高度に揮発性のシリコーンを含有する医薬製剤
本発明の主題は、医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤にある。本発明の他の主題は、このような医薬組成物の製法にある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤にある。本発明の他の主題は、このような医薬組成物の製法にある。
【背景技術】
【０００２】
薬剤におけるシリコーン誘導体の応用は1930年代から始まり、それ以後、シリコーン誘導体は広範囲に利用されている。
【０００３】
シリコーン誘導体のグループに関して、調剤学の分野では、シリコーンポリマーは、いくつかの有利な特性、例えば、高度の柔軟性、耐熱性、有益な耐薬品性を有し、人体に対して不活性であり、薬学上の応用の過程で、医薬品との相互作用を持たないため、シリコーンポリマーの適用が現実に広く知られている。
【０００４】
シリコーンポリマー（ポリオルガノシロキサン）は、シロキサン鎖（-Si-O-Si-）に有機性の化学基が結合しているポリマー化合物である。
【０００５】
クロロシランモノマーの加水分解又は縮合によって、各種のシリコーンポリマーが調製される。これらのポリマーは、その構造に応じて、３つの主グループを有する：
‐直鎖構造を持つシリコーンオイル及び天然エラストマー
‐分枝構造を持つケイ素樹脂
‐架橋構造を持つケイ素樹脂（ケイ素樹脂の多くは架橋構造を有する）。
【０００６】
各種の粘度を持つシリコーンオイルだけでなく、脂肪シリコーン、消泡剤、離型剤及び疎水性化剤も、シリコーンポリマーから調製される。シリコーンゴムは、各種の加硫及び架橋プロセスによって、ケイ素ゴムから調製される。
【０００７】
樹脂は、圧縮粉末、圧縮樹脂、樹脂エマルジョン、ラッカー（各種の溶媒による溶液）及び着色塗料又は有機成分にて変性した樹脂として使用される。
【０００８】
シリコーンポリマーは、治療及び各種の経皮治療システム（TTS）において使用される感圧性接着剤（PSA）、薬用又は外科用インプラント、プロテーゼの重要な基礎材料である。
【０００９】
シリコーンオイルの中でも、治療では、ジメチルポリシロキサンが最も頻繁に利用される。これらのシリコーンオイルは、非常に強力な消泡特性を有しており、これは、その低い表面張力（約２０mN/m；これに対して、水の表面張力は８５mN/mである）によるものである。この利点は、肺水腫の治療のために、シリコーンオイルを噴霧状で適用することによって利用される。肺水腫の場合、肺を源とし、正常な通気及び酸素の摂取におけるバリヤーを形成する強力に泡沫性粘液が、処置しなければ、酸素欠乏症又は窒息の原因となる。シリコーンオイルの疎水性は、長期間、１つの臥位位置に留まらなければならない患者の褥蒼又は潰瘍の治療のための医薬品に利用される。
【００１０】
シリコーンオイルの１つのサブグループは、高度に揮発性のシリコーンである。高度に揮発性のシリコーンは、６時間内で、ヒトの皮膚表面から完全に蒸発できる医薬キャリヤーである。これらキャリヤーの医薬上の用途は、今のところ、必ずしも可能性が尽くされてはいない。
【００１１】
本発明の主題は、経皮製剤であって、有効成分の粒子が、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン又はデカメチルペンタシクロシロキサンにて被覆されている経皮製剤にある。これらの高度に揮発性のシリコーンオイルは、化粧品工業では広く使用されており、その薬学上の適用も知られている。
【００１２】
米国特許第4,355,046号及び米国特許第5,336,692号には、ワセリン基剤を有する軟膏におけるヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン又はデカメチルペンタシクロシロキサン溶媒の使用が開示されている。軟膏は化粧品又は医薬品において適用される。これらの特許によれば、高度に揮発性のシロキサンは、ヒトの皮膚表面において良好な分配を達成するだけでなく、化学的及び微生物学的安定性を達成するために、もっぱら機能する。医薬品及び上記記載において引用された軟膏基剤のタイプ及び組成は、本発明の主題とは相違するものである。米国特許第5,210,103号では、外用（例えば、膣剤）のスキンフォームにおける動力ガスとしてヘキサメチルジシロキサンが使用されている。
【００１３】
欧州特許第914082号は、揮発性シロキサンを含有する制汗組成物に関する。これらのシリコーンは、組成物の好適なコンシステンシーを保証し、パッケージからの製品の漏出を完全に阻止する。
【００１４】
Diprolene cream（登録商標；Schering Plough）及びDexeryl Cream（登録商標；Pierre Fabre Sante）の製造では、製品の審美性を確保するために、デカメチルペンタシクロシロキサンが使用される。
【００１５】
上述の文献は、いずれも、組成物の好適なコンシステンシー及び製品の審美性を確保するために揮発性のシロキサンが使用されている化粧品組成物を開示している。
【００１６】
揮発性のシロキサンは、医薬組成物では、めったに成分として使用されることはない。文献に引用されている医薬品の組成は、本発明の主題とは相違するものであり、最新技術の医薬組成物では、化粧品と同様に、揮発性シロキサンは、皮膚表面における良好な分配を達成するように機能する。
【００１７】
同時に、本発明では、揮発性シリコーンオイルは、本発明に係る組成物に対して、化学的及び微生物学的安定性及び良好な生物学的利用能を保証する。
【００１８】
有効成分を含有する医薬用軟膏及びクリーム剤についての基本的な要件は、良好な安定性、長い保存期間、経皮システムからの有効成分の好適な浸透性、良好なコンシステンシー及び皮膚への容易な適用性である。
【００１９】
脂肪性又は油性基剤を有する軟膏の欠点は、脂質親和性相では、特に有効成分が低水溶性を有する場合、軟膏の溶解度はより高く、従って、分配は均等ではなく、軟膏はより多量の有効成分を含有するため、有効成分の浸透が遅く、放出される有効成分の量が少ないことである。低水溶性を持つ有効成分の例としては、アシクロビル、ピロキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム又はカリウム塩、クロトリマゾール、ビホナゾール、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニトログリセリン及びセチリジンがある。上記有効成分を含有するクリーム剤の例としては、Zovirax（登録商標；アシクロビル）、Feldene（登録商標；ピロキシカム）、Hotemin（登録商標）クリーム（ピロキシカム）、Cancesten（登録商標）クリーム（クロトリマゾール）、Mycospor（登録商標）クリーム（ビホナゾール）又はRozex（登録商標）クリーム（メトロニダゾール）がある。
【００２０】
懸濁した形の有効成分を含有するゲル組成物は各種文献から知られており、組成物では、有効成分の放出は適切であるが、保存の間に安定性についての課題が生ずることがある。これらの課題は、各種表面の接触区域における化学的及び微生物学的反応（有効成分の化学条件を変化させる）によるものである。この種の安定性に関する課題は、例えば、ピロキシカムを含有するHotemin（登録商標）クリーム、Voltaren（登録商標；ジクロフェナク）又はメトロニダゾールを含有するRozex（登録商標）クリームを保存する間に生ずることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目標は、脂肪性又は油性基剤及び少量のゲルを含有する軟膏よりも良好な生物学的利用能を有する医薬品を開発すること、及び懸濁した形の有効成分を含有するエマルジョン又はゲルを保存する間に生ずる安定性に関する課題を回避することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
驚くべきことには、上記目標が、アジュバントとして揮発性シリコーンオイルを使用した医薬品によって達成されるとの知見を得た。この知見に基づき、上述の有効成分を含有する軟膏又はゲルの安定性及び浸透性を改善するために、各種の揮発性を持つシリコーンオイルの好適に選択した割合の混合物を使用する。
【００２３】
本発明の主題は、医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤にある。
【００２４】
本発明の医薬品は、有効成分として、アシクロビル、ピロキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム又はジクロフェナクカリウム塩、クロトリマゾール、ビホナゾール、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニトログリセリン、又はセチリジン；揮発性シロキサンアジュバントとして、ヘキサメチルシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン及び／又はデカメチルペンタシクロシロキサン；軟膏基剤として、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース又はその混合物を含有する。
【００２５】
本発明の他の主題は、このような医薬組成物を製造する方法であって、有効成分の粒子を、高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆し、得られた混合物をゲル又はクリーム基剤に分散させ、このようにして、ゲル又はクリーム基剤中の粒子がシリコーンコーティングによって包囲されることを特徴とする医薬品の製法にある。
【００２６】
本発明の要点は、ゲル中に配合される有効成分の固体粒子が、使用の過程で皮膚表面から蒸発する揮発性シリコーンオイルによって被覆されることである。有効成分及びゲルの他の成分は、皮膚表面の上に留まり、皮膚の物理的輸送システム（拡散、侵入、浸透）を介して迅速に吸着される。
【００２７】
ゲル内において、いわゆる「第３の相」を形成するシリコーンコーティングによって安定性が増大される。この「第３の相」は、有効成分とは作用しないし、ゲルの他のアジュバントとも作用しない。シリコーンオイルは、有効成分粒子の周囲でコーティングを形成し、化学的及び微生物学的衝撃から有効成分を保護して、医薬品の良好な化学的及び微生物学的安定性を確保する。
【００２８】
皮膚にゲルを塗付すると、シリコーン化合物が蒸発し、このように、シリコーン化合物は人体に対する相互作用を全く有していない。有効成分の粒子は皮膚表面に留まり、人体に放出される。アジュバントの蒸発後、有効成分粒子は容易にかつより効果的に皮膚層に放出される。
【００２９】
本発明の経皮組成物の有効成分を被覆するための最も好適なシリコーンオイルは、ヘキサメチルシロキサン、オクタメチルトリシロキサン又はデカメチルペンタシクロシロキサンである。
【００３０】
本発明の医薬品の有利な特性は、下記の実験によって証明される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、質量減少実験において検討したシラン含有システムからの蒸発速度を表すものである。サンプル５個を標準のデシケーター内に保存し、特定の間隔で、分析天秤にて測定した。５個の測定結果を曲線によって示す。黒いポットは、平均値を示す曲線を表す。
【００３２】
【図２】図２は、質量減少実験において検討したシラン含有システムからの蒸発速度を表すものである。サンプル３個を標準のデシケーター内に保存し、特定の間隔で、分析天秤にて測定した。３個の測定結果を曲線によって示す。黒いポットは、平均値を示す曲線を表す。
【００３３】
【図３】図３は、脂質親和性膜を通るシラン組成物からのピロキシカムの放出に関するものである。無極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、６個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３４】
【図４】図4は、脂質親和性膜を通るHotemin（登録商標）軟膏からのピロキシカムの放出に関するものである。無極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、３個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３５】
【図５】図5は、脂質親和性膜を通るシランシステムから及びHotemin（登録商標）クリームからのピロキシカムの放出を表す比較テストに関するものである。図５は、２つの組成物の場合の全体量に対する有効成分の放出パーセンテージを示す。
【００３６】
【図６】図6は、脂質親和性膜を通るシランシステムから及びHotemin（登録商標）クリームからのピロキシカムの放出を表す比較テストに関するものである。図６は、２つの組成物の場合の皮膚の単位表面積当たりの有効成分の放出量（mg/cm2）を示す。
【００３７】
【図７】図7は、半極性膜を通るシラン組成物からのピロキシカムの放出に関するものである。半極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、５個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３８】
【図８】図８は、半極性膜を通るHotemin（登録商標）軟膏からのピロキシカムの放出に関するものである。半極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、３個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３９】
【図９】図9は、半極性膜を通る「シランシステム」から及びHotemin（登録商標）組成物からのピロキシカムの放出を表す比較実験に関するものである。
【００４０】
【図１０】図１０は、半極性膜を通る「シランシステム」から及びHotemin（登録商標）組成物からのピロキシカムの放出を表す比較テストに関するものである。図１０は、拡散の半分の時間に関する皮膚の単位表面積当たりの有効成分の放出量（mg/cm2）を示す（Ｑルート(t)）。
【００４１】
【図１１】図１１は、６種の異なる医薬品からのピロキシカムの放出を測定した比較テストに関するものである。拡散時間は６時間である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
化学安定性テスト
分散された状態の有効成分を含有するゲルタイプ医薬製剤の化学安定性に関する課題の１つは、表面の接触ポイントで生ずる反応によるものであり、有効成分の化学条件の変化を引き起こす。
【００４３】
ピロキシカムの同質異晶形Ｉは、結晶構造を持つ白色の物質であり、水又は他の溶媒に溶解すると、明るい黄色に変色する。この有効成分を含有する従来の軟膏又はゲルでは、上述の化学反応が医薬製剤の色の強度を変化させる。
【００４４】
当分野の現状のクリーム又はゲル製剤に対して、揮発性シリコーンオイル（ヘキサメチルジシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン、又はこれらの割合１：１の混合物）にて被覆された有効成分を含有する本発明の水性ゲルの色は変化しない。本発明の医薬製剤を、現在のICH（日米欧医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議）ルールに基づく安定性テストにより試験したところ、製剤の白色は実験の間に変化しなかった。
【００４５】
有効成分を揮発性シリコーンオイルにて被覆して、ゲル製剤の他の成分が有効成分と接触しないようにすると、この製剤は良好な化学安定性を有する。
【００４６】
質量減少に関する実験
良好な生物学的利用能の基本的な要件は、有効成分が医薬品からの良好な放出性を有していなければならないことである。本発明の組成物の有効成分は、コーティングとして機能するシリコーンオイルの蒸発の後に放出される。このプロセスは、製剤の質量減少によって表される。対照として、脂肪基材のクリームであるHoteminクリームを使用した。
【００４７】
Hotemin（登録商標）クリーム１％の成分は、パラヒドロキシ安息香酸メチル、マクロゴールセチルステアリルエーテル、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、セチルステアリルアルコール、白色ワセリン、流動パラフィン、純水である。
【００４８】
サンプルを標準のデシケーター内に保存し、特定の間隔で、分析天秤にて測定した。図１及び２は、質量減少及びその時間経過を示す。
【００４９】
測定結果は、蒸発が、対照製剤からよりも、揮発性シリコーンを含有するシステムからのほうが速いことを示した。２４時間後では、有効成分及び少量のポリマーアジュバント
のみが天秤上に残っていた。
【００５０】
生体膜を通る輸送に関する実験
良好な生物学的利用能の他の基本的な要件は、放出後の有効成分が、能動輸送によって、生体膜を通って容易に拡散することである。
【００５１】
無極性又は半極性の生体膜（例えば、皮膚）を通る有効成分の輸送を、Hanson Companyによって開発された垂直型拡散セル（Hanson Microette TM Topical & Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation）の操作原理によって作動する装置を利用して検討した。
【００５２】
実験の対照組成物はHotemin（登録商標）軟膏である。
【００５３】
無極性膜を通る拡散
皮膚の上層（角質層）は、その成分の化学特性により脂質親和、無極性を有するため、無極性膜を通る拡散を検討した。従って、最初に、無極性を有する薬剤のみならず、角質層に溶解する能力を有する薬剤も含まれる。
【００５４】
図３は、ミリスチン酸イソプロピルを含浸した膜を使用して行った実験の結果を表す。
【００５５】
図４は対照組成物の放出を表し、図５及び６は比較実験に関する。
【００５６】
図５は全体量に対する有効成分の放出パーセンテージを示し、図６は皮膚の単位表面積当たりの有効成分の放出量（mg/cm2）を示す。
【００５７】
通常、経時的に生ずるプロセスは、ルート関数をもって説明される。ルート関数の一般式は次のとおりである：
Ｑ＝Q0ｔ (１)
ここで、Ｑは時間ｔの間の有効成分の放出量を表し、Q0はｔ＝０（通常０である）における有効成分の放出量を表し、ｍは線形化した関数の勾配を表す。ｍが１である場合、放出される有効成分の量は経時的に直線的に増大するが、通常、ｍは１より小さい値を有する。ｍが約０.５である場合、Ｑはｔ0.5関数における一次関数によって表される。線形（角度係数）の勾配は、放出の速度常数である。
【００５８】
関数を数学的に評価すると、等式(１)のルート関数は測定ポイントに正確にマッチすることが言える。表１は、Q0の常数、ｍ及び回帰度を表すR2を示す。
【表１】
【００５９】
表１の数値は、プロセスの速度がルート関数によって正確に表されることを示している。Q0の値はほぼ０であり、ｍの値は０.５〜１であり、従って、プロセスは経時的に線形ではないが、プロセスの速度は連続的に減少している。ｍの値が０.５とは異なるため、ルート変換を行っていない。
【００６０】
６時間の実験では、シリコーンオイルを含有するサンプルからの有効成分の放出は約５％であった。対照組成物からは、実験の間に１％未満が放出された（有効成分の最大放出は約０.２％であった）。
【００６１】
発明者らの実験の結果について、本発明に従って調製された組成物は、対照組成物よりもかなり多量の有効成分を放出できると結論付けることができる。
【００６２】
半極性膜を通る拡散
半極性膜を通る輸送の実験は生体細胞に入るモデルを使用し、生体細胞の通過は薬理学的効力の要件である。
【００６３】
生体細胞にエチルアルコールを含浸させることによって半極性膜を調製した。実験の結果を図７〜１０によって示す。
本発明の組成物及びHotemin（登録商標）軟膏の間における有効成分の放出の比較
プロセスの速度を検討することによって、等式(１)のｍは〜０.５であることが判明したため、ルート変換を行った。図１１によって示される結果及び回帰線のR2値はクロスマッチを示した。表２は、Q0、ｍ及びR2を示す。
【表２】
【００６４】
シリコーンを含有する組成物と対照Hotemin（登録商標）軟膏との間の比は５０：１であり、すなわち、放出された有効成分は、対照組成物からの有効成分の放出量より５０倍多い。
【００６５】
ピロキシカムを含有する本発明の組成物及び他の経皮医薬製剤の間における有効成分の放出の比較
本発明の組成物の半極性膜を通る拡散を、下記の製剤：
Erazon（登録商標）１％クリーム
Erazon（登録商標）１％ゲル
Fledene（登録商標）０.５％ゲル
Feldene-top Cr・me（登録商標）
Hotemin（登録商標）軟膏
と比較した。
【００６６】
上記組成物はピロキシカムを含有するが、そのキャリヤー及び成分は本発明の組成物とは異なる。
【００６７】
揮発性シリコーンを含有する組成物からの有効成分の放出が、上述のテストしたクリーム及びゲルよりも大きいことが認められた（図１１参照）。
【００６８】
さらに、下記の実施例によって本発明の組成物を詳述するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００６９】
実施例において、Silicone Fluidキャリヤーは、メチルシロキサン、すなわち、ヘキサメチルジシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン、又はそれらの１：１混合物である。実施例において、シロキサン溶液の粘度は0.65 cSt又は100 cStである。
【実施例１】
【００７０】
有効成分としてピロキシカムを含有するゲル組成物：
ピロキシカム 0.500ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 0.500ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 2.150ｇ
Carbopol 980 NF 0.250ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース 1.000ｇ
純水 (添加して全体として) 50.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
１.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状ピロキシカム（70.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（301.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
１.２. ゲル基材の調製法：
純水（6000ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
１.３. 最終製品（薬剤‐ゲル組成物）の調製法：
上記１.２. に従って調製したゲル基材に、上記１.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えてゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。
【実施例２】
【００７１】
有効成分としてクロトリマゾールを含有するゲル組成物：
クロトリマゾール 0.200ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 1.000ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 0.200ｇ
Carbopol 980 NF 0.100ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース 0.400ｇ
純水 (添加して全体として) 20.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
２.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状クロトリマゾール（70.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（350.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
２.２. ゲル基材の調製法：
純水（6000ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
２.３. 最終製品（ゲル組成物）の調製法：
上記２.２. に従って調製したゲル基材に、上記２.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えて、ゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。
【実施例３】
【００７２】
有効成分としてメトロニダゾールを含有するゲル組成物：
メトロニダゾール 1.000ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 2.000ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 0.200ｇ
Carbopol 980 NF 0.250ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース 0.400ｇ
純水 (添加して全体として) 20.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
３.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状メトロニダゾール（350.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（700.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
３.２. ゲル基材の調製法：
純水（5500ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
３.３. 最終製品（ゲル組成物）の調製法：
上記３.２. に従って調製したゲル基材に、上記３.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えて、ゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。得られたゲルを、気密性部位において保存するか、又は気密性パッケージ（金属製チューブ）内に入れた。
【実施例４】
【００７３】
有効成分としてセチリジンを含有するゲル組成物：
セチリジン 0.200ｇ
メントール 0.200ｇ
エチルアルコール 0.200ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 1.000ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 0.200ｇ
Carbopol 980 NF 0.250ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
純水 (添加して全体として) 20.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
４.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状セチリジン（70.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（350.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
４.２. メントール溶液の調製法：
300 mlガラスビーカーにおいて、メントール（70.0ｇ）をエチルアルコールに溶解した。溶液を、使用時まで気密で保存した。
４.３. ゲル基材の調製法：
純水（6000ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
４.４. 最終製品（ゲル組成物）の調製法：
上記４.３. に従って調製したゲル基材に、上記４.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えて、ゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。得られたゲルを、気密性部位において保存するか、又は気密性パッケージ（金属製チューブ）内に入れた。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤にある。本発明の他の主題は、このような医薬組成物の製法にある。
【背景技術】
【０００２】
薬剤におけるシリコーン誘導体の応用は1930年代から始まり、それ以後、シリコーン誘導体は広範囲に利用されている。
【０００３】
シリコーン誘導体のグループに関して、調剤学の分野では、シリコーンポリマーは、いくつかの有利な特性、例えば、高度の柔軟性、耐熱性、有益な耐薬品性を有し、人体に対して不活性であり、薬学上の応用の過程で、医薬品との相互作用を持たないため、シリコーンポリマーの適用が現実に広く知られている。
【０００４】
シリコーンポリマー（ポリオルガノシロキサン）は、シロキサン鎖（-Si-O-Si-）に有機性の化学基が結合しているポリマー化合物である。
【０００５】
クロロシランモノマーの加水分解又は縮合によって、各種のシリコーンポリマーが調製される。これらのポリマーは、その構造に応じて、３つの主グループを有する：
‐直鎖構造を持つシリコーンオイル及び天然エラストマー
‐分枝構造を持つケイ素樹脂
‐架橋構造を持つケイ素樹脂（ケイ素樹脂の多くは架橋構造を有する）。
【０００６】
各種の粘度を持つシリコーンオイルだけでなく、脂肪シリコーン、消泡剤、離型剤及び疎水性化剤も、シリコーンポリマーから調製される。シリコーンゴムは、各種の加硫及び架橋プロセスによって、ケイ素ゴムから調製される。
【０００７】
樹脂は、圧縮粉末、圧縮樹脂、樹脂エマルジョン、ラッカー（各種の溶媒による溶液）及び着色塗料又は有機成分にて変性した樹脂として使用される。
【０００８】
シリコーンポリマーは、治療及び各種の経皮治療システム（TTS）において使用される感圧性接着剤（PSA）、薬用又は外科用インプラント、プロテーゼの重要な基礎材料である。
【０００９】
シリコーンオイルの中でも、治療では、ジメチルポリシロキサンが最も頻繁に利用される。これらのシリコーンオイルは、非常に強力な消泡特性を有しており、これは、その低い表面張力（約２０mN/m；これに対して、水の表面張力は８５mN/mである）によるものである。この利点は、肺水腫の治療のために、シリコーンオイルを噴霧状で適用することによって利用される。肺水腫の場合、肺を源とし、正常な通気及び酸素の摂取におけるバリヤーを形成する強力に泡沫性粘液が、処置しなければ、酸素欠乏症又は窒息の原因となる。シリコーンオイルの疎水性は、長期間、１つの臥位位置に留まらなければならない患者の褥蒼又は潰瘍の治療のための医薬品に利用される。
【００１０】
シリコーンオイルの１つのサブグループは、高度に揮発性のシリコーンである。高度に揮発性のシリコーンは、６時間内で、ヒトの皮膚表面から完全に蒸発できる医薬キャリヤーである。これらキャリヤーの医薬上の用途は、今のところ、必ずしも可能性が尽くされてはいない。
【００１１】
本発明の主題は、経皮製剤であって、有効成分の粒子が、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン又はデカメチルペンタシクロシロキサンにて被覆されている経皮製剤にある。これらの高度に揮発性のシリコーンオイルは、化粧品工業では広く使用されており、その薬学上の適用も知られている。
【００１２】
米国特許第4,355,046号及び米国特許第5,336,692号には、ワセリン基剤を有する軟膏におけるヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン又はデカメチルペンタシクロシロキサン溶媒の使用が開示されている。軟膏は化粧品又は医薬品において適用される。これらの特許によれば、高度に揮発性のシロキサンは、ヒトの皮膚表面において良好な分配を達成するだけでなく、化学的及び微生物学的安定性を達成するために、もっぱら機能する。医薬品及び上記記載において引用された軟膏基剤のタイプ及び組成は、本発明の主題とは相違するものである。米国特許第5,210,103号では、外用（例えば、膣剤）のスキンフォームにおける動力ガスとしてヘキサメチルジシロキサンが使用されている。
【００１３】
欧州特許第914082号は、揮発性シロキサンを含有する制汗組成物に関する。これらのシリコーンは、組成物の好適なコンシステンシーを保証し、パッケージからの製品の漏出を完全に阻止する。
【００１４】
Diprolene cream（登録商標；Schering Plough）及びDexeryl Cream（登録商標；Pierre Fabre Sante）の製造では、製品の審美性を確保するために、デカメチルペンタシクロシロキサンが使用される。
【００１５】
上述の文献は、いずれも、組成物の好適なコンシステンシー及び製品の審美性を確保するために揮発性のシロキサンが使用されている化粧品組成物を開示している。
【００１６】
揮発性のシロキサンは、医薬組成物では、めったに成分として使用されることはない。文献に引用されている医薬品の組成は、本発明の主題とは相違するものであり、最新技術の医薬組成物では、化粧品と同様に、揮発性シロキサンは、皮膚表面における良好な分配を達成するように機能する。
【００１７】
同時に、本発明では、揮発性シリコーンオイルは、本発明に係る組成物に対して、化学的及び微生物学的安定性及び良好な生物学的利用能を保証する。
【００１８】
有効成分を含有する医薬用軟膏及びクリーム剤についての基本的な要件は、良好な安定性、長い保存期間、経皮システムからの有効成分の好適な浸透性、良好なコンシステンシー及び皮膚への容易な適用性である。
【００１９】
脂肪性又は油性基剤を有する軟膏の欠点は、脂質親和性相では、特に有効成分が低水溶性を有する場合、軟膏の溶解度はより高く、従って、分配は均等ではなく、軟膏はより多量の有効成分を含有するため、有効成分の浸透が遅く、放出される有効成分の量が少ないことである。低水溶性を持つ有効成分の例としては、アシクロビル、ピロキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム又はカリウム塩、クロトリマゾール、ビホナゾール、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニトログリセリン及びセチリジンがある。上記有効成分を含有するクリーム剤の例としては、Zovirax（登録商標；アシクロビル）、Feldene（登録商標；ピロキシカム）、Hotemin（登録商標）クリーム（ピロキシカム）、Cancesten（登録商標）クリーム（クロトリマゾール）、Mycospor（登録商標）クリーム（ビホナゾール）又はRozex（登録商標）クリーム（メトロニダゾール）がある。
【００２０】
懸濁した形の有効成分を含有するゲル組成物は各種文献から知られており、組成物では、有効成分の放出は適切であるが、保存の間に安定性についての課題が生ずることがある。これらの課題は、各種表面の接触区域における化学的及び微生物学的反応（有効成分の化学条件を変化させる）によるものである。この種の安定性に関する課題は、例えば、ピロキシカムを含有するHotemin（登録商標）クリーム、Voltaren（登録商標；ジクロフェナク）又はメトロニダゾールを含有するRozex（登録商標）クリームを保存する間に生ずることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目標は、脂肪性又は油性基剤及び少量のゲルを含有する軟膏よりも良好な生物学的利用能を有する医薬品を開発すること、及び懸濁した形の有効成分を含有するエマルジョン又はゲルを保存する間に生ずる安定性に関する課題を回避することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
驚くべきことには、上記目標が、アジュバントとして揮発性シリコーンオイルを使用した医薬品によって達成されるとの知見を得た。この知見に基づき、上述の有効成分を含有する軟膏又はゲルの安定性及び浸透性を改善するために、各種の揮発性を持つシリコーンオイルの好適に選択した割合の混合物を使用する。
【００２３】
本発明の主題は、医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤にある。
【００２４】
本発明の医薬品は、有効成分として、アシクロビル、ピロキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム又はジクロフェナクカリウム塩、クロトリマゾール、ビホナゾール、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニトログリセリン、又はセチリジン；揮発性シロキサンアジュバントとして、ヘキサメチルシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン及び／又はデカメチルペンタシクロシロキサン；軟膏基剤として、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース又はその混合物を含有する。
【００２５】
本発明の他の主題は、このような医薬組成物を製造する方法であって、有効成分の粒子を、高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆し、得られた混合物をゲル又はクリーム基剤に分散させ、このようにして、ゲル又はクリーム基剤中の粒子がシリコーンコーティングによって包囲されることを特徴とする医薬品の製法にある。
【００２６】
本発明の要点は、ゲル中に配合される有効成分の固体粒子が、使用の過程で皮膚表面から蒸発する揮発性シリコーンオイルによって被覆されることである。有効成分及びゲルの他の成分は、皮膚表面の上に留まり、皮膚の物理的輸送システム（拡散、侵入、浸透）を介して迅速に吸着される。
【００２７】
ゲル内において、いわゆる「第３の相」を形成するシリコーンコーティングによって安定性が増大される。この「第３の相」は、有効成分とは作用しないし、ゲルの他のアジュバントとも作用しない。シリコーンオイルは、有効成分粒子の周囲でコーティングを形成し、化学的及び微生物学的衝撃から有効成分を保護して、医薬品の良好な化学的及び微生物学的安定性を確保する。
【００２８】
皮膚にゲルを塗付すると、シリコーン化合物が蒸発し、このように、シリコーン化合物は人体に対する相互作用を全く有していない。有効成分の粒子は皮膚表面に留まり、人体に放出される。アジュバントの蒸発後、有効成分粒子は容易にかつより効果的に皮膚層に放出される。
【００２９】
本発明の経皮組成物の有効成分を被覆するための最も好適なシリコーンオイルは、ヘキサメチルシロキサン、オクタメチルトリシロキサン又はデカメチルペンタシクロシロキサンである。
【００３０】
本発明の医薬品の有利な特性は、下記の実験によって証明される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、質量減少実験において検討したシラン含有システムからの蒸発速度を表すものである。サンプル５個を標準のデシケーター内に保存し、特定の間隔で、分析天秤にて測定した。５個の測定結果を曲線によって示す。黒いポットは、平均値を示す曲線を表す。
【００３２】
【図２】図２は、質量減少実験において検討したシラン含有システムからの蒸発速度を表すものである。サンプル３個を標準のデシケーター内に保存し、特定の間隔で、分析天秤にて測定した。３個の測定結果を曲線によって示す。黒いポットは、平均値を示す曲線を表す。
【００３３】
【図３】図３は、脂質親和性膜を通るシラン組成物からのピロキシカムの放出に関するものである。無極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、６個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３４】
【図４】図4は、脂質親和性膜を通るHotemin（登録商標）軟膏からのピロキシカムの放出に関するものである。無極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、３個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３５】
【図５】図5は、脂質親和性膜を通るシランシステムから及びHotemin（登録商標）クリームからのピロキシカムの放出を表す比較テストに関するものである。図５は、２つの組成物の場合の全体量に対する有効成分の放出パーセンテージを示す。
【００３６】
【図６】図6は、脂質親和性膜を通るシランシステムから及びHotemin（登録商標）クリームからのピロキシカムの放出を表す比較テストに関するものである。図６は、２つの組成物の場合の皮膚の単位表面積当たりの有効成分の放出量（mg/cm2）を示す。
【００３７】
【図７】図7は、半極性膜を通るシラン組成物からのピロキシカムの放出に関するものである。半極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、５個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３８】
【図８】図８は、半極性膜を通るHotemin（登録商標）軟膏からのピロキシカムの放出に関するものである。半極性膜を通る拡散実験の結果を、ここに示す。黒いポットは、３個の測定の平均値を示す曲線を表す。
【００３９】
【図９】図9は、半極性膜を通る「シランシステム」から及びHotemin（登録商標）組成物からのピロキシカムの放出を表す比較実験に関するものである。
【００４０】
【図１０】図１０は、半極性膜を通る「シランシステム」から及びHotemin（登録商標）組成物からのピロキシカムの放出を表す比較テストに関するものである。図１０は、拡散の半分の時間に関する皮膚の単位表面積当たりの有効成分の放出量（mg/cm2）を示す（Ｑルート(t)）。
【００４１】
【図１１】図１１は、６種の異なる医薬品からのピロキシカムの放出を測定した比較テストに関するものである。拡散時間は６時間である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
化学安定性テスト
分散された状態の有効成分を含有するゲルタイプ医薬製剤の化学安定性に関する課題の１つは、表面の接触ポイントで生ずる反応によるものであり、有効成分の化学条件の変化を引き起こす。
【００４３】
ピロキシカムの同質異晶形Ｉは、結晶構造を持つ白色の物質であり、水又は他の溶媒に溶解すると、明るい黄色に変色する。この有効成分を含有する従来の軟膏又はゲルでは、上述の化学反応が医薬製剤の色の強度を変化させる。
【００４４】
当分野の現状のクリーム又はゲル製剤に対して、揮発性シリコーンオイル（ヘキサメチルジシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン、又はこれらの割合１：１の混合物）にて被覆された有効成分を含有する本発明の水性ゲルの色は変化しない。本発明の医薬製剤を、現在のICH（日米欧医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議）ルールに基づく安定性テストにより試験したところ、製剤の白色は実験の間に変化しなかった。
【００４５】
有効成分を揮発性シリコーンオイルにて被覆して、ゲル製剤の他の成分が有効成分と接触しないようにすると、この製剤は良好な化学安定性を有する。
【００４６】
質量減少に関する実験
良好な生物学的利用能の基本的な要件は、有効成分が医薬品からの良好な放出性を有していなければならないことである。本発明の組成物の有効成分は、コーティングとして機能するシリコーンオイルの蒸発の後に放出される。このプロセスは、製剤の質量減少によって表される。対照として、脂肪基材のクリームであるHoteminクリームを使用した。
【００４７】
Hotemin（登録商標）クリーム１％の成分は、パラヒドロキシ安息香酸メチル、マクロゴールセチルステアリルエーテル、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、セチルステアリルアルコール、白色ワセリン、流動パラフィン、純水である。
【００４８】
サンプルを標準のデシケーター内に保存し、特定の間隔で、分析天秤にて測定した。図１及び２は、質量減少及びその時間経過を示す。
【００４９】
測定結果は、蒸発が、対照製剤からよりも、揮発性シリコーンを含有するシステムからのほうが速いことを示した。２４時間後では、有効成分及び少量のポリマーアジュバント
のみが天秤上に残っていた。
【００５０】
生体膜を通る輸送に関する実験
良好な生物学的利用能の他の基本的な要件は、放出後の有効成分が、能動輸送によって、生体膜を通って容易に拡散することである。
【００５１】
無極性又は半極性の生体膜（例えば、皮膚）を通る有効成分の輸送を、Hanson Companyによって開発された垂直型拡散セル（Hanson Microette TM Topical & Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation）の操作原理によって作動する装置を利用して検討した。
【００５２】
実験の対照組成物はHotemin（登録商標）軟膏である。
【００５３】
無極性膜を通る拡散
皮膚の上層（角質層）は、その成分の化学特性により脂質親和、無極性を有するため、無極性膜を通る拡散を検討した。従って、最初に、無極性を有する薬剤のみならず、角質層に溶解する能力を有する薬剤も含まれる。
【００５４】
図３は、ミリスチン酸イソプロピルを含浸した膜を使用して行った実験の結果を表す。
【００５５】
図４は対照組成物の放出を表し、図５及び６は比較実験に関する。
【００５６】
図５は全体量に対する有効成分の放出パーセンテージを示し、図６は皮膚の単位表面積当たりの有効成分の放出量（mg/cm2）を示す。
【００５７】
通常、経時的に生ずるプロセスは、ルート関数をもって説明される。ルート関数の一般式は次のとおりである：
Ｑ＝Q0ｔ (１)
ここで、Ｑは時間ｔの間の有効成分の放出量を表し、Q0はｔ＝０（通常０である）における有効成分の放出量を表し、ｍは線形化した関数の勾配を表す。ｍが１である場合、放出される有効成分の量は経時的に直線的に増大するが、通常、ｍは１より小さい値を有する。ｍが約０.５である場合、Ｑはｔ0.5関数における一次関数によって表される。線形（角度係数）の勾配は、放出の速度常数である。
【００５８】
関数を数学的に評価すると、等式(１)のルート関数は測定ポイントに正確にマッチすることが言える。表１は、Q0の常数、ｍ及び回帰度を表すR2を示す。
【表１】
【００５９】
表１の数値は、プロセスの速度がルート関数によって正確に表されることを示している。Q0の値はほぼ０であり、ｍの値は０.５〜１であり、従って、プロセスは経時的に線形ではないが、プロセスの速度は連続的に減少している。ｍの値が０.５とは異なるため、ルート変換を行っていない。
【００６０】
６時間の実験では、シリコーンオイルを含有するサンプルからの有効成分の放出は約５％であった。対照組成物からは、実験の間に１％未満が放出された（有効成分の最大放出は約０.２％であった）。
【００６１】
発明者らの実験の結果について、本発明に従って調製された組成物は、対照組成物よりもかなり多量の有効成分を放出できると結論付けることができる。
【００６２】
半極性膜を通る拡散
半極性膜を通る輸送の実験は生体細胞に入るモデルを使用し、生体細胞の通過は薬理学的効力の要件である。
【００６３】
生体細胞にエチルアルコールを含浸させることによって半極性膜を調製した。実験の結果を図７〜１０によって示す。
本発明の組成物及びHotemin（登録商標）軟膏の間における有効成分の放出の比較
プロセスの速度を検討することによって、等式(１)のｍは〜０.５であることが判明したため、ルート変換を行った。図１１によって示される結果及び回帰線のR2値はクロスマッチを示した。表２は、Q0、ｍ及びR2を示す。
【表２】
【００６４】
シリコーンを含有する組成物と対照Hotemin（登録商標）軟膏との間の比は５０：１であり、すなわち、放出された有効成分は、対照組成物からの有効成分の放出量より５０倍多い。
【００６５】
ピロキシカムを含有する本発明の組成物及び他の経皮医薬製剤の間における有効成分の放出の比較
本発明の組成物の半極性膜を通る拡散を、下記の製剤：
Erazon（登録商標）１％クリーム
Erazon（登録商標）１％ゲル
Fledene（登録商標）０.５％ゲル
Feldene-top Cr・me（登録商標）
Hotemin（登録商標）軟膏
と比較した。
【００６６】
上記組成物はピロキシカムを含有するが、そのキャリヤー及び成分は本発明の組成物とは異なる。
【００６７】
揮発性シリコーンを含有する組成物からの有効成分の放出が、上述のテストしたクリーム及びゲルよりも大きいことが認められた（図１１参照）。
【００６８】
さらに、下記の実施例によって本発明の組成物を詳述するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００６９】
実施例において、Silicone Fluidキャリヤーは、メチルシロキサン、すなわち、ヘキサメチルジシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン、又はそれらの１：１混合物である。実施例において、シロキサン溶液の粘度は0.65 cSt又は100 cStである。
【実施例１】
【００７０】
有効成分としてピロキシカムを含有するゲル組成物：
ピロキシカム 0.500ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 0.500ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 2.150ｇ
Carbopol 980 NF 0.250ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース 1.000ｇ
純水 (添加して全体として) 50.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
１.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状ピロキシカム（70.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（301.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
１.２. ゲル基材の調製法：
純水（6000ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
１.３. 最終製品（薬剤‐ゲル組成物）の調製法：
上記１.２. に従って調製したゲル基材に、上記１.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えてゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。
【実施例２】
【００７１】
有効成分としてクロトリマゾールを含有するゲル組成物：
クロトリマゾール 0.200ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 1.000ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 0.200ｇ
Carbopol 980 NF 0.100ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース 0.400ｇ
純水 (添加して全体として) 20.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
２.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状クロトリマゾール（70.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（350.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
２.２. ゲル基材の調製法：
純水（6000ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
２.３. 最終製品（ゲル組成物）の調製法：
上記２.２. に従って調製したゲル基材に、上記２.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えて、ゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。
【実施例３】
【００７２】
有効成分としてメトロニダゾールを含有するゲル組成物：
メトロニダゾール 1.000ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 2.000ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 0.200ｇ
Carbopol 980 NF 0.250ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース 0.400ｇ
純水 (添加して全体として) 20.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
３.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状メトロニダゾール（350.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（700.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
３.２. ゲル基材の調製法：
純水（5500ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
３.３. 最終製品（ゲル組成物）の調製法：
上記３.２. に従って調製したゲル基材に、上記３.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えて、ゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。得られたゲルを、気密性部位において保存するか、又は気密性パッケージ（金属製チューブ）内に入れた。
【実施例４】
【００７３】
有効成分としてセチリジンを含有するゲル組成物：
セチリジン 0.200ｇ
メントール 0.200ｇ
エチルアルコール 0.200ｇ
Silicone Fluid 0.65 cSt 1.000ｇ
Silicone Fluid 100 cSt 0.200ｇ
Carbopol 980 NF 0.250ｇ
トリエタノールアミン 0.200ｇ
純水 (添加して全体として) 20.000ｇ
上記レシピに従って、軟膏の調製に好適なBrogtech装置にて、ゲルをバッチサイズ７kgで調製した。
４.１. 有効成分を含有する懸濁液の調製法：
800 mlガラスビーカーにおいて、微粉末状セチリジン（70.0ｇ）を、Silicone Fluid 0.65 cSt（350.0ｇ）及びSilicone Fluid 100 cSt（70.0ｇ）と混合し、混合物をUltra-Turrax装置において、4000回転／分で５分間混合した。調製した懸濁液を、使用時まで、気密性部位において保存した。
４.２. メントール溶液の調製法：
300 mlガラスビーカーにおいて、メントール（70.0ｇ）をエチルアルコールに溶解した。溶液を、使用時まで気密で保存した。
４.３. ゲル基材の調製法：
純水（6000ｇ）をBrogtech装置に注入し、温度を２５℃にセットした。ポジション４のアンカー形ミキサーにおいて、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース（140.0ｇ）を、徐々に、混合物に添加し、軟膏基材が完全に溶解するまで（約１.５時間）、同じ速度（回転／分）で撹拌した。溶解後、Carbopol 980 NF（35.0ｇ）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。混合物を、トリエタノールアミン（28.0ｇ）及び純水（100.0ｇ）の溶液で中和し、混合物がゲルコンシステンシーを有するまで撹拌を続けた。
４.４. 最終製品（ゲル組成物）の調製法：
上記４.３. に従って調製したゲル基材に、上記４.１. に従って得た薬剤の懸濁液を徐々に添加し、純水を加えて、ゲルを7.00 kgとした。得られたゲルをBrogtech装置のビルトインホモジナイザーにおいて、1200回転／分、スリットの最大径（１.５mm）で５分間均質化した。得られたゲルを、気密性部位において保存するか、又は気密性パッケージ（金属製チューブ）内に入れた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤。
【請求項２】
有効成分が、アシクロビル、ピロキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム又はカリウム塩、クロトリマゾール、ビホナゾール、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニトログリセリン又はセチリジンである請求項１記載の経皮製剤。
【請求項３】
高度に揮発性のシリコーン成分が、ヘキサメチルジシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン及び／又はデカメチルペンタシクロシロキサンである請求項１記載の経皮製剤。
【請求項４】
軟膏基剤が、カルボキシカルボニルポリマー、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース又はその混合物である請求項１記載の経皮製剤。
【請求項５】
請求項１記載の組成物を製造する方法であって、有効成分の粒子を、高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆し、得られた混合物をゲル又はクリーム基剤に分散させ、このようにして、ゲル又はクローム基剤中の粒子がシリコーンコーティングによって包囲されていることを特徴とする組成物の製法
【請求項１】
医薬有効成分を含有する経皮製剤であって、有効成分の粒子が高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆されており、これらの被覆された粒子がゲル又はクリーム基剤中に分散されていることを特徴とする経皮製剤。
【請求項２】
有効成分が、アシクロビル、ピロキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム又はカリウム塩、クロトリマゾール、ビホナゾール、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニトログリセリン又はセチリジンである請求項１記載の経皮製剤。
【請求項３】
高度に揮発性のシリコーン成分が、ヘキサメチルジシロキサン及び／又はオクタメチルトリシロキサン及び／又はデカメチルペンタシクロシロキサンである請求項１記載の経皮製剤。
【請求項４】
軟膏基剤が、カルボキシカルボニルポリマー、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース又はその混合物である請求項１記載の経皮製剤。
【請求項５】
請求項１記載の組成物を製造する方法であって、有効成分の粒子を、高度に揮発性のシリコーン又はその混合物によって被覆し、得られた混合物をゲル又はクリーム基剤に分散させ、このようにして、ゲル又はクローム基剤中の粒子がシリコーンコーティングによって包囲されていることを特徴とする組成物の製法
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５３３１６３（Ｐ２０１０−５３３１６３Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５６０７（Ｐ２０１０−５１５６０７）
【出願日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００８／００００８３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７７６４
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０７３３３０７４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００８／００００８３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７７６４
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０７３３３０７４）
【Ｆターム（参考）】
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