非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、明細書中で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を投与することによるヒト免疫不全ウイルス介在疾患の処置方法、ならびに式（Ｉ）の化合物を含むヒト免疫不全ウイルス介在疾患を処置するための医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野に、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患を処置するための非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に関するものである。本発明は、新規なピリダジノン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、上記化合物を単剤療法または併用療法で利用するＨＩＶ介在疾患の治療または予防のための方法を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、付随的な日和見感染への感受性を伴う、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染は、持続性全身性リンパ節腫、発熱、および体重減少などの症候を特徴とする症候群であり、前兆である、ＡＩＤｓ関連合併症（ＡＲＣ）にも関連している。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼによって処理されてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウイルス核の成熟した構造タンパク質を与える、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして既知のタンパク質前駆物質をコード化する。この処理の中断は、通常は、感染性のウイルスの産生を予防する。ウイルスにコード化された酵素の阻害によるＨＩＶの制御に対して、かなりの労力が注がれてきた。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、２つの重要なウイルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素を標的としている（J. S. G. Montanerら、Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53: 63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53: 73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8: 1543-1572）。ＲＴＩ阻害剤の２つの一般的なクラス：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が同定されている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴとの相互作用前に、リン酸化する必要のある２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類縁体である。相当する三リン酸塩は、ウイルスＲＴの競合的阻害剤または代替基質として機能する。核酸への取り込みの後、ヌクレオシド類似物質は、鎖伸長過程を停止させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシド類縁体を開裂させて、伸長を継続することによって、耐性株が封鎖を克服できるようにするＤＮＡ編集能を有する。現在、臨床的に使用されているＮＲＴＩとして、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、およびテノフォビル（ＰＭＰＡ）が挙げられる。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位で可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変更するか、またはポリメラーゼ活性をブロックする、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38: 153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26）。ＮＮＲＴＩでは３０を超える構造クラスが実験室で同定されているが、ＨＩＶ療法にはわずか３つの化合物：エファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンが承認されているのみである。最初は有望なクラスの化合物と考えられたが、インビトロおよびインビボ研究では、ＮＮＲＴＩが、薬剤耐性ＨＩＶ株の出現に対する低い障壁およびクラス固有の毒性を持つことがすぐに明らかになった。薬剤耐性は、ＲＴの単一の点変異のみによって頻繁に発現する。
【０００７】
ＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＮＮＲＴＩを用いた併用療法は多くの場合に、ウイルス負荷を劇的に低下させ、疾患の進行を遅延させるが、顕著な治療上の問題が残っている。カクテルは、すべての患者で有効というわけではなく、潜在的に重篤な有害反応がしばしば発生し、迅速に複製されたＨＩＶウイルスが、野生種プロテアーゼおよび逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧妙に作成することが判明している。ＨＩＶの野生型および一般に発生する耐性株に対する活性を有するより安全な薬剤が求められている。
【０００８】
２００４年３月２３日に出願された米国公報第２００４０１９８７３６号（J. P. Dunnら）には、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するベンジルピリダジノン化合物、ＨＩＶ感染を治療および予防するためのベンジルピリダジノンの使用、およびベンジルピリダジノンを含む医薬組成物が開示されている。２００４年３月２３日に出願された米国公報第２００４０１９２７０４号（J.P. Dunnら）には、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するベンジルヘテロ環化合物が開示されている。両方の出願は、それらの全体がここに参照として取り込まれる。
【０００９】
ベンジルピリダジノン化合物は、心臓活性を促進することなく、血漿コレステロールを減少させることができるチロキシン類縁体として広範囲に検討されている（A. H. Underwoodら、A thyromimetic that decreases plasma cholesterol without increasing cardiovascular activity, Nature 1986 324 (6096): 425-429; P. D. Leesonら、Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hormone analogs containing 3'-arylmethyl substituents, J. Med Chem 1989 32(2): 320-326; P.D. Leesonら、EP 0188351）。ＷＯ９６２４３４３（D. J. Dunnington）には、オキソ−ピリダジニルメチル置換チロシンが、赤血球産生および造血を増加させる上で有用なものとする造血性ホスファターゼＳＨ２領域に対する選択的なアンタゴニストであることが開示されている。ＷＯ９７０２０２３（D. J. Dunnington）およびＷＯ９７０２０２４（D. J. Dunnington）には、さらに、これらの化合物がヒトＳｔａｔ６ＳＨ２領域の特異的な阻害剤であり、喘息、アレルギー性鼻炎および貧血を処置するのに有用であることが開示されている。ＷＯ２００１０８５６７０（H. Shioharaら）には、循環器系疾患の処置に有用な関連マロンアミド誘導体が開示されている。ＥＰ８１０２１８（D. A. Allenら）には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤および潜在的な抗炎症性または鎮痛性化合物であるベンゾイル置換ベンジル−ピリダジノン化合物が開示されている。参考文献のいずれもが、ＨＩＶ感染の治療またはＨＩＶ逆転写酵素の阻害を教示していない。
【００１０】
薬剤不足は、耐性株に対する淘汰圧をもたらすことができる。変異がＨＩＶ複製の間に生じる機能は、１以上の点変異で、酵素のスペクトルに対する活性を示す薬剤を必要とする。これは、言い換えると、活性な医薬成分の高い循環レベルが生体的に利用可能であることを必要とする。ピリダジノン（Ｉ）は、しばしば、限定的な生体利用性をもつ、高融点の不溶性物質である。
【００１１】
活性な薬剤部分の化学的な誘導体化は、しばしば、活性薬剤の物性の変性、薬物動態学的パラメーターの最適化、および活性部分の特定の対象組織または細胞への部位特異的ターゲッティングまたは局在化を含む、種々の理由で行われる。Albertは、固有の生物学的活性を欠いているが、活性な薬剤物質に代謝的に変換できる化合物を記述するために、用語プロドラッグを導入した（A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。代謝的な変換は、特定の酵素、しばしば加水分解酵素により触媒されることができるが、活性化合物は、非特異的化学プロセスにより放出することもできる。プロドラッグは、近年、概説されている（P. Ettmayerら、J. Med Chem. 2004 47(10): 2393-2404; K. Beaumontら、Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985）。
【００１２】
アミドプロドラッグは、マンニッヒ塩基１、Ｎ−ヒドロキシメチル誘導体２（Ｒ”＝Ｈ）、Ｎ−アシルオキシ誘導体２（Ｒ”＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’”）、アミド４、およびホスファート３（Ｒ＝Ｈ、アルキル、カチオン）を包含する。（H. Bundgaard 上記、pp 10-27; S. A. Variaら、J. Pharm. Sci., 1984 73(8): 1068-1073）。
【００１３】
【化５】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を投与することによるヒト免疫不全ウイルス介在疾患を治療または予防するあるいは後天的免疫不全症候群またはＡＩＤＳ関連合併症を処置する方法、および式（Ｉ）の化合物を含有するヒト免疫不全ウイルス介在疾患を処置するための医薬組成物に関する。本発明の一つの目的は、（ｉ）式Ｉ
【００１５】
【化６】
【００１６】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３である〕
の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物である。
【００１７】
本発明の非置換ピリダジノンは、非常に限定された溶解性を有し、このことは、処方物にその化合物を組み入れる能力を制限する。どのような構造的理論にも縛られることを意図するものではないが、アミドＮ−Ｈを嵩高い可逆性の置換基で置換すると、結晶パッキング力を弱め、溶解性を増大させる。驚くことに、修飾したピリダジノンは、効率的に吸収され、非置換アミド部分に戻る。
【００１８】
本発明の更なる目的は：
（ｉｉ）式Ｉ
【００１９】
【化７】
【００２０】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、場合により置換されたアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６である〕
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接化合物、および酸または塩基付加塩。
【００２１】
（ｉｉｉ）式Ｉ
【００２２】
【化８】
【００２３】
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたフェニルであり、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、水素、天然由来のアミノ酸の側鎖、Ｃ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｘは、結合またはＯであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、１または２である〕
の、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
【００２４】
（ｉｖ）Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり；
Ｒ５が、３，５−置換フェニルであり、置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素またはメチルであり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ａ）独立して、メチルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである、
（ｉｉｉ）に記載の化合物。
【００２５】
（ｖ）式Ｉａ：
【００２６】
【化９】
【００２７】
〔式中、
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、エチル、またはメチルであり；
Ｒ４は、フルオロまたは水素であり；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒｙは、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２であり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ｉ）独立して、メチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである〕
請求項４に記載の化合物。
【００２８】
（ｖｉ）
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
アミノ−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
イソ酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
酢酸 ３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｒ）−アミノ−フェニル−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸イソプロピルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
炭酸ベンジルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
ニコチン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−ジメチルアミノ−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−スクシンアミド酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
リン酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル、ジナトリウム塩；
安息香酸２−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−エチルエステル；
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−イソフタロニトリル；
｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−酢酸；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；または
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
である、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか一つに記載の化合物。
【００２９】
（ｖｉｉ）治療的に有効な量の（ｉ）〜（ｖｉ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【００３０】
（ｖｉｉｉ）医薬として使用するための、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか一つに記載の化合物。
【００３１】
（ｉｘ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか一つに記載の１以上の化合物の使用。
【００３２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４であり；Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａが、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し；Ｘが、結合またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、明細書中で定義されたとおりである、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）極性非プロトン性溶媒中で、Ｒ６が水素である上記の式Ｉの化合物を強塩基と接触させ；（ｉｉ）得られた共役塩基をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価体と接触させて、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物を製造し；場合により、
（ｉｉｉ）得られたヒドロキシメチル化合物を、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４が上で定義されたとおりであるかヘテロ原子が保護されたその誘導体であり、Ｒ１５が窒素保護基であり、Ｙがカルボン酸活性化基である、活性化カルボン酸誘導体、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ９またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）ＮＲ１４Ｒ１５と接触させ；（ｉｖ）任意の保護基を除去して、Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４である式（Ｉ）の化合物を与える、
工程を含む方法が提供される。
【００３３】
本明細書中で使用される、語句「１つ（ａまたはａｎ）」のものは、１以上のそのものを意味し、例えば、「１つの化合物」は１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。そのように、用語「一つ（ａまたはａｎ）」、「１以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書中で、互いに交換可能に使用することができる。
【００３４】
語句「上で定義されたとおり」は、発明の詳細な説明中で提供された最初の定義を意味する。
【００３５】
本明細書中で使用される、用語「場合による」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、その部分が水素または置換基であり得ることを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、水素または本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、アリールである）を意味し、本明細書中で使用される用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」を意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される、用語「アシルアミノ」は、Ｒが、水素または本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルが上で定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を意味し、例えば、異性体を含んで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである。本明細書中で使用される、「低級アルコキシ」は、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを意味する。アルキル基に沿って、１以上の酸素原子、硫黄原子、置換または非置換窒素原子を場合により挿入してもよい。アルキル基の例としては、低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」中のように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記のように、他の、特定の名称が付けられた基から選択される１〜２個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されたアルキル基を表すことを意図している。そこで、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、従って、ベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。従って、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。
【００４１】
本明細書中で使用される、用語「アルキルスルフィニル」または「アリールスルフィニル」は、Ｒがそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールが本明細書中で定義されたとおりである、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語「アルキルスルホニル」または「アリールスルホニル」は、Ｒがそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールが本明細書中で定義されたとおりである、式−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒの基を意味する。
【００４３】
本明細書中で使用される、用語「アルキルチオ」または「チオアルキル」は、アルキルが上で定義されたとおりである、−Ｓ−アルキル基を意味し、例えば、異性体を含んで、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオである。本明細書中で使用される、「低級アルキルチオ」または「低級チオアルキル」は、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルキルチオ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｓ−アルキルを意味する。
【００４４】
本明細書中で使用される、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒは、上で定義されたとおりのアルキルである。ジアルキル部分中の窒素に結合した２個のアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。本明細書中で使用される、用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−およびＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここで、ｎは１〜６であり、Ｒは、上で定義されたとおりのアルキルである。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０であるアルキルアミノを意味する。
【００４５】
本明細書中で使用される、用語「天然由来アミノ酸」は、天然由来アミノ酸のＬ−異性体を意味する。天然由来アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンである。特記しない限り、本出願において言及される全てのアミノ酸は、Ｌ体である。
【００４６】
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、１個の環または少なくとも１つの環が性質上芳香族である１以上の縮合環よりなる、５〜１５個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環式基を意味し、これは、特記しない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立に選択される１個以上の、好ましくは１または３個の置換基で場合により置換され得る。あるいは、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。環の一つの中のヘテロ原子と二環性アリール置換基との結合点は、炭素環式芳香環上である。
【００４７】
本明細書中で使用される、用語「アリールオキシ基」は、アリールが上で定義されたようなものである、Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、置換されていないか、または１個以上の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を含む単環であり、本明細書中で「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる。用語「場合により置換されたアリールオキシ」は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用される、用語「カルバモイル」は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。用語「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’およびＲ”基が独立して、本明細書で定義されたようなアルキルである、基ＣＯＮＨＲ’またはＣＯＮＲ’Ｒ”をそれぞれ意味する。接頭辞「Ｎ−アリールカルバモイル」は、Ｒ’が、本明細書で定義されたようなアリールである、基ＣＯＮＨＲ’を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中で３〜７個の炭素原子からなるシクロアルキルを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルキル」は、１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換された、上で定義されたとおりの非分岐鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５１】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されたとおりのハロアルキルである基−ＯＲを意味する。本明細書中で使用される、用語「ハロアルキルチオ」は、Ｒが本明細書中で定義されたとおりのハロアルキルである基−ＳＲを意味する。
【００５２】
本明細書中で使用される、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、1個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキル基を意味する。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなり、環あたり３〜８原子よりなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）０−２より選択される）を含む、一価の飽和環式基を意味し、これは、特記しない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で場合により独立して置換され得る。ヘテロ環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるとの理解で、１個以上のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、環あたり４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素対応環よりも、芳香族性がより低い。そこで、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有することが必要である。ヘテロアリール部分の例としては、５〜６個の環原子と１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族へテロ環が挙げられ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、ならびにアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換され得る、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾールおよびオキサジアキソリンが挙げられるが、これらに限定されない。二環性基の例として、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環性基は、いずれかの環上で場合により置換され得るが；しかしながら、結合点は、ヘテロ原子を含む環上である。窒素を含むヘテロアリール化合物としては、対応するＮ−オキシド、例えば、ピリジンＮ−オキシド、キノリンＮ−オキシド等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリールオキシ基」は、ヘテロアリールが上で定義されたようなものである、Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシ基のヘテロアリール環は、置換されていないか、または１個以上の好適な置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールオキシ基の例としては、２−ピリジルオキシ、３−ピロリルオキシ、３−ピラゾリルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、３−ピラジニルオキシ、および４−ピリミジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用される、用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に暴露されたことがない、正常な分布で天然に生じる優位な遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を意味する。本明細書中で使用される、用語「野生型逆転写酵素」は、配列決定され、Swiss Protデータベースに受託番号Ｐ０３３６６で寄託された、野生型株により発現された逆転写酵素を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用される、用語「減少した感受性」は、特定のウイルス単離物の感受性が、同一の実験系において野生型ウイルスが示す感受性に比べて、１０倍またはそれ以上変化していることを意味する。
【００５９】
本明細書中で使用される、用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルス性ゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡのプロウイルス性ＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドならびにそれらの誘導体を意味する。
【００６０】
典型的に好適なＮＲＴＩとしては、商品名RETROVIRとして入手可能なzidovudine（AZT）；商品名VIDEXとして入手可能なdidanosine（ddl）；商品名HIVIDとして入手可能なzalcitabine（ddC）；商品名ZERITとして入手可能なstavudine（d4T）；商品名EPIVIRとして入手可能なlamivudine（3TC）；WO96/30025に開示され、商品名ZIAGENとして入手可能なabacavir（1592U89）；商品名PREVONとして入手可能なadefovir dipivoxil［bis(POM)-PMEA］；EP-0358154およびEP-0736533に開示され、Bristol-Myers Squibbにより開発中のヌクレオシド逆転写阻害剤、lobucavir（BMS-180194）；Biochem Pharmaにより開発中の逆転写阻害剤、BCH-10652（BCH-10618およびBCH-10619のラセミ混合物の形態のもの）；米国特許第５，８１４，６３９号下にEmory Universityからライセンスされ、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のemitricitabine［(-)-FTC］；Yale UniversityによりVion Pharmaceuticalsにライセンスされたβ-L-FD4（また、β-L-D4Cと呼ばれ、β-L-2',3'-ジデオキシ−５−フルオロシチデンと命名される）；EP-0656778に開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンスされた、DAPD、プリンヌクレオシド、(-)-β-D-2,6-ジアミノ−プリンジオキソラン；ならびにNIHにより発見され、U. S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性プリン系逆転写阻害剤、lodenosine (FddA)、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンが挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用される、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００６２】
典型的に好適なＮＮＲＴＩとしては、商品名VIRAMUNEとして入手可能なnevirapine（BI-RG-587）；商品名RESCRIPTORとして入手可能なdelaviradine（BHAP, U-90152）；WO94/03440に開示され、商品名SUSTIVAとして入手可能なベンゾキサジン−２−オン、efavirenz（DMP-266）；フロピリジン−チオ−ピリミド、PNU-142721；AG-1549（前には、Shionogi#S-1153）；WO96/10019に開示された炭酸５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル； MKC-442（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および米国特許第５，４８９，６９７号に開示された (+)-calanolide A(NSC-675451)およびBが挙げられる。
【００６３】
本明細書中で使用される、用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、感染性ＨＩＶ−１に見出される、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、ウイルスのポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧＰｏｌポリタンパク質）の個々の機能性タンパク質へのタンパク質分解性開裂に必要な酵素の阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVANならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、VIRACEPTが挙げられる。
【００６４】
典型的に好適なＰＩとしては、商品名INVIRASEとしてハードゲルカプセルで、且つ商品名FORTOVASEとしてソフトゲルカプセルで入手可能なsaquinavir；商品名NORVIRとして入手可能なritonavir（ABT-538）；商品名CRIXIVANとして入手可能なindinavir（MK-639）； VIRACEPTとして入手可能なnelfnavir（AG-1343）；非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、amprenavir（141W94）、商品名AGENERASE；lasinavir（BMS-234475、最初にNovartis, Basel, Switzerlandにより発見された（CGP-61755））；Dupontにより発見された環状尿素、DMP-450；第２世代ＨＩＶ−１ ＰＩとして、Bristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド、BMS-2322623； ABT-378；経口的に活性なイミダゾールカーバマート、AG-1549が挙げられる。
【００６５】
他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、ribavirin、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、pentafusideおよびYissum Project No. 11607、ヒドロキシ尿素（Droxia）、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤、Ｔ細胞の活性化に関与する酵素が挙げられる。ヒドロキシ尿素は、didanosineの活性に共力的な効果を有することが示されており、stavudineで研究されている。ＩＬ−２は、味の素EP-0142268、武田EP-0176299およびChiron米国特許第ＲＥ３３，６５３、４，５３０，７８７、４，５６９，７９０、４，６０４，３７７、４，７４８，２３４、４，７５２，５８５、および４，９４９，３１４号に開示され、水での再構成と希釈によるＩＶ輸液またはｓｃ投与用の凍結乾燥粉末として商品名PROLEULIN（aldesleukin）で入手可能であり；約百万〜約２千万１U／日の投与量で、scが好ましく；約１千５百万１U／日の投与量で、ｓｃがより好ましい。ＩＬ−１２は、WO96/25171に開示されており、約０．５μg／kg／日〜約１０μg／kg／日の投与量で投与され、ｓｃが好ましい。米国特許第５，４６４，９３３号に開示され、商品名FUZEONとして入手可能な、３６アミノ酸の合成ペプチド、pentafuside（DP-178, T-20）；pentafusideは、ＨＩＶ−１の対象膜への融合を阻害することにより作用する。pentafuside（３〜１００mg／日）は、efavirenzおよび２種のＰＩと共に、三剤組合せ療法に耐性のＨＩＶ−１陽性患者に、連続的にｓｃ輸液または注入として与えられ；１００mg／日の使用が好ましい。Yissum Project 番号１１６０７、ＨＩＶ−１Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質。ribavirin、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。
【００６６】
本明細書中で使用される、用語「抗ＨＩＶ−１療法」は、人間でのＨＩＶ−１感染の処置に単独で有用であると見出された任意の抗ＨＩＶ−１薬剤または多剤組合せ療法、特にＨＡＡＲＴ三剤および四剤組合せ療法の一部としての任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。典型的な好適で公知の抗ＨＩＶ−１療法としては、多剤組合せ療法、例えば（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、第二のＰＩ、および１種のＮＮＲＴＩから選択される少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬剤；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な好適なＨＡＡＲＴ――多剤組合せ療法として、（ａ）三剤組合せ療法、例えば２種のＮＲＴＩと１種のＰＩ；または（ｂ）２種のＮＲＴＩと１種のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）四剤組合せ療法、例えば２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩおよび第二のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩが挙げられる。未投薬患者の処置においては、三剤組合せ療法で抗ＨＩＶ−１処置を始めることが好ましく；ＰＩへの不耐がない限り、２種のＮＲＴＩと１種のＰＩの使用が好ましい。薬剤コンプライアンスが不可欠である。ＣＤ４ｓｕｐ＋およびＨＩＶ−１ＲＮＡ血漿レベルを、３〜６ヶ月毎にモニターする必要がある。ウイルス負荷がプラトーとなった場合には、第四の薬剤、例えば１種のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩを加えることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的な合成反応スキームおよび例に記述される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発原料および試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ; Wiley & Sons: New York, Volumes1-21 ; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記述された手順に従い当業者に既知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法を単に例示するものにすぎず、様々な変形がこれらの合成反応スキームに施されてもよく、それらは、本願に含まれている開示を参照すると、当業者に示唆されるであろう。
【００６８】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、所望により、単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【００６９】
別に特記されない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく且つ簡便にはおよそ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【００７０】
本発明の化合物は、ピリダジノン化合物５をホルムアルデヒドと接触させて、ヒドロキシメチル化合物６を得ることにより製造される。その付加体は本明細書中でＮ−ヒドロキシメチル付加体と表現されるが、それが類似する単純なアミドと同様に、ピリダジノン環は、二座求核剤であり、反応は、窒素原子または酸素原子のいずれかで生起する。これらの二座求核剤の生成物は、微妙な因子により影響され得、また、Ｎ−ヒドロキシメチルもしくはＯ−ヒドロキシメチル化合物の双方は、本発明の範囲内であると考えられる。６のアシル化は、エステル（７：Ｙ＝アルキルまたは（ヘテロ）アリール）、炭酸エステル（７：Ｙ＝Ｏ−アルキルまたはＯ（ヘテロ）アリール）またはカルバミン酸エステル（７：Ｙ＝ＮＨ−アルキルまたはＮＨ−（ヘテロ）アリール）を与える。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
アシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、場合により、無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で、対応するハロゲン化物または無水物を用いて簡便に行われる。しかしながら、アシル化は、また、酸活性化剤または脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、トリメチルクロロシラン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたは（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ／ＣＣｌ４の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で、遊離酸を用いて行い得る（J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp. 324-340）。
【００７３】
アミノ酸のアシル化は、アミノ基の保護を必要とし、エステル化工程を行う前に、保護される必要がある。本発明に有用な種々のアミノ保護基として、全て市販されているＮ−ベンジルオキシ−カルボニル−（ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎ−ホルミル−およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物が挙げられる（SNPE Inc., Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., および Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.）。Ｎ−保護アミノ酸の効率的なカップリング用のプロトコルは、改良され、広く最適化されている（例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Velag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997参照）。代替Ｎカルボキシ無水物環状アミノ酸無水物は、また、文献に記載されており（その内容がここに参照として取り込まれるWilliam D. Fullerら、 J. Am. Chem. Soc. 1990 112:7414-7416）、ヒドロキシメチル化合物を、アミノ基の同時解放を伴って、アシル化するために使用することができる。
【００７４】
アルコキシクロロホルマート（例えば、エトキシクロロホルマート）または（ヘテロ）アリールオキシクロロホルマートでのアシル化は、炭酸エステル化合物（３：Ｙ＝Ｏ−アルキルまたは−Ｏ（ヘテロ）アリール）を与える。炭酸エステルは、形式上、炭酸のジエステルであり、ホスゲンまたはその等価体から入手できる。典型的には、ホスゲンは、アルコールと塩基を含有する低温の反応混合物に導入される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミンまたは四級アンモニウム塩は、反応を触媒する。反応は、中間体であるアルコキシクロロホルマートの段階で停止させることができる。次いで、アルコキシクロロホルマートを、非対称炭酸エステルを作製するために用いることができる。アルコキシクロロホルマートの縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、場合により、無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で行われる。毒性の気体状のホスゲンの代替物として、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）およびビス−（トリクロロメチル）カーボナート（トリホスゲン）が挙げられる（H. Eckert and A. Nestl, Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen (but no Halogen) in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, B. Trost (ed) Vol 6, E. Winterfeldt (巻編集者) Pergamon Press Oxford, UK, 1995, pp 460-462; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1992 p. 392）。塩化アルキルアミノカルボニル、塩化（ヘテロ）アリールアミノカルボニルまたは対応するイソシアナートでのアシル化は、カルバミン酸エステル化合物（３：Ｙ＝ＮＨ−アルキルまたは−ＮＨ（ヘテロ）アリール）を与える（H. Eckert and A. Nestl, 上記, pp. 484-485）。
【００７５】
ホスファートは、アルコール、フェノール、一級および二級アミン、チオール ホスファート等を適切な脱離基を有する５価のリン化合物と接触させることにより製造される。好適に活性化された５価のリン化合物として、ハロホスファート、リン酸−アレーンスルホン酸無水物ピロホスファート、ホスホルアミダート、ホスホルチオアート、およびリン酸エステルのトリフェニルホスホニウム塩が挙げられる。Y. Hayakawa, Inorganic Acid Derivatives in Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost (ed), vol 6, E. Winterfeldt (巻編集者) Pergamon Press Oxford, UK, 1995, pp 602-615）。ヘテロ原子のリン酸化は、また、３価のリン試薬を用いても達成され、それは続いて５価のホスファートに酸化される。３価のリン酸化試薬は、通常、５価のリン化合物よりも、より反応性である。３価のリン試薬として、ホスホロクロロジット（クロロアルコキシホスフィン）、ホスホロアミジット（ジアルキルアミノジアルコキシホスフェン）およびホスホロチオイット（アルキルチオジアルコキシホスフィット）が挙げられる（Y. Hayakawa, 上記, pp 616-618）。ホスホロアミジットは、弱酸、例えばＮ−メチルアニリニウムテトラフルオロボラート、１Ｈ−テトラゾール、５−メチルテトラゾール等により活性化される。ホスホロアミジットを弱塩基およびアルコールと接触させると、ホスフィットの形成をもたらし、それは、典型的には、メタ−クロロ過安息香酸で酸化される。遊離リン酸またはその塩が求められる場合に、アルコキシ部分が、加水分解または加水素分解させるために選択される。一般に使用されるホスホロアミジットとして、ジエチルアミジット、ジイソプロピルアミジットまたはモルホリジットが挙げられる。ホスファートのインビボ開裂は、血清ホスファターゼによりあるいは一般的酸触媒作用により媒介され得る。
【００７６】
２のアルキル化は、Ｏ−アルキル化合物５（Ｚ＝（ヘテロ置換）アルキル）を与える。エーテルは、典型的には、化合物ＲＺ１（式中、Ｚ１は、ハロ、Ｃ１−４アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である）での、アルカリ金属アルコキシドのアルキル化により製造される（ウイリアムソンエーテル合成）。一般的な金属として、ナトリウムおよびカリウムが挙げられるが、反応はこれらの金属に限定されない。アルコキシドは、アルコールを、水素化ナトリウム、水素化カリウムで、またはナトリウムもしくはカリウム金属で処理することにより、簡便に製造することができる。反応は、典型的には、アセトニトリル、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエン等の溶媒中で、場合により相間移動触媒の存在下に行われる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1992, pp. 386-387; J. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie, NY, 1989 (1st edition), pp. 446-448）。
【００７７】
【表１】
【００７８】
用量および投与
本発明の化合物は、広範囲の経口投与の用量形態および担体に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤または懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続的（経静脈点滴）局所非経口、筋肉内、経静脈、皮下、経皮（透過促進剤を含み得る）、口内、経鼻、吸入および座剤投与を含む他の投与経路により投与されたときに、有効である。投与の好ましい方法は、一般に、苦痛の程度および活性成分に対する患者の応答に従って調整することができる、便利な一日投薬計画を用いる経口である。
【００７９】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１種以上の慣用の賦形剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物または活性成分を含むか、または含まず、そして単位投薬形態は、採用された意図する１日当たりの用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で、または非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。用語「製剤」または「投与形態」は、活性化合物の固体または液体処方物の双方を包含することを意図しており、当業者は、活性成分が対象臓器または組織および所望の用量および薬物動態学的パラメーターに応じて異なる製剤で存在することができることを認識するであろう。
【００８０】
本明細書中で使用される、用語「賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な化合物を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容される賦形剤を包含する。本明細書中で使用される、用語「賦形剤」とは、１個のそのような賦形剤、および複数個のそのような賦形剤の両方を含む。
【００８１】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。
【００８２】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容される塩に対する全ての参照は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたとおりの溶媒付加体（溶媒和物）または結晶体（多形）を包含することを理解されたい。
【００８３】
固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は一般的に細かく分割された固体であり、それは細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられるが、これらに限定されない。固体形態製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。
【００８４】
経口投与にまた適切な液体処方物は、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体処方物を含む。これらは、使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳濁剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤で分散させることにより、調製することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えばボーラス注射または持続注入）用に処方してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤中の単位投薬形態で、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤、または乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により、または溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよく、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成される。
【００８６】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチ剤として処方してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で処方してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。口腔中の局所投与に適切な処方物は、着香した基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性剤を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
【００８７】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように処方してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず融解させ、活性化合物を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【００８８】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
【００８９】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、液剤または懸濁剤を鼻腔に直接適用する。処方物は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、患者が、適切な予め決められた量の液剤または懸濁剤を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアロゾル投与用、特に呼吸管投与用に処方してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤をも適宜含み得る。投薬量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。
【００９１】
所望の場合、処方物は、活性成分を、徐放または制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスにおいて処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合および処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【００９２】
薬学的担体、希釈剤および賦形剤と共に、好適な処方物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本明細書の教示内の処方物を変更して、本発明の組成物を不安定にすることなくあるいはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用の多くの処方物を提供することができる。
【００９３】
本発明の化合物を水や他の媒体中でより溶解性にするためにそれらを変性することは、例えば、この分野での通常の技術の十分範囲内である少しの変性（塩形成、エステル化など）により容易に達成される。患者における最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路や投薬計画を変更することも、この分野での通常の技術の十分範囲内である。
【００９４】
本明細書中で使用される、用語「治療的に有効な量」は、個人において疾患の症状を減少させるために必要な量を意味する。用量は、各々の特定のケースにおいて、個々の必要に対して調整される。用量は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重度、患者の年齢および一般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態、関与する医師の選択および経験に応じて、広い限度内で変化することができる。経口投与に対しては、約０．０１〜１００mg／kg体重／日の間の一日用量が、単剤療法および／または組合せ療法において適切である。好ましい一日用量は、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの人間に対する投与については、用量範囲は、約７mg〜０．７ｇ／日である。一日用量は、単回投与として、あるいは分割投与で、典型的には、一日あたり１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与で開始される。その後、個々の患者に対する最適な効果に達するまで、投与量は少量の増分ずつ増加させる。本明細書に記載の疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識、経験および本願の開示により、所与の疾患および患者に対する本発明の化合物の治療的に有効な量を確定することができる。
【００９５】
本発明の実施態様において、活性化合物または塩は、他の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、もう一つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物またはその誘導体もしくは塩が他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、活性は親化合物よりも増大し得る。処置が組合せ治療である場合、その投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時または逐次的であり得る。本明細書中で使用される、「併用投与」は、したがって、薬剤を同時にまたは異なるときに投与することを含む。２以上の薬剤の同時投与は、２以上の活性成分を含む単一処方物により、あるいは単一活性剤の２以上の投与形態の実質的に同時の投与により達成することができる。
【００９６】
本明細書中での処置への参照は、存在する状態の処置と共に、予防にまで及ぶものであり、動物の処置は、人間ならびに他の動物の処置を含む。さらに、本明細書中で使用される、ＨＩＶ感染の処置は、また、ＨＩＶ感染に伴うまたはそれが介在する疾患または病態あるいはそれの臨床的な症状の治療または予防を含む。
【００９７】
医薬製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジであることができ、あるいは適当な数の、包装形態にあるこれらのいずれかであることができる。
【００９８】
実施例１
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル
【００９９】
【化１１】
【０１００】
ＭｅＯＨ（５５mL）および３７％水性ホルムアルデヒド（１５mL，１８５mmol）中のピリダジノン６（３．３ｇ，８．４mmol）の懸濁液を、２．５ｈ加熱還流し、次いで、周囲温度で１時間放置した。混合物を、水２０mLで希釈し、濾過した。得られた白色固体を減圧下に５０℃で１６時間乾燥して、Ｉ−１を白色固体（３．３ｇ，７．７mmol）として得た：ｍｐ１７２〜１７９℃；
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
化合物Ｉ−２２、Ｉ−２７およびＩ−２９は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、それぞれ、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリルおよび３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリルに置き換えた以外は同様にして製造することができる。
【０１０３】
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−３２）は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外は同様にして製造することができる。
【０１０４】
５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−３３）は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外は同様にして製造することができる。
【０１０５】
実施例２
（Ｓ）−１−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメトキシカルボニル｝−２−メチル−プロピル−アンモニウム；クロリド
【０１０６】
【化１２】
【０１０７】
Ｉ−１（４．５ｇ，１０．６mmol）のＤＭＦ（２５mL）溶液を、周囲温度で生成し、遅滞なく、ＴＥＡ（０．３mL，２．１mmol）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓ）−バリンＮ−カルボキシ無水物（３．１ｇ，１２．７mmol）トルエン（１５mL）溶液で処理した。得られた溶液を２ｈ撹拌し、水（１２０mL）に注ぎ、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッド上に載せ、ＥｔＯＡｃで溶離した。所望のＮ−Ｂｏｃアミノエステルが泡状物として得られ（５．６ｇ，８．９mmol）、次いで、周囲温度で酢酸エチルに溶解し、塩酸（４mL，１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理した。白色析出物が生成し、撹拌を１４ｈ続け、エチルエーテル（２５mL）を加え、次いで、懸濁液を０℃で保存した。粗製固体を回収し、温イソプロパノールとＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、周囲温度で１８ｈ保存した。アミン塩酸塩Ｉ−５（１．３ｇ，２．３mmol）を濾過し、乾燥した：ｍｐ１７６．７〜１７８．３℃；分析Ｃ２６Ｈ２３ＦＣｌＮ５Ｏ４ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．５０。実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，４．２８；Ｎ，１２．３５。
【０１０８】
化合物Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−１０およびＩ−１１は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓ）−バリンＮ−カルボキシ無水物を、それぞれ、プロリン、グリシン、イソロイシンおよびフェニルグリシンのＮ−カルボキシ無水物に置き換えた以外はＩ−５と同様にして製造することができる。化合物Ｉ−１９は、Ｉ−１を、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−２２）に置き換えた以外はＩ−５と同様にして製造することができる。化合物Ｉ−２０は、Ｉ−１をＩ−２２に、また、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓ）−バリンＮ−カルボキシ無水物をアスパラギンのＮ−カルボキシ無水物に置き換えた以外はＩ−５と同様にして製造することができる。
【０１０９】
実施例３
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
【０１１０】
【化１３】
【０１１１】
ジクロロメタン（１１０mL）中のコハク酸（２．４４ｇ，２０．６mmol）、トリエチルアミン（３．６mL，２６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１２７mg，１．０５mmol）、イソプロペニルクロロホルマート（０．８０mL，７．３mmol）の氷冷溶液に、Ｉ−１（３．１３ｇ，５．２mmol）とＤＣＭ（１５０mL）の溶液を加えた。泡立った溶液を０℃で１．５ｈ撹拌し、１０％水性ＨＯＡｃ３０mLに注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（４ｘ５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュシリカゲルのパッド上に載せ、２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄した。所望の生成物を３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中の０．５％酢酸で溶離し、温酢酸エチルとヘキサン（１．１ｇ）から再結晶して、Ｉ−８（１．３６ｇ）を得た：ｍｐ１７０．１〜１７１．６℃；
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
化合物Ｉ−９は、コハク酸をマレイン酸に置き換えた以外は、Ｉ−８と同様にして製造した。化合物Ｉ−４、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−１４、Ｉ−１５，Ｉ−１６は、コハク酸を、それぞれ、イソ酪酸、酢酸、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸、ニコチン酸、３−ピペリジン−１−イルプロピオン酸および３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸に置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造した。アシル化は、また、対応するカルボン酸塩化物を用いて、簡便に行うことができる。Ｉ−２１、Ｉ−２８、Ｉ−３０およびＩ−３１は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、それぞれ、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル、および３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造した。
【０１１４】
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３４）は、Ｉ−１を、５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１５】
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３５；ｍ．ｐ．＝１５４．３〜１５６．９℃）は、Ｉ−１を、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１６】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３６；ｍ．ｐ．１３６．７〜１３７．８℃）は、Ｉ−１を、３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１７】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３７）は、Ｉ−１を、５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１８】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３８；ｍ．ｐ．＝１３８．０〜１４０．５℃）は、Ｉ−１を、３−クロロ−５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１９】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３９）は、Ｉ−１を、５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１２０】
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−４０）は、Ｉ−１を、２−［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−６−メチル−イソニコチノニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１２１】
実施例４
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル２−ジメチルアミノ−エチルエステル
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】
ヒドロキシメチルピリジノン（６００mg，１．４mmol）のＤＣＭ（１０mL）溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．６mL，４．２mmol）、ＤＭＡＰ（８５mg，０．７１mmol）およびｐ−ニトロフェノキシクロロホルマート（５７１mg，２．８mmol）で処理した。黄色溶液を０℃で２ｈ撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液３０mLに注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を除去した後、残渣をフラッシュシリカゲルのパッド上に載せ、生成物（１７０mg，０．３mmol）を１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して、７を得た。中間体のフェノキシカーボナート７を周囲温度でＭｅＣＮ（１２mL）とＤＣＭ（１０mL）に溶解し、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール（０．１mL，１．１mmol）で処理した。１６時間撹拌した後、混合物を水性重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗カーボナート（８５mg）をＥｔＯＡｃに溶解し、塩酸（０．５mL，１Ｍ Ｅｔ２Ｏ）で処理し、ｒｔで１８ｈエージングした。析出したアミンＨＣｌ塩Ｉ−１８を濾過し、揮発物を減圧下に除去した。
【０１２４】
Ｉ−１７は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールを４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンに置き換えたこと以外はＩ−１８と同様にして製造した。Ｉ−１２およびＩ−１３は、ｐ−ニトロフェノキシクロロホルマートおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールを用いる２工程手順を、それぞれ、イソプロピルクロロホルマートおよびベンジルクロロホルマートとの直接縮合に置き換えた以外はＩ−１８と同様にして製造した。
【０１２５】
実施例５
リン酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステルジナトリウム塩
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
１００mLの丸底フラスコに、１−Ｈテトラゾール（２２５mg，３．２mmol）、Ｉ−１（純度９０％、６８２mg，１．４mmol）およびアセトニトリル（１０mL）を入れた。その溶液に、ビス−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジット（Spectrum Chemicals、８７１mg，３．２mmol）を３分間かけて滴下した。混合物をｒｔで１６ｈ撹拌し、濾過し、濃縮して、透明油状物１．５ｇを得た。所望のホスフィットをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８６６mg（１００％）を透明油状物として得、これを直ちにＤＣＭ（１４mL）に溶解した。溶液を℃に冷却し、固体状のｍ−クロロ過安息香酸（Aldrich Co. 純度７７％、３２６mg，１．４５mmol）を加えた。反応物を０℃で４ｈ撹拌し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／酢酸エチル）で精製して、６２０mg（６９％）を泡状物として得た。リン酸トリエステル（６１２mg，１．０mmol）をＭｅＣＮ（２．５mL）に懸濁し、濃アンモニア水（１０mL）を加え、反応混合物を４８ｈ撹拌した。アンモニアのさらなる部分（５mL）を加え、撹拌をさらに２４ｈ続けた。次いで、懸濁物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、所望の生成物４５６mg（８６％）を白色アンモニウム塩として得た。これの一部を、Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ２（Ｎａ＋）に通して、Ｉ−２３をオフホワイトのナトリウム塩として得た。
【０１２８】
実施例６
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル
【０１２９】
【化１６】
【０１３０】
ピリダジノン１０（８９０mg，２．２mmol）および安息香酸２−ブロモエチル（０．３８mL，２．４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９５％ Aldrich、６８mg，２．８mmol）を一度に加え、混合物を周囲温度まで温めた。２０ｈ後、所望の安息香酸エステルを、反応混合物を水と１：１ヘキサン：酢酸エチルの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルのパッドを通して粗生成物を濾過することにより単離した：ｍｐ１４５．７〜１４９．９℃；ＥＳＭＳｍ／ｚ５４３（Ｍ＋１）＋；分析Ｃ２９Ｈ２０ＦＣｌＮ４Ｏ４としての計算値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．３２。実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，３．７２；Ｏ，１０．０１。
【０１３１】
β−ヒドロキシエチルアミンは、安息香酸エステル（６４０mg，１．１mmol）を、周囲温度で水（５mL）とテトラヒドロフラン（３０mL）中の水酸化リチウム（１０５mg，２．５mmol）の溶液に溶解することにより得た。室温で１６ｈ後、揮発性溶媒をエバポレートし、粗生成物Ｉ−２５をシリカのパッド上に載せ、酢酸エチルで溶離した：ｍｐ１２８．５〜１３２．１℃；ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。
【０１３２】
実施例７
｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝酢酸
【０１３３】
【化１７】
【０１３４】
工程１
フラスコに、１３（０．８３０ｇ，２．１２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７６０ｇ，２．３３mmol）、ブロモ酢酸エチル（０．２５mL，２．２４mmol）およびＮ−メチルピロリドン（１５mL）を入れた。懸濁物を、ＲＴで２ｄ激しく撹拌した。反応混合物を水（８０mL）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で２回抽出した。合わせた抽出物を、ブライン、水およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２のパッドに吸着させ、１：１から２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離して、０．２５０ｇの１４ａを白色固体として得、これを次の工程で直接用いた。
【０１３５】
工程２
ＴＨＦ（２０mL）に溶解した１４ａ（０．２５０ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５０ｇ）と水（５mL）の溶液を加え、得られた混合物をＲＴで１．５ｈ撹拌した。反応混合物を十分なトルエンと水で希釈して、２相混合物とした。水相を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、泡状物を得た。粗生成物を４mLのＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）から再結晶して、化合物Ｉ−２６（１４ｂ）を得た：ｍｐ１９４．３〜１９７．７℃。
【０１３６】
実施例８
薬物動態学的パラメーターの決定
体重２００〜２５０ｇの雄性Ｃｒｌ：ＷＩ（ＧＬｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットにカニューレを挿入した。三匹のラットの群を、実験化合物の各投与量レベルについて使用し、一匹のカニューレ非挿入ラットをビヒクル対照として用いた。動物を、実験の間中、食事と水へは通常どおりにアクセスするようにした。試験物質を水溶液としてまたは水性懸濁液として処方し、（０．１２７mmol）に等しい投与量を、経口的に、経管強制投与した。血液試料（０．３mL）を、頚動脈カニューレを通して０．５，１，２，３，４，６および８時間後に、処理したラットから採取した。少なくとも０．３mLの血液試料を投与の３時間後に、非処理動物から取った。投与の２４時間後に、できる限り多量の血液を、すべての処理動物および対照動物から採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦを、サンプリング手順の間は氷上で保存した試料に加えた。試料を−４℃の冷却遠心分離機でできるだけ手早く遠心し、血漿試料を遠心後直ちに−２０℃で保存し、その後、分析まで−８０℃のフリーザーに移した。試験化合物の濃度をｈｐｌｃで決定した。
【０１３７】
実施例９
いくつかの経路で投与するための対象化合物の医薬組成物を、この実施例に記載したようにして調製した。
【０１３８】
【表４】
【０１３９】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するようにカプセルに分配した。１つのカプセルは、ほぼ１日用量である。
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
成分を一緒にし、メタノール等の溶媒を用いて顆粒化した。次いで、処方物を乾燥させ、適宜の打錠機により錠剤（活性化合物約２０mg含有）に形成した。
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０１４４】
【表７】
【０１４５】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。その溶液を注射用水の残部と合わせて増量し、０．２ミクロン膜フィルタ−を通して濾過し、無菌条件下に包装した。
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
成分をスチームバス上で一緒に溶解、混合し、総重量２．５gで型中に分注した。
【０１４８】
【表９】
【０１４９】
水を除いた成分のすべてを一緒にし、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、約６０℃の充分な量の水を、激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで、約１００ｇとなるまで水を加えた。
【０１５０】
鼻内スプレー処方物（Ｇ）
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、一般に、１回当り約５０〜１００μＬの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１５１】
必要に応じて、特定の形態であるいは開示された機能を遂行するための手段または開示された結果を得るための方法またはプロセスに関して表現された、上記の記載または特許請求の範囲で開示された特徴は、個々に、あるいはそのような特徴の任意の組合せで、本発明をその様々な形態で実現するために、利用し得る。
【０１５２】
上記の発明は、明確化および理解の目的で、例示および実施例により、幾分詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲の範囲内で、変更や修正を行い得ることは、当業者に明白である。したがって、上記の記載は、例示的であって、限定するものではないと理解すべきである。本発明の範囲は、したがって、上記の記載を参照して決定すべきではなく、代わりに、添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲に与えられる均等物の全ての範囲と共に、決定すべきである。
【０１５３】
本出願中に記載の全ての特許、特許出願および刊行物は、各々の個々の特許、特許出願および刊行物がそのように個々に言及されていた場合と同じように、全ての目的に対して、参考のため、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野に、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患を処置するための非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に関するものである。本発明は、新規なピリダジノン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、上記化合物を単剤療法または併用療法で利用するＨＩＶ介在疾患の治療または予防のための方法を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、付随的な日和見感染への感受性を伴う、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染は、持続性全身性リンパ節腫、発熱、および体重減少などの症候を特徴とする症候群であり、前兆である、ＡＩＤｓ関連合併症（ＡＲＣ）にも関連している。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼによって処理されてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウイルス核の成熟した構造タンパク質を与える、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして既知のタンパク質前駆物質をコード化する。この処理の中断は、通常は、感染性のウイルスの産生を予防する。ウイルスにコード化された酵素の阻害によるＨＩＶの制御に対して、かなりの労力が注がれてきた。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、２つの重要なウイルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素を標的としている（J. S. G. Montanerら、Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53: 63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53: 73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8: 1543-1572）。ＲＴＩ阻害剤の２つの一般的なクラス：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が同定されている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴとの相互作用前に、リン酸化する必要のある２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類縁体である。相当する三リン酸塩は、ウイルスＲＴの競合的阻害剤または代替基質として機能する。核酸への取り込みの後、ヌクレオシド類似物質は、鎖伸長過程を停止させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシド類縁体を開裂させて、伸長を継続することによって、耐性株が封鎖を克服できるようにするＤＮＡ編集能を有する。現在、臨床的に使用されているＮＲＴＩとして、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、およびテノフォビル（ＰＭＰＡ）が挙げられる。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位で可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変更するか、またはポリメラーゼ活性をブロックする、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38: 153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26）。ＮＮＲＴＩでは３０を超える構造クラスが実験室で同定されているが、ＨＩＶ療法にはわずか３つの化合物：エファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンが承認されているのみである。最初は有望なクラスの化合物と考えられたが、インビトロおよびインビボ研究では、ＮＮＲＴＩが、薬剤耐性ＨＩＶ株の出現に対する低い障壁およびクラス固有の毒性を持つことがすぐに明らかになった。薬剤耐性は、ＲＴの単一の点変異のみによって頻繁に発現する。
【０００７】
ＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＮＮＲＴＩを用いた併用療法は多くの場合に、ウイルス負荷を劇的に低下させ、疾患の進行を遅延させるが、顕著な治療上の問題が残っている。カクテルは、すべての患者で有効というわけではなく、潜在的に重篤な有害反応がしばしば発生し、迅速に複製されたＨＩＶウイルスが、野生種プロテアーゼおよび逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧妙に作成することが判明している。ＨＩＶの野生型および一般に発生する耐性株に対する活性を有するより安全な薬剤が求められている。
【０００８】
２００４年３月２３日に出願された米国公報第２００４０１９８７３６号（J. P. Dunnら）には、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するベンジルピリダジノン化合物、ＨＩＶ感染を治療および予防するためのベンジルピリダジノンの使用、およびベンジルピリダジノンを含む医薬組成物が開示されている。２００４年３月２３日に出願された米国公報第２００４０１９２７０４号（J.P. Dunnら）には、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するベンジルヘテロ環化合物が開示されている。両方の出願は、それらの全体がここに参照として取り込まれる。
【０００９】
ベンジルピリダジノン化合物は、心臓活性を促進することなく、血漿コレステロールを減少させることができるチロキシン類縁体として広範囲に検討されている（A. H. Underwoodら、A thyromimetic that decreases plasma cholesterol without increasing cardiovascular activity, Nature 1986 324 (6096): 425-429; P. D. Leesonら、Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hormone analogs containing 3'-arylmethyl substituents, J. Med Chem 1989 32(2): 320-326; P.D. Leesonら、EP 0188351）。ＷＯ９６２４３４３（D. J. Dunnington）には、オキソ−ピリダジニルメチル置換チロシンが、赤血球産生および造血を増加させる上で有用なものとする造血性ホスファターゼＳＨ２領域に対する選択的なアンタゴニストであることが開示されている。ＷＯ９７０２０２３（D. J. Dunnington）およびＷＯ９７０２０２４（D. J. Dunnington）には、さらに、これらの化合物がヒトＳｔａｔ６ＳＨ２領域の特異的な阻害剤であり、喘息、アレルギー性鼻炎および貧血を処置するのに有用であることが開示されている。ＷＯ２００１０８５６７０（H. Shioharaら）には、循環器系疾患の処置に有用な関連マロンアミド誘導体が開示されている。ＥＰ８１０２１８（D. A. Allenら）には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤および潜在的な抗炎症性または鎮痛性化合物であるベンゾイル置換ベンジル−ピリダジノン化合物が開示されている。参考文献のいずれもが、ＨＩＶ感染の治療またはＨＩＶ逆転写酵素の阻害を教示していない。
【００１０】
薬剤不足は、耐性株に対する淘汰圧をもたらすことができる。変異がＨＩＶ複製の間に生じる機能は、１以上の点変異で、酵素のスペクトルに対する活性を示す薬剤を必要とする。これは、言い換えると、活性な医薬成分の高い循環レベルが生体的に利用可能であることを必要とする。ピリダジノン（Ｉ）は、しばしば、限定的な生体利用性をもつ、高融点の不溶性物質である。
【００１１】
活性な薬剤部分の化学的な誘導体化は、しばしば、活性薬剤の物性の変性、薬物動態学的パラメーターの最適化、および活性部分の特定の対象組織または細胞への部位特異的ターゲッティングまたは局在化を含む、種々の理由で行われる。Albertは、固有の生物学的活性を欠いているが、活性な薬剤物質に代謝的に変換できる化合物を記述するために、用語プロドラッグを導入した（A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。代謝的な変換は、特定の酵素、しばしば加水分解酵素により触媒されることができるが、活性化合物は、非特異的化学プロセスにより放出することもできる。プロドラッグは、近年、概説されている（P. Ettmayerら、J. Med Chem. 2004 47(10): 2393-2404; K. Beaumontら、Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985）。
【００１２】
アミドプロドラッグは、マンニッヒ塩基１、Ｎ−ヒドロキシメチル誘導体２（Ｒ”＝Ｈ）、Ｎ−アシルオキシ誘導体２（Ｒ”＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’”）、アミド４、およびホスファート３（Ｒ＝Ｈ、アルキル、カチオン）を包含する。（H. Bundgaard 上記、pp 10-27; S. A. Variaら、J. Pharm. Sci., 1984 73(8): 1068-1073）。
【００１３】
【化５】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を投与することによるヒト免疫不全ウイルス介在疾患を治療または予防するあるいは後天的免疫不全症候群またはＡＩＤＳ関連合併症を処置する方法、および式（Ｉ）の化合物を含有するヒト免疫不全ウイルス介在疾患を処置するための医薬組成物に関する。本発明の一つの目的は、（ｉ）式Ｉ
【００１５】
【化６】
【００１６】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３である〕
の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物である。
【００１７】
本発明の非置換ピリダジノンは、非常に限定された溶解性を有し、このことは、処方物にその化合物を組み入れる能力を制限する。どのような構造的理論にも縛られることを意図するものではないが、アミドＮ−Ｈを嵩高い可逆性の置換基で置換すると、結晶パッキング力を弱め、溶解性を増大させる。驚くことに、修飾したピリダジノンは、効率的に吸収され、非置換アミド部分に戻る。
【００１８】
本発明の更なる目的は：
（ｉｉ）式Ｉ
【００１９】
【化７】
【００２０】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、場合により置換されたアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６である〕
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接化合物、および酸または塩基付加塩。
【００２１】
（ｉｉｉ）式Ｉ
【００２２】
【化８】
【００２３】
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたフェニルであり、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、水素、天然由来のアミノ酸の側鎖、Ｃ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｘは、結合またはＯであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、１または２である〕
の、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
【００２４】
（ｉｖ）Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり；
Ｒ５が、３，５−置換フェニルであり、置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素またはメチルであり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ａ）独立して、メチルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである、
（ｉｉｉ）に記載の化合物。
【００２５】
（ｖ）式Ｉａ：
【００２６】
【化９】
【００２７】
〔式中、
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、エチル、またはメチルであり；
Ｒ４は、フルオロまたは水素であり；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒｙは、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２であり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ｉ）独立して、メチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである〕
請求項４に記載の化合物。
【００２８】
（ｖｉ）
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
アミノ−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
イソ酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
酢酸 ３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｒ）−アミノ−フェニル−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸イソプロピルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
炭酸ベンジルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
ニコチン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−ジメチルアミノ−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−スクシンアミド酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
リン酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル、ジナトリウム塩；
安息香酸２−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−エチルエステル；
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−イソフタロニトリル；
｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−酢酸；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；または
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
である、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか一つに記載の化合物。
【００２９】
（ｖｉｉ）治療的に有効な量の（ｉ）〜（ｖｉ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【００３０】
（ｖｉｉｉ）医薬として使用するための、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか一つに記載の化合物。
【００３１】
（ｉｘ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか一つに記載の１以上の化合物の使用。
【００３２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４であり；Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａが、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し；Ｘが、結合またはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、明細書中で定義されたとおりである、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）極性非プロトン性溶媒中で、Ｒ６が水素である上記の式Ｉの化合物を強塩基と接触させ；（ｉｉ）得られた共役塩基をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価体と接触させて、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物を製造し；場合により、
（ｉｉｉ）得られたヒドロキシメチル化合物を、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４が上で定義されたとおりであるかヘテロ原子が保護されたその誘導体であり、Ｒ１５が窒素保護基であり、Ｙがカルボン酸活性化基である、活性化カルボン酸誘導体、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ９またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）ＮＲ１４Ｒ１５と接触させ；（ｉｖ）任意の保護基を除去して、Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４である式（Ｉ）の化合物を与える、
工程を含む方法が提供される。
【００３３】
本明細書中で使用される、語句「１つ（ａまたはａｎ）」のものは、１以上のそのものを意味し、例えば、「１つの化合物」は１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。そのように、用語「一つ（ａまたはａｎ）」、「１以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書中で、互いに交換可能に使用することができる。
【００３４】
語句「上で定義されたとおり」は、発明の詳細な説明中で提供された最初の定義を意味する。
【００３５】
本明細書中で使用される、用語「場合による」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、その部分が水素または置換基であり得ることを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、水素または本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、アリールである）を意味し、本明細書中で使用される用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」を意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される、用語「アシルアミノ」は、Ｒが、水素または本明細書中で定義されたとおりの低級アルキルである式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルが上で定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を意味し、例えば、異性体を含んで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである。本明細書中で使用される、「低級アルコキシ」は、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを意味する。アルキル基に沿って、１以上の酸素原子、硫黄原子、置換または非置換窒素原子を場合により挿入してもよい。アルキル基の例としては、低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」中のように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記のように、他の、特定の名称が付けられた基から選択される１〜２個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されたアルキル基を表すことを意図している。そこで、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、従って、ベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。従って、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。
【００４１】
本明細書中で使用される、用語「アルキルスルフィニル」または「アリールスルフィニル」は、Ｒがそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールが本明細書中で定義されたとおりである、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語「アルキルスルホニル」または「アリールスルホニル」は、Ｒがそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールが本明細書中で定義されたとおりである、式−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒの基を意味する。
【００４３】
本明細書中で使用される、用語「アルキルチオ」または「チオアルキル」は、アルキルが上で定義されたとおりである、−Ｓ−アルキル基を意味し、例えば、異性体を含んで、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオである。本明細書中で使用される、「低級アルキルチオ」または「低級チオアルキル」は、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルキルチオ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｓ−アルキルを意味する。
【００４４】
本明細書中で使用される、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒは、上で定義されたとおりのアルキルである。ジアルキル部分中の窒素に結合した２個のアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。本明細書中で使用される、用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−およびＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここで、ｎは１〜６であり、Ｒは、上で定義されたとおりのアルキルである。本明細書中で使用される、「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０であるアルキルアミノを意味する。
【００４５】
本明細書中で使用される、用語「天然由来アミノ酸」は、天然由来アミノ酸のＬ−異性体を意味する。天然由来アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンである。特記しない限り、本出願において言及される全てのアミノ酸は、Ｌ体である。
【００４６】
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、１個の環または少なくとも１つの環が性質上芳香族である１以上の縮合環よりなる、５〜１５個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環式基を意味し、これは、特記しない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立に選択される１個以上の、好ましくは１または３個の置換基で場合により置換され得る。あるいは、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。環の一つの中のヘテロ原子と二環性アリール置換基との結合点は、炭素環式芳香環上である。
【００４７】
本明細書中で使用される、用語「アリールオキシ基」は、アリールが上で定義されたようなものである、Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、置換されていないか、または１個以上の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を含む単環であり、本明細書中で「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる。用語「場合により置換されたアリールオキシ」は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用される、用語「カルバモイル」は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。用語「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’およびＲ”基が独立して、本明細書で定義されたようなアルキルである、基ＣＯＮＨＲ’またはＣＯＮＲ’Ｒ”をそれぞれ意味する。接頭辞「Ｎ−アリールカルバモイル」は、Ｒ’が、本明細書で定義されたようなアリールである、基ＣＯＮＨＲ’を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中で３〜７個の炭素原子からなるシクロアルキルを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルキル」は、１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換された、上で定義されたとおりの非分岐鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５１】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されたとおりのハロアルキルである基−ＯＲを意味する。本明細書中で使用される、用語「ハロアルキルチオ」は、Ｒが本明細書中で定義されたとおりのハロアルキルである基−ＳＲを意味する。
【００５２】
本明細書中で使用される、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、1個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキル基を意味する。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなり、環あたり３〜８原子よりなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）０−２より選択される）を含む、一価の飽和環式基を意味し、これは、特記しない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で場合により独立して置換され得る。ヘテロ環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるとの理解で、１個以上のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、環あたり４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素対応環よりも、芳香族性がより低い。そこで、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有することが必要である。ヘテロアリール部分の例としては、５〜６個の環原子と１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族へテロ環が挙げられ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、ならびにアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換され得る、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾールおよびオキサジアキソリンが挙げられるが、これらに限定されない。二環性基の例として、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環性基は、いずれかの環上で場合により置換され得るが；しかしながら、結合点は、ヘテロ原子を含む環上である。窒素を含むヘテロアリール化合物としては、対応するＮ−オキシド、例えば、ピリジンＮ−オキシド、キノリンＮ−オキシド等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリールオキシ基」は、ヘテロアリールが上で定義されたようなものである、Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシ基のヘテロアリール環は、置換されていないか、または１個以上の好適な置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールオキシ基の例としては、２−ピリジルオキシ、３−ピロリルオキシ、３−ピラゾリルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、３−ピラジニルオキシ、および４−ピリミジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用される、用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に暴露されたことがない、正常な分布で天然に生じる優位な遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を意味する。本明細書中で使用される、用語「野生型逆転写酵素」は、配列決定され、Swiss Protデータベースに受託番号Ｐ０３３６６で寄託された、野生型株により発現された逆転写酵素を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用される、用語「減少した感受性」は、特定のウイルス単離物の感受性が、同一の実験系において野生型ウイルスが示す感受性に比べて、１０倍またはそれ以上変化していることを意味する。
【００５９】
本明細書中で使用される、用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルス性ゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡのプロウイルス性ＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドならびにそれらの誘導体を意味する。
【００６０】
典型的に好適なＮＲＴＩとしては、商品名RETROVIRとして入手可能なzidovudine（AZT）；商品名VIDEXとして入手可能なdidanosine（ddl）；商品名HIVIDとして入手可能なzalcitabine（ddC）；商品名ZERITとして入手可能なstavudine（d4T）；商品名EPIVIRとして入手可能なlamivudine（3TC）；WO96/30025に開示され、商品名ZIAGENとして入手可能なabacavir（1592U89）；商品名PREVONとして入手可能なadefovir dipivoxil［bis(POM)-PMEA］；EP-0358154およびEP-0736533に開示され、Bristol-Myers Squibbにより開発中のヌクレオシド逆転写阻害剤、lobucavir（BMS-180194）；Biochem Pharmaにより開発中の逆転写阻害剤、BCH-10652（BCH-10618およびBCH-10619のラセミ混合物の形態のもの）；米国特許第５，８１４，６３９号下にEmory Universityからライセンスされ、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のemitricitabine［(-)-FTC］；Yale UniversityによりVion Pharmaceuticalsにライセンスされたβ-L-FD4（また、β-L-D4Cと呼ばれ、β-L-2',3'-ジデオキシ−５−フルオロシチデンと命名される）；EP-0656778に開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンスされた、DAPD、プリンヌクレオシド、(-)-β-D-2,6-ジアミノ−プリンジオキソラン；ならびにNIHにより発見され、U. S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性プリン系逆転写阻害剤、lodenosine (FddA)、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンが挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用される、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００６２】
典型的に好適なＮＮＲＴＩとしては、商品名VIRAMUNEとして入手可能なnevirapine（BI-RG-587）；商品名RESCRIPTORとして入手可能なdelaviradine（BHAP, U-90152）；WO94/03440に開示され、商品名SUSTIVAとして入手可能なベンゾキサジン−２−オン、efavirenz（DMP-266）；フロピリジン−チオ−ピリミド、PNU-142721；AG-1549（前には、Shionogi#S-1153）；WO96/10019に開示された炭酸５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル； MKC-442（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および米国特許第５，４８９，６９７号に開示された (+)-calanolide A(NSC-675451)およびBが挙げられる。
【００６３】
本明細書中で使用される、用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、感染性ＨＩＶ−１に見出される、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、ウイルスのポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧＰｏｌポリタンパク質）の個々の機能性タンパク質へのタンパク質分解性開裂に必要な酵素の阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVANならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、VIRACEPTが挙げられる。
【００６４】
典型的に好適なＰＩとしては、商品名INVIRASEとしてハードゲルカプセルで、且つ商品名FORTOVASEとしてソフトゲルカプセルで入手可能なsaquinavir；商品名NORVIRとして入手可能なritonavir（ABT-538）；商品名CRIXIVANとして入手可能なindinavir（MK-639）； VIRACEPTとして入手可能なnelfnavir（AG-1343）；非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、amprenavir（141W94）、商品名AGENERASE；lasinavir（BMS-234475、最初にNovartis, Basel, Switzerlandにより発見された（CGP-61755））；Dupontにより発見された環状尿素、DMP-450；第２世代ＨＩＶ−１ ＰＩとして、Bristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド、BMS-2322623； ABT-378；経口的に活性なイミダゾールカーバマート、AG-1549が挙げられる。
【００６５】
他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、ribavirin、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、pentafusideおよびYissum Project No. 11607、ヒドロキシ尿素（Droxia）、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤、Ｔ細胞の活性化に関与する酵素が挙げられる。ヒドロキシ尿素は、didanosineの活性に共力的な効果を有することが示されており、stavudineで研究されている。ＩＬ−２は、味の素EP-0142268、武田EP-0176299およびChiron米国特許第ＲＥ３３，６５３、４，５３０，７８７、４，５６９，７９０、４，６０４，３７７、４，７４８，２３４、４，７５２，５８５、および４，９４９，３１４号に開示され、水での再構成と希釈によるＩＶ輸液またはｓｃ投与用の凍結乾燥粉末として商品名PROLEULIN（aldesleukin）で入手可能であり；約百万〜約２千万１U／日の投与量で、scが好ましく；約１千５百万１U／日の投与量で、ｓｃがより好ましい。ＩＬ−１２は、WO96/25171に開示されており、約０．５μg／kg／日〜約１０μg／kg／日の投与量で投与され、ｓｃが好ましい。米国特許第５，４６４，９３３号に開示され、商品名FUZEONとして入手可能な、３６アミノ酸の合成ペプチド、pentafuside（DP-178, T-20）；pentafusideは、ＨＩＶ−１の対象膜への融合を阻害することにより作用する。pentafuside（３〜１００mg／日）は、efavirenzおよび２種のＰＩと共に、三剤組合せ療法に耐性のＨＩＶ−１陽性患者に、連続的にｓｃ輸液または注入として与えられ；１００mg／日の使用が好ましい。Yissum Project 番号１１６０７、ＨＩＶ−１Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質。ribavirin、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。
【００６６】
本明細書中で使用される、用語「抗ＨＩＶ−１療法」は、人間でのＨＩＶ−１感染の処置に単独で有用であると見出された任意の抗ＨＩＶ−１薬剤または多剤組合せ療法、特にＨＡＡＲＴ三剤および四剤組合せ療法の一部としての任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。典型的な好適で公知の抗ＨＩＶ−１療法としては、多剤組合せ療法、例えば（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、第二のＰＩ、および１種のＮＮＲＴＩから選択される少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬剤；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な好適なＨＡＡＲＴ――多剤組合せ療法として、（ａ）三剤組合せ療法、例えば２種のＮＲＴＩと１種のＰＩ；または（ｂ）２種のＮＲＴＩと１種のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）四剤組合せ療法、例えば２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩおよび第二のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩが挙げられる。未投薬患者の処置においては、三剤組合せ療法で抗ＨＩＶ−１処置を始めることが好ましく；ＰＩへの不耐がない限り、２種のＮＲＴＩと１種のＰＩの使用が好ましい。薬剤コンプライアンスが不可欠である。ＣＤ４ｓｕｐ＋およびＨＩＶ−１ＲＮＡ血漿レベルを、３〜６ヶ月毎にモニターする必要がある。ウイルス負荷がプラトーとなった場合には、第四の薬剤、例えば１種のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩを加えることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的な合成反応スキームおよび例に記述される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発原料および試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ; Wiley & Sons: New York, Volumes1-21 ; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記述された手順に従い当業者に既知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法を単に例示するものにすぎず、様々な変形がこれらの合成反応スキームに施されてもよく、それらは、本願に含まれている開示を参照すると、当業者に示唆されるであろう。
【００６８】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、所望により、単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【００６９】
別に特記されない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく且つ簡便にはおよそ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【００７０】
本発明の化合物は、ピリダジノン化合物５をホルムアルデヒドと接触させて、ヒドロキシメチル化合物６を得ることにより製造される。その付加体は本明細書中でＮ−ヒドロキシメチル付加体と表現されるが、それが類似する単純なアミドと同様に、ピリダジノン環は、二座求核剤であり、反応は、窒素原子または酸素原子のいずれかで生起する。これらの二座求核剤の生成物は、微妙な因子により影響され得、また、Ｎ−ヒドロキシメチルもしくはＯ−ヒドロキシメチル化合物の双方は、本発明の範囲内であると考えられる。６のアシル化は、エステル（７：Ｙ＝アルキルまたは（ヘテロ）アリール）、炭酸エステル（７：Ｙ＝Ｏ−アルキルまたはＯ（ヘテロ）アリール）またはカルバミン酸エステル（７：Ｙ＝ＮＨ−アルキルまたはＮＨ−（ヘテロ）アリール）を与える。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
アシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、場合により、無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で、対応するハロゲン化物または無水物を用いて簡便に行われる。しかしながら、アシル化は、また、酸活性化剤または脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、トリメチルクロロシラン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート／ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたは（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ／ＣＣｌ４の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で、遊離酸を用いて行い得る（J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp. 324-340）。
【００７３】
アミノ酸のアシル化は、アミノ基の保護を必要とし、エステル化工程を行う前に、保護される必要がある。本発明に有用な種々のアミノ保護基として、全て市販されているＮ−ベンジルオキシ−カルボニル−（ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎ−ホルミル−およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物が挙げられる（SNPE Inc., Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., および Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.）。Ｎ−保護アミノ酸の効率的なカップリング用のプロトコルは、改良され、広く最適化されている（例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Velag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997参照）。代替Ｎカルボキシ無水物環状アミノ酸無水物は、また、文献に記載されており（その内容がここに参照として取り込まれるWilliam D. Fullerら、 J. Am. Chem. Soc. 1990 112:7414-7416）、ヒドロキシメチル化合物を、アミノ基の同時解放を伴って、アシル化するために使用することができる。
【００７４】
アルコキシクロロホルマート（例えば、エトキシクロロホルマート）または（ヘテロ）アリールオキシクロロホルマートでのアシル化は、炭酸エステル化合物（３：Ｙ＝Ｏ−アルキルまたは−Ｏ（ヘテロ）アリール）を与える。炭酸エステルは、形式上、炭酸のジエステルであり、ホスゲンまたはその等価体から入手できる。典型的には、ホスゲンは、アルコールと塩基を含有する低温の反応混合物に導入される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミンまたは四級アンモニウム塩は、反応を触媒する。反応は、中間体であるアルコキシクロロホルマートの段階で停止させることができる。次いで、アルコキシクロロホルマートを、非対称炭酸エステルを作製するために用いることができる。アルコキシクロロホルマートの縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、場合により、無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で行われる。毒性の気体状のホスゲンの代替物として、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）およびビス−（トリクロロメチル）カーボナート（トリホスゲン）が挙げられる（H. Eckert and A. Nestl, Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen (but no Halogen) in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, B. Trost (ed) Vol 6, E. Winterfeldt (巻編集者) Pergamon Press Oxford, UK, 1995, pp 460-462; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1992 p. 392）。塩化アルキルアミノカルボニル、塩化（ヘテロ）アリールアミノカルボニルまたは対応するイソシアナートでのアシル化は、カルバミン酸エステル化合物（３：Ｙ＝ＮＨ−アルキルまたは−ＮＨ（ヘテロ）アリール）を与える（H. Eckert and A. Nestl, 上記, pp. 484-485）。
【００７５】
ホスファートは、アルコール、フェノール、一級および二級アミン、チオール ホスファート等を適切な脱離基を有する５価のリン化合物と接触させることにより製造される。好適に活性化された５価のリン化合物として、ハロホスファート、リン酸−アレーンスルホン酸無水物ピロホスファート、ホスホルアミダート、ホスホルチオアート、およびリン酸エステルのトリフェニルホスホニウム塩が挙げられる。Y. Hayakawa, Inorganic Acid Derivatives in Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost (ed), vol 6, E. Winterfeldt (巻編集者) Pergamon Press Oxford, UK, 1995, pp 602-615）。ヘテロ原子のリン酸化は、また、３価のリン試薬を用いても達成され、それは続いて５価のホスファートに酸化される。３価のリン酸化試薬は、通常、５価のリン化合物よりも、より反応性である。３価のリン試薬として、ホスホロクロロジット（クロロアルコキシホスフィン）、ホスホロアミジット（ジアルキルアミノジアルコキシホスフェン）およびホスホロチオイット（アルキルチオジアルコキシホスフィット）が挙げられる（Y. Hayakawa, 上記, pp 616-618）。ホスホロアミジットは、弱酸、例えばＮ−メチルアニリニウムテトラフルオロボラート、１Ｈ−テトラゾール、５−メチルテトラゾール等により活性化される。ホスホロアミジットを弱塩基およびアルコールと接触させると、ホスフィットの形成をもたらし、それは、典型的には、メタ−クロロ過安息香酸で酸化される。遊離リン酸またはその塩が求められる場合に、アルコキシ部分が、加水分解または加水素分解させるために選択される。一般に使用されるホスホロアミジットとして、ジエチルアミジット、ジイソプロピルアミジットまたはモルホリジットが挙げられる。ホスファートのインビボ開裂は、血清ホスファターゼによりあるいは一般的酸触媒作用により媒介され得る。
【００７６】
２のアルキル化は、Ｏ−アルキル化合物５（Ｚ＝（ヘテロ置換）アルキル）を与える。エーテルは、典型的には、化合物ＲＺ１（式中、Ｚ１は、ハロ、Ｃ１−４アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である）での、アルカリ金属アルコキシドのアルキル化により製造される（ウイリアムソンエーテル合成）。一般的な金属として、ナトリウムおよびカリウムが挙げられるが、反応はこれらの金属に限定されない。アルコキシドは、アルコールを、水素化ナトリウム、水素化カリウムで、またはナトリウムもしくはカリウム金属で処理することにより、簡便に製造することができる。反応は、典型的には、アセトニトリル、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエン等の溶媒中で、場合により相間移動触媒の存在下に行われる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1992, pp. 386-387; J. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie, NY, 1989 (1st edition), pp. 446-448）。
【００７７】
【表１】
【００７８】
用量および投与
本発明の化合物は、広範囲の経口投与の用量形態および担体に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤または懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続的（経静脈点滴）局所非経口、筋肉内、経静脈、皮下、経皮（透過促進剤を含み得る）、口内、経鼻、吸入および座剤投与を含む他の投与経路により投与されたときに、有効である。投与の好ましい方法は、一般に、苦痛の程度および活性成分に対する患者の応答に従って調整することができる、便利な一日投薬計画を用いる経口である。
【００７９】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１種以上の慣用の賦形剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物または活性成分を含むか、または含まず、そして単位投薬形態は、採用された意図する１日当たりの用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で、または非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。用語「製剤」または「投与形態」は、活性化合物の固体または液体処方物の双方を包含することを意図しており、当業者は、活性成分が対象臓器または組織および所望の用量および薬物動態学的パラメーターに応じて異なる製剤で存在することができることを認識するであろう。
【００８０】
本明細書中で使用される、用語「賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な化合物を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容される賦形剤を包含する。本明細書中で使用される、用語「賦形剤」とは、１個のそのような賦形剤、および複数個のそのような賦形剤の両方を含む。
【００８１】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。
【００８２】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容される塩に対する全ての参照は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたとおりの溶媒付加体（溶媒和物）または結晶体（多形）を包含することを理解されたい。
【００８３】
固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は一般的に細かく分割された固体であり、それは細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられるが、これらに限定されない。固体形態製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。
【００８４】
経口投与にまた適切な液体処方物は、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体処方物を含む。これらは、使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳濁剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤で分散させることにより、調製することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えばボーラス注射または持続注入）用に処方してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤中の単位投薬形態で、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤、または乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により、または溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよく、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成される。
【００８６】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチ剤として処方してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で処方してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。口腔中の局所投与に適切な処方物は、着香した基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性剤を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
【００８７】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように処方してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず融解させ、活性化合物を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【００８８】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
【００８９】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、液剤または懸濁剤を鼻腔に直接適用する。処方物は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、患者が、適切な予め決められた量の液剤または懸濁剤を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアロゾル投与用、特に呼吸管投与用に処方してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤をも適宜含み得る。投薬量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。
【００９１】
所望の場合、処方物は、活性成分を、徐放または制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスにおいて処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合および処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【００９２】
薬学的担体、希釈剤および賦形剤と共に、好適な処方物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本明細書の教示内の処方物を変更して、本発明の組成物を不安定にすることなくあるいはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用の多くの処方物を提供することができる。
【００９３】
本発明の化合物を水や他の媒体中でより溶解性にするためにそれらを変性することは、例えば、この分野での通常の技術の十分範囲内である少しの変性（塩形成、エステル化など）により容易に達成される。患者における最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路や投薬計画を変更することも、この分野での通常の技術の十分範囲内である。
【００９４】
本明細書中で使用される、用語「治療的に有効な量」は、個人において疾患の症状を減少させるために必要な量を意味する。用量は、各々の特定のケースにおいて、個々の必要に対して調整される。用量は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重度、患者の年齢および一般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態、関与する医師の選択および経験に応じて、広い限度内で変化することができる。経口投与に対しては、約０．０１〜１００mg／kg体重／日の間の一日用量が、単剤療法および／または組合せ療法において適切である。好ましい一日用量は、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの人間に対する投与については、用量範囲は、約７mg〜０．７ｇ／日である。一日用量は、単回投与として、あるいは分割投与で、典型的には、一日あたり１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与で開始される。その後、個々の患者に対する最適な効果に達するまで、投与量は少量の増分ずつ増加させる。本明細書に記載の疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識、経験および本願の開示により、所与の疾患および患者に対する本発明の化合物の治療的に有効な量を確定することができる。
【００９５】
本発明の実施態様において、活性化合物または塩は、他の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、もう一つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物またはその誘導体もしくは塩が他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、活性は親化合物よりも増大し得る。処置が組合せ治療である場合、その投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時または逐次的であり得る。本明細書中で使用される、「併用投与」は、したがって、薬剤を同時にまたは異なるときに投与することを含む。２以上の薬剤の同時投与は、２以上の活性成分を含む単一処方物により、あるいは単一活性剤の２以上の投与形態の実質的に同時の投与により達成することができる。
【００９６】
本明細書中での処置への参照は、存在する状態の処置と共に、予防にまで及ぶものであり、動物の処置は、人間ならびに他の動物の処置を含む。さらに、本明細書中で使用される、ＨＩＶ感染の処置は、また、ＨＩＶ感染に伴うまたはそれが介在する疾患または病態あるいはそれの臨床的な症状の治療または予防を含む。
【００９７】
医薬製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジであることができ、あるいは適当な数の、包装形態にあるこれらのいずれかであることができる。
【００９８】
実施例１
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル
【００９９】
【化１１】
【０１００】
ＭｅＯＨ（５５mL）および３７％水性ホルムアルデヒド（１５mL，１８５mmol）中のピリダジノン６（３．３ｇ，８．４mmol）の懸濁液を、２．５ｈ加熱還流し、次いで、周囲温度で１時間放置した。混合物を、水２０mLで希釈し、濾過した。得られた白色固体を減圧下に５０℃で１６時間乾燥して、Ｉ−１を白色固体（３．３ｇ，７．７mmol）として得た：ｍｐ１７２〜１７９℃；
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
化合物Ｉ−２２、Ｉ−２７およびＩ−２９は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、それぞれ、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリルおよび３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリルに置き換えた以外は同様にして製造することができる。
【０１０３】
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−３２）は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外は同様にして製造することができる。
【０１０４】
５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−３３）は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外は同様にして製造することができる。
【０１０５】
実施例２
（Ｓ）−１−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメトキシカルボニル｝−２−メチル−プロピル−アンモニウム；クロリド
【０１０６】
【化１２】
【０１０７】
Ｉ−１（４．５ｇ，１０．６mmol）のＤＭＦ（２５mL）溶液を、周囲温度で生成し、遅滞なく、ＴＥＡ（０．３mL，２．１mmol）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓ）−バリンＮ−カルボキシ無水物（３．１ｇ，１２．７mmol）トルエン（１５mL）溶液で処理した。得られた溶液を２ｈ撹拌し、水（１２０mL）に注ぎ、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッド上に載せ、ＥｔＯＡｃで溶離した。所望のＮ−Ｂｏｃアミノエステルが泡状物として得られ（５．６ｇ，８．９mmol）、次いで、周囲温度で酢酸エチルに溶解し、塩酸（４mL，１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理した。白色析出物が生成し、撹拌を１４ｈ続け、エチルエーテル（２５mL）を加え、次いで、懸濁液を０℃で保存した。粗製固体を回収し、温イソプロパノールとＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、周囲温度で１８ｈ保存した。アミン塩酸塩Ｉ−５（１．３ｇ，２．３mmol）を濾過し、乾燥した：ｍｐ１７６．７〜１７８．３℃；分析Ｃ２６Ｈ２３ＦＣｌＮ５Ｏ４ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．５０。実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，４．２８；Ｎ，１２．３５。
【０１０８】
化合物Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−１０およびＩ−１１は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓ）−バリンＮ−カルボキシ無水物を、それぞれ、プロリン、グリシン、イソロイシンおよびフェニルグリシンのＮ−カルボキシ無水物に置き換えた以外はＩ−５と同様にして製造することができる。化合物Ｉ−１９は、Ｉ−１を、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−２２）に置き換えた以外はＩ−５と同様にして製造することができる。化合物Ｉ−２０は、Ｉ−１をＩ−２２に、また、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓ）−バリンＮ−カルボキシ無水物をアスパラギンのＮ−カルボキシ無水物に置き換えた以外はＩ−５と同様にして製造することができる。
【０１０９】
実施例３
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
【０１１０】
【化１３】
【０１１１】
ジクロロメタン（１１０mL）中のコハク酸（２．４４ｇ，２０．６mmol）、トリエチルアミン（３．６mL，２６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１２７mg，１．０５mmol）、イソプロペニルクロロホルマート（０．８０mL，７．３mmol）の氷冷溶液に、Ｉ−１（３．１３ｇ，５．２mmol）とＤＣＭ（１５０mL）の溶液を加えた。泡立った溶液を０℃で１．５ｈ撹拌し、１０％水性ＨＯＡｃ３０mLに注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（４ｘ５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュシリカゲルのパッド上に載せ、２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄した。所望の生成物を３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中の０．５％酢酸で溶離し、温酢酸エチルとヘキサン（１．１ｇ）から再結晶して、Ｉ−８（１．３６ｇ）を得た：ｍｐ１７０．１〜１７１．６℃；
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
化合物Ｉ−９は、コハク酸をマレイン酸に置き換えた以外は、Ｉ−８と同様にして製造した。化合物Ｉ−４、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−１４、Ｉ−１５，Ｉ−１６は、コハク酸を、それぞれ、イソ酪酸、酢酸、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸、ニコチン酸、３−ピペリジン−１−イルプロピオン酸および３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸に置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造した。アシル化は、また、対応するカルボン酸塩化物を用いて、簡便に行うことができる。Ｉ−２１、Ｉ−２８、Ｉ−３０およびＩ−３１は、５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、それぞれ、３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル、および３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造した。
【０１１４】
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３４）は、Ｉ−１を、５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１５】
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３５；ｍ．ｐ．＝１５４．３〜１５６．９℃）は、Ｉ−１を、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１６】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３６；ｍ．ｐ．１３６．７〜１３７．８℃）は、Ｉ−１を、３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１７】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３７）は、Ｉ−１を、５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１８】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３８；ｍ．ｐ．＝１３８．０〜１４０．５℃）は、Ｉ−１を、３−クロロ−５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−ベンゾニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１１９】
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−３９）は、Ｉ−１を、５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１２０】
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−４０）は、Ｉ−１を、２−［２−クロロ−５−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−６−メチル−イソニコチノニトリルに置き換えた以外はＩ−８と同様にして製造することができる。
【０１２１】
実施例４
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル２−ジメチルアミノ−エチルエステル
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】
ヒドロキシメチルピリジノン（６００mg，１．４mmol）のＤＣＭ（１０mL）溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．６mL，４．２mmol）、ＤＭＡＰ（８５mg，０．７１mmol）およびｐ−ニトロフェノキシクロロホルマート（５７１mg，２．８mmol）で処理した。黄色溶液を０℃で２ｈ撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液３０mLに注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を除去した後、残渣をフラッシュシリカゲルのパッド上に載せ、生成物（１７０mg，０．３mmol）を１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して、７を得た。中間体のフェノキシカーボナート７を周囲温度でＭｅＣＮ（１２mL）とＤＣＭ（１０mL）に溶解し、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール（０．１mL，１．１mmol）で処理した。１６時間撹拌した後、混合物を水性重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗カーボナート（８５mg）をＥｔＯＡｃに溶解し、塩酸（０．５mL，１Ｍ Ｅｔ２Ｏ）で処理し、ｒｔで１８ｈエージングした。析出したアミンＨＣｌ塩Ｉ−１８を濾過し、揮発物を減圧下に除去した。
【０１２４】
Ｉ−１７は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールを４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンに置き換えたこと以外はＩ−１８と同様にして製造した。Ｉ−１２およびＩ−１３は、ｐ−ニトロフェノキシクロロホルマートおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールを用いる２工程手順を、それぞれ、イソプロピルクロロホルマートおよびベンジルクロロホルマートとの直接縮合に置き換えた以外はＩ−１８と同様にして製造した。
【０１２５】
実施例５
リン酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステルジナトリウム塩
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
１００mLの丸底フラスコに、１−Ｈテトラゾール（２２５mg，３．２mmol）、Ｉ−１（純度９０％、６８２mg，１．４mmol）およびアセトニトリル（１０mL）を入れた。その溶液に、ビス−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジット（Spectrum Chemicals、８７１mg，３．２mmol）を３分間かけて滴下した。混合物をｒｔで１６ｈ撹拌し、濾過し、濃縮して、透明油状物１．５ｇを得た。所望のホスフィットをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８６６mg（１００％）を透明油状物として得、これを直ちにＤＣＭ（１４mL）に溶解した。溶液を℃に冷却し、固体状のｍ−クロロ過安息香酸（Aldrich Co. 純度７７％、３２６mg，１．４５mmol）を加えた。反応物を０℃で４ｈ撹拌し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／酢酸エチル）で精製して、６２０mg（６９％）を泡状物として得た。リン酸トリエステル（６１２mg，１．０mmol）をＭｅＣＮ（２．５mL）に懸濁し、濃アンモニア水（１０mL）を加え、反応混合物を４８ｈ撹拌した。アンモニアのさらなる部分（５mL）を加え、撹拌をさらに２４ｈ続けた。次いで、懸濁物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、所望の生成物４５６mg（８６％）を白色アンモニウム塩として得た。これの一部を、Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ２（Ｎａ＋）に通して、Ｉ−２３をオフホワイトのナトリウム塩として得た。
【０１２８】
実施例６
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル
【０１２９】
【化１６】
【０１３０】
ピリダジノン１０（８９０mg，２．２mmol）および安息香酸２−ブロモエチル（０．３８mL，２．４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９５％ Aldrich、６８mg，２．８mmol）を一度に加え、混合物を周囲温度まで温めた。２０ｈ後、所望の安息香酸エステルを、反応混合物を水と１：１ヘキサン：酢酸エチルの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルのパッドを通して粗生成物を濾過することにより単離した：ｍｐ１４５．７〜１４９．９℃；ＥＳＭＳｍ／ｚ５４３（Ｍ＋１）＋；分析Ｃ２９Ｈ２０ＦＣｌＮ４Ｏ４としての計算値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．３２。実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，３．７２；Ｏ，１０．０１。
【０１３１】
β−ヒドロキシエチルアミンは、安息香酸エステル（６４０mg，１．１mmol）を、周囲温度で水（５mL）とテトラヒドロフラン（３０mL）中の水酸化リチウム（１０５mg，２．５mmol）の溶液に溶解することにより得た。室温で１６ｈ後、揮発性溶媒をエバポレートし、粗生成物Ｉ−２５をシリカのパッド上に載せ、酢酸エチルで溶離した：ｍｐ１２８．５〜１３２．１℃；ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。
【０１３２】
実施例７
｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝酢酸
【０１３３】
【化１７】
【０１３４】
工程１
フラスコに、１３（０．８３０ｇ，２．１２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７６０ｇ，２．３３mmol）、ブロモ酢酸エチル（０．２５mL，２．２４mmol）およびＮ−メチルピロリドン（１５mL）を入れた。懸濁物を、ＲＴで２ｄ激しく撹拌した。反応混合物を水（８０mL）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で２回抽出した。合わせた抽出物を、ブライン、水およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２のパッドに吸着させ、１：１から２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離して、０．２５０ｇの１４ａを白色固体として得、これを次の工程で直接用いた。
【０１３５】
工程２
ＴＨＦ（２０mL）に溶解した１４ａ（０．２５０ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５０ｇ）と水（５mL）の溶液を加え、得られた混合物をＲＴで１．５ｈ撹拌した。反応混合物を十分なトルエンと水で希釈して、２相混合物とした。水相を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、泡状物を得た。粗生成物を４mLのＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）から再結晶して、化合物Ｉ−２６（１４ｂ）を得た：ｍｐ１９４．３〜１９７．７℃。
【０１３６】
実施例８
薬物動態学的パラメーターの決定
体重２００〜２５０ｇの雄性Ｃｒｌ：ＷＩ（ＧＬｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットにカニューレを挿入した。三匹のラットの群を、実験化合物の各投与量レベルについて使用し、一匹のカニューレ非挿入ラットをビヒクル対照として用いた。動物を、実験の間中、食事と水へは通常どおりにアクセスするようにした。試験物質を水溶液としてまたは水性懸濁液として処方し、（０．１２７mmol）に等しい投与量を、経口的に、経管強制投与した。血液試料（０．３mL）を、頚動脈カニューレを通して０．５，１，２，３，４，６および８時間後に、処理したラットから採取した。少なくとも０．３mLの血液試料を投与の３時間後に、非処理動物から取った。投与の２４時間後に、できる限り多量の血液を、すべての処理動物および対照動物から採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦを、サンプリング手順の間は氷上で保存した試料に加えた。試料を−４℃の冷却遠心分離機でできるだけ手早く遠心し、血漿試料を遠心後直ちに−２０℃で保存し、その後、分析まで−８０℃のフリーザーに移した。試験化合物の濃度をｈｐｌｃで決定した。
【０１３７】
実施例９
いくつかの経路で投与するための対象化合物の医薬組成物を、この実施例に記載したようにして調製した。
【０１３８】
【表４】
【０１３９】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するようにカプセルに分配した。１つのカプセルは、ほぼ１日用量である。
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
成分を一緒にし、メタノール等の溶媒を用いて顆粒化した。次いで、処方物を乾燥させ、適宜の打錠機により錠剤（活性化合物約２０mg含有）に形成した。
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０１４４】
【表７】
【０１４５】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。その溶液を注射用水の残部と合わせて増量し、０．２ミクロン膜フィルタ−を通して濾過し、無菌条件下に包装した。
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
成分をスチームバス上で一緒に溶解、混合し、総重量２．５gで型中に分注した。
【０１４８】
【表９】
【０１４９】
水を除いた成分のすべてを一緒にし、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、約６０℃の充分な量の水を、激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで、約１００ｇとなるまで水を加えた。
【０１５０】
鼻内スプレー処方物（Ｇ）
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、一般に、１回当り約５０〜１００μＬの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１５１】
必要に応じて、特定の形態であるいは開示された機能を遂行するための手段または開示された結果を得るための方法またはプロセスに関して表現された、上記の記載または特許請求の範囲で開示された特徴は、個々に、あるいはそのような特徴の任意の組合せで、本発明をその様々な形態で実現するために、利用し得る。
【０１５２】
上記の発明は、明確化および理解の目的で、例示および実施例により、幾分詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲の範囲内で、変更や修正を行い得ることは、当業者に明白である。したがって、上記の記載は、例示的であって、限定するものではないと理解すべきである。本発明の範囲は、したがって、上記の記載を参照して決定すべきではなく、代わりに、添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲に与えられる均等物の全ての範囲と共に、決定すべきである。
【０１５３】
本出願中に記載の全ての特許、特許出願および刊行物は、各々の個々の特許、特許出願および刊行物がそのように個々に言及されていた場合と同じように、全ての目的に対して、参考のため、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３である〕
の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化２】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、場合により置換されたアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ，ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６である〕
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接化合物、および酸または塩基付加塩。
【請求項３】
式Ｉ
【化３】
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたフェニルであり、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、水素、天然由来のアミノ酸の側鎖、Ｃ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｘは、結合またはＯであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、１または２である〕
の請求項１または２記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり；
Ｒ５が、３，５−置換フェニルであり、置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素またはメチルであり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ａ）独立して、メチルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、エチル、またはメチルであり；
Ｒ４は、フルオロまたは水素であり；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒｙは、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２であり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ｉ）独立して、メチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである〕
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
アミノ−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
イソ酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｒ）−アミノ−フェニル−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸イソプロピルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
炭酸ベンジルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
ニコチン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸 ３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−ジメチルアミノ−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−スクシンアミド酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
リン酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル、ジナトリウム塩；
安息香酸２−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−エチルエステル；
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−イソフタロニトリル；
｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−酢酸；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；または
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項１〜６の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１以上の化合物の使用。
【請求項１０】
以下に記載の発明。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、１〜３である〕
の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化２】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され；ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）ＣＯ２Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、およびＮ−モルホリニルからなる群より独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、場合により置換されたアリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、およびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−１０アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し；
Ｒ１３は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびＣ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、単独で、水素もしくはＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、（ＣＨ２）３であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ，ＮＨであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜６である〕
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接化合物、および酸または塩基付加塩。
【請求項３】
式Ｉ
【化３】
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、場合により置換されたフェニルであり、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｑＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクリル；（ＣＨ２）ｏＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アリール、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１２ａ、およびヘテロアリールであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、（ａ）独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、水素、天然由来のアミノ酸の側鎖、Ｃ１−５非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｘは、結合またはＯであり；
ｎは、１〜３であり；
ｏは、１〜３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、１または２である〕
の請求項１または２記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり；
Ｒ５が、３，５−置換フェニルであり、置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素またはメチルであり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ａ）独立して、メチルであるか、または（ｂ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、エチル、またはメチルであり；
Ｒ４は、フルオロまたは水素であり；
Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ９、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（Ｒ１３）ＮＨＲ１４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒｙは、フルオロ、クロロ、シアノ、およびＣＨＦ２であり；
Ｒ９が、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、フェニル、ピリジン−３−イル、または（ＣＨ２）２ＮＲ１１ａＲ１２ａであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、（ｉ）独立して、メチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１１ａとＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し；
Ｒ１３が、水素、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｘが、結合またはＯである〕
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
アミノ−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
イソ酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｒ）−アミノ−フェニル−酢酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸イソプロピルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
炭酸ベンジルエステル３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；
ニコチン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
炭酸 ３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル ２−ジメチルアミノ−エチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
（Ｓ）−２−アミノ−スクシンアミド酸３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル；塩酸を含む化合物；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
リン酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル、ジナトリウム塩；
安息香酸２−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−エチルエステル；
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−イソフタロニトリル；
｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−酢酸；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル；または
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝エステル
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項１〜６の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１以上の化合物の使用。
【請求項１０】
以下に記載の発明。
【公表番号】特表２００７−５３０４７７（Ｐ２００７−５３０４７７Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４３０８（Ｐ２００７−５０４３０８）
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２７７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０３１７
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２７７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０３１７
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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