顔面紅潮の治療のためのＳミルタザピン
本発明は、Ｓミルタザピンによる顔面紅潮の治療方法、及び顔面紅潮の治療のための薬剤の製造のためのＳミルタザピンの使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顔面紅潮の治療のためのミルタザピンに関連する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉経期の間およびその後の女性におけるよく知られている病訴は、ほてり、顔面紅潮又は寝汗の症状である。これらの用語は、突然の熱又は灼熱感を意味し、これは、頭部及び頸部の領域において始まり、次いで、多くの場合、波のように全身を通り抜ける。その直後、発汗及び末梢血管拡張による体熱放散の客観的な兆候が、通常、観察される（Ｆｒｅｅｄｍａｎ； Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ； Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍａｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ １３ ｐｐ ４５３−４６４， ２００１）。
【０００３】
これらの症状は、西洋社会において、６０から８０％であると推測される有病率で閉経後の女性の大部分において生じる。発症の平均年齢は、約５１歳である。この病訴は、卵巣が摘出された女性にも生じ、有病率は約９０％である。
【０００４】
エストロゲンによるホルモン補充は、適切な治療であるが、そのような治療は、高齢まで続けることができない（Ｊｏｈｎｓｏｎ １９９８， Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ８２： ２９７−３２０）。
【０００５】
非ホルモン剤治療は、より安全な治療方法を提供することを約束する。幾つかの薬剤による経験が報告され、そのうちフルオキセチン、パロキセチン及びミルタザピンが例としてここに記述されている（Ｈｅａｔｈ ａｎｄ Ｐｌｏｕｆｆｅ， １９９９， ＥＰ０９４３３２９； Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．； Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ ２００３； ＪＡＭＡ Ｖｏｌ ２８９； ｐｐ ２８２７−２８３４； Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ｅｔ ａｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｔ Ｆｌａｓｈｅｓ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ ２０ ｐｐ １５７８−１５８３， ２００２； Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ ＭＤ， Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ ＨＨＧ， Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ ＤＨ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｔ ｆｌｕｓｈｅｓ ｗｉｔｈ ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ： ４ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｍａｔｕｒｉｔａｓ ２０００；３６： １６５−１６８； Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ， Ｍａｔｕｒｉｔａｓ Ｖｏｌ ３６， ｐｐ １５５−１６４， ２０００； Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｌａｗａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ６９： ｐｐ ４８１−４８２， １９９７， Ｒｏｔｈ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒ， Ｐｓｙｃｈｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ７， ｐｐ １２９−１３２， １９９８， ａｎｄ Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １１， ｐｐ １７−２２， ２０００； Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ， Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ Ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ ｒｅｓｔｏｒｅ ｔｈｅ ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｔａｉｌ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｒａｔｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３； ４８２： ３２９−３３３）。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、顔面紅潮の治療のためにミルタザピンのＳ鏡像異性体を選択することにより利点が得られる分野に寄与する。α２レセプター遮断、選択的セロトニンレセプター遮断（特に５−ＨＴ２Ｃ及び５−ＴＨ２Ａレセプター遮断）、薬物動態及び代謝特性による作用の持続などのその薬理学的特性の、睡眠の質の改善などのその医療効果の、その抗頭痛効果及びその抗うつ剤特性の組み合わせが、顔面紅潮の治療のための特有の、特性の混合を構成する。ミルタザピンの２つの鏡像異性体のうち最も強力なα２アデノレセプターアンタゴニストが、この用途にこのように効果的な化合物であることは予想されず、α２アンタゴニストヨヒンビンが温度の上昇を引き起こし、α２アゴニストクロニジンが女性において顔面紅潮を低減すると報告されているので、尚更、予測されない（前掲引用Ｆｒｅｅｄｍａｎを参照）。また、ミルタザピンの２つの鏡像異性体のうち最も強力な５−ＨＴ２セロトニンレセプターアンタゴニストが、この用途にこのように効果的な化合物であることも予想されず、中枢５−ＨＴ２Ａレセプターの拮抗作用でなく活性化が、卵巣摘出誘発体温調節機能障害のラットモデルにおいて温度上昇を元に戻すと報告されているので、尚更、予測されない（Ｓｉｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ １０２８， ｐｐ １９１−２０２， ２００４を参照）。したがって、本発明は、ミルタザピンに関連する薬剤による顔面紅潮の治療方法であり、前記薬剤が、純粋なＳミルタザピンを活性成分として含むことを特徴とする方法を提供する。もう一つの実施態様において、本発明は、顔面紅潮の治療のための薬剤の製造のためのＳミルタザピンの使用を提供する。
【０００７】
本発明の薬剤による顔面紅潮の治療の効果は、個人の患者あたり及び／又はグループ効果として示すことができる効果であることを理解するべきである。全体的なグループ効果は、薬剤の有利な利益が、グループの中の全ての人に対して得られないことを除外するものではない。この治療結果は、顔面紅潮の頻度の低減として又は顔面紅潮の強度の低減として、観察することができる。使用のためにＳミルタザピンを選択することは、治療域又は治療の生活の質を改善するのに有益である。より低用量のＳミルタザピンが、ラセミ体ミルタザピンの従来技術の用量レベルにおける有害作用をともなって有効である場合、その結果は、より大きい治療域である。副作用が、治療される症状の効果と比較して低減する場合、その結果は、生活の質の主観的評価の改善又は患者の改善された服薬遵守において見ることができる。
【０００８】
本発明の治療はホルモン補充に基づいていないので、これらの治療薬剤は、好ましくは、ホルモン又はホルモンレセプターアゴニストによる治療がより高い危険性を有しているような状況において使用される。したがって、本発明の一つの態様は、ホルモン依存性腫瘍増殖の危険性のある顔面紅潮の患者に利用可能な治療を行うことである。そのような患者は、エストロゲン依存性腫瘍増殖の観点から、卵巣摘出をうけた患者群である。
【０００９】
本発明の一つの態様は、エストロゲンに対して有害な女性化反応を有する患者における顔面紅潮に対して利用可能な治療を行うことである。特に、内因性アンドロゲンを取り除く目的で機能的に又は薬理学的に去勢された男性患者は、Ｓミルタザピンにより顔面紅潮を治療することができる。
【００１０】
顔面紅潮は、閉経期の間に病訴として生じるばかりでなく、月経周期の特定の時点、例えば月経期間の前又はその間に、特定の女性においても生じる。これらの状況における顔面紅潮を、Ｓミルタザピンにより非ホルモン的に極めて良好に治療することができることが、本発明の態様である。本記載で使用される用語は、これらの用語における通常の理解に従った意味を有する。
【００１１】
Ｓミルタザピンは、遊離塩基として又は１つまたはそれ以上の通常許容される酸付加塩類として、本発明に従った目的のために使用することができる。そのような化合物は、純粋な形態で又は薬学的賦形剤との混合物で使用することができる。
【００１２】
純粋なＳミルタザピンの特性としての純粋の意味は、本発明の薬剤中の全活性ミルタザピン成分の鏡像異性的純度を意味する。純度は、薬剤中のミルタザピンの治療作用が、顔面紅潮の症状に対抗するに際し、Ｒ鏡像異性体からの寄与ではなく、薬剤中のＳミルタザピン成分の作用に基づいていることを意味する。総ミルタザピン含有量の少なくとも９０％、又は９５％、又は９９％、又は９９．５％のようなより高い純度が好ましいが、薬剤の総ミルタザピン含有量の８０％超がＳミルタザピンである場合が、このような状況である。
【００１３】
本明細書で活性成分とも呼ばれるＳミルタザピンの、治療効果を達成するために必要な量は、当然のことながら、特定の化合物、投与経路、及びレシピエントの年齢ならびに他の状態によって変わる。本記載で定義されるミルタザピンの量は、特に示されない限り、ミルタザピンの遊離塩基の量を意味する。
【００１４】
適切な１日用量は、塩基の含有重量に基づいて計算して、１人のレシピエントあたり１日に０．５から１４０mgの範囲、好ましくは１人のレシピエントあたり１日に１から３０の範囲、より好ましくは１から１０mgの範囲の塩基である。一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法よりも低い投与量を必要とする。しかし、１日投与量は、服用者の体重あたり０．０１から３mg/kgである。レシピエントは、顔面紅潮の治療のためにＳミルタザピンの投与量を受けている女性又は男性である。
【００１５】
耐性が発生する場合、治療は、ヒトの慢性治療の過程において用量を５倍まで増加することにより、更に最適化することができる。所望の用量は、１日を通して適切な間隔をおいて投与する１つ、２つ、３つ又はそれ以上の分割用量で提供してもよい。治療は、「必要性が生じた」場合を基準とする、患者の判断により１日であってよく、又は日数、週数若しくは月数により定められた限定された治療期間であってよい。
【００１６】
本発明の医薬が併用療法のために別の活性成分も含むことは、除外されない、しかし組み合わせが、組み合わせの効果がいずれであっても、Ｒミルタザピンとの組み合わせは、除外される。
【００１７】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、活性成分を医薬製剤として提供することが好ましい。したがって、本発明は、更に、純粋なＳミルタザピンを、薬学的に許容できる担体及び場合により他の治療薬と共に含む、顔面紅潮の治療に使用される医薬製剤を提供する。この担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味において「許容され」なければならない。適した賦形剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ． Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９４に記載されている。本発明は、更に、その医薬製剤に適した包装材料と組み合わせて、本明細書前記で記載された医薬製剤を含み、前記包装材料は、顔面紅潮の治療における医薬製剤の使用のための使用説明書を含む。
【００１８】
製剤として、経口又は経膣投与に適したものが挙げられる。この製剤は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００（特にｐａｒｔ ５： ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照すること）に記載されているような方法を使用して、薬学技術で周知のすべての方法により調製し得る。このような方法は、活性成分と１つまたはそれ以上の副成分を構成する担体とを混合する工程を含む。そのような副成分として、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤などの、当該技術で慣用のものが挙げられる。
【００１９】
経口投与に適した製剤は、錠剤又はカプセル剤のような別々の単位として提供してもよく、それぞれ、粉末又は顆粒として、溶液又は懸濁液として、所定の量の活性成分を含有する。活性成分は、ボーラス若しくはペーストとして提供してもよく、又はリポソーム若しくは微小粒子内に含有されてよい。
【００２０】
非経口（例えば、皮下）の製剤は、また、例えばＭｉｎｉｐｕｍｐ（商標）のような装置内に、適切な持続放出形態において提供してもよい。
【００２１】
Ｓミルタザピンは、幾つかの方法で、例えばミルタザピンのラセミ混合物の精製により、調製することができる。ミルタザピンは、ＵＳ４，０６２，８４８に記載の方法を使用して調製してよい。Ｓミルタザピンは、立体選択的合成により得ることもできる。
【００２２】
以下の実施例は、説明のためであり、如何なる点においても制限するものとして考慮するべきではない。
【実施例１】
【００２３】
Ｓミルタザピンのマレイン酸塩の効果を、顔面紅潮の動物モデルで測定した。このモデルは、ラットにおける、休息から活動段階へ移った時点での尾皮膚温度の低下が、卵巣摘出後に減衰したという観察に基づいている。ラットの歩行活動も測定した。
【００２４】
ラットにおいて、受動的期間（明）から活動期間（暗）に移行の際の、尾皮膚温度の降下が、卵巣摘出を介したエストロゲンの停止後に減衰したことが見出された。活動期間における卵巣摘出ラットと擬似手術を受けたラットとの差は、エストラジオール治療により元に戻り、尾皮膚温度に対するこの効果は、卵巣摘出後のエストロゲン停止により引き起こされることが示された。
【００２５】
材料及び方法
本研究はオランダ政府の動物研究の指針に従って行った。
【００２６】
ラットの尾皮膚温度はＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＤＳＩ）， ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｏｍａ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， ＵＳＡからの遠隔測定システムの使用により、測定した。このシステムは、植込み型無線送信機（ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０ Ｗ／ＴＰ）、受信機（ＲＰＣ−１及びＲＬＡ１０２０）、データ交換マトリックス（ＤＥＭ）、並びにデータ収集及び分析システム（ＤＱ ＡＲＴ ２．２ ｓｉｌｖｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ）を含む。
【００２７】
前記送信機は、生体適合性シラスチック被覆で覆われた密閉プラスチックハウジングを含み、３．５cc未満の容量を有し、約７ｇの重量がある。
【００２８】
各送信機は、増幅器、電池、無線周波電子装置（温度及び活動データの無線送信用）、並びに装置を作動及び停止させる電磁作動スイッチを含む。送信機は、改変された温度チップを持つ１３cmの長さのサーミスタープローブを含む。
【００２９】
Ｓメルタザピンマレイン酸塩を、５％ ｍｕｌｇｏｆｅｎを有する０．９％食塩水に溶解した。化合物及びビヒクルを腹腔内投与した。擬似プラセボ群及び卵巣摘出（ＯＶＸ）／プラセボ群は、２ml/kg/日の食塩水を摂取し、化合物処置群は、２ml/kg/日の容量中の１０、３０又は１００mg/kg/日を摂取した。ここで、示された量は、Ｓミルタザピンのマレイン酸塩の重量を意味する。
【００３０】
到着時に体重２２５から２５０ｇのＣｒｌ：Ｗｕ系統の雌ラットは、ＣＰＢ Ｈａｒｌａｎ（オランダ）より供給された。ラットを、おがくず底敷き及びケージエンリッチメントとして“Ｅｎｖｉｒｏ Ｄｒｙ（商標）”を有するＭａｃｒｏｌｏｎ（商標）ケージ（３８×２２×１５cm）の中に個別に収容した。到着の翌日、ラットに卵巣摘出又は擬似手術を施し、イソフルランで麻酔をかけ、送信機を腹腔内に植え込んだ。手術の後、ラットを、適合させた明／暗サイクル（午前９時３０分に明かりを消し、午後７時３０分に明かりをつける）の温度調整室（２．１５±１℃）の中に置いた。手術から回復させ、明／暗サイクルに少なくとも２週間適合させた。食餌及び水は自由に与えた。
【００３１】
処置期間の合間に、少なくとも２週間の間隔をおき、ラットを連続実験において再使用した。
【００３２】
送信機ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０ Ｗ／ＴＰを、２％グルタルアルデヒドの中に約１６時間置き、滅菌した。それらをすすぎ、植え込むまで７０％エタノール中に保持した。植え込む前に、無菌食塩水ですすいだ。
【００３３】
ラットの左及び右側腹部、並びに尾植え込みよりも上の背中の後部を剃毛した。ラットを、イソフルラン（ＦＯＲＥＮＥ（登録商標）／１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル−ジフルオロメチル−エーテル、Ａｂｂｏｔｔ）で麻酔した。手術領域をＨｉｂｉｃｅｔ（登録商標）（１．５％ｍ／ｖクロロヘキシジンジグルコナート及び１．５％ｍ／ｖセトリミド）で消毒した。ラットに両側卵巣摘出術（ＯＶＸ）又は擬似手術を施した。右側腹部で行った切開も、送信機を腹膜腔へ植え込むために使用した。腹を閉じる際、送信機を、縫合により腹筋に固定した。
【００３４】
股関節部の高さのラットの背中で、皮膚に小さい切開を行い、先端にサーミスターを付けたプローブをラットの背中に導いた。ここからプローブを、尾の皮下を通し、尾の基底部から約２cmまで運んだ。リード線を、大腿二頭筋に縫合して固定した。手術を完了するために、皮膚を創傷クリップで閉じた。手術の直後、ラットを鎮痛剤ブプレノルフィン５０μg/kg皮下（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）で処置した。
【００３５】
処置群をＯＶＸ群について無作為化した。ラットに、ビヒクル又はＳミルタザピンマレイン酸塩を、午前１１時に１日１回、５日間、腹腔内注入した。ラットの尾皮膚温度及び歩行運動を、連続して５分毎に測定した、しかし午前１２時から午後２時（Ｓミルタザピンの最大効果が観察された期間）の測定値は、処置効果を計算するために使用した。この期間の間、ラットを完全に平静な状態に維持した。午前９時３０分（明かりを消す時間）の前にラットを保護することができた。
【００３６】
ラットの体重を、処置期間の前及び後で測定した。データは、特に指示がない限り、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表した。統計的有意性を調べるために、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。データを対数的に変換して、変数を正規化した。Ｐ＜０．０５の値は有意であると考えた。
【００３７】
薬剤投与（午前１１時）の１時間後から始めて２時間の間に、５分毎に７秒間それぞれのラットのデータを収集した。この２時間の間の平均尾皮膚温度を各ラットで計算した。加えて、群平均を標準誤差（ＳＥＭ）と共に計算した。尾皮膚温度は、摂氏（℃）で表わし、歩行運動は、１分あたりのカウント(cpm）で表わす。
【００３８】
異なる試験群の動物の数は、５から８匹の間で異なった。
【００３９】
結果
結果は、卵巣摘出ラットの尾皮膚温度（ＴＳＴ）及び歩行運動に対する処置の効果を示す。
【００４０】
結果は、１０mg/kgでなく３０mg/kgのＳミルタザピンマレイン酸塩が、尾皮膚温度のＯＶＸ誘発低下の減衰を元に戻したことを示す。歩行運動は、３０mg/kgの後で低減したが、この効果は、統計的に有意ではなかった。
【００４１】
実験１において、Ｓミルタザピンマレイン酸塩を、１０mg/kg/日の腹腔内の用量で、５日間試験した。
【００４２】
開始時（処置を始める前の３日間の平均）、Ｓミルタザピンマレイン酸塩の１０mg/kg/日の腹腔内投与の間、及び処置を停止した後の２日間で、ＯＶＸラットの尾皮膚温度の平均±ＳＥＭについてデータを得た。Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、処置１日目の後、約２℃のＴＳＴの増加を示し、処置期間の間、擬似／プラセボと比較して、及び４日目にＯＶＸ／プラセボと比較して、有意に高いレベルを維持した。５日目には、Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、尾皮膚温度に影響を与えなかった。処置の終了後、全群のＴＳＴは、ＯＶＸラットの正常値の約２９℃に戻った。ビヒクルで処置された、擬似手術を受けたラットと卵巣摘出ラットの歩行運動は、実験の間、１分あたりおよそ１．０カウント（cpm)で変動した。Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、擬似手術を受けたプラセボ群と比較したとき、３日目に、歩行運動の有意な低減を示した。
【００４３】
ＯＶＸプラセボ群と比較したとき、Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、１０mg/kg腹腔内で、歩行運動に対して有意な効果を示さず、実験の間、処置されたラットの体重（ＢＷ）に対し有意な効果はなかった。
【００４４】
実験２において、Ｓミルタザピンマレイン酸塩を、１０、３０及び１００mg/kg/日の腹腔内の用量範囲で、５日間試験した。
【００４５】
ＯＶＸラットと比較したとき、１０mg/kgにおいて、最初の処置後、ＴＳＴに１から３℃の上昇を引き起こし、処置の期間中、２日目及び３日目で有意に高いレベルを維持した。処置の終了後、ＴＳＴは、ＯＶＸラットの正常なＴＳＴ値である約２８から２９℃に戻った。
【００４６】
３０及び１００mg/kgの腹腔内において、ＴＳＴの低下は有意に回復した。２日目以降、３０及び１００mg/kgの腹腔内のＳミルタザピンマレイン酸塩は、擬似手術群より低いＴＳＴ（２から４℃）を示した。３０mg/kgの腹腔内において、５日目に、ＴＳＴは、擬似手術を受けたプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。
【００４７】
処置の終了後、３０mg/kgの腹腔内群のＴＳＴは、ＯＶＸラットの正常値に戻り、一方、１００mg/kgの腹腔内群のＴＳＴは、処置の終了の２日後まで、より低いレベルを維持した。
【００４８】
連続した５日間の処置の後、最低用量（１０mg/kg）は、ＯＶＸラットと比較して効果を示さなかった。３０及び１００mg/kgの腹腔内において、ＯＶＸ群と比較して尾皮膚温度の有意な低下があった。３０mg/kgの腹腔内群のＴＳＴも、擬似手術群より有意に低かった。
【００４９】
ビヒクルで処置された、擬似手術を受けたラット及びＯＶＸラットの歩行運動は、実験の間、およそ１．２cpmで変動した。１０mg/kg/日のＳミルタザピンマレイン酸塩によるＯＶＸラットの処置は、最初の処置後、歩行運動に対してのみ効果を示した。残りの実験の間、ラットの歩行運動はプラセボ処置ＯＶＸラットのレベルに留まった。
【００５０】
３０及び１００mg/kgの腹腔内用量で投与されたＳミルタザピンマレイン酸塩は、運動を約０．５cpmに低下させた。歩行運動の低下は、最初の処置以降見られた。処置期間の終了時、３０mg/kgの腹腔内のＳミルタザピンマレイン酸塩で処置されたラットの歩行運動は、およそ０．５cpmのレベルに留まり、一方、１００mg/kgの腹腔内で処置されたラットの歩行運動は、ビヒクル処置ラットのレベルに増加した。ＯＶＸプラセボ群と比較したとき、５日間の処置後、Ｓミルタザピンマレイン酸塩の統計的に有意な効果は、いずれの用量群においても見られなかった。しかし３０mg/kgの腹腔内では、歩行運動において５０％の低下が観察された。
【００５１】
結論：この方法は、ラットにおいて、３０及び１００mg/kgの用量レベルで、顔面紅潮に対する効果を実証した。ヒトにおける適した用量レベルについて、正確な用量レベルは予測できないが、このモデルを、ヒトレシピエントにあてはめて推定することができる。一般に、ラットは、ヒトにおいて必要とされる用量レベルより大幅に高い用量レベルで該当する効果を示す傾向がある。
【実施例２】
【００５２】
ヒト服用者
Ｓミルタザピンマレイン酸塩による治療の利益効果を、以下の方法を用いて実証することができる。
【００５３】
患者は、血清ＦＳＨレベルが＞４０mlU/mLである１２か月の一時的無月経若しくは６か月の特発性無月経、又は子宮摘出術を受けた若しくは受けていない両側卵巣摘出術の手術後６週間、のいずれかに定義される、閉経後の女性である。
【００５４】
子宮摘出のため被験者の閉経状態が不明確である場合、血清ＦＳＨレベルは＞４０mlU/mLでなければならない。周閉経期のホルモンの使用のため、最後の月経の日が明確でない場合、被験者は、休薬期間の終了後、＞４０mlU/mLの血清ＦＳＨレベルを有していなければならない。４０から６５歳の年齢群の中であり、肥満度指数が１８から３２であるレシピエントのみが、試験に含まれる。患者は、試験薬に無作為化する前に、少なくとも７日間の間、毎日の日誌記録より定量化して、少なくとも１日あたり７回又は１週間あたり５０回の、中等度から重度の顔面紅潮を有する。
【００５５】
患者群は、２．２５、４．５、９又は１８mgのＳミルタザピン（塩基の重量）をＳミルタザピンマレイン酸塩の形態で含有する投与単位を、経口摂取の主要な賦形剤としてトウモロコシデンプン及びラクトース一水和物により被包された錠剤として服用する。被験者は、カプセル剤１錠を、夜眠る前に摂取するように指示される。
【００５６】
定義：
ベースライン：最初の薬剤投与前の、最後の評価
治療期間中：最初から最後の薬剤投与までを含み、１日を足した期間
顔面紅潮の頻度及び重症度は、前処置及び治療期間の間、被験者により毎日入力される電子日誌を介して評価する。顔面紅潮の重症度は、被験者により、以下の参照定義を用い、軽度、中等度、重度に評価付けされる。
軽度：発汗のない熱の感覚
中等度：発汗のある熱の感覚、活動を続けることはできる
重度：発汗のある熱の感覚、活動の停止を余儀なくさせる
紅潮を経験しない場合、これは「熱の感覚なし」と記録される。
【００５７】
有効性は、電子日誌カード（パッド）を使用して被験者により記録された、血管運動の病訴を記録することにより、決定できる。血管運動症状の回数及び重症度（軽度、中等度又は重度）は、スクリーニングの間及び１２か月の完全な治療の間、被験者により毎日記録される必要がある。
【００５８】
ベースライン訪問では、被験者の試験への参加の適格性を確認するため、ベースライン訪問に先立つ最終の７日のすべての日について、中等度から重度の顔面紅潮の頻度を調べる。ベースラインスコアは、無作為化の前に記録された最終７日間の非欠測血管運動症状に基づいている。
【００５９】
各週毎に、中等度から重度の血管運動症状の総数、重症度スコアＡ、及び複合スコアＡを、下記で示される式を使用して計算することができる。
頻度スコアＡ＝（中等度の血管運動症状の数）＋（重度の血管運動症状の数）
重症度スコアＡ＝（中等度の血管運動症状の数）×１＋（重度の血管運動症状の数）×２÷中等度／重度の血管運動症状の総数
複合スコアＡ＝（中等度の血管運動症状の数）×１＋（重度の血管運動症状の数）×２
複合スコアＡは、重症度スコアＡに頻度スコアＡを掛けたものに等しく、したがって、複合スコアＡは、多くの重度の血管運動症状を経験している被験者では特に大きいことを留意すること。
【００６０】
軽度から重度の血管運動症状に基づく以下の有効性変数も、導き出し分析することができる。
頻度スコアＢ＝（軽度の血管運動症状の数）＋（中等度の血管運動症状の数）＋（重度の血管運動症状の数）
重症度スコアＢ＝（軽度の血管運動症状の数）＋（中等度の血管運動症状の数）×２＋（重度の血管運動症状の数）×３÷血管運動症状の総数
複合スコアＢ＝（軽度の血管運動症状の数）＋（中等度の血管運動症状の数）×２＋（重度の血管運動症状の数）×３。
【００６１】
血管運動症状の頻度、重症度スコアＡ及びＢ、並びに複合スコアＡ及びＢは、そのスコアに関連する重症度のすべてのレベルに対して、欠測血管運動症状データのある日には計算されない（そうでなければ、０と推定される）。関連する血管運動症状の総数が０に等しいとき、関連する複合重症度スコアは、欠測と設定される。
【００６２】
複合スコアＢが、重症度スコアＢに頻度スコアＢを掛けたものに等しいことを留意すること。
【００６３】
頻度スコアＡとＢ及び複合スコアＡとＢの両方とも、毎日の平均として表わされる（日数を非欠測情報で割る）。他方、重症度スコアＡ及びＢは、無次元であり、そのように割る必要はない。更に、そのような毎日の重症度スコアは毎日の低い頻度に敏感であり、したがって平均に大きな影響を与えるので、意図的に毎日は計算しない（その結果、平均もしない）。
【００６４】
一次有効性変数
４つの共同一次有効性パラメーターは、階層の順番で、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ）法を使用してそれぞれの週の血管運動症状を記録した、利用可能な治療期間中の、
１．４週目における中等度及び／又は重度の顔面紅潮の毎日の平均頻度、
２．１２週目における中等度及び／又は重度の顔面紅潮の毎日の平均頻度（維持）、
３．４週目における重症度スコアＢ、及び
４．１２週目における重症度スコアＢ
のベースラインからの変化であることができる。
【００６５】
必要なベースライン値は、それぞれ、中等度から重度の血管運動症状の毎日の平均数、及び血管運動症状が記録された最大７日間の非欠測前処置（すなわち、１日目の前）の間の重症度スコアＢとして決定される。
【００６６】
欠測データ
各週毎に、その週の始まりの２１日（同日を含む）前まで（又は１日目まで、制限が先にくるいずれか一方）のデータをとり、最終７日間の非欠測データを使用する。それぞれの治療週の間で血管運動症状が記録されない場合に限り、以前の治療週の有効性変数が繰り越される。したがってベースライン値は繰り越されないが、ベースライン後測定値のない被験者では、感度分析がベースライン値を繰り越して実施される。
【００６７】
二次有効性変数
二次有効性変数は、
１）連続治療週（４及び１２週目以外）あたりの中等度／重度血管運動症状の毎日の総頻度数の平均、
２）連続治療週あたりの血管運動症状の重症度スコアＡ、
３）連続治療週あたりの血管運動症状の平均複合スコアＡ、
４）連続治療週あたりの軽度／中等度／重度血管運動症状の毎日の総頻度数の平均、
５）連続治療週（４及び１２週目以外）あたりの血管運動症状の重症度スコアＢ、
６）連続治療週あたりの血管運動症状の平均複合スコアＢ、
７）ベースラインと比較した、連続治療週あたりの中等度／重度血管運動症状の毎日の頻度数の平均の少なくとも５０％の低減を有する被験者として定義される反応者の数、
８）連続治療週あたりの、平均で１日あたり最大で１つの中等度又は重度の顔面紅潮を有する被験者として定義される軽減者の数
に関する、ベースラインからの変化である。
【００６８】
【表１】
【００６９】
他の変数
女性の健康アンケート
健康に関連する生活の質は、ベースライン、２週目、４週目、８週目及び１２週目の訪問で、自己記入アンケート（ＷＨＱ）により査定することができる。
【００７０】
ＷＨＱは、４ポイントのスケールで測定され、９個のサブスコアに細分化されている３６項目から構成される。各項目は、以下のようにスコアを付けることができる。「確実にそうである＝１」、「時々そうである＝２」、「ほとんどそうでない＝３」、「全くそうでない＝４」。各スコアは、スコア「１」及び「２」が値「１」に、スコア「３」及び「４」が値「０」に変換される。項目７、１０、２１、２５、３１及び３２は肯定的に表現され、残りの項目は否定的に表現される。したがって、これらの６項目は、逆の順番で変換される。
【００７１】
９個のサブスコアは、変換されたスコアについて下記のように計算される。
ａ）身体的症状：（項目１４、１５、１６、１８、２３、３０、３５の合計）／７
ｂ）抑うつ気分：（項目３、５、７＊、８、１０＊、１２、２５＊の合計）／７
ｃ）記憶／集中力（項目２０、３３、３６の合計）／３
ｄ）不安／恐怖：（項目２、４、６、９の合計）／４
ｅ）性行動：（項目２４、３１＊†、３４†の合計）／３
ｆ）血管運動症状：（項目１９、２７の合計）／２
ｇ）睡眠の問題：（項目１、１１、２９の合計）／３
ｈ）月経の問題：（項目１７、２２、２６、２８の合計）／４
ｉ）誘引性：（項目２１＊、３２＊の合計）／２
＊）項目は、逆の順番でスコアを付ける。
†）両方の変数３１及び３４に入力がない（例えば、被験者が性的に活発でない）ときには、性行動サブスコアは、計算しない。
【００７２】
したがって各サブスコアは０から１の範囲であり、スコアが低いほど良好である。
【００７３】
９個のサブスコア（身体的症状、抑うつ気分、記憶／集中力、不安／恐怖、性行動、血管運動症状、睡眠の問題、月経の問題、及び誘引性）は、治療群において異なる効果を実証することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顔面紅潮の治療のためのミルタザピンに関連する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉経期の間およびその後の女性におけるよく知られている病訴は、ほてり、顔面紅潮又は寝汗の症状である。これらの用語は、突然の熱又は灼熱感を意味し、これは、頭部及び頸部の領域において始まり、次いで、多くの場合、波のように全身を通り抜ける。その直後、発汗及び末梢血管拡張による体熱放散の客観的な兆候が、通常、観察される（Ｆｒｅｅｄｍａｎ； Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ； Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍａｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ １３ ｐｐ ４５３−４６４， ２００１）。
【０００３】
これらの症状は、西洋社会において、６０から８０％であると推測される有病率で閉経後の女性の大部分において生じる。発症の平均年齢は、約５１歳である。この病訴は、卵巣が摘出された女性にも生じ、有病率は約９０％である。
【０００４】
エストロゲンによるホルモン補充は、適切な治療であるが、そのような治療は、高齢まで続けることができない（Ｊｏｈｎｓｏｎ １９９８， Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ８２： ２９７−３２０）。
【０００５】
非ホルモン剤治療は、より安全な治療方法を提供することを約束する。幾つかの薬剤による経験が報告され、そのうちフルオキセチン、パロキセチン及びミルタザピンが例としてここに記述されている（Ｈｅａｔｈ ａｎｄ Ｐｌｏｕｆｆｅ， １９９９， ＥＰ０９４３３２９； Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．； Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ ２００３； ＪＡＭＡ Ｖｏｌ ２８９； ｐｐ ２８２７−２８３４； Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ｅｔ ａｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｔ Ｆｌａｓｈｅｓ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ ２０ ｐｐ １５７８−１５８３， ２００２； Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ ＭＤ， Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ ＨＨＧ， Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ ＤＨ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｔ ｆｌｕｓｈｅｓ ｗｉｔｈ ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ： ４ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｍａｔｕｒｉｔａｓ ２０００；３６： １６５−１６８； Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ， Ｍａｔｕｒｉｔａｓ Ｖｏｌ ３６， ｐｐ １５５−１６４， ２０００； Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｌａｗａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ６９： ｐｐ ４８１−４８２， １９９７， Ｒｏｔｈ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒ， Ｐｓｙｃｈｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ７， ｐｐ １２９−１３２， １９９８， ａｎｄ Ｓｔｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １１， ｐｐ １７−２２， ２０００； Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ， Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ Ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ ｒｅｓｔｏｒｅ ｔｈｅ ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｔａｉｌ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｒａｔｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３； ４８２： ３２９−３３３）。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、顔面紅潮の治療のためにミルタザピンのＳ鏡像異性体を選択することにより利点が得られる分野に寄与する。α２レセプター遮断、選択的セロトニンレセプター遮断（特に５−ＨＴ２Ｃ及び５−ＴＨ２Ａレセプター遮断）、薬物動態及び代謝特性による作用の持続などのその薬理学的特性の、睡眠の質の改善などのその医療効果の、その抗頭痛効果及びその抗うつ剤特性の組み合わせが、顔面紅潮の治療のための特有の、特性の混合を構成する。ミルタザピンの２つの鏡像異性体のうち最も強力なα２アデノレセプターアンタゴニストが、この用途にこのように効果的な化合物であることは予想されず、α２アンタゴニストヨヒンビンが温度の上昇を引き起こし、α２アゴニストクロニジンが女性において顔面紅潮を低減すると報告されているので、尚更、予測されない（前掲引用Ｆｒｅｅｄｍａｎを参照）。また、ミルタザピンの２つの鏡像異性体のうち最も強力な５−ＨＴ２セロトニンレセプターアンタゴニストが、この用途にこのように効果的な化合物であることも予想されず、中枢５−ＨＴ２Ａレセプターの拮抗作用でなく活性化が、卵巣摘出誘発体温調節機能障害のラットモデルにおいて温度上昇を元に戻すと報告されているので、尚更、予測されない（Ｓｉｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ １０２８， ｐｐ １９１−２０２， ２００４を参照）。したがって、本発明は、ミルタザピンに関連する薬剤による顔面紅潮の治療方法であり、前記薬剤が、純粋なＳミルタザピンを活性成分として含むことを特徴とする方法を提供する。もう一つの実施態様において、本発明は、顔面紅潮の治療のための薬剤の製造のためのＳミルタザピンの使用を提供する。
【０００７】
本発明の薬剤による顔面紅潮の治療の効果は、個人の患者あたり及び／又はグループ効果として示すことができる効果であることを理解するべきである。全体的なグループ効果は、薬剤の有利な利益が、グループの中の全ての人に対して得られないことを除外するものではない。この治療結果は、顔面紅潮の頻度の低減として又は顔面紅潮の強度の低減として、観察することができる。使用のためにＳミルタザピンを選択することは、治療域又は治療の生活の質を改善するのに有益である。より低用量のＳミルタザピンが、ラセミ体ミルタザピンの従来技術の用量レベルにおける有害作用をともなって有効である場合、その結果は、より大きい治療域である。副作用が、治療される症状の効果と比較して低減する場合、その結果は、生活の質の主観的評価の改善又は患者の改善された服薬遵守において見ることができる。
【０００８】
本発明の治療はホルモン補充に基づいていないので、これらの治療薬剤は、好ましくは、ホルモン又はホルモンレセプターアゴニストによる治療がより高い危険性を有しているような状況において使用される。したがって、本発明の一つの態様は、ホルモン依存性腫瘍増殖の危険性のある顔面紅潮の患者に利用可能な治療を行うことである。そのような患者は、エストロゲン依存性腫瘍増殖の観点から、卵巣摘出をうけた患者群である。
【０００９】
本発明の一つの態様は、エストロゲンに対して有害な女性化反応を有する患者における顔面紅潮に対して利用可能な治療を行うことである。特に、内因性アンドロゲンを取り除く目的で機能的に又は薬理学的に去勢された男性患者は、Ｓミルタザピンにより顔面紅潮を治療することができる。
【００１０】
顔面紅潮は、閉経期の間に病訴として生じるばかりでなく、月経周期の特定の時点、例えば月経期間の前又はその間に、特定の女性においても生じる。これらの状況における顔面紅潮を、Ｓミルタザピンにより非ホルモン的に極めて良好に治療することができることが、本発明の態様である。本記載で使用される用語は、これらの用語における通常の理解に従った意味を有する。
【００１１】
Ｓミルタザピンは、遊離塩基として又は１つまたはそれ以上の通常許容される酸付加塩類として、本発明に従った目的のために使用することができる。そのような化合物は、純粋な形態で又は薬学的賦形剤との混合物で使用することができる。
【００１２】
純粋なＳミルタザピンの特性としての純粋の意味は、本発明の薬剤中の全活性ミルタザピン成分の鏡像異性的純度を意味する。純度は、薬剤中のミルタザピンの治療作用が、顔面紅潮の症状に対抗するに際し、Ｒ鏡像異性体からの寄与ではなく、薬剤中のＳミルタザピン成分の作用に基づいていることを意味する。総ミルタザピン含有量の少なくとも９０％、又は９５％、又は９９％、又は９９．５％のようなより高い純度が好ましいが、薬剤の総ミルタザピン含有量の８０％超がＳミルタザピンである場合が、このような状況である。
【００１３】
本明細書で活性成分とも呼ばれるＳミルタザピンの、治療効果を達成するために必要な量は、当然のことながら、特定の化合物、投与経路、及びレシピエントの年齢ならびに他の状態によって変わる。本記載で定義されるミルタザピンの量は、特に示されない限り、ミルタザピンの遊離塩基の量を意味する。
【００１４】
適切な１日用量は、塩基の含有重量に基づいて計算して、１人のレシピエントあたり１日に０．５から１４０mgの範囲、好ましくは１人のレシピエントあたり１日に１から３０の範囲、より好ましくは１から１０mgの範囲の塩基である。一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法よりも低い投与量を必要とする。しかし、１日投与量は、服用者の体重あたり０．０１から３mg/kgである。レシピエントは、顔面紅潮の治療のためにＳミルタザピンの投与量を受けている女性又は男性である。
【００１５】
耐性が発生する場合、治療は、ヒトの慢性治療の過程において用量を５倍まで増加することにより、更に最適化することができる。所望の用量は、１日を通して適切な間隔をおいて投与する１つ、２つ、３つ又はそれ以上の分割用量で提供してもよい。治療は、「必要性が生じた」場合を基準とする、患者の判断により１日であってよく、又は日数、週数若しくは月数により定められた限定された治療期間であってよい。
【００１６】
本発明の医薬が併用療法のために別の活性成分も含むことは、除外されない、しかし組み合わせが、組み合わせの効果がいずれであっても、Ｒミルタザピンとの組み合わせは、除外される。
【００１７】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、活性成分を医薬製剤として提供することが好ましい。したがって、本発明は、更に、純粋なＳミルタザピンを、薬学的に許容できる担体及び場合により他の治療薬と共に含む、顔面紅潮の治療に使用される医薬製剤を提供する。この担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味において「許容され」なければならない。適した賦形剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ． Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９４に記載されている。本発明は、更に、その医薬製剤に適した包装材料と組み合わせて、本明細書前記で記載された医薬製剤を含み、前記包装材料は、顔面紅潮の治療における医薬製剤の使用のための使用説明書を含む。
【００１８】
製剤として、経口又は経膣投与に適したものが挙げられる。この製剤は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００（特にｐａｒｔ ５： ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照すること）に記載されているような方法を使用して、薬学技術で周知のすべての方法により調製し得る。このような方法は、活性成分と１つまたはそれ以上の副成分を構成する担体とを混合する工程を含む。そのような副成分として、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤などの、当該技術で慣用のものが挙げられる。
【００１９】
経口投与に適した製剤は、錠剤又はカプセル剤のような別々の単位として提供してもよく、それぞれ、粉末又は顆粒として、溶液又は懸濁液として、所定の量の活性成分を含有する。活性成分は、ボーラス若しくはペーストとして提供してもよく、又はリポソーム若しくは微小粒子内に含有されてよい。
【００２０】
非経口（例えば、皮下）の製剤は、また、例えばＭｉｎｉｐｕｍｐ（商標）のような装置内に、適切な持続放出形態において提供してもよい。
【００２１】
Ｓミルタザピンは、幾つかの方法で、例えばミルタザピンのラセミ混合物の精製により、調製することができる。ミルタザピンは、ＵＳ４，０６２，８４８に記載の方法を使用して調製してよい。Ｓミルタザピンは、立体選択的合成により得ることもできる。
【００２２】
以下の実施例は、説明のためであり、如何なる点においても制限するものとして考慮するべきではない。
【実施例１】
【００２３】
Ｓミルタザピンのマレイン酸塩の効果を、顔面紅潮の動物モデルで測定した。このモデルは、ラットにおける、休息から活動段階へ移った時点での尾皮膚温度の低下が、卵巣摘出後に減衰したという観察に基づいている。ラットの歩行活動も測定した。
【００２４】
ラットにおいて、受動的期間（明）から活動期間（暗）に移行の際の、尾皮膚温度の降下が、卵巣摘出を介したエストロゲンの停止後に減衰したことが見出された。活動期間における卵巣摘出ラットと擬似手術を受けたラットとの差は、エストラジオール治療により元に戻り、尾皮膚温度に対するこの効果は、卵巣摘出後のエストロゲン停止により引き起こされることが示された。
【００２５】
材料及び方法
本研究はオランダ政府の動物研究の指針に従って行った。
【００２６】
ラットの尾皮膚温度はＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＤＳＩ）， ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｏｍａ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， ＵＳＡからの遠隔測定システムの使用により、測定した。このシステムは、植込み型無線送信機（ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０ Ｗ／ＴＰ）、受信機（ＲＰＣ−１及びＲＬＡ１０２０）、データ交換マトリックス（ＤＥＭ）、並びにデータ収集及び分析システム（ＤＱ ＡＲＴ ２．２ ｓｉｌｖｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ）を含む。
【００２７】
前記送信機は、生体適合性シラスチック被覆で覆われた密閉プラスチックハウジングを含み、３．５cc未満の容量を有し、約７ｇの重量がある。
【００２８】
各送信機は、増幅器、電池、無線周波電子装置（温度及び活動データの無線送信用）、並びに装置を作動及び停止させる電磁作動スイッチを含む。送信機は、改変された温度チップを持つ１３cmの長さのサーミスタープローブを含む。
【００２９】
Ｓメルタザピンマレイン酸塩を、５％ ｍｕｌｇｏｆｅｎを有する０．９％食塩水に溶解した。化合物及びビヒクルを腹腔内投与した。擬似プラセボ群及び卵巣摘出（ＯＶＸ）／プラセボ群は、２ml/kg/日の食塩水を摂取し、化合物処置群は、２ml/kg/日の容量中の１０、３０又は１００mg/kg/日を摂取した。ここで、示された量は、Ｓミルタザピンのマレイン酸塩の重量を意味する。
【００３０】
到着時に体重２２５から２５０ｇのＣｒｌ：Ｗｕ系統の雌ラットは、ＣＰＢ Ｈａｒｌａｎ（オランダ）より供給された。ラットを、おがくず底敷き及びケージエンリッチメントとして“Ｅｎｖｉｒｏ Ｄｒｙ（商標）”を有するＭａｃｒｏｌｏｎ（商標）ケージ（３８×２２×１５cm）の中に個別に収容した。到着の翌日、ラットに卵巣摘出又は擬似手術を施し、イソフルランで麻酔をかけ、送信機を腹腔内に植え込んだ。手術の後、ラットを、適合させた明／暗サイクル（午前９時３０分に明かりを消し、午後７時３０分に明かりをつける）の温度調整室（２．１５±１℃）の中に置いた。手術から回復させ、明／暗サイクルに少なくとも２週間適合させた。食餌及び水は自由に与えた。
【００３１】
処置期間の合間に、少なくとも２週間の間隔をおき、ラットを連続実験において再使用した。
【００３２】
送信機ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０ Ｗ／ＴＰを、２％グルタルアルデヒドの中に約１６時間置き、滅菌した。それらをすすぎ、植え込むまで７０％エタノール中に保持した。植え込む前に、無菌食塩水ですすいだ。
【００３３】
ラットの左及び右側腹部、並びに尾植え込みよりも上の背中の後部を剃毛した。ラットを、イソフルラン（ＦＯＲＥＮＥ（登録商標）／１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル−ジフルオロメチル−エーテル、Ａｂｂｏｔｔ）で麻酔した。手術領域をＨｉｂｉｃｅｔ（登録商標）（１．５％ｍ／ｖクロロヘキシジンジグルコナート及び１．５％ｍ／ｖセトリミド）で消毒した。ラットに両側卵巣摘出術（ＯＶＸ）又は擬似手術を施した。右側腹部で行った切開も、送信機を腹膜腔へ植え込むために使用した。腹を閉じる際、送信機を、縫合により腹筋に固定した。
【００３４】
股関節部の高さのラットの背中で、皮膚に小さい切開を行い、先端にサーミスターを付けたプローブをラットの背中に導いた。ここからプローブを、尾の皮下を通し、尾の基底部から約２cmまで運んだ。リード線を、大腿二頭筋に縫合して固定した。手術を完了するために、皮膚を創傷クリップで閉じた。手術の直後、ラットを鎮痛剤ブプレノルフィン５０μg/kg皮下（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）で処置した。
【００３５】
処置群をＯＶＸ群について無作為化した。ラットに、ビヒクル又はＳミルタザピンマレイン酸塩を、午前１１時に１日１回、５日間、腹腔内注入した。ラットの尾皮膚温度及び歩行運動を、連続して５分毎に測定した、しかし午前１２時から午後２時（Ｓミルタザピンの最大効果が観察された期間）の測定値は、処置効果を計算するために使用した。この期間の間、ラットを完全に平静な状態に維持した。午前９時３０分（明かりを消す時間）の前にラットを保護することができた。
【００３６】
ラットの体重を、処置期間の前及び後で測定した。データは、特に指示がない限り、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表した。統計的有意性を調べるために、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。データを対数的に変換して、変数を正規化した。Ｐ＜０．０５の値は有意であると考えた。
【００３７】
薬剤投与（午前１１時）の１時間後から始めて２時間の間に、５分毎に７秒間それぞれのラットのデータを収集した。この２時間の間の平均尾皮膚温度を各ラットで計算した。加えて、群平均を標準誤差（ＳＥＭ）と共に計算した。尾皮膚温度は、摂氏（℃）で表わし、歩行運動は、１分あたりのカウント(cpm）で表わす。
【００３８】
異なる試験群の動物の数は、５から８匹の間で異なった。
【００３９】
結果
結果は、卵巣摘出ラットの尾皮膚温度（ＴＳＴ）及び歩行運動に対する処置の効果を示す。
【００４０】
結果は、１０mg/kgでなく３０mg/kgのＳミルタザピンマレイン酸塩が、尾皮膚温度のＯＶＸ誘発低下の減衰を元に戻したことを示す。歩行運動は、３０mg/kgの後で低減したが、この効果は、統計的に有意ではなかった。
【００４１】
実験１において、Ｓミルタザピンマレイン酸塩を、１０mg/kg/日の腹腔内の用量で、５日間試験した。
【００４２】
開始時（処置を始める前の３日間の平均）、Ｓミルタザピンマレイン酸塩の１０mg/kg/日の腹腔内投与の間、及び処置を停止した後の２日間で、ＯＶＸラットの尾皮膚温度の平均±ＳＥＭについてデータを得た。Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、処置１日目の後、約２℃のＴＳＴの増加を示し、処置期間の間、擬似／プラセボと比較して、及び４日目にＯＶＸ／プラセボと比較して、有意に高いレベルを維持した。５日目には、Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、尾皮膚温度に影響を与えなかった。処置の終了後、全群のＴＳＴは、ＯＶＸラットの正常値の約２９℃に戻った。ビヒクルで処置された、擬似手術を受けたラットと卵巣摘出ラットの歩行運動は、実験の間、１分あたりおよそ１．０カウント（cpm)で変動した。Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、擬似手術を受けたプラセボ群と比較したとき、３日目に、歩行運動の有意な低減を示した。
【００４３】
ＯＶＸプラセボ群と比較したとき、Ｓミルタザピンマレイン酸塩は、１０mg/kg腹腔内で、歩行運動に対して有意な効果を示さず、実験の間、処置されたラットの体重（ＢＷ）に対し有意な効果はなかった。
【００４４】
実験２において、Ｓミルタザピンマレイン酸塩を、１０、３０及び１００mg/kg/日の腹腔内の用量範囲で、５日間試験した。
【００４５】
ＯＶＸラットと比較したとき、１０mg/kgにおいて、最初の処置後、ＴＳＴに１から３℃の上昇を引き起こし、処置の期間中、２日目及び３日目で有意に高いレベルを維持した。処置の終了後、ＴＳＴは、ＯＶＸラットの正常なＴＳＴ値である約２８から２９℃に戻った。
【００４６】
３０及び１００mg/kgの腹腔内において、ＴＳＴの低下は有意に回復した。２日目以降、３０及び１００mg/kgの腹腔内のＳミルタザピンマレイン酸塩は、擬似手術群より低いＴＳＴ（２から４℃）を示した。３０mg/kgの腹腔内において、５日目に、ＴＳＴは、擬似手術を受けたプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。
【００４７】
処置の終了後、３０mg/kgの腹腔内群のＴＳＴは、ＯＶＸラットの正常値に戻り、一方、１００mg/kgの腹腔内群のＴＳＴは、処置の終了の２日後まで、より低いレベルを維持した。
【００４８】
連続した５日間の処置の後、最低用量（１０mg/kg）は、ＯＶＸラットと比較して効果を示さなかった。３０及び１００mg/kgの腹腔内において、ＯＶＸ群と比較して尾皮膚温度の有意な低下があった。３０mg/kgの腹腔内群のＴＳＴも、擬似手術群より有意に低かった。
【００４９】
ビヒクルで処置された、擬似手術を受けたラット及びＯＶＸラットの歩行運動は、実験の間、およそ１．２cpmで変動した。１０mg/kg/日のＳミルタザピンマレイン酸塩によるＯＶＸラットの処置は、最初の処置後、歩行運動に対してのみ効果を示した。残りの実験の間、ラットの歩行運動はプラセボ処置ＯＶＸラットのレベルに留まった。
【００５０】
３０及び１００mg/kgの腹腔内用量で投与されたＳミルタザピンマレイン酸塩は、運動を約０．５cpmに低下させた。歩行運動の低下は、最初の処置以降見られた。処置期間の終了時、３０mg/kgの腹腔内のＳミルタザピンマレイン酸塩で処置されたラットの歩行運動は、およそ０．５cpmのレベルに留まり、一方、１００mg/kgの腹腔内で処置されたラットの歩行運動は、ビヒクル処置ラットのレベルに増加した。ＯＶＸプラセボ群と比較したとき、５日間の処置後、Ｓミルタザピンマレイン酸塩の統計的に有意な効果は、いずれの用量群においても見られなかった。しかし３０mg/kgの腹腔内では、歩行運動において５０％の低下が観察された。
【００５１】
結論：この方法は、ラットにおいて、３０及び１００mg/kgの用量レベルで、顔面紅潮に対する効果を実証した。ヒトにおける適した用量レベルについて、正確な用量レベルは予測できないが、このモデルを、ヒトレシピエントにあてはめて推定することができる。一般に、ラットは、ヒトにおいて必要とされる用量レベルより大幅に高い用量レベルで該当する効果を示す傾向がある。
【実施例２】
【００５２】
ヒト服用者
Ｓミルタザピンマレイン酸塩による治療の利益効果を、以下の方法を用いて実証することができる。
【００５３】
患者は、血清ＦＳＨレベルが＞４０mlU/mLである１２か月の一時的無月経若しくは６か月の特発性無月経、又は子宮摘出術を受けた若しくは受けていない両側卵巣摘出術の手術後６週間、のいずれかに定義される、閉経後の女性である。
【００５４】
子宮摘出のため被験者の閉経状態が不明確である場合、血清ＦＳＨレベルは＞４０mlU/mLでなければならない。周閉経期のホルモンの使用のため、最後の月経の日が明確でない場合、被験者は、休薬期間の終了後、＞４０mlU/mLの血清ＦＳＨレベルを有していなければならない。４０から６５歳の年齢群の中であり、肥満度指数が１８から３２であるレシピエントのみが、試験に含まれる。患者は、試験薬に無作為化する前に、少なくとも７日間の間、毎日の日誌記録より定量化して、少なくとも１日あたり７回又は１週間あたり５０回の、中等度から重度の顔面紅潮を有する。
【００５５】
患者群は、２．２５、４．５、９又は１８mgのＳミルタザピン（塩基の重量）をＳミルタザピンマレイン酸塩の形態で含有する投与単位を、経口摂取の主要な賦形剤としてトウモロコシデンプン及びラクトース一水和物により被包された錠剤として服用する。被験者は、カプセル剤１錠を、夜眠る前に摂取するように指示される。
【００５６】
定義：
ベースライン：最初の薬剤投与前の、最後の評価
治療期間中：最初から最後の薬剤投与までを含み、１日を足した期間
顔面紅潮の頻度及び重症度は、前処置及び治療期間の間、被験者により毎日入力される電子日誌を介して評価する。顔面紅潮の重症度は、被験者により、以下の参照定義を用い、軽度、中等度、重度に評価付けされる。
軽度：発汗のない熱の感覚
中等度：発汗のある熱の感覚、活動を続けることはできる
重度：発汗のある熱の感覚、活動の停止を余儀なくさせる
紅潮を経験しない場合、これは「熱の感覚なし」と記録される。
【００５７】
有効性は、電子日誌カード（パッド）を使用して被験者により記録された、血管運動の病訴を記録することにより、決定できる。血管運動症状の回数及び重症度（軽度、中等度又は重度）は、スクリーニングの間及び１２か月の完全な治療の間、被験者により毎日記録される必要がある。
【００５８】
ベースライン訪問では、被験者の試験への参加の適格性を確認するため、ベースライン訪問に先立つ最終の７日のすべての日について、中等度から重度の顔面紅潮の頻度を調べる。ベースラインスコアは、無作為化の前に記録された最終７日間の非欠測血管運動症状に基づいている。
【００５９】
各週毎に、中等度から重度の血管運動症状の総数、重症度スコアＡ、及び複合スコアＡを、下記で示される式を使用して計算することができる。
頻度スコアＡ＝（中等度の血管運動症状の数）＋（重度の血管運動症状の数）
重症度スコアＡ＝（中等度の血管運動症状の数）×１＋（重度の血管運動症状の数）×２÷中等度／重度の血管運動症状の総数
複合スコアＡ＝（中等度の血管運動症状の数）×１＋（重度の血管運動症状の数）×２
複合スコアＡは、重症度スコアＡに頻度スコアＡを掛けたものに等しく、したがって、複合スコアＡは、多くの重度の血管運動症状を経験している被験者では特に大きいことを留意すること。
【００６０】
軽度から重度の血管運動症状に基づく以下の有効性変数も、導き出し分析することができる。
頻度スコアＢ＝（軽度の血管運動症状の数）＋（中等度の血管運動症状の数）＋（重度の血管運動症状の数）
重症度スコアＢ＝（軽度の血管運動症状の数）＋（中等度の血管運動症状の数）×２＋（重度の血管運動症状の数）×３÷血管運動症状の総数
複合スコアＢ＝（軽度の血管運動症状の数）＋（中等度の血管運動症状の数）×２＋（重度の血管運動症状の数）×３。
【００６１】
血管運動症状の頻度、重症度スコアＡ及びＢ、並びに複合スコアＡ及びＢは、そのスコアに関連する重症度のすべてのレベルに対して、欠測血管運動症状データのある日には計算されない（そうでなければ、０と推定される）。関連する血管運動症状の総数が０に等しいとき、関連する複合重症度スコアは、欠測と設定される。
【００６２】
複合スコアＢが、重症度スコアＢに頻度スコアＢを掛けたものに等しいことを留意すること。
【００６３】
頻度スコアＡとＢ及び複合スコアＡとＢの両方とも、毎日の平均として表わされる（日数を非欠測情報で割る）。他方、重症度スコアＡ及びＢは、無次元であり、そのように割る必要はない。更に、そのような毎日の重症度スコアは毎日の低い頻度に敏感であり、したがって平均に大きな影響を与えるので、意図的に毎日は計算しない（その結果、平均もしない）。
【００６４】
一次有効性変数
４つの共同一次有効性パラメーターは、階層の順番で、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ）法を使用してそれぞれの週の血管運動症状を記録した、利用可能な治療期間中の、
１．４週目における中等度及び／又は重度の顔面紅潮の毎日の平均頻度、
２．１２週目における中等度及び／又は重度の顔面紅潮の毎日の平均頻度（維持）、
３．４週目における重症度スコアＢ、及び
４．１２週目における重症度スコアＢ
のベースラインからの変化であることができる。
【００６５】
必要なベースライン値は、それぞれ、中等度から重度の血管運動症状の毎日の平均数、及び血管運動症状が記録された最大７日間の非欠測前処置（すなわち、１日目の前）の間の重症度スコアＢとして決定される。
【００６６】
欠測データ
各週毎に、その週の始まりの２１日（同日を含む）前まで（又は１日目まで、制限が先にくるいずれか一方）のデータをとり、最終７日間の非欠測データを使用する。それぞれの治療週の間で血管運動症状が記録されない場合に限り、以前の治療週の有効性変数が繰り越される。したがってベースライン値は繰り越されないが、ベースライン後測定値のない被験者では、感度分析がベースライン値を繰り越して実施される。
【００６７】
二次有効性変数
二次有効性変数は、
１）連続治療週（４及び１２週目以外）あたりの中等度／重度血管運動症状の毎日の総頻度数の平均、
２）連続治療週あたりの血管運動症状の重症度スコアＡ、
３）連続治療週あたりの血管運動症状の平均複合スコアＡ、
４）連続治療週あたりの軽度／中等度／重度血管運動症状の毎日の総頻度数の平均、
５）連続治療週（４及び１２週目以外）あたりの血管運動症状の重症度スコアＢ、
６）連続治療週あたりの血管運動症状の平均複合スコアＢ、
７）ベースラインと比較した、連続治療週あたりの中等度／重度血管運動症状の毎日の頻度数の平均の少なくとも５０％の低減を有する被験者として定義される反応者の数、
８）連続治療週あたりの、平均で１日あたり最大で１つの中等度又は重度の顔面紅潮を有する被験者として定義される軽減者の数
に関する、ベースラインからの変化である。
【００６８】
【表１】
【００６９】
他の変数
女性の健康アンケート
健康に関連する生活の質は、ベースライン、２週目、４週目、８週目及び１２週目の訪問で、自己記入アンケート（ＷＨＱ）により査定することができる。
【００７０】
ＷＨＱは、４ポイントのスケールで測定され、９個のサブスコアに細分化されている３６項目から構成される。各項目は、以下のようにスコアを付けることができる。「確実にそうである＝１」、「時々そうである＝２」、「ほとんどそうでない＝３」、「全くそうでない＝４」。各スコアは、スコア「１」及び「２」が値「１」に、スコア「３」及び「４」が値「０」に変換される。項目７、１０、２１、２５、３１及び３２は肯定的に表現され、残りの項目は否定的に表現される。したがって、これらの６項目は、逆の順番で変換される。
【００７１】
９個のサブスコアは、変換されたスコアについて下記のように計算される。
ａ）身体的症状：（項目１４、１５、１６、１８、２３、３０、３５の合計）／７
ｂ）抑うつ気分：（項目３、５、７＊、８、１０＊、１２、２５＊の合計）／７
ｃ）記憶／集中力（項目２０、３３、３６の合計）／３
ｄ）不安／恐怖：（項目２、４、６、９の合計）／４
ｅ）性行動：（項目２４、３１＊†、３４†の合計）／３
ｆ）血管運動症状：（項目１９、２７の合計）／２
ｇ）睡眠の問題：（項目１、１１、２９の合計）／３
ｈ）月経の問題：（項目１７、２２、２６、２８の合計）／４
ｉ）誘引性：（項目２１＊、３２＊の合計）／２
＊）項目は、逆の順番でスコアを付ける。
†）両方の変数３１及び３４に入力がない（例えば、被験者が性的に活発でない）ときには、性行動サブスコアは、計算しない。
【００７２】
したがって各サブスコアは０から１の範囲であり、スコアが低いほど良好である。
【００７３】
９個のサブスコア（身体的症状、抑うつ気分、記憶／集中力、不安／恐怖、性行動、血管運動症状、睡眠の問題、月経の問題、及び誘引性）は、治療群において異なる効果を実証することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミルタザピンに関連する薬剤による顔面紅潮の治療方法であり、前記薬剤が、純粋なＳミルタザピンを活性成分として含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
顔面紅潮の治療のための薬剤の製造のためのＳミルタザピンの使用。
【請求項１】
ミルタザピンに関連する薬剤による顔面紅潮の治療方法であり、前記薬剤が、純粋なＳミルタザピンを活性成分として含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
顔面紅潮の治療のための薬剤の製造のためのＳミルタザピンの使用。
【公表番号】特表２００８−５１９８１０（Ｐ２００８−５１９８１０Ａ）
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４０６５５（Ｐ２００７−５４０６５５）
【出願日】平成１７年１１月１４日（２００５．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５５９４７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５１１１１
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１４日（２００５．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５５９４７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５１１１１
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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