飼料添加物としての２−メチルチオエチル置換複素環
本発明の目的は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ＸはＯまたはＮＲであり、ＲはＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール（具体的には、フェニル）またはアラルキル（具体的には、ベンジル）であり、Ｒ1、Ｒ2は、同一であるか異なっており、かつＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリル、アリール（具体的には、フェニル）またはアラルキル（具体的には、ベンジル）であるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ2−Ｃ6アルキレン基である］の化合物、家畜の栄養補給のための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−メチルチオエチル置換複素環および前記複素環の誘導体に関し、また、前記複素環の製造、ならびに飼料添加物としての、具体的には、例えばニワトリ、ブタ、反芻動物などの家畜だけでなく魚類および甲殻類（海産食物）の栄養補給のための前記複素環の使用にも関する。
【０００２】
メチオニン、リシンまたはトレオニンなどの必須アミノ酸は、飼料添加物として、動物の栄養補給にきわめて重要な成分である。これらの補充は、第一に動物のより迅速な成長を可能にするだけでなく、第二により効率的な飼料の利用も可能にする。これは大きな経済的利点である。飼料添加物の市場は、産業的にも経済的にも大きな重要性を持つ。さらに、この市場は、とりわけ、例えば中国およびインドなどの国においてますます重要性が高まっていることから、強力な成長市場でもある。
【０００３】
ＷＯ２００４／００８８７４には、とりわけ、メチオニン（２−アミノ−４−メチルチオ酪酸）が多くの動物種にとって第一制限アミノ酸であることが開示されている。例えば乳牛の場合、例えば量および品質の面から効率的な牛乳の生産は、メチオニンの十分な摂取に大きく依存している。この場合、能力の高い乳牛のメチオニン要求量は、第一胃で形成される微生物タンパク質によっても、または第一胃で分解されない飼料のタンパク質によってもまかなうことができない（Ｇｒａｕｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｆｅｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００４），２６９）。したがって、牛乳生産の経済的効率および牛乳の品質を向上させるために、飼料にメチオニンを補充するのが有利である。
【０００４】
例えば家禽およびブタなどの単胃動物の場合は、Ｄ，Ｌ−メチオニン、およびＤ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＨＭＢ）という化学名を有するメチオニンヒドロキシ類似体（ＭＨＡ）が、飼料添加物として従来使用されている。これにより、生物中でＬ−メチオニンの利用可能量が増えており、ひいては動物にとって成長に利用可能となっている。
【０００５】
これとは対照的に、反芻動物では飼料へのメチオニンの補充が効果的ではない。なぜなら、反芻動物の第一胃の中の微生物により大部分が分解されてしまうためである。したがって、この分解のために、補充したメチオニンのごくわずかしか動物の小腸にまで通過せず、ここでメチオニンは一般的には血液に吸収される。
【０００６】
ＷＯ９９／０４６４７には、反芻動物へのＭＨＡの使用について記載されている。前記刊行物では、ＭＨＡが第一胃においてごく一部分解されず、そのため小腸で吸収された後に、補充したＭＨＡの少なくとも２０〜４０％が代謝に取り入れられると主張されている。対照的に、その他数多くの刊行物では、反芻動物におけるＭＨＡの作用様式が異なる形で考察されている。したがって、例えば、ＷＯ２０００／２８８３５では、ＭＨＡを６０〜１２０ｇ／日／匹ときわめて多量に投与しなければ、ＭＨＡが第一胃を首尾よく通過し、最終的に小腸に到達して吸収されないことが記載されている。しかし、これはもはや経済的に効率的ではない。
【０００７】
Ｄ，Ｌ−メチオニンまたはラセミ体ＭＨＡなどのメチオニン生成物が反芻動物に効率よく利用できるようにするには、第一胃の分解から保護される形態を使用しなければならない。この場合の問題は、メチオニンに可能な限り高い第一胃安定性をもたらしながらも、腸におけるメチオニンの優れた効率的な吸収を確保する、適切なメチオニン生成物を見つけることである。この場合、Ｄ，Ｌ−メチオニンまたはラセミ体ＭＨＡにこれらの特性をもたらす可能性は複数存在する。
【０００８】
ａ） 物理的保護：
適切な保護層を適用するか、またはメチオニンを保護マトリックスに分散させることによって、高い第一胃安定性を達成することができる。その結果、メチオニンは、実質的に喪失することなく第一胃を通過することができる。さらなる過程で、保護層は次いで、例えば第四胃において酸加水分解により開放または除去された後、放出されたメチオニンは、小腸において動物により吸収される。保護層または保護マトリックスは、例えば脂質、無機材料および炭水化物などの複数の物質の組み合わせから構成されてもよい。例えば、以下の生成物形態が市販されている。
【０００９】
ｉ） Ｎｉｓｓｏ Ａｍｅｒｉｃａ社のＭｅｔ−Ｐｌｕｓ（商標）は、Ｄ，Ｌ−メチオニン含有量が６５％である脂質保護メチオニンである。保護マトリックスは、例えばラウリン酸などの長鎖脂肪酸のカルシウム塩から構成される。ブチル化ヒドロキシトルエンが防腐剤の役割を果たす。
【００１０】
ｉｉ） Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ社のＭｅｐｒｏｎ（登録商標）Ｍ８５は、Ｄ，Ｌ−メチオニン、デンプンおよびステアリン酸からなるコアを有する炭水化物保護メチオニンである。エチルセルロースが保護層として使用される。本生成物のメチオニン含有量は８５％である。
【００１１】
ｉｉｉ） Ａｄｉｓｓｅｏ社のＳｍａｒｔａｍｉｎｅ（商標）Ｍは、ポリマー保護メチオニンである。ペレットは、ステアリン酸に加えて、少なくとも７０％のＤ，Ｌ−メチオニンを含有する。保護層はビニルピリジン−スチレンコポリマーを含有する。
【００１２】
物理的保護は、第一胃におけるメチオニンの微生物分解を防止し、その結果、動物におけるメチオニンの供給および利用を増加させることができるが、いくつかの重大な欠点がある。
【００１３】
通常、メチオニンの生成または被覆は、技術的に複雑で複合的な方法であり、そのため費用がかかる。加えて、最終ペレットの表面被覆は、飼料投与時の機械的ストレスおよび摩耗により容易に損傷を受ける可能性があり、保護の低減または完全な喪失を生じる可能性がある。したがって、保護メチオニンペレットをより大きな混合飼料ペレットに加工して、再ペレット化することも不可能であり、というのも、このように加工した結果も同様に保護層が機械的ストレスにより分解されてしまうためである。混合飼料のペレット化は広く普及している飼料加工方法であるため、こうしたやり方ではこのような生成物の使用が大幅に制限されてしまう。
【００１４】
ｂ） 化学的保護：
メチオニンの第一胃安定性の増強は、実行できる純粋に物理的な保護方法に加えて、化学構造を修飾すること、例えばカルボン酸基をエステル化することによっても達成することができる。現在、以下の生成物が市販されているか、または文献に記載されている。
【００１５】
ｉ） 例えば、Ｄ，Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルメチオニンなどのメチオニンエステル：このエステルはすでに試験が行われたが、中程度の第一胃安定性しか示されなかった（Ｌｏｅｒｃｈ ａｎｄ Ｏｋｅ； "Ｒｕｍｅｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｒｕｍｉｎａｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ" ｉｎ "Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ" Ｖｏｌ．３，１９８９，１８７−２００，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ）。対照的に、Ｄ，Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルメチオニンについては、ＷＯ００２８８３５において、８０％の生物価が発表されている。
【００１６】
ｉｉ） Ａｄｉｓｓｅｏ社のＭｅｔａｓｍａｒｔ（商標）は、ＭＨＡのラセミ体イソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）である。この化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ ｃｏｍｐａｎｙ Ｎｏｖｕｓにより"Ｓｅｑｕｅｎｔ"という商標でも市販されている。ＷＯ００２８８３５では、反芻動物におけるＨＭＢｉの生物価が少なくとも５０％であると発表された。この場合は、とりわけ、第一胃壁を介した疎水性ＨＭＢｉの驚くほど急速な吸収が、決定的な役割を果たす。次いで、エステルは血液中でＭＨＡに加水分解され、酸化とその後のアミノ基転移の後にＬ−メチオニンに変換される。
【００１７】
ＥＰ１３５８８０５でも、ＨＭＢｉの同等の生物価が発表されている。これらの試験では、ＨＭＢｉが多孔質担体に適用されている。さらなる刊行物では、同様に約５０％のＨＭＢｉが第一胃壁を介して吸収されることを、欧州委員会が報告している（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ： Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ＨＭＢｉ； ２５ Ａｐｒｉｌ ２００３）。Ｇｒａｕｌｅｔらは、２００４年にＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｆｅｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２６９）において、ＨＭＢｉのイソプロピル基の親油性により、第一胃壁を介したより良好な分散が可能になることを報告している。
【００１８】
ＨＭＢｉの生成に関しては、２つの異なる方法が発表されている。例えば、一方においてＨＭＢｉは、対応するシアノヒドリンから１段階で直接合成することができる（ＷＯ００−５９８７）。この場合、イソプロピルエステルを生じるエステル化は、予めＭＨＡを分離する必要なくｉｎ ｓｉｔｕで行われる。対照的に、もう一つの方法では、イソプロパノールを用いて純粋なＭＨＡをエステル化する（ＷＯ０１−５８８６４およびＷＯ０１−５６９８０）。いずれの場合も、合成には、費用がかかる上に高い危険性も伴う青酸が使用される。
【００１９】
また最近では、養殖部門（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｎａｔｉｏｎ（ＦＡＯ）Ｆｉｓｈｅｒｉｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ "Ｓｔａｔｅ ｏｆ Ｗｏｒｌｄ Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ ２００６"，２００６，Ｒｏｍｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ Ｐｏｌｉｃｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＩＦＰＲＩ）"Ｆｉｓｈ ２０２０：Ｓｕｐｐｌｙ ａｎｄ Ｄｅｍａｎｄ ｉｎ Ｃｈａｎｇｉｎｇ Ｍａｒｋｅｔｓ"，２００３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）でも重要となってきている。食用の海水動物および淡水動物（具体的には、魚類および甲殻類）の養殖でも、メチオニンの供給に特定の生成物形態が必要となっている。
【００２０】
水産養殖で商業的に捕獲されている魚類および甲殻類の供給においては、第一に、飼料投与時の生成物が水性環境で十分な安定性が維持されるようにするために、そして第二に、最終的に動物が摂取するメチオニン生成物が動物生命体において最適に利用されるようにするため、それに応じて保護された生成物形態が必要となる。
【００２１】
一般的な目的は、新規メチオニン代替物に基づく動物の栄養補給において飼料および飼料添加物を提供することである。
【００２２】
先行技術の欠点を背景にした状況下では、とりわけ、化学的に保護されたメチオニン生成物を家畜に提供することが目的であった。具体的には、この生成物は、反芻動物、とりわけ乳牛のための使用において第一胃安定性を持たなければならない。前記生成物はまた、水産養殖の魚類および甲殻類の栄養補給における使用に可能な限り適していなければならない。この方法では、Ｄ，Ｌ−メチオニンおよびＭＨＡの他にも、可能な限り既知の生成物の欠点を有さないか、わずかな程度しか有さないさらに効率的なメチオニン供給源が動物に利用できなければならない。
【００２３】
さらなる目的は、生物価がきわめて高く、取扱性と保存性に優れる上に、従来の混合飼料加工（具体的には、ペレット化）の条件下における安定性にも優れていなければならない飼料および飼料添加物を見つけることであった。このような生成物は、反芻動物の場合、混合飼料の加工／供給が大幅に簡素化され標準化されるという利点を有すると考えられ、それにより牛乳生産の経済的効率だけでなく品質も向上すると考えられる。
【００２４】
これらの目的の他、明示的に記載されていないものの、本明細書で考察する状況から容易に導き出すか、結論づけることができるさらなる目的も、本発明の複素環化合物、ならびに式Ｉおよび式ＩＩの前記化合物の誘導体により、具体的には、好ましくはニワトリ、ブタ、反芻動物、魚類および甲殻類のための飼料としての前記化合物の使用により達成される。
【００２５】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
［式中、ＸはＯまたはＮＲであり、ＲはＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール（具体的には、フェニル）またはアラルキル（具体的には、ベンジル）であり、Ｒ1、Ｒ2は、同一であるか異なっており、いずれの場合もＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリル、アリール（具体的には、フェニル）またはアラルキル（具体的には、ベンジル）であるか、あるいはＲ1およびＲ2は、一緒になって、場合によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ2−Ｃ6アルキレン基である］
の化合物に関する。
【００２６】
化合物Ｉの利点は、例えば、Ｒ1、Ｒ2がＨであるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルなどの低級アルキル残基である場合に、これらが液体の無色透明な成分であることである。第二に、式Ｉの成分は、市販される２−ヒドロキシ−４−メチルチオエチル酪酸（ＭＨＡモノマー）とは全く対照的に、二量体副産物およびオリゴマー副産物を含まない。これは、ＭＨＡモノマーまたはＤ，Ｌ−メチオニン自体よりも生物学的利用能が有意に低い、前記化合物の二量体エステルおよび高級オリゴマーエステル（縮合物）と平衡状態にあるものである。そのため、ＭＨＡは、類似の乳酸と同様に、所望のモノマーの方向への平衡状態に影響を及ぼすために、８８パーセント濃度の水溶液として市販されている。
【００２７】
対照的に、本発明の成分は、水で希釈する必要がなく、そのため純粋な活性化合物が利用可能である。さらに、本発明の成分は、具体的にはＲ1、Ｒ2がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピルである場合に、容易に蒸留することもできるため、実質的に１００％の純度のこれらの新規物質を、技術的に容易に実施できる方法で達成することができ、このことは顕著な加工上の利点であり、したがって経済的な利点でもある。
【００２８】
液体化合物ＩおよびＩＩは、ＸがＯである場合はいずれも、液体飼料添加物として直接使用することができ、このことは、特定の用途に、具体的には、混合飼料の操作において、超小型構成部品と呼ばれる液体計量系がすでに利用可能な場合に、利点をもたらす。しかし、場合により、これらの成分は、性質が無機であっても有機であってもよくかつ飼料に適していなければならない固体担体に適用することも可能であり、したがって、固体計量系のみが利用可能な場合に、例えばＤ，Ｌ−メチオニンと同様に容易に従来の飼料添加物として取り扱うことができる固体飼料添加物を、簡単な方法で生成することができる。
【００２９】
このような無機担体は、シリカ（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ−Ｄｅｇｕｓｓａ社のＳｉｐｅｒｎａｔ）またはケイ酸塩の他、アルミナもしくはゼオライト（例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウムもしくはケイ酸ナトリムアルミニウム）または金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム）のそれぞれ別個のものであっても、あるいはこのような担体の２つ以上が混合したものであってもよい。
【００３０】
このような有機担体は、例えば、アルギン酸塩、ステアリン酸塩、デンプンおよびガムであってもよい。好ましいものは、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウムもしくはアルギン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアラビアゴムのそれぞれ別個のものであるか、あるいはこのような担体の２つ以上が混合したものである。
【００３１】
この方法では、１００％未満の濃度の本発明の成分を、これが望ましい場合は、標的とする方法で設定することもできる。
【００３２】
好ましいものは、式Ｉ［式中、ＸはＯである］の化合物であるが、というのも、前記化合物はアセタールとエステルのいずれでもあるためであり、かつこの場合、生物中での加水分解では、モノマーＭＨＡが直接形成され、その後代謝されるためである。この場合、対応するカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏは同時に放出される。
【００３３】
この場合、好ましいものは、式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルである］の化合物である。生理学的な理由から、具体的には、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3を有する化合物４がこの場合好ましく、というのも、ＭＨＡの放出では、生理学的に無害であるアセトンのみが形成されるためである。しかし、混合飼料におけるメチオニンの濃度が典型的には０．１〜０．５質量％等量と少ないために、他のＲ1、Ｒ2基、ならびにＭＨＡを生じる加水分解においてこれに応じて放出されるカルボニル化合物もまた妥当であると認められる。
【００３４】
さらに好ましいものは、化合物２（実施例を参照）［式中、Ｒ1＝Ｒ2はＨである］および化合物６［式中、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチルである］である。化合物Ｉ［式中、ＸはＯであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はフェニルである］もまたこの場合好ましく、というのも、前記化合物の加水分解では、苦扁桃などの植物生成物においても生じるベンズアルデヒドが形成されるためである。２の加水分解では、カルボニル化合物としてホルムアルデヒドが形成され、これはさらに、それ自体が飼料成分として重要であるギ酸塩へと容易に酸化される。
【００３５】
同様に、さらに好ましいものは、一般式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2）5である］の化合物７であり、というのも、前記化合物の加水分解では、シクロヘキサノンが放出されるためである。
【００３６】
また、本発明の状況において好ましい化合物は、式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物である。前記化合物の加水分解では、対応するカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏに加えて、アンモニアが同時に放出される。このアンモニアこそがまさに、生物中で本発明の化合物ＩＩを代謝してアミノ酸メチオニンを生じるために使用されるモル等量のＮＨ3である。
【００３７】
この場合、好ましいものは、化合物Ｉ［式中、ＸはＮＨであり、Ｒ1＝Ｒ2はＨである］である。前記化合物の加水分解では、カルボニル化合物としてホルムアルデヒドが形成され、これはさらに、それ自体が飼料成分として重要であるギ酸塩へと容易に酸化される。
【００３８】
また、好ましいものは、化合物１２［式中、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はフェニルである］である。前記化合物の加水分解では、苦扁桃の天然成分であるベンズアルデヒドがカルボニル化合物として形成される。
【００３９】
また、好ましいものは、式Ｉ［式中、ＸはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルである］の化合物である。
【００４０】
この場合、中でもとりわけ好ましいものは、化合物１０［式中、Ｒ1＝Ｒ2はＣＨ3である］であり、前記化合物の加水分解では、ＮＨ3およびアセトンのみが放出される。
【００４１】
しかし、化合物１３［式中、Ｒ1はＣＨ3であり、Ｒ2はＣ2Ｈ5である］および化合物１４［式中、Ｒ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2）5である］もまた、新規の興味深い飼料成分である。
【００４２】
さらには、式ＩＩ［式中、ＸはＯである］を有する化合物８も発見された。この物質は室温で液体である。加水分解ではモノマーＭＨＡを直接生じ、副産物としてＣＯ2を唯一生じるが、これはいかなる場合にも、生物の自然な代謝で生じるものであるため、全く無害なものである。このことは、動物の栄養補給において顕著な利点である。
【００４３】
同様に興味深い対応物は、式ＩＩ［式中、ＸはＮＨである］を有する化合物１５であり、これは無色の固体である。同様に加水分解ではＭＨＡモノマー（２−ヒドロキシ−４−メチルチオエチル酪酸）を直接生じ、さらなる副産物としてＣＯ2の他にＮＨ3も生じるが、これも同様に、生物の自然な代謝で生じるもので、ヒドロキシ酸ＭＨＡモノマーからアミノ酸を形成するために等量のＮＨ3として準備されるため、なおさらなる利点となり得る。
【００４４】
本発明の一般式ＩおよびＩＩのすべての成分は、原則として家畜の栄養補給のための使用に適しているが、というのも、化合物の生理的代謝において２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチレートとして放出され、最終的な反応でメチオニンを生じるメチオニンヒドロキシ類似体の親物質をすべてが含有するためである。このような化学的に保護されたメチオニン類似体のさらなる利点については、冒頭および本明細書で先に記載している。このような化学的に保護された生成物形態は、第一に、給餌の際だけでなく水性環境においても十分な安定性を有しており、第二に、動物生命体に利用可能である。動物種、ならびに飼料マトリックスおよび飼料の状態に応じて、当業者は、好ましくはいずれかの成分を検討するであろう。
【００４５】
このような化合物は、具体的には家禽、ブタ、反芻動物の栄養補給に使用できるだけでなく、魚類または甲殻類の栄養補給にも使用できる。また、一般式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１つを含有する、家畜の栄養補給のための飼料混合物も、本発明の主題であり、さらに、家畜の栄養補給のための飼料混合物の製造におけるこれらの化合物の対応する使用も、本発明の主題である。
【００４６】
また、一般式ＩまたはＩＩの化合物を製造する対応する方法も、本発明の主題である。
【００４７】
このような方法は、一般式ＩＩＩ
【化２】
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ上述の意味を有する］
の化合物から進められる。ＸがＯの場合、ＩＩＩは２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（化合物３、ＭＨＡモノマー）であり、これは、その塩の１つ、好ましくはカルシウム塩から酸を用いてｉｎ ｓｉｔｕにて生成することもできる（化合物１、実施例１を参照）。ＸがＮＨの場合、ＩＩＩは２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチルアミド（化合物９、ＭＨＡアミド）であり、これは既知の加水分解法、例えば、５５〜７０パーセント濃度の硫酸を使用することによって、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリルから得ることができる。
【００４８】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩの化合物を、遊離またはアセタール化形態のカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏと、適切な場合は溶媒の存在下において反応させることを含む、方法に関する。この場合に適切な溶媒は、例えば、共留剤として同時に作用することができるトルエンまたはクロロホルムの他、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドである。しかし、具体的には、使用したカルボニル化合物がケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである場合には、当該化合物を溶媒として同時に用いるのが特に有利である。過剰なカルボニル化合物は、反応が完了したときに従来の方法により容易に回収することができ、直接再使用できるだけなく、適切な場合はさらに精製した後にも再使用できる。
【００４９】
このような方法は、好ましくは酸触媒下で実施される。使用される触媒は、適切なルイス酸またはブレンステッド酸である。
【００５０】
好ましい触媒は、ブレンステッド酸としてはＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈであり、ルイス酸としてはＺｎＣｌ2、ＣｕＳＯ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＭｇＣｌ2およびＭｇＢｒ2である。触媒は、反応の完了後に従来の方法により容易に回収することができ、直接再使用できるだけなく、適切な場合はさらに精製した後にも再使用できる。
【００５１】
カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏの代わりに、ジメチルアセタールまたはジエチルアセタールを使用することも可能である。得られるメタノールまたはエタノールは、反応混合物から、好ましくは蒸留によって回収することができる。
【００５２】
また、カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏを直接使用した場合に、縮合反応時に形成された水を、反応混合物から除去することも有利である。
【００５３】
形成された水またはアルコールを反応混合物から除去することによって、所望の縮合物においてより高い変換率とより高い選択性が達成される。さらに、水／アルコールの除去には、例えばトルエンなどの共留剤も使用することができ、水またはアルコールを共沸混合物の形態で蒸留により除去することができる。
【００５４】
本発明はまた、式ＩＩの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩ
【化３】
の化合物を、カルボン酸誘導体Ｘ1Ｘ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一であるか異なっており、互いが別個に塩素、またはＯＣＣｌ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、または窒素を介して結合したイミダゾリルもしくはトリアゾリルであってもよい］と反応させることを含む、方法にも関する。
【００５５】
ホスゲン（Ｘ1、Ｘ2＝Ｃｌ）が試薬として問題があるため、好ましくは、容易に取扱可能なジホスゲン（Ｘ1＝Ｃｌ、Ｘ2＝ＯＣＣｌ3）が反応性炭酸等価物として使用される。しかし、カルボン酸ジメチルまたはカルボン酸ジエチル、および例えばカルボニルジイミダゾールなどの記載した窒素含有カルボン酸等価物もきわめて適しており、容易に取扱可能である。
【００５６】
このような反応は、酸だけでなく塩基触媒下でも有利に実施することができる。使用できる酸触媒は、上記のブレンステッド酸またはルイス酸である。塩基性触媒として適切な化合物は、具体的には、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドあるいはカルシウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの、Ｃ1−Ｃ4アルコールのアルカリ金属アルコキシドである。
【００５７】
式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物を製造するのに適切なさらなる方法の変形例は、式ＩＶ
【化４】
の２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリルを、カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ1およびＲ2は上述の意味を有する］と、酸およびカルボン酸無水物の存在下において反応させることを含む。これは、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチルアミド（ＭＨＡアミド）の前駆体が不要になるという利点を有する。
【００５８】
このような方法の変形例において、使用する酸は好ましくは硫酸および／または酢酸であり、カルボン酸無水物は好ましくは無水酢酸である。
【００５９】
すべての方法の変形例は、単純な方法で、かつある程度良好からきわめて良好の収率で実施することができるという利点を有する。
【００６０】
本明細書で以降に示す実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものであり、制限するものではない。
【００６１】
実施例１：
２相混合物におけるブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）およびホルマリン溶液からの５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）の合成：
【化５】
【００６２】
１０．０ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）を、１５０ｍＬの水および１５０ｍＬのトルエンを入れた５００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、３．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の９７％濃度硫酸と混合した。５０ｇ（０．５８ｍｏｌ、１９．６当量）の３７％濃度ホルマリン溶液を加えた後、混合物を沸騰温度に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。冷却後、相を分離し、水相を各回５０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。合わせた有機相を５０ｍＬのＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、得られた粗生成物を蒸留した（沸点：１２５℃／１．５ｍｂａｒ）。これにより、７．７ｇ（４７．６ｍｍｏｌ、収率：８１％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）が無色の液体として生成された。
【００６３】
【００６４】
実施例２：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびトリオキサンまたはパラホルムアルデヒドからの５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）の合成：
【化６】
【００６５】
５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）および５．０ｇ（５５．５ｍｍｏｌ、１．６７当量）の１，３，５−トリオキサン（あるいは５．０ｇのパラホルムアルデヒド）を、５０ｍＬのトルエンを入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、スパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸と混合し、加熱沸騰させた。１２時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、得られた粗生成物を真空蒸留した。これにより、４．６ｇ（２８．５ｍｍｏｌ、収率：８６％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）が無色の液体として生成された。ＮＭＲデータは、実施例１のものと一致していた。
【００６６】
実施例３：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）の合成：
【化７】
【００６７】
５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、１００ｍＬのアセトンを入れた２５０ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、数滴のトリフルオロメタンスルホン酸または硫酸と混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、１００ｍＬのジエチルエーテルに抽出し、各回２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で２回抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた粗生成物をＶｉｇｒｅｕｘカラムにより真空蒸留した（沸点：１２２℃／１ｍｂａｒ）。これにより、５．２ｇ（２７．４ｍｍｏｌ、収率：８２％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）が無色の油状物として生成された。
【００６８】
【００６９】
実施例４：
ルイス酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）の合成：
【化８】
【００７０】
１．０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、２０ｍＬのアセトンを入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、１．０当量のルイス酸（８９３ｍｇのＺｎＣｌ2、あるいは１．６９ｇのＭｇＢｒ2・２Ｅｔ2Ｏまたは１．３８ｇのＢＦ3・２Ｈ2Ｏ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、１００ｍＬのジエチルエーテルに抽出し、５０ｍＬの水で洗浄し、各回２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。次にエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた粗生成物をクーゲルロール・ボール−チューブ装置で真空蒸留した。これにより、１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ、収率：８７％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）が無色の油状物として生成された。ＮＭＲデータは、実施例３のものと一致していた。
【００７１】
実施例５：
ケタール交換による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）の合成：
【化９】
【００７２】
５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）および５．０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ、１．４４当量）の２，２−ジメトキシプロパンを、５０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、加熱沸騰させた。３時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した後、得られた粗生成物を真空蒸留した。これにより、５．６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ、収率：８９％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）が無色の油状物として生成された。ＮＭＲデータは、実施例３のものと一致していた。
【００７３】
実施例６：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびエチルメチルケトンからの２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５）の合成：
【化１０】
【００７４】
３５．０ｇ（２０５ｍｍｏｌ）の８８％濃度２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、３５０ｍＬのエチルメチルケトンに加え、環流下で５時間保持した。混合物を冷却した後、溶媒を、得られた水と一緒にロータリーエバポレーターで抽出し、残渣を真空蒸留した（沸点：１０３℃、０．４ｍｂａｒ）。これにより、２６．５ｇ（ ｍｍｏｌ、収率：５６％）の２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５）が無色の液体として生成された。抽出したエチルメチルケトンをＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後、次の反応に再度使用することができた。
【００７５】
【００７６】
実施例７：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（６）の合成
ブレンステッド酸触媒作用下における２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）およびピバルアルデヒド：
【化１１】
【００７７】
６．７７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）を、１３．８ｇの濃塩酸と、撹拌下および氷冷下で緩徐に混合し、明澄な溶液が形成された。その後、保護ガス雰囲気下で、１５ｍＬのトルエンおよび３．４５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したピバルアルデヒドを加え、７５℃に加熱すると、２相混合物が明澄になった。次に混合物をこの温度で７時間撹拌した。冷却すると、２相が形成された。有機トルエン相を分離し、水相を各回１０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。合わせた有機層を、各回１５ｍＬの水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過後にロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、得られた粗生成物から高真空下で最終溶媒残渣を取り除いた。これにより、２．６２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、収率：３０％）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン４−オン（６）が、わずかに黄色を帯びた油状物として生成された。
【００７８】
【００７９】
実施例８：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびシクロヘキサノンからの３−（２−（メチルチオ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（７）の合成
【化１２】
【００８０】
１０．０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）および１３．１ｇ（１３３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のシクロヘキサノンを、１００ｍＬのＴＨＦを入れた２５０ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、数滴のトリフルオロメタンスルホン酸と混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を、１０ｍＬのジクロロメタンと９０ｍＬのｎ−ヘキサンの混合物１００ｍＬに溶解し、各回５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液（１５：１）を使用してシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付した。ロータリーエバポレーターでの濃縮後、最終溶媒残渣を高真空下で除去した。これにより、１１．２ｇ（４８．６ｍｍｏｌ、収率：７３％）の３−（２−（メチルチオ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（７）が無色の液体として生成された。
【００８１】
【００８２】
実施例９：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびジホスゲンからの５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（８）の合成
【化１３】
【００８３】
１．５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦを入れた５０ｍＬのシュレンクフラスコの中に入れ、アルゴン雰囲気下で１．５ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）のジホスゲンを１５分間かけて加えた。３０ｍｇの活性炭を加えた後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応溶液をセライト床で濾過し、ロータリーエバポレーターにより室温で濃縮し、高真空下で４時間乾燥させた。これにより、１．１ｇ（９．７ｍｍｏｌ、収率：９７％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（８）が黄色を帯びた油状物として生成された。
【００８４】
【００８５】
実施例１０：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）の合成：
【化１４】
【００８６】
１４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、１５０ｍＬのトルエンを入れた、水分離器と還流冷却器を備えた２５０ｍＬの三口フラスコの中に入れ、１１．６ｇのアセトン（０．２ｍｏｌ）および０．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸と混合し、撹拌しながら沸騰温度まで緩徐に加熱した。濁った懸濁液は９０℃で明澄になった。溶液全体を環流下で１４時間沸騰させた。この間に、留去したトルエン相全体を２回排出した後、各回１１．６ｇのアセトンを２回補充した。混合物を冷却した後、濁った反応溶液を濾過し、濾液を１００ｍＬの希ＮａＨＣＯ3溶液で１回、各回１００ｍＬのＨ2Ｏで２回、続いて１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その後、トルエン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで真空抽出した。これにより、１３．２ｇの橙褐色をした油状物が生成され、これは緩徐に結晶化した。再結晶のため、３０ｍＬのｎ−ヘキサンを加え、混合物を沸騰温度まで短時間加熱した後、室温に冷却し、一晩放置した。翌日、結晶化した固体を濾取し、高真空下で乾燥させた。これにより、１１．５ｇ（０．０６ｍｏｌ、Ｍ＝１８９．２８ｇ／ｍｏｌ、収率：６０％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（８）が、わずかに黄色を帯びた固体として生成された（融点：８４℃）。
【００８７】
【００８８】
実施例１１：
ケタール交換による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）の合成：
【化１５】
【００８９】
１０．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、２５０ｍＬの三口フラスコ中で７０ｍＬの無水テトラヒドロフランに懸濁し、１３．９６ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジメトキシプロパンと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒をロータリーエバポレーターにより１００ｍｂａｒ／３０℃で除去した。油状残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、各回５０ｍＬの水で２回洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、得られた固体を１００ｍＬのｎ−ヘキサンから再結晶させ、濾取し、残った最終溶媒を高真空下で除去した。これにより、１１．８ｇ（６２ｍｍｏｌ、収率：９３％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）が無色の固体として生成された。ＮＭＲデータは、実施例１０のものと一致していた。
【００９０】
【００９１】
実施例１２：
１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパンカルボニトリル（１１）からの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）の合成：
【化１６】
【００９２】
１３．１ｇの９６％濃度１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパンカルボニトリル（１１）（０．１ｍｏｌ）および７．０ｇのアセトン（０．１２ｍｏｌ）を、１００ｍＬの三口フラスコ中で３０ｍＬの氷酢酸に１０℃で溶解した。次に、５ｍＬの無水酢酸（０．０５ｍｏｌ）を緩徐に滴加した。その後、１０ｍＬの濃硫酸および１０ｍｌの氷酢酸の混合物を０℃で緩徐に加えた。この間、反応溶液全体が０℃よりも温かくならないようにしなければならない。これにより、粘性を持ち、黄色を帯びた、かろうじて撹拌可能な懸濁液が生成された。添加の完了後、混合物を１０℃で１時間、続いて室温で１５分間撹拌した。反応溶液を氷（約１５０ｇ）に注いだ後、各回１００ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル相を飽和炭化水素ナトリウム溶液で１回、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。Ｎａ2ＳＯ4を濾取し、エーテルを真空抽出した。これにより、４．５ｇの橙褐色をした油状物が生成され、これをｎ−ヘキサンから再結晶させた。濾過を行い、最終溶媒残渣を高真空下で除去した後、２．８ｇ（１４．８ｍｍｏｌ、Ｍ＝１８９．２８ｇ／ｍｏｌ、収率：１５％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−４−オキサゾリジノン（１０）を、わずかに黄色を帯びた固体として分離した。ＮＭＲデータは、実施例１０のものと一致していた。
【００９３】
実施例１３：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの５−（２−（メチルチオ）エチル）−２−フェニルオキサゾリジン−４−オン（１２）の合成：
【化１７】
【００９４】
５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、１００ｍＬの三首フラスコ中で３５ｍＬの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、７．１ｇ（６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の新たに蒸留したベンズアルデヒドと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。明澄な反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１００ｍＬのジエチルエーテル中に抽出した。その後、混合物を各回３０ｍＬの水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、得られた生成物混合物を分別結晶化により分離した。１００ｍＬのジクロロメタン／ジエチルエーテル混液（１：１）から、合計２．８ｇの固体を分離した後、これをジエチルエーテルから再結晶させた。これにより、２．１ｇ（８．８ｍｍｏｌ、収率：２６％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−２−フェニルオキサゾリジン−４−オン（１２）が無色の固体として生成された（融点：１３０℃）。
【００９５】
【００９６】
実施例１４：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１３）の合成：
【化１８】
【００９７】
５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、１００ｍＬの三口フラスコ中で３５ｍＬの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、４．８ｇ（６７ｍｍｏｌ、２．０当量）のエチルメチルケトンと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を室温で５日間拌した。明澄な反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルに抽出し、各回３０ｍＬの水で３回、３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合物から２回再結晶させた。これにより、５．１ｇ（２４．９ｍｍｏｌ、収率：７４％）の２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１３）が無色の液体として生成された（融点：６２℃）。
【００９８】
【００９９】
実施例１５：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの２−（２−（メチルチオ）エチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１４）の合成：
【化１９】
【０１００】
１０．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−３−（メチルメルカプト）ブタンアミド（９）を、２５０ｍＬの三口フラスコ中で１５０ｍＬの無水トルエンに懸濁させ、３２．９ｇ（３３６ｍｍｏｌ、５．０当量）のシクロヘキサノンと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を加熱沸騰させ、この温度で１時間撹拌した。その後、反応溶液を冷却し、各回５０ｍＬの水で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより７０ｍｂａｒ／４０℃で除去した。得られた固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液から再結晶させ、濾取し、乾燥させ、最終溶媒残渣を高真空下で除去した。これにより、１２．４ｇ（５４ｍｍｏｌ、収率：８０％）の２−（２−（メチルチオ）エチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１４）が無色の固体として生成された（融点：１０９℃）。
【０１０１】
【０１０２】
実施例１６：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（１５）の合成
【化２０】
【０１０３】
５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−３−（メチルメルカプト）ブタンアミド（９）を、２５０ｍＬの三口フラスコ中で５０ｍＬのメタノールに懸濁させ、１０ｍＬの炭酸ジメチルを加えた後、混合物を９．０５ｇ（１６８ｍｍｏｌ、５．０当量）のナトリウムメトキシドと混合した。反応混合物を加熱沸騰させ、この温度で２４時間環流下で撹拌した。反応溶液を冷却し、１００ｍＬの冷水と２回混合し、各回５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用して３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより１５ｍｂａｒ／４０℃で濃縮し、冷蔵庫に一晩保存した。結晶化した固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物から繰り返し再結晶させた。濾過および乾燥後、最終溶媒残渣を真空下で除去した。これにより、２．８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、収率：３６．４％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（１５）が無色の固体として生成された。
【０１０４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−メチルチオエチル置換複素環および前記複素環の誘導体に関し、また、前記複素環の製造、ならびに飼料添加物としての、具体的には、例えばニワトリ、ブタ、反芻動物などの家畜だけでなく魚類および甲殻類（海産食物）の栄養補給のための前記複素環の使用にも関する。
【０００２】
メチオニン、リシンまたはトレオニンなどの必須アミノ酸は、飼料添加物として、動物の栄養補給にきわめて重要な成分である。これらの補充は、第一に動物のより迅速な成長を可能にするだけでなく、第二により効率的な飼料の利用も可能にする。これは大きな経済的利点である。飼料添加物の市場は、産業的にも経済的にも大きな重要性を持つ。さらに、この市場は、とりわけ、例えば中国およびインドなどの国においてますます重要性が高まっていることから、強力な成長市場でもある。
【０００３】
ＷＯ２００４／００８８７４には、とりわけ、メチオニン（２−アミノ−４−メチルチオ酪酸）が多くの動物種にとって第一制限アミノ酸であることが開示されている。例えば乳牛の場合、例えば量および品質の面から効率的な牛乳の生産は、メチオニンの十分な摂取に大きく依存している。この場合、能力の高い乳牛のメチオニン要求量は、第一胃で形成される微生物タンパク質によっても、または第一胃で分解されない飼料のタンパク質によってもまかなうことができない（Ｇｒａｕｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｆｅｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００４），２６９）。したがって、牛乳生産の経済的効率および牛乳の品質を向上させるために、飼料にメチオニンを補充するのが有利である。
【０００４】
例えば家禽およびブタなどの単胃動物の場合は、Ｄ，Ｌ−メチオニン、およびＤ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＨＭＢ）という化学名を有するメチオニンヒドロキシ類似体（ＭＨＡ）が、飼料添加物として従来使用されている。これにより、生物中でＬ−メチオニンの利用可能量が増えており、ひいては動物にとって成長に利用可能となっている。
【０００５】
これとは対照的に、反芻動物では飼料へのメチオニンの補充が効果的ではない。なぜなら、反芻動物の第一胃の中の微生物により大部分が分解されてしまうためである。したがって、この分解のために、補充したメチオニンのごくわずかしか動物の小腸にまで通過せず、ここでメチオニンは一般的には血液に吸収される。
【０００６】
ＷＯ９９／０４６４７には、反芻動物へのＭＨＡの使用について記載されている。前記刊行物では、ＭＨＡが第一胃においてごく一部分解されず、そのため小腸で吸収された後に、補充したＭＨＡの少なくとも２０〜４０％が代謝に取り入れられると主張されている。対照的に、その他数多くの刊行物では、反芻動物におけるＭＨＡの作用様式が異なる形で考察されている。したがって、例えば、ＷＯ２０００／２８８３５では、ＭＨＡを６０〜１２０ｇ／日／匹ときわめて多量に投与しなければ、ＭＨＡが第一胃を首尾よく通過し、最終的に小腸に到達して吸収されないことが記載されている。しかし、これはもはや経済的に効率的ではない。
【０００７】
Ｄ，Ｌ−メチオニンまたはラセミ体ＭＨＡなどのメチオニン生成物が反芻動物に効率よく利用できるようにするには、第一胃の分解から保護される形態を使用しなければならない。この場合の問題は、メチオニンに可能な限り高い第一胃安定性をもたらしながらも、腸におけるメチオニンの優れた効率的な吸収を確保する、適切なメチオニン生成物を見つけることである。この場合、Ｄ，Ｌ−メチオニンまたはラセミ体ＭＨＡにこれらの特性をもたらす可能性は複数存在する。
【０００８】
ａ） 物理的保護：
適切な保護層を適用するか、またはメチオニンを保護マトリックスに分散させることによって、高い第一胃安定性を達成することができる。その結果、メチオニンは、実質的に喪失することなく第一胃を通過することができる。さらなる過程で、保護層は次いで、例えば第四胃において酸加水分解により開放または除去された後、放出されたメチオニンは、小腸において動物により吸収される。保護層または保護マトリックスは、例えば脂質、無機材料および炭水化物などの複数の物質の組み合わせから構成されてもよい。例えば、以下の生成物形態が市販されている。
【０００９】
ｉ） Ｎｉｓｓｏ Ａｍｅｒｉｃａ社のＭｅｔ−Ｐｌｕｓ（商標）は、Ｄ，Ｌ−メチオニン含有量が６５％である脂質保護メチオニンである。保護マトリックスは、例えばラウリン酸などの長鎖脂肪酸のカルシウム塩から構成される。ブチル化ヒドロキシトルエンが防腐剤の役割を果たす。
【００１０】
ｉｉ） Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ社のＭｅｐｒｏｎ（登録商標）Ｍ８５は、Ｄ，Ｌ−メチオニン、デンプンおよびステアリン酸からなるコアを有する炭水化物保護メチオニンである。エチルセルロースが保護層として使用される。本生成物のメチオニン含有量は８５％である。
【００１１】
ｉｉｉ） Ａｄｉｓｓｅｏ社のＳｍａｒｔａｍｉｎｅ（商標）Ｍは、ポリマー保護メチオニンである。ペレットは、ステアリン酸に加えて、少なくとも７０％のＤ，Ｌ−メチオニンを含有する。保護層はビニルピリジン−スチレンコポリマーを含有する。
【００１２】
物理的保護は、第一胃におけるメチオニンの微生物分解を防止し、その結果、動物におけるメチオニンの供給および利用を増加させることができるが、いくつかの重大な欠点がある。
【００１３】
通常、メチオニンの生成または被覆は、技術的に複雑で複合的な方法であり、そのため費用がかかる。加えて、最終ペレットの表面被覆は、飼料投与時の機械的ストレスおよび摩耗により容易に損傷を受ける可能性があり、保護の低減または完全な喪失を生じる可能性がある。したがって、保護メチオニンペレットをより大きな混合飼料ペレットに加工して、再ペレット化することも不可能であり、というのも、このように加工した結果も同様に保護層が機械的ストレスにより分解されてしまうためである。混合飼料のペレット化は広く普及している飼料加工方法であるため、こうしたやり方ではこのような生成物の使用が大幅に制限されてしまう。
【００１４】
ｂ） 化学的保護：
メチオニンの第一胃安定性の増強は、実行できる純粋に物理的な保護方法に加えて、化学構造を修飾すること、例えばカルボン酸基をエステル化することによっても達成することができる。現在、以下の生成物が市販されているか、または文献に記載されている。
【００１５】
ｉ） 例えば、Ｄ，Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルメチオニンなどのメチオニンエステル：このエステルはすでに試験が行われたが、中程度の第一胃安定性しか示されなかった（Ｌｏｅｒｃｈ ａｎｄ Ｏｋｅ； "Ｒｕｍｅｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｒｕｍｉｎａｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ" ｉｎ "Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ" Ｖｏｌ．３，１９８９，１８７−２００，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ）。対照的に、Ｄ，Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルメチオニンについては、ＷＯ００２８８３５において、８０％の生物価が発表されている。
【００１６】
ｉｉ） Ａｄｉｓｓｅｏ社のＭｅｔａｓｍａｒｔ（商標）は、ＭＨＡのラセミ体イソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）である。この化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ ｃｏｍｐａｎｙ Ｎｏｖｕｓにより"Ｓｅｑｕｅｎｔ"という商標でも市販されている。ＷＯ００２８８３５では、反芻動物におけるＨＭＢｉの生物価が少なくとも５０％であると発表された。この場合は、とりわけ、第一胃壁を介した疎水性ＨＭＢｉの驚くほど急速な吸収が、決定的な役割を果たす。次いで、エステルは血液中でＭＨＡに加水分解され、酸化とその後のアミノ基転移の後にＬ−メチオニンに変換される。
【００１７】
ＥＰ１３５８８０５でも、ＨＭＢｉの同等の生物価が発表されている。これらの試験では、ＨＭＢｉが多孔質担体に適用されている。さらなる刊行物では、同様に約５０％のＨＭＢｉが第一胃壁を介して吸収されることを、欧州委員会が報告している（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ： Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ＨＭＢｉ； ２５ Ａｐｒｉｌ ２００３）。Ｇｒａｕｌｅｔらは、２００４年にＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｆｅｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２６９）において、ＨＭＢｉのイソプロピル基の親油性により、第一胃壁を介したより良好な分散が可能になることを報告している。
【００１８】
ＨＭＢｉの生成に関しては、２つの異なる方法が発表されている。例えば、一方においてＨＭＢｉは、対応するシアノヒドリンから１段階で直接合成することができる（ＷＯ００−５９８７）。この場合、イソプロピルエステルを生じるエステル化は、予めＭＨＡを分離する必要なくｉｎ ｓｉｔｕで行われる。対照的に、もう一つの方法では、イソプロパノールを用いて純粋なＭＨＡをエステル化する（ＷＯ０１−５８８６４およびＷＯ０１−５６９８０）。いずれの場合も、合成には、費用がかかる上に高い危険性も伴う青酸が使用される。
【００１９】
また最近では、養殖部門（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｎａｔｉｏｎ（ＦＡＯ）Ｆｉｓｈｅｒｉｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ "Ｓｔａｔｅ ｏｆ Ｗｏｒｌｄ Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ ２００６"，２００６，Ｒｏｍｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ Ｐｏｌｉｃｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＩＦＰＲＩ）"Ｆｉｓｈ ２０２０：Ｓｕｐｐｌｙ ａｎｄ Ｄｅｍａｎｄ ｉｎ Ｃｈａｎｇｉｎｇ Ｍａｒｋｅｔｓ"，２００３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）でも重要となってきている。食用の海水動物および淡水動物（具体的には、魚類および甲殻類）の養殖でも、メチオニンの供給に特定の生成物形態が必要となっている。
【００２０】
水産養殖で商業的に捕獲されている魚類および甲殻類の供給においては、第一に、飼料投与時の生成物が水性環境で十分な安定性が維持されるようにするために、そして第二に、最終的に動物が摂取するメチオニン生成物が動物生命体において最適に利用されるようにするため、それに応じて保護された生成物形態が必要となる。
【００２１】
一般的な目的は、新規メチオニン代替物に基づく動物の栄養補給において飼料および飼料添加物を提供することである。
【００２２】
先行技術の欠点を背景にした状況下では、とりわけ、化学的に保護されたメチオニン生成物を家畜に提供することが目的であった。具体的には、この生成物は、反芻動物、とりわけ乳牛のための使用において第一胃安定性を持たなければならない。前記生成物はまた、水産養殖の魚類および甲殻類の栄養補給における使用に可能な限り適していなければならない。この方法では、Ｄ，Ｌ−メチオニンおよびＭＨＡの他にも、可能な限り既知の生成物の欠点を有さないか、わずかな程度しか有さないさらに効率的なメチオニン供給源が動物に利用できなければならない。
【００２３】
さらなる目的は、生物価がきわめて高く、取扱性と保存性に優れる上に、従来の混合飼料加工（具体的には、ペレット化）の条件下における安定性にも優れていなければならない飼料および飼料添加物を見つけることであった。このような生成物は、反芻動物の場合、混合飼料の加工／供給が大幅に簡素化され標準化されるという利点を有すると考えられ、それにより牛乳生産の経済的効率だけでなく品質も向上すると考えられる。
【００２４】
これらの目的の他、明示的に記載されていないものの、本明細書で考察する状況から容易に導き出すか、結論づけることができるさらなる目的も、本発明の複素環化合物、ならびに式Ｉおよび式ＩＩの前記化合物の誘導体により、具体的には、好ましくはニワトリ、ブタ、反芻動物、魚類および甲殻類のための飼料としての前記化合物の使用により達成される。
【００２５】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
［式中、ＸはＯまたはＮＲであり、ＲはＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール（具体的には、フェニル）またはアラルキル（具体的には、ベンジル）であり、Ｒ1、Ｒ2は、同一であるか異なっており、いずれの場合もＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリル、アリール（具体的には、フェニル）またはアラルキル（具体的には、ベンジル）であるか、あるいはＲ1およびＲ2は、一緒になって、場合によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ2−Ｃ6アルキレン基である］
の化合物に関する。
【００２６】
化合物Ｉの利点は、例えば、Ｒ1、Ｒ2がＨであるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピルなどの低級アルキル残基である場合に、これらが液体の無色透明な成分であることである。第二に、式Ｉの成分は、市販される２−ヒドロキシ−４−メチルチオエチル酪酸（ＭＨＡモノマー）とは全く対照的に、二量体副産物およびオリゴマー副産物を含まない。これは、ＭＨＡモノマーまたはＤ，Ｌ−メチオニン自体よりも生物学的利用能が有意に低い、前記化合物の二量体エステルおよび高級オリゴマーエステル（縮合物）と平衡状態にあるものである。そのため、ＭＨＡは、類似の乳酸と同様に、所望のモノマーの方向への平衡状態に影響を及ぼすために、８８パーセント濃度の水溶液として市販されている。
【００２７】
対照的に、本発明の成分は、水で希釈する必要がなく、そのため純粋な活性化合物が利用可能である。さらに、本発明の成分は、具体的にはＲ1、Ｒ2がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピルである場合に、容易に蒸留することもできるため、実質的に１００％の純度のこれらの新規物質を、技術的に容易に実施できる方法で達成することができ、このことは顕著な加工上の利点であり、したがって経済的な利点でもある。
【００２８】
液体化合物ＩおよびＩＩは、ＸがＯである場合はいずれも、液体飼料添加物として直接使用することができ、このことは、特定の用途に、具体的には、混合飼料の操作において、超小型構成部品と呼ばれる液体計量系がすでに利用可能な場合に、利点をもたらす。しかし、場合により、これらの成分は、性質が無機であっても有機であってもよくかつ飼料に適していなければならない固体担体に適用することも可能であり、したがって、固体計量系のみが利用可能な場合に、例えばＤ，Ｌ−メチオニンと同様に容易に従来の飼料添加物として取り扱うことができる固体飼料添加物を、簡単な方法で生成することができる。
【００２９】
このような無機担体は、シリカ（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ−Ｄｅｇｕｓｓａ社のＳｉｐｅｒｎａｔ）またはケイ酸塩の他、アルミナもしくはゼオライト（例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウムもしくはケイ酸ナトリムアルミニウム）または金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム）のそれぞれ別個のものであっても、あるいはこのような担体の２つ以上が混合したものであってもよい。
【００３０】
このような有機担体は、例えば、アルギン酸塩、ステアリン酸塩、デンプンおよびガムであってもよい。好ましいものは、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウムもしくはアルギン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアラビアゴムのそれぞれ別個のものであるか、あるいはこのような担体の２つ以上が混合したものである。
【００３１】
この方法では、１００％未満の濃度の本発明の成分を、これが望ましい場合は、標的とする方法で設定することもできる。
【００３２】
好ましいものは、式Ｉ［式中、ＸはＯである］の化合物であるが、というのも、前記化合物はアセタールとエステルのいずれでもあるためであり、かつこの場合、生物中での加水分解では、モノマーＭＨＡが直接形成され、その後代謝されるためである。この場合、対応するカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏは同時に放出される。
【００３３】
この場合、好ましいものは、式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルである］の化合物である。生理学的な理由から、具体的には、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3を有する化合物４がこの場合好ましく、というのも、ＭＨＡの放出では、生理学的に無害であるアセトンのみが形成されるためである。しかし、混合飼料におけるメチオニンの濃度が典型的には０．１〜０．５質量％等量と少ないために、他のＲ1、Ｒ2基、ならびにＭＨＡを生じる加水分解においてこれに応じて放出されるカルボニル化合物もまた妥当であると認められる。
【００３４】
さらに好ましいものは、化合物２（実施例を参照）［式中、Ｒ1＝Ｒ2はＨである］および化合物６［式中、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチルである］である。化合物Ｉ［式中、ＸはＯであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はフェニルである］もまたこの場合好ましく、というのも、前記化合物の加水分解では、苦扁桃などの植物生成物においても生じるベンズアルデヒドが形成されるためである。２の加水分解では、カルボニル化合物としてホルムアルデヒドが形成され、これはさらに、それ自体が飼料成分として重要であるギ酸塩へと容易に酸化される。
【００３５】
同様に、さらに好ましいものは、一般式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2）5である］の化合物７であり、というのも、前記化合物の加水分解では、シクロヘキサノンが放出されるためである。
【００３６】
また、本発明の状況において好ましい化合物は、式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物である。前記化合物の加水分解では、対応するカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏに加えて、アンモニアが同時に放出される。このアンモニアこそがまさに、生物中で本発明の化合物ＩＩを代謝してアミノ酸メチオニンを生じるために使用されるモル等量のＮＨ3である。
【００３７】
この場合、好ましいものは、化合物Ｉ［式中、ＸはＮＨであり、Ｒ1＝Ｒ2はＨである］である。前記化合物の加水分解では、カルボニル化合物としてホルムアルデヒドが形成され、これはさらに、それ自体が飼料成分として重要であるギ酸塩へと容易に酸化される。
【００３８】
また、好ましいものは、化合物１２［式中、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はフェニルである］である。前記化合物の加水分解では、苦扁桃の天然成分であるベンズアルデヒドがカルボニル化合物として形成される。
【００３９】
また、好ましいものは、式Ｉ［式中、ＸはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルである］の化合物である。
【００４０】
この場合、中でもとりわけ好ましいものは、化合物１０［式中、Ｒ1＝Ｒ2はＣＨ3である］であり、前記化合物の加水分解では、ＮＨ3およびアセトンのみが放出される。
【００４１】
しかし、化合物１３［式中、Ｒ1はＣＨ3であり、Ｒ2はＣ2Ｈ5である］および化合物１４［式中、Ｒ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2）5である］もまた、新規の興味深い飼料成分である。
【００４２】
さらには、式ＩＩ［式中、ＸはＯである］を有する化合物８も発見された。この物質は室温で液体である。加水分解ではモノマーＭＨＡを直接生じ、副産物としてＣＯ2を唯一生じるが、これはいかなる場合にも、生物の自然な代謝で生じるものであるため、全く無害なものである。このことは、動物の栄養補給において顕著な利点である。
【００４３】
同様に興味深い対応物は、式ＩＩ［式中、ＸはＮＨである］を有する化合物１５であり、これは無色の固体である。同様に加水分解ではＭＨＡモノマー（２−ヒドロキシ−４−メチルチオエチル酪酸）を直接生じ、さらなる副産物としてＣＯ2の他にＮＨ3も生じるが、これも同様に、生物の自然な代謝で生じるもので、ヒドロキシ酸ＭＨＡモノマーからアミノ酸を形成するために等量のＮＨ3として準備されるため、なおさらなる利点となり得る。
【００４４】
本発明の一般式ＩおよびＩＩのすべての成分は、原則として家畜の栄養補給のための使用に適しているが、というのも、化合物の生理的代謝において２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチレートとして放出され、最終的な反応でメチオニンを生じるメチオニンヒドロキシ類似体の親物質をすべてが含有するためである。このような化学的に保護されたメチオニン類似体のさらなる利点については、冒頭および本明細書で先に記載している。このような化学的に保護された生成物形態は、第一に、給餌の際だけでなく水性環境においても十分な安定性を有しており、第二に、動物生命体に利用可能である。動物種、ならびに飼料マトリックスおよび飼料の状態に応じて、当業者は、好ましくはいずれかの成分を検討するであろう。
【００４５】
このような化合物は、具体的には家禽、ブタ、反芻動物の栄養補給に使用できるだけでなく、魚類または甲殻類の栄養補給にも使用できる。また、一般式ＩまたはＩＩの化合物の少なくとも１つを含有する、家畜の栄養補給のための飼料混合物も、本発明の主題であり、さらに、家畜の栄養補給のための飼料混合物の製造におけるこれらの化合物の対応する使用も、本発明の主題である。
【００４６】
また、一般式ＩまたはＩＩの化合物を製造する対応する方法も、本発明の主題である。
【００４７】
このような方法は、一般式ＩＩＩ
【化２】
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ上述の意味を有する］
の化合物から進められる。ＸがＯの場合、ＩＩＩは２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（化合物３、ＭＨＡモノマー）であり、これは、その塩の１つ、好ましくはカルシウム塩から酸を用いてｉｎ ｓｉｔｕにて生成することもできる（化合物１、実施例１を参照）。ＸがＮＨの場合、ＩＩＩは２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチルアミド（化合物９、ＭＨＡアミド）であり、これは既知の加水分解法、例えば、５５〜７０パーセント濃度の硫酸を使用することによって、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリルから得ることができる。
【００４８】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩの化合物を、遊離またはアセタール化形態のカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏと、適切な場合は溶媒の存在下において反応させることを含む、方法に関する。この場合に適切な溶媒は、例えば、共留剤として同時に作用することができるトルエンまたはクロロホルムの他、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドである。しかし、具体的には、使用したカルボニル化合物がケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである場合には、当該化合物を溶媒として同時に用いるのが特に有利である。過剰なカルボニル化合物は、反応が完了したときに従来の方法により容易に回収することができ、直接再使用できるだけなく、適切な場合はさらに精製した後にも再使用できる。
【００４９】
このような方法は、好ましくは酸触媒下で実施される。使用される触媒は、適切なルイス酸またはブレンステッド酸である。
【００５０】
好ましい触媒は、ブレンステッド酸としてはＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈであり、ルイス酸としてはＺｎＣｌ2、ＣｕＳＯ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＭｇＣｌ2およびＭｇＢｒ2である。触媒は、反応の完了後に従来の方法により容易に回収することができ、直接再使用できるだけなく、適切な場合はさらに精製した後にも再使用できる。
【００５１】
カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏの代わりに、ジメチルアセタールまたはジエチルアセタールを使用することも可能である。得られるメタノールまたはエタノールは、反応混合物から、好ましくは蒸留によって回収することができる。
【００５２】
また、カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏを直接使用した場合に、縮合反応時に形成された水を、反応混合物から除去することも有利である。
【００５３】
形成された水またはアルコールを反応混合物から除去することによって、所望の縮合物においてより高い変換率とより高い選択性が達成される。さらに、水／アルコールの除去には、例えばトルエンなどの共留剤も使用することができ、水またはアルコールを共沸混合物の形態で蒸留により除去することができる。
【００５４】
本発明はまた、式ＩＩの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩ
【化３】
の化合物を、カルボン酸誘導体Ｘ1Ｘ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一であるか異なっており、互いが別個に塩素、またはＯＣＣｌ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、または窒素を介して結合したイミダゾリルもしくはトリアゾリルであってもよい］と反応させることを含む、方法にも関する。
【００５５】
ホスゲン（Ｘ1、Ｘ2＝Ｃｌ）が試薬として問題があるため、好ましくは、容易に取扱可能なジホスゲン（Ｘ1＝Ｃｌ、Ｘ2＝ＯＣＣｌ3）が反応性炭酸等価物として使用される。しかし、カルボン酸ジメチルまたはカルボン酸ジエチル、および例えばカルボニルジイミダゾールなどの記載した窒素含有カルボン酸等価物もきわめて適しており、容易に取扱可能である。
【００５６】
このような反応は、酸だけでなく塩基触媒下でも有利に実施することができる。使用できる酸触媒は、上記のブレンステッド酸またはルイス酸である。塩基性触媒として適切な化合物は、具体的には、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドあるいはカルシウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの、Ｃ1−Ｃ4アルコールのアルカリ金属アルコキシドである。
【００５７】
式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物を製造するのに適切なさらなる方法の変形例は、式ＩＶ
【化４】
の２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリルを、カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ1およびＲ2は上述の意味を有する］と、酸およびカルボン酸無水物の存在下において反応させることを含む。これは、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチルアミド（ＭＨＡアミド）の前駆体が不要になるという利点を有する。
【００５８】
このような方法の変形例において、使用する酸は好ましくは硫酸および／または酢酸であり、カルボン酸無水物は好ましくは無水酢酸である。
【００５９】
すべての方法の変形例は、単純な方法で、かつある程度良好からきわめて良好の収率で実施することができるという利点を有する。
【００６０】
本明細書で以降に示す実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものであり、制限するものではない。
【００６１】
実施例１：
２相混合物におけるブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）およびホルマリン溶液からの５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）の合成：
【化５】
【００６２】
１０．０ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）を、１５０ｍＬの水および１５０ｍＬのトルエンを入れた５００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、３．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の９７％濃度硫酸と混合した。５０ｇ（０．５８ｍｏｌ、１９．６当量）の３７％濃度ホルマリン溶液を加えた後、混合物を沸騰温度に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。冷却後、相を分離し、水相を各回５０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。合わせた有機相を５０ｍＬのＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、得られた粗生成物を蒸留した（沸点：１２５℃／１．５ｍｂａｒ）。これにより、７．７ｇ（４７．６ｍｍｏｌ、収率：８１％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）が無色の液体として生成された。
【００６３】
【００６４】
実施例２：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびトリオキサンまたはパラホルムアルデヒドからの５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）の合成：
【化６】
【００６５】
５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）および５．０ｇ（５５．５ｍｍｏｌ、１．６７当量）の１，３，５−トリオキサン（あるいは５．０ｇのパラホルムアルデヒド）を、５０ｍＬのトルエンを入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、スパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸と混合し、加熱沸騰させた。１２時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、得られた粗生成物を真空蒸留した。これにより、４．６ｇ（２８．５ｍｍｏｌ、収率：８６％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２）が無色の液体として生成された。ＮＭＲデータは、実施例１のものと一致していた。
【００６６】
実施例３：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）の合成：
【化７】
【００６７】
５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、１００ｍＬのアセトンを入れた２５０ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、数滴のトリフルオロメタンスルホン酸または硫酸と混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、１００ｍＬのジエチルエーテルに抽出し、各回２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で２回抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた粗生成物をＶｉｇｒｅｕｘカラムにより真空蒸留した（沸点：１２２℃／１ｍｂａｒ）。これにより、５．２ｇ（２７．４ｍｍｏｌ、収率：８２％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）が無色の油状物として生成された。
【００６８】
【００６９】
実施例４：
ルイス酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）の合成：
【化８】
【００７０】
１．０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、２０ｍＬのアセトンを入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、１．０当量のルイス酸（８９３ｍｇのＺｎＣｌ2、あるいは１．６９ｇのＭｇＢｒ2・２Ｅｔ2Ｏまたは１．３８ｇのＢＦ3・２Ｈ2Ｏ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、１００ｍＬのジエチルエーテルに抽出し、５０ｍＬの水で洗浄し、各回２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。次にエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた粗生成物をクーゲルロール・ボール−チューブ装置で真空蒸留した。これにより、１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ、収率：８７％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）が無色の油状物として生成された。ＮＭＲデータは、実施例３のものと一致していた。
【００７１】
実施例５：
ケタール交換による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）の合成：
【化９】
【００７２】
５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）および５．０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ、１．４４当量）の２，２−ジメトキシプロパンを、５０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた１００ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、加熱沸騰させた。３時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した後、得られた粗生成物を真空蒸留した。これにより、５．６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ、収率：８９％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（４）が無色の油状物として生成された。ＮＭＲデータは、実施例３のものと一致していた。
【００７３】
実施例６：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびエチルメチルケトンからの２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５）の合成：
【化１０】
【００７４】
３５．０ｇ（２０５ｍｍｏｌ）の８８％濃度２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、３５０ｍＬのエチルメチルケトンに加え、環流下で５時間保持した。混合物を冷却した後、溶媒を、得られた水と一緒にロータリーエバポレーターで抽出し、残渣を真空蒸留した（沸点：１０３℃、０．４ｍｂａｒ）。これにより、２６．５ｇ（ ｍｍｏｌ、収率：５６％）の２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５）が無色の液体として生成された。抽出したエチルメチルケトンをＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後、次の反応に再度使用することができた。
【００７５】
【００７６】
実施例７：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（６）の合成
ブレンステッド酸触媒作用下における２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）およびピバルアルデヒド：
【化１１】
【００７７】
６．７７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸カルシウム塩（１）を、１３．８ｇの濃塩酸と、撹拌下および氷冷下で緩徐に混合し、明澄な溶液が形成された。その後、保護ガス雰囲気下で、１５ｍＬのトルエンおよび３．４５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したピバルアルデヒドを加え、７５℃に加熱すると、２相混合物が明澄になった。次に混合物をこの温度で７時間撹拌した。冷却すると、２相が形成された。有機トルエン相を分離し、水相を各回１０ｍＬのトルエンで２回洗浄した。合わせた有機層を、各回１５ｍＬの水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過後にロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、得られた粗生成物から高真空下で最終溶媒残渣を取り除いた。これにより、２．６２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、収率：３０％）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン４−オン（６）が、わずかに黄色を帯びた油状物として生成された。
【００７８】
【００７９】
実施例８：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびシクロヘキサノンからの３−（２−（メチルチオ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（７）の合成
【化１２】
【００８０】
１０．０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）および１３．１ｇ（１３３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のシクロヘキサノンを、１００ｍＬのＴＨＦを入れた２５０ｍＬの三口丸底フラスコの中に入れ、数滴のトリフルオロメタンスルホン酸と混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を、１０ｍＬのジクロロメタンと９０ｍＬのｎ−ヘキサンの混合物１００ｍＬに溶解し、各回５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液（１５：１）を使用してシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付した。ロータリーエバポレーターでの濃縮後、最終溶媒残渣を高真空下で除去した。これにより、１１．２ｇ（４８．６ｍｍｏｌ、収率：７３％）の３−（２−（メチルチオ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（７）が無色の液体として生成された。
【００８１】
【００８２】
実施例９：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）およびジホスゲンからの５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（８）の合成
【化１３】
【００８３】
１．５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸（３）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦを入れた５０ｍＬのシュレンクフラスコの中に入れ、アルゴン雰囲気下で１．５ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）のジホスゲンを１５分間かけて加えた。３０ｍｇの活性炭を加えた後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応溶液をセライト床で濾過し、ロータリーエバポレーターにより室温で濃縮し、高真空下で４時間乾燥させた。これにより、１．１ｇ（９．７ｍｍｏｌ、収率：９７％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（８）が黄色を帯びた油状物として生成された。
【００８４】
【００８５】
実施例１０：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）およびアセトンからの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）の合成：
【化１４】
【００８６】
１４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、１５０ｍＬのトルエンを入れた、水分離器と還流冷却器を備えた２５０ｍＬの三口フラスコの中に入れ、１１．６ｇのアセトン（０．２ｍｏｌ）および０．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸と混合し、撹拌しながら沸騰温度まで緩徐に加熱した。濁った懸濁液は９０℃で明澄になった。溶液全体を環流下で１４時間沸騰させた。この間に、留去したトルエン相全体を２回排出した後、各回１１．６ｇのアセトンを２回補充した。混合物を冷却した後、濁った反応溶液を濾過し、濾液を１００ｍＬの希ＮａＨＣＯ3溶液で１回、各回１００ｍＬのＨ2Ｏで２回、続いて１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その後、トルエン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで真空抽出した。これにより、１３．２ｇの橙褐色をした油状物が生成され、これは緩徐に結晶化した。再結晶のため、３０ｍＬのｎ−ヘキサンを加え、混合物を沸騰温度まで短時間加熱した後、室温に冷却し、一晩放置した。翌日、結晶化した固体を濾取し、高真空下で乾燥させた。これにより、１１．５ｇ（０．０６ｍｏｌ、Ｍ＝１８９．２８ｇ／ｍｏｌ、収率：６０％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（８）が、わずかに黄色を帯びた固体として生成された（融点：８４℃）。
【００８７】
【００８８】
実施例１１：
ケタール交換による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）の合成：
【化１５】
【００８９】
１０．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、２５０ｍＬの三口フラスコ中で７０ｍＬの無水テトラヒドロフランに懸濁し、１３．９６ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジメトキシプロパンと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒をロータリーエバポレーターにより１００ｍｂａｒ／３０℃で除去した。油状残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、各回５０ｍＬの水で２回洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その後、得られた固体を１００ｍＬのｎ−ヘキサンから再結晶させ、濾取し、残った最終溶媒を高真空下で除去した。これにより、１１．８ｇ（６２ｍｍｏｌ、収率：９３％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）が無色の固体として生成された。ＮＭＲデータは、実施例１０のものと一致していた。
【００９０】
【００９１】
実施例１２：
１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパンカルボニトリル（１１）からの２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１０）の合成：
【化１６】
【００９２】
１３．１ｇの９６％濃度１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパンカルボニトリル（１１）（０．１ｍｏｌ）および７．０ｇのアセトン（０．１２ｍｏｌ）を、１００ｍＬの三口フラスコ中で３０ｍＬの氷酢酸に１０℃で溶解した。次に、５ｍＬの無水酢酸（０．０５ｍｏｌ）を緩徐に滴加した。その後、１０ｍＬの濃硫酸および１０ｍｌの氷酢酸の混合物を０℃で緩徐に加えた。この間、反応溶液全体が０℃よりも温かくならないようにしなければならない。これにより、粘性を持ち、黄色を帯びた、かろうじて撹拌可能な懸濁液が生成された。添加の完了後、混合物を１０℃で１時間、続いて室温で１５分間撹拌した。反応溶液を氷（約１５０ｇ）に注いだ後、各回１００ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル相を飽和炭化水素ナトリウム溶液で１回、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。Ｎａ2ＳＯ4を濾取し、エーテルを真空抽出した。これにより、４．５ｇの橙褐色をした油状物が生成され、これをｎ−ヘキサンから再結晶させた。濾過を行い、最終溶媒残渣を高真空下で除去した後、２．８ｇ（１４．８ｍｍｏｌ、Ｍ＝１８９．２８ｇ／ｍｏｌ、収率：１５％）の２，２−ジメチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）−４−オキサゾリジノン（１０）を、わずかに黄色を帯びた固体として分離した。ＮＭＲデータは、実施例１０のものと一致していた。
【００９３】
実施例１３：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの５−（２−（メチルチオ）エチル）−２−フェニルオキサゾリジン−４−オン（１２）の合成：
【化１７】
【００９４】
５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、１００ｍＬの三首フラスコ中で３５ｍＬの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、７．１ｇ（６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の新たに蒸留したベンズアルデヒドと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。明澄な反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１００ｍＬのジエチルエーテル中に抽出した。その後、混合物を各回３０ｍＬの水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、得られた生成物混合物を分別結晶化により分離した。１００ｍＬのジクロロメタン／ジエチルエーテル混液（１：１）から、合計２．８ｇの固体を分離した後、これをジエチルエーテルから再結晶させた。これにより、２．１ｇ（８．８ｍｍｏｌ、収率：２６％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）−２−フェニルオキサゾリジン−４−オン（１２）が無色の固体として生成された（融点：１３０℃）。
【００９５】
【００９６】
実施例１４：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１３）の合成：
【化１８】
【００９７】
５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）を、１００ｍＬの三口フラスコ中で３５ｍＬの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、４．８ｇ（６７ｍｍｏｌ、２．０当量）のエチルメチルケトンと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を室温で５日間拌した。明澄な反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルに抽出し、各回３０ｍＬの水で３回、３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合物から２回再結晶させた。これにより、５．１ｇ（２４．９ｍｍｏｌ、収率：７４％）の２−エチル−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−４−オン（１３）が無色の液体として生成された（融点：６２℃）。
【００９８】
【００９９】
実施例１５：
ブレンステッド酸触媒作用による２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの２−（２−（メチルチオ）エチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１４）の合成：
【化１９】
【０１００】
１０．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−３−（メチルメルカプト）ブタンアミド（９）を、２５０ｍＬの三口フラスコ中で１５０ｍＬの無水トルエンに懸濁させ、３２．９ｇ（３３６ｍｍｏｌ、５．０当量）のシクロヘキサノンと混合した。数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた後、反応混合物を加熱沸騰させ、この温度で１時間撹拌した。その後、反応溶液を冷却し、各回５０ｍＬの水で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより７０ｍｂａｒ／４０℃で除去した。得られた固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液から再結晶させ、濾取し、乾燥させ、最終溶媒残渣を高真空下で除去した。これにより、１２．４ｇ（５４ｍｍｏｌ、収率：８０％）の２−（２−（メチルチオ）エチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１４）が無色の固体として生成された（融点：１０９℃）。
【０１０１】
【０１０２】
実施例１６：
２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド（９）からの５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（１５）の合成
【化２０】
【０１０３】
５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−３−（メチルメルカプト）ブタンアミド（９）を、２５０ｍＬの三口フラスコ中で５０ｍＬのメタノールに懸濁させ、１０ｍＬの炭酸ジメチルを加えた後、混合物を９．０５ｇ（１６８ｍｍｏｌ、５．０当量）のナトリウムメトキシドと混合した。反応混合物を加熱沸騰させ、この温度で２４時間環流下で撹拌した。反応溶液を冷却し、１００ｍＬの冷水と２回混合し、各回５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用して３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより１５ｍｂａｒ／４０℃で濃縮し、冷蔵庫に一晩保存した。結晶化した固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物から繰り返し再結晶させた。濾過および乾燥後、最終溶媒残渣を真空下で除去した。これにより、２．８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、収率：３６．４％）の５−（２−（メチルチオ）エチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（１５）が無色の固体として生成された。
【０１０４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩまたはＩＩ：
【化１】
［式中、ＸはＯまたはＮＲであり、ＲはＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルであり、Ｒ1、Ｒ2は、同一であるか異なっており、それぞれ、Ｈ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリル、アリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ2−Ｃ6アルキレン基である］の化合物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2がＨであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がフェニルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1とＲ2がＣＨ3であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって（ＣＨ2）5であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＨであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1とＲ2がＨであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がフェニルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1とＲ2がＣＨ3であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＣ2Ｈ5であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって（ＣＨ2）5であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１７】
ＸがＮＨであることを特徴とする、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１８】
家畜の栄養補給のための、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
家禽、ブタ、反芻動物、魚類または甲殻類の栄養補給のための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
家畜の栄養補給のための飼料混合物であって、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、飼料混合物。
【請求項２１】
家畜の栄養補給のための飼料混合物の製造のための、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩ
【化２】
の化合物を、遊離またはアセタール化形態のカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ請求項１に記載の意味を有する］と、場合により溶媒の存在下において反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項２３】
ルイス酸またはブレンステッド酸が触媒として使用されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＺｎＣｌ2、ＣｕＳＯ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＭｇＣｌ2、ＭｇＢｒ2が触媒として使用されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏのジメチルアセタールまたはジエチルアセタールが使用されることを特徴とする、請求項２２から２４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
反応時に形成される水またはアルコールが除去されることを特徴とする、請求項２２から２５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の式ＩＩの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩ
【化３】
の化合物を、カルボン酸誘導体Ｘ1Ｘ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一であるか異なっており、互いが別個に塩素、またはＯＣＣｌ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、または窒素を介して結合したイミダゾリルもしくはトリアゾリルであってもよい］と反応させることを特徴とする、式ＩＩの化合物を製造する方法。
【請求項２８】
Ｘ1がＣｌであり、Ｘ2がＯＣＣｌ3であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
反応が酸または塩基触媒の存在下において実施されることを特徴とする、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物を製造する方法であって、式ＩＶ
【化４】
のヒドロキシニトリルを、カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有する］と、酸およびカルボン酸無水物の存在下において反応させることを特徴とする、式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物を製造する方法。
【請求項３１】
前記酸が硫酸および／または酢酸であり、前記カルボン酸無水物が無水酢酸であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
一般式ＩまたはＩＩ：
【化１】
［式中、ＸはＯまたはＮＲであり、ＲはＨ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルであり、Ｒ1、Ｒ2は、同一であるか異なっており、それぞれ、Ｈ、場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリル、アリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、場合によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ2−Ｃ6アルキレン基である］の化合物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2がＨであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がフェニルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1とＲ2がＣＨ3であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって（ＣＨ2）5であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＨであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1とＲ2がＨであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がフェニルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ場合により分岐したＣ1−Ｃ6アルキルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1とＲ2がＣＨ3であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＣ2Ｈ5であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって（ＣＨ2）5であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１７】
ＸがＮＨであることを特徴とする、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１８】
家畜の栄養補給のための、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
家禽、ブタ、反芻動物、魚類または甲殻類の栄養補給のための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
家畜の栄養補給のための飼料混合物であって、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、飼料混合物。
【請求項２１】
家畜の栄養補給のための飼料混合物の製造のための、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩ
【化２】
の化合物を、遊離またはアセタール化形態のカルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ請求項１に記載の意味を有する］と、場合により溶媒の存在下において反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項２３】
ルイス酸またはブレンステッド酸が触媒として使用されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＺｎＣｌ2、ＣｕＳＯ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＭｇＣｌ2、ＭｇＢｒ2が触媒として使用されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏのジメチルアセタールまたはジエチルアセタールが使用されることを特徴とする、請求項２２から２４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
反応時に形成される水またはアルコールが除去されることを特徴とする、請求項２２から２５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の式ＩＩの化合物を製造する方法であって、一般式ＩＩＩ
【化３】
の化合物を、カルボン酸誘導体Ｘ1Ｘ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一であるか異なっており、互いが別個に塩素、またはＯＣＣｌ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、または窒素を介して結合したイミダゾリルもしくはトリアゾリルであってもよい］と反応させることを特徴とする、式ＩＩの化合物を製造する方法。
【請求項２８】
Ｘ1がＣｌであり、Ｘ2がＯＣＣｌ3であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
反応が酸または塩基触媒の存在下において実施されることを特徴とする、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物を製造する方法であって、式ＩＶ
【化４】
のヒドロキシニトリルを、カルボニル化合物Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有する］と、酸およびカルボン酸無水物の存在下において反応させることを特徴とする、式Ｉ［式中、ＸはＮＨである］の化合物を製造する方法。
【請求項３１】
前記酸が硫酸および／または酢酸であり、前記カルボン酸無水物が無水酢酸であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０９２４０（Ｐ２０１１−５０９２４０Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８５４３（Ｐ２０１０−５３８５４３）
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６５２５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０４４６
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０１０７３８６２）エボニック デグサ ゲーエムベーハー (837)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１， Ｄ−４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６５２５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０４４６
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０１０７３８６２）エボニック デグサ ゲーエムベーハー (837)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１， Ｄ−４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]