの有効性は、商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤の有効性と少なくとも同程度に良好である。これらのインプラントの治療効果は、試験持続時間の全６ヶ月の間、首尾よく持続した。
【０１５３】
ＩＧＦ−１レベルはすべての患者において低下し、２名の患者において正常化された。この低下は治療の１ヶ月目で既に観察され、平均ＩＧＦ−１レベルはその後の５ヶ月間安定していた。市販のオクトレオチドＬＡＲ製剤治療の間、同じ患者において以前に観察された低下との比較は、９名の患者のうち８名で可能であった。８名の患者のうち６名において、インプラントの間のＩＧＦ−１の低下率は、商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤での間の低下率より大きかったが、一方２名において、低下率は小さかった。インプラントでの治療の６ヶ月後、３名の患者におけるＧＨレベルは、１ｎｇ／ｍＬより小さく、他の５名においては、２．５ｎｇ／ｍＬより小さかった。これは、たった２名の患者においてＧＨレベルが１ｎｇ／ｍＬより小さく、他の２名において、２．５ｎｇ／ｍＬより小さかった商業的に入手可能なオクトレオチドＬＡＲ製剤の結果に有利に匹敵する。
【０１５４】
表６に示されるように、患者の血清中のオクトレオチドのレベルも測定した。
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
１および２のインプラントによって達成されたオクトレオチドレベルの比較を、図１０のグラフに表す。全体的に、結果は、先端巨大症の患者においてＧＨレベルおよびＩＧＦ−１レベルを低下させる際にオクトレオチドインプラントが少なくとも市販の酢酸オクトレオチドのＬＡＲ製剤と同程度に効果的であることを示す。
【０１５７】
実施例８．乾燥インプラントを用いるインビトロのオクトレオチド送達
本実施例は、処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。２匹の健常なイヌに、本発明のオクトレオチド皮下インプラント１つを埋め込んだ。インプラントは埋め込みの前に水和させなかった。オクトレオチド皮下インプラントは、約５９．５％のＨＰＭＡおよび約４０％のＨＥＭＡで構成され、平衡含水量は約２７．６％であった。インプラントは、約８４ｍｇの酢酸オクトレオチド、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいた。インプラントは埋め込みの６ヶ月後に取り出した。血液試料（１０ｍＬ）は、酢酸オクトレオチドおよびＩＧＦ−１の血清濃度を得るために、埋め込みの後の最初の４週間は１日おきに１日１回採取し、その後４週間は週に２回試料を採取し、その後に６ヶ月の期間が終了するまで週に１回採取した。埋め込みの２日前、ベースラインの血清試料を対照として採取した。
【０１５８】
図１１は、イヌの血清中のオクトレオチドレベルを示し、図１２は、イヌにおけるＩＧＦ−１のレベルを示す。
【０１５９】
実施例９．インプラント組成物
インプラントのために可能性のある組成物、例えば、表７に記載される組成物を試験した。形成プロセスの間、離型剤、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳを用いることにより、約３．２〜３．４ｍｍ（乾燥）よりも大きいインプラントカートリッジを助けた。
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
実施例１０．先端巨大症の患者における水和および非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラントの薬物動態および薬力学的応答を評価するためのオープンラベル試験
およそ３０名の先端巨大症の患者を、書面によるインフォームド・コンセントを得た後に登録した。試験ランダム化スケジュールごとに患者を２つの群に分けた：１５名の患者が水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与され、１５名の患者が非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与された。適格患者らは、自身のスクリーニングのための来院の７日以内にインプラントを投与された。オクトレオチドインプラントは、局所麻酔下、患者らの利き腕でない腕の内側面の皮下に挿入された。ＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度を測定するための血液試料を、埋め込み後最初の６週以内の所定の時点で採取した。その後患者らは８週、１２週、１６週、２０週および２４週に外来通院して、血液試料をＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度の測定、ならびに安全性評価のために採取される。６ヶ月（２４週）の治療期（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｈａｓｅ）の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了（Ｅｎｄ ｏｆ Ｓｔｕｄｙ Ｖｉｓｉｔ）（２８週）のために４週後に来院するよう患者に指示をする。試験を通じて、安全性および有効性を注意深く監視する。
〔治験薬〕
皮下埋め込み用の水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
皮下埋め込み用の非水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
【０１６２】
〔治療の継続期間〕
適格患者は、水和または非水和の、インプラント１つを投与される。６ヶ月（２４週）の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。
〔試験対象患者基準〕
１．男性および女性の先端巨大症の患者
２．年齢は１８歳以上でなければならない
３．成長ホルモン分泌腫瘍の診断が確定していること（ＩＧＦ−１レベルが年齢および性別を考慮した正常値の上限よりも２０％以上高く、かつ、グルコース後（ｐｏｓｔ−ｇｌｕｃｏｓｅ）ＧＨが１．０ｎｇ／ｍＬ以上であるかまたは下垂体腫瘍がＭＲＩで実証できるかのいずれかである）。患者が下垂体手術を受けていて残存腫瘍を有する場合、それは視交叉からの距離が少なくとも３ｍｍでなければならず（患者が手術の候補である場合）、ＩＧＦ−１レベルは上記のように上昇しなければならない。残存腫瘍が存在しないか、または患者が手術不能である場合には、患者は上記のＩＧＦ−１とＧＨの両方の基準を満たす必要がある。
４．下に規定されるように、これまでの臨床検査値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｌｕｅｓ）により明示される、オクトレオチドに対する完全応答者かまたは部分応答者のいずれかでなければならない：
ａ．完全応答者：血清ＩＧＦ−１を通常の年齢および性別を考慮したレベルに抑制し、ＯＧＴＴ後、血清ＧＨを１．０ｎｇ／ｍＬより低く抑制する
ｂ．部分応答者：治療前の値と比較した場合にＩＧＦ−１およびＧＨ値が３０％以上低下するが、完全応答者の基準を満たさない
または
ｃ．オクトレオチドで未処置の患者またはオクトレオチドに対する応答のわからない患者のスクリーニングのための来院の間に、鋭敏な水性試験（ａｃｕｔｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｔｅｓｔ）を介して得られる臨床検査値に明示される、オクトレオチドの応答者でなければならない：
ｄ．鋭敏な水性試験による応答者：１００∝γの水性オクトレオチドの皮下注射に応答して、４時間の試験期間のどの時点でもＧＨ値が３０％以上低下する
５．意思疎通が可能で、書面によるインフォームド・コンセントを提供でき、かつ、参加する意思があって試験要件に適合していなければならない
６．患者は、研究者の意見に参加する資格がある
〔除外基準〕
１．妊娠している、授乳中である、または、医学的に容認される受胎調節の方法をおこなっておらず、妊娠している可能性のある女性
２．スクリーニング前の１２週間以内に下垂体手術をした患者
３．肝疾患のある患者（例えば、肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性肝炎あるいはＡＬＴ、ＡＳＴ（通常の２倍より大きいレベル）、アルカリホスファターゼ（通常の２倍より大きいレベル）、または直接ビリルビン（通常の１．５倍より大きいレベル）の持続性異常
４．研究者またはスポンサーにより臨床的に重要と考えられるその他の臨床検査値
５．不安定狭心症、持続性心室性不整脈、心不全（ＮＹＨＡ ＩＩＩおよびＩＶ）の患者、またはスクリーニングの３ヶ月以内に急性心筋梗塞の病歴のある患者
６．症候性胆石症の患者
７．スクリーニングの６ヶ月以内に薬物またはアルコール乱用の病歴のある患者
８．スクリーニングの１ヶ月以内にどのような治験薬でも投与されたことのある患者
９．スクリーニングの前のどの時点でもその下垂体腫瘍のために放射線療法を受けている患者
１０．耐容性または有効性の問題によりオクトレオチドを中断した患者。
【０１６３】
オクトレオチドの血清レベルを測定した（図面データは図１３および１４参照）。オクトレオチドインプラント（乾燥形態のものまたは水和後のもの）を挿入した後のサイトカイン濃度調節の有効性を、図１５、１６および１７に示す。
【０１６４】
実施例１１．カルチノイド症状群の患者における水和および非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラントの薬物動態および薬力学的応答を評価するためのオープンラベル試験
カルチノイド症状群の患者を、書面によるインフォームド・コンセントを得た後に登録した。試験ランダム化スケジュールごとに患者を２つの群に分け、最初の群に水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与し、２番目の群に非水和８４ｍｇオクトレオチドインプラント１つを投与した。適格患者らは、自身のスクリーニングのための来院の７日以内にインプラントを投与された。オクトレオチドインプラントは、局所麻酔下、患者らの利き腕でない腕の内側面の皮下に挿入された。ＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度を測定するための血液試料を、埋め込み後最初の６週以内の所定の時点で採取した。その後患者らは８週、１２週、１６週、２０週および２４週に外来通院して、血液試料をＩＧＦ−１、ＧＨおよびオクトレオチド血清濃度の測定、ならびに安全性評価のために採取される。６ヶ月（２４週）の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了（２８週）のために４週後に来院するよう患者に指示をする。試験を通じて、安全性および有効性を注意深く監視する。
〔治験薬〕
皮下埋め込み用の水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
皮下埋め込み用の非水和オクトレオチドインプラント（酢酸オクトレオチド８４ｍｇ）
【０１６５】
〔治療の継続期間〕
適格患者は、水和または非水和の、インプラント１つを投与される。６ヶ月（２４週）の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了のために４週後に来院するよう患者に指示をする。
〔試験対象患者基準〕
１．男性および女性のカルチノイド症状群の患者
２．年齢は１８歳以上でなければならない
３．カルチノイド症状群の診断が確定していて、患者が、標準的な医学診断検定法により判断して尿中５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）レベルの上昇、低い血中トリプトファン、および高い血中クロモグラニンＡ（ｃｈｒｏｍａｏｇｒａｎｉｎ Ａ）およびセロトニンを示していること。
４．意思疎通が可能で、書面によるインフォームド・コンセントを提供でき、かつ、参加する意思があって試験要件に適合していなければならない
５．患者は、研究者の意見に参加する資格がある
〔除外基準〕
１．妊娠している、授乳中である、または、医学的に容認される受胎調節の方法をおこなっておらず、妊娠している可能性のある女性
２．スクリーニング前の１２週間以内に下垂体手術をした患者
３．肝疾患のある患者（例えば、肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性肝炎あるいはＡＬＴ、ＡＳＴ（通常の２倍より大きいレベル）、アルカリホスファターゼ（通常の２倍より大きいレベル）、または直接ビリルビン（通常の１．５倍より大きいレベル）の持続性異常
４．研究者またはスポンサーにより臨床的に重要と考えられるその他の臨床検査値
５．不安定狭心症、持続性心室性不整脈、心不全（ＮＹＨＡ ＩＩＩおよびＩＶ）の患者、またはスクリーニングの３ヶ月以内に急性心筋梗塞の病歴のある患者
６．症候性胆石症の患者
７．スクリーニングの６ヶ月以内に薬物またはアルコール乱用の病歴のある患者
８．スクリーニングの１ヶ月以内にどのような治験薬でも投与されたことのある患者
９．スクリーニングの前のどの時点でもその下垂体腫瘍のために放射線療法を受けている患者
１０．耐容性または有効性の問題によりオクトレオチドを中断した患者。
【０１６６】
オクトレオチドの血清レベルをそれぞれの患者について測定する。治療の間、それぞれの患者は、治療前に患者が提示したカルチノイド症状群の特徴である潮紅症状の発現およびその他の症状の減少について調べられ、かつ２４時間尿中５−ＨＩＡＡレベル中央値の低下について調べられる。
【０１６７】
本発明は、その特定の好ましい実施形態に関して相当詳細に説明されたが、その他の変形形態も可能である。そのため、添付される特許請求の範囲の精神および範囲は、この説明に制限されるものでなく、好ましい変形形態は本明細書に含まれるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物であって、
ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含み、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記処方物が、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する離型剤をさらに含む、
処方物。
【請求項２】
前記離型剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部を含む、請求項２に記載の処方物。
【請求項４】
前記離型剤が、Ｂｒｉｊ３５、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびそれらの任意の２またはそれ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記離型剤が、少なくとも約１２００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
前記親水性ポリマーが、約３５０ｍｍ２またはそれ以上の外部表面積を有する、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
前記親水性ポリマーが、約３５０ｍｍ２〜約１５００ｍｍ２の範囲の外部表面積を有する、請求項６に記載の処方物。
【請求項８】
前記処方物が、インビボで１日あたり約７５μｇ〜約３００μｇの範囲の平均速度でのオクトレオチドの放出を許容する、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
前記オクトレオチドが、酢酸オクトレオチドである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１０】
前記親水性ポリマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
前記処方物が、前記被験体において約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす、請求項８に記載の処方物。
【請求項１２】
前記処方物が、前記被験体において約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす、請求項１１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記調製物が、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのオクトレオチドを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
調製物が、約５０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１５】
前記調製物が、約８５ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーが、約２０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約８０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１７】
前記親水性ポリマーが、約４０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約６０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１８】
前記調製物が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクおよびシリカからなる群から選択される補形剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１９】
前記調製物が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプンおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２０】
被験体におけるＧＨレベルまたはＩＧＦ−１レベルを低下させ、および／またはオクトレオチド感受性の疾患、障害もしくは症状を治療する方法であって、
親水性ポリマーに収容される調製物を含む少なくとも１つの乾燥した埋め込み可能なデバイスを皮下に埋め込むことを含み、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも１０００の分子量を有する離型剤をさらに含む、
方法。
【請求項２１】
前記調製物が、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
２つの埋め込み可能なデバイスが皮下に埋め込まれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記埋め込み可能なデバイスが、約６ヶ月〜約２年の範囲の連続的な期間、患者に埋め込まれたままである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記埋め込み可能なデバイスが、約６ヶ月〜約１年の範囲の連続的な期間、前記患者に埋め込まれたままである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記埋め込み可能なデバイスが、照射により滅菌される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記オクトレオチド感受性の疾患、障害または症状が、先端巨大症もしくは先端巨大症に関連する症状、カルチノイド腫瘍に関連する症状、ＶＩＰ産生腫瘍もしくは神経内分泌腫瘍、カルチノイド症状群、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、ならびに／または、先端巨大症もしくは先端巨大症に関連する症状を治療する血管新生（ｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連する角膜疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍または神経内分泌腫瘍に関連する症状が、重度の下痢、水様下痢または潮紅症状の発現からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含む、被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物、
を含むキットであって、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記処方物が、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する離型剤をさらに含む、
キット。
【請求項１】
被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物であって、
ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含み、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記処方物が、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する離型剤をさらに含む、
処方物。
【請求項２】
前記離型剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部を含む、請求項２に記載の処方物。
【請求項４】
前記離型剤が、Ｂｒｉｊ３５、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびそれらの任意の２またはそれ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記離型剤が、少なくとも約１２００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
前記親水性ポリマーが、約３５０ｍｍ２またはそれ以上の外部表面積を有する、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
前記親水性ポリマーが、約３５０ｍｍ２〜約１５００ｍｍ２の範囲の外部表面積を有する、請求項６に記載の処方物。
【請求項８】
前記処方物が、インビボで１日あたり約７５μｇ〜約３００μｇの範囲の平均速度でのオクトレオチドの放出を許容する、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
前記オクトレオチドが、酢酸オクトレオチドである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１０】
前記親水性ポリマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
前記処方物が、前記被験体において約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす、請求項８に記載の処方物。
【請求項１２】
前記処方物が、前記被験体において約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬのオクトレオチドのインビボ平均Ｃｓｓをもたらす、請求項１１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記調製物が、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのオクトレオチドを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
調製物が、約５０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１５】
前記調製物が、約８５ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーが、約２０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約８０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１７】
前記親水性ポリマーが、約４０％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約６０％のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項１０に記載の処方物。
【請求項１８】
前記調製物が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクおよびシリカからなる群から選択される補形剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１９】
前記調製物が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプンおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２０】
被験体におけるＧＨレベルまたはＩＧＦ−１レベルを低下させ、および／またはオクトレオチド感受性の疾患、障害もしくは症状を治療する方法であって、
親水性ポリマーに収容される調製物を含む少なくとも１つの乾燥した埋め込み可能なデバイスを皮下に埋め込むことを含み、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも１０００の分子量を有する離型剤をさらに含む、
方法。
【請求項２１】
前記調製物が、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
２つの埋め込み可能なデバイスが皮下に埋め込まれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記埋め込み可能なデバイスが、約６ヶ月〜約２年の範囲の連続的な期間、患者に埋め込まれたままである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記埋め込み可能なデバイスが、約６ヶ月〜約１年の範囲の連続的な期間、前記患者に埋め込まれたままである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記埋め込み可能なデバイスが、照射により滅菌される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記オクトレオチド感受性の疾患、障害または症状が、先端巨大症もしくは先端巨大症に関連する症状、カルチノイド腫瘍に関連する症状、ＶＩＰ産生腫瘍もしくは神経内分泌腫瘍、カルチノイド症状群、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、ならびに／または、先端巨大症もしくは先端巨大症に関連する症状を治療する血管新生（ｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連する角膜疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍または神経内分泌腫瘍に関連する症状が、重度の下痢、水様下痢または潮紅症状の発現からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含む、被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物、
を含むキットであって、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記処方物が、インビボで約６ヶ月にわたり１日あたり約３０μｇ〜約８００μｇの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する離型剤をさらに含む、
キット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【公表番号】特表２０１１−５２６２８９（Ｐ２０１１−５２６２８９Ａ）
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６６１１（Ｐ２０１１−５１６６１１）
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８４８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８４１５
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０９２９７６８０）エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド． (9)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＤＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＳＯＬＵＴＩＯＮＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８４８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８４１５
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０９２９７６８０）エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド． (9)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＤＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＳＯＬＵＴＩＯＮＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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