鼻適用のための放出制御送達システム
本発明は、性ホルモンの体循環への放出制御にとって経鼻的に投与可能な製剤、特に極めて低用量でのより優れたバイオアベイラビリティおよびより長い作用持続時間をもたらす持続的な様式で、その活性成分の吸収を可能にする製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性ホルモンの鼻適用後の体循環に対する放出制御のための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経鼻薬物送達は、非常に多くの毛細管による速やかな吸着、作用の速やかな発現、肝初回通過代謝の回避、慢性薬物使用における有用性および投与の容易性を含む多数の利点を提供する。
【０００３】
大分子および／またはイオン化分子とは対照的に、概して分子量が十分に低い親油性医薬化合物が鼻粘膜によって容易に吸着されることが知られている。かかる薬剤では、静脈内注射後に得られる薬物動態特性に類似する薬物動態特性が得られる可能性がある。
【０００４】
しかしながら、治療薬の沈着部位からの速やかな粘膜毛様体クリアランスによって短期間の吸収がもたらされ、かつ鼻腔における分解を誘発しかねない酵素が存在することから、長期間にわたりインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において一定の治療薬物濃度を維持することが課題である。
【０００５】
これらの制限を克服するのに、鼻腔における滞留時間を増大させるバイオ粘着剤系の使用、鼻膜の透過性を改善するためのエンハンサーの使用または薬剤の分解を防止する安定剤の使用を含む多くの取組みがなされている。
【０００６】
したがって、特許文献１ではバイオ粘着ミクロスフィアの使用がイルーム（Ｉｌｌｕｍ）により、また特許文献２では原位置でのゲル化ペクチン（ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｅｃｔｉｎ）製剤の使用がウエスト・ファーマシューティカルズ（ＷＥＳＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によって提案されている。
【０００７】
比較的小さく親油性の化合物である性ステロイドの鼻吸収に関する検討によると、同ステロイドが鼻粘膜によって容易に吸収され、極めて迅速に血清中で見つかることが示されている。この事実や、化合物の短い半減期、徐放性を有する鼻適用形態の調製における限られた可能性に起因し、ホルモン置換療法が概して長期間の適用であることから、診療におけるそれらの使用はこれまで限られている。
【０００８】
これらの薬剤に対して数種類の製剤が提案された。例えば、ほとんど水に溶けないで植物油にはやや良好に溶けるテストステロンの場合、非特許文献１では、テストステロンの水への溶解度が上昇しうる場合、それが鼻投与にとって理想的な候補であると結論付けられた。フセイン（Ｈｕｓｓａｉｎ）は水に可溶性のプロドラッグであるテストステロン１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネートを使用するように提案し、血清レベルがそれぞれ１２分（２５ｍｇ用量）以内および２０分（５０ｍｇ用量）以内にピーク血漿濃度を有し、かつ約５５分の排泄半減期を有する静脈内投与に匹敵することを見出した。性ホルモン置換が緊急治療ではないことからこの速度が必要／所望でないことを述べておかなければならない。
【０００９】
非特許文献２では、鼻における薬剤の可溶化および／または製剤の滞留時間延長によって吸収を増大させることが可能であるという仮説に基づき、帯電したテストステロンのサブミクロンＯ／Ｗエマルション製剤（水／Ｔｗｅｅｎ８０、大豆油／Ｓｐａｎ８０）の使用が提案された。コウ（Ｋｏ）は中性のエマルション（３７％）よりも高い相対的バイオアベイラビリティを有する正（５５％）および負（５１％）に帯電したエマルション見出した。投与の約２０分後、すべての場合においてＴｍａｘが観察された。コウ（Ｋｏ）は適用前に血液試料を採取しなかったことからこれらの結果を考察することは困難である。それ故、血清レベルの低下における差異を評価することができないが、グラフから静脈内適用（含水アルコール溶液）後に同レベルが最長の排泄半減期を示すようである。しかし実際には、かかるエマルションは、鼻適用にとって液滴直径（４３０ｎｍ）が許容範囲でないことから適当ではない。
【００１０】
プロゲステロンの水および油への溶解度がテストステロンのそれにやや類似するが、様々なアプローチで検討がなされている。
【００１１】
非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６および非特許文献７では、アーモンド油（２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解され、鼻スプレーによって投与されるプロゲステロンが、ジメチコーンまたはＰＥＧをベースとする軟膏の中に溶解されたプロゲステロンによって提供される場合よりも高いバイオアベイラビリティをもたらすことが示された。アーモンド油中のプロゲステロンを鼻に適用してから３０〜６０分後、Ｃｍａｘレベルが観察され、それが単回投与の６〜８時間後に著しく低下した。
【００１２】
非特許文献８では、ポリエチレングリコール（２００ｍｇ／ｍｌ）中にプロゲステロンが溶解され、３０分時点でＴｍａｘが見出された。血清レベルの持続時間は、少なくとも８時間であったが変動が大きかった。
【００１３】
しかし、エタノール／プロピレングリコール／水の中でプロゲステロンを調製した場合、Ｔｍａｘは５．５分にすぎなかった（非特許文献９）。
【００１４】
非特許文献１０では、プロゲステロンを含有する粉末混合物（共粉砕および共凍結乾燥されたプロゲステロン／シクロデキストリン）が検討され、２〜５分以内にＴｍａｘ、かつ約２０分以内に既に血清レベルの低下も見出した。
【００１５】
これらの結果は、テストステロン（上記参照）や、シクロデキストリン（Ａｅｒｏｄｉｏｌ（登録商標））中で調製されたエストラジオールを含有する、既に市販された水性鼻スプレーにおいて見出された結果と酷似している。１０〜３０分以内に最大血漿レベルに達し、それが２時間後に既にピーク値の１０％にまで低下する。再びこの速度は性ホルモン置換療法にとって必要ではなく、ホルモンの短い排泄半減期を考慮すると望ましくない。
【００１６】
上記「遊離／吸着」の課題は別にして、ほとんど重要な肝代謝および短い半減期のみが性ホルモンおよびバイオアベイラビリティと関連させて考察されるが、高度なタンパク質結合もまた課題である。例えば循環する血漿テストステロンの約４０％が性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に結合する。ここで男性では２％、女性では最大で３％が非結合（遊離）状態であり、その残りはアルブミンおよび他のタンパク質に結合する。アルブミンに結合された分画は容易に解離して生物活性があると推定される一方で、ＳＨＢＧ分画はそうではない。しかし、血漿中のＳＨＢＧ量は、遊離および結合形態にあるテストステロンの分布を決定する。ここでは遊離テストステロン濃度が薬剤の半減期を決定（限定）する。
【特許文献１】ＧＢ １９８７００００１２１７６号明細書
【特許文献２】ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１１４７号パンフレット
【非特許文献１】フセイン（Ｈｕｓｓａｉｎ）ら、「Ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ １７β−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：Ａ ｐｒｏｄｒｕｇ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．９１（３）：７８５−７８９頁（２００２年）
【非特許文献２】コウ（Ｋｏ）ら、「Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ ｆｏｒ ｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ．、１５（２）：１９７−２０５頁（１９９８年）
【非特許文献３】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ」、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ５６（１）：１３９−１４１頁（１９９１年）
【非特許文献４】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｎａｓａｌｌｙ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ １３（４）：３１３−３１７頁（１９９１年）
【非特許文献５】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙｓ ｉｎ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ６（４）：２４７−２５１頁（１９９２年）
【非特許文献６】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ、６０（６）：１０２０−１０２４頁（１９９３年）
【非特許文献７】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ１９（１）：４３−５２頁（１９９４年）
【非特許文献８】シュテーゲ（Ｓｔｅｅｇｅ）ら、「Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｓａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ、４６（４）：７２７−７２９頁（１９８６年）
【非特許文献９】クマー（Ｋｕｍａｒ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｆｔｅｒ ｉｔｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ ｂｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｕｓｉｏｎ，ｏｒ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙｉｎｇ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、７９：４１８５−９頁（１９８２年）
【非特許文献１０】プロバシ（Ｐｒｏｖａｓｉ）ら、「Ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１３２（１０）：４０２−４０４頁（１９９３年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、患者の鼻に投与される場合に治療上有効であり、かつ安全、安定および製造が容易な性ホルモン製剤系に対する需要は常にある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、様々な性ホルモン製剤について鋭利研究を行い、その結果、驚くべきことに特定の親油性または部分的な親油性を有する系内へ薬剤を混入させることにより、一般に血漿中の持続した血清レベルに起因するより高いバイオアベイラビリティだけでなく、より好ましい血清レベル特性がもたらされることを見出した。
【００１９】
本発明は、鼻適用のための製剤であって、ａ）少なくとも１種類の性ホルモン剤；ｂ）少なくとも１種類の親油性または部分的に親油性の担体；およびｃ）活性を低下させる表面張力と、該製剤を水と接触させる際の原位置でのエマルションの生成に有効な量とを有する化合物または化合物の混合物、を有してなる製剤を含む。
【００２０】
好ましくは、該親油性担体が油を含む。
【００２１】
より好ましくは、該油が植物油である。
【００２２】
最も好ましくは、該油がヒマシ油である。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態は、油の量が、製剤の３０重量％〜９８重量％、好ましくは６０〜９８重量％、より好ましくは７５重量％〜９５重量％、さらにより好ましくは８５重量％〜９５重量％および最も好ましくは約９０重量％を含むことを特徴とする。
【００２４】
更なる実施形態は、成分（ｃ）が、レシチンと、多価アルコール脂肪酸エステルと、ソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルと、スクロース脂肪酸エステルと、ポリグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の界面活性剤、および／またはソルビトールと、グリセリンと、ポリエチレングリコールと、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の湿潤剤、またはこれらの混合物を含むことを特徴とする。
【００２５】
最も好ましくは、成分（ｃ）がオレオイルマクロゴールグリセリド、またはオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物を含む。
【００２６】
好ましくは、成分（ｃ）が、１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、および最も好ましくは約４重量％の量で製剤中に含まれる。
【００２７】
更なる実施形態では粘性調節剤が含まれる。
【００２８】
好ましくは、該粘性調節剤は、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリドおよびラノリン、またはこれらの混合物からなる群から選択される増粘剤あるいはゲル化剤を含むことが好ましい。
【００２９】
最も好ましくは、該増粘剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
【００３０】
好ましくは、粘性調節剤は、０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％、および最も好ましくは約３重量％の量で製剤中に含まれる。
【００３１】
好ましい実施形態では、性ホルモン剤はテストステロンである。
【００３２】
好ましくは、性ホルモン剤は、０．５〜６重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは０．５〜２重量％、および最も好ましくは約２重量％の量で製剤中に含まれることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
得られた製剤は、化学的かつ物理的に安定であり、かつ薬理活性物質の懸濁剤または溶剤でありうる。好ましくは、同製剤は上記製剤の用量を正確に、粘性も高い状態で送達可能な、保存剤を含まない無気複数回投与装置（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｄｅｖｉｃｅ）内に充填される。
【００３４】
吸収部位では、薬剤または薬剤粒子は、沈着部位で効率的に捕捉され、患者の粘膜を通して予測可能な速度で吸収される必要があり、それによって代謝酵素および／またはタンパク質との結合によって起こりうる不活性化が制限される。
【００３５】
本明細書で用いられる以下の用語は、以下のように定義される。
【００３６】
「性ホルモン剤」という用語は、少なくとも１種類の性ホルモン（テストステロンなど）または少なくとも１種類の性ホルモンの生物学的プロドラッグ（アンドロステンジオン、プロゲステロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンなど）または少なくとも１種類の性ホルモン誘導体（メスタノロンおよび４−クロロ−１−デヒドロメチルテストステロンなど）またはこれらの組合せを意味するものとする。好ましい実施形態では、性ホルモン剤はテストステロンである。
【００３７】
性ホルモン剤は、０．５〜６重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは０．５〜２重量％、および最も好ましくは約２重量％の量で製剤中に含まれる。
【００３８】
ミクロスフィア、リポソームなどの加工された形態で製剤中に本発明の薬剤を導入してもよい。
【００３９】
「親油性担体」という用語は、ヒマシ油、大豆油、ゴマ油またはピーナッツ油などの植物油、エチルオレエートおよびオレイルオレエート、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、脂肪酸のグリセロールエステル、またはポリエチレングリコールなどの脂肪酸エステル、リン脂質、白色軟パラフィン、あるいは硬化ヒマシ油を含むがこれらに限定されないものとする。特に有用なものはヒマシ油である。
【００４０】
油混合物中に薬剤を混入させることも可能である。
【００４１】
有効量を構成する特定量の油は、製剤において使用される特定の粘性調節剤（下記参照）に左右される。したがって、本発明の特定の製剤での使用における特定量を挙げることは現実的ではない。しかし一般に、親油性部分は、製剤の３０％〜９８重量％、好ましくは６０〜９８重量％、より好ましくは７５％〜９５重量％、さらにより好ましくは８５％〜９５重量％および最も好ましくは約９０重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４２】
成分（Ｃ）は、レシチン、多価アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、およびポリグリセロール脂肪酸エステルなどの（これらに限定されない）少なくとも１種類の界面活性剤、および／またはソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはマクロゴールグリセロール脂肪酸エステルなどの少なくとも１種類の湿潤剤を含むものとする。しかし特に有用なものは、オレオイルマクロゴールグリセリド（ガトフォセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（フランコ（Ｆｒａｎｃｏ））から入手可能なＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳなど）である。
【００４３】
界面活性剤混合物中に薬剤を混入させることも可能である。
【００４４】
有効量を構成する特定量の界面活性剤は、製剤において使用される特定の油または油混合物（上記参照）に左右される。したがって、本発明の特定の製剤での使用における特定量を挙げることは現実的ではない。しかし一般に、界面活性剤は、１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、および最も好ましくは約４重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４５】
「粘性調節剤」という用語は、増粘剤またはゲル化剤を意味するものとする。例として、セルロースおよびその誘導体、多糖類、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリドまたはラノリンが挙げられるがこれらに限定されない。しかし特に有用なものは、コロイド状二酸化ケイ素（デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なＡｃｒｏｓｉｌ２００など）である。
【００４６】
増粘剤またはゲル化剤の混合物中に薬剤を混入させることも可能である。
【００４７】
有効量を構成する増粘剤／ゲル化剤の特定量は、本製剤において使用される特定の油または油混合物（上記参照）に左右される。したがって、本発明の特定の製剤での使用における特定量を挙げるのは現実的ではない。しかし一般に、増粘剤／ゲル化剤が０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％、および最も好ましくは約３重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４８】
本発明に記載の製剤は、例えば凍結乾燥または吹き付け乾燥によって粉末形態に処理されうる。
【００４９】
一般に本発明の製剤は、以下の従来の方法によって極めて容易に調製可能である。
【００５０】
・エマルション
増粘剤またはゲル化剤、必要ならば界面活性剤を十分な量の水に添加し、高速混合によって分散させる（混合物１）。第２の容器では、水および／または親油性担体、必要ならば界面活性剤を導入する（混合物２）。空気導入を極めて注意深く回避しながら混合物２にホルモンを添加する。混合物２を混合物１に添加し、必要ならばｐＨおよび張度を調節し、最終混合物を均一化して殺菌する。
【００５１】
・水を含まない製剤
親油性担体および乳化剤を攪拌容器内に充填し、粘性調節剤の約７５％を混入する。活性成分の均一分散が得られるまで攪拌下でホルモンを添加する。次いで、粘性調節剤の残りを用いて製剤を必要とする粘度まで調節する。
【００５２】
製剤は、好ましくはアーサテック（Ｕｒｓａｔｅｃ）から入手できるＣＯＭＯＤシステムなどの保存剤を含まない無気鼻スプレー装置内に充填される。
【００５３】
「より高いアベイラビリティ」とは、単回適用後にベースラインよりも著しく高い性ホルモンの血清レベルが６時間、より好ましくは８時間および最も好ましくは少なくとも１０時間にわたって維持されることを意味している。
【００５４】
性ホルモンはほとんど水に溶けないため、製剤からの遊離は吸着への速度を制限するステップである。驚くべきことに、本発明の適切な界面活性剤を含有する油性製剤中にテストステロンなどの性ホルモン剤を混入させることにより、長期間にわたる生理学的血清レベルおよびホルモンの安定な持続作用がもたらされることが見出されている。
【００５５】
一方では、ホルモンの放出は、その油性担体への溶解度および長期の持続時間にわたって粘膜上に残存する製剤の粘性によって持続される。
【００５６】
もう一方では、製剤が粘膜の水分と接触する際、界面活性剤の特性によって薬剤の沈殿が阻止され、薬剤を含有する油滴が形成される。このように適切な界面活性剤を製剤に添加することにより、生物学的等価性を確保する溶解におけるばらつきが大きくないことから、ホルモンの溶解パターンがより好ましく効果的になる。
【実施例】
【００５７】
・典型的な製剤
得られた活性成分の血清レベルを考慮して下記に示される製剤を選択したが、同製剤は長期適用にとって重要なスキンケア特性も示す。
【表１】
【００５８】
・典型的な血清レベル
テストステロンを含有する様々な製剤（図１参照）を比較すると、本発明の特定の油性製剤においてＣｍａｘが顕著に低下することが明らかであり、これは毒物学上の検討事項を考慮すると望ましい。さらに非結合のテストステロンのレベルが少なくとも１０時間にわたってまさに一定であり、これはテストステロン放出の生理的日周リズムに類似している。
【００５９】
点線は、最も好ましい製剤における鼻孔あたり１噴霧の単回適用後の血清レベルを示す（表１参照）。
【００６０】
本発明の鼻適用のための製剤は、テストステロン放出の生理的な日周リズムに類似していることにより、従来の製剤、特に徐放用製剤、と異なることが結論付けられる。同製剤は正常なテストステロンレベルを上回るおよび下回ることも回避しており、それはホルモン置換療法における患者および要求にとって好ましい。図１に示すように（上の線）、この意味でテストステロンを含有する単純な鼻スプレーでは不十分である。
【００６１】
前述の説明、特許請求の範囲および／または図面において開示された特徴は、いずれも独立に、および任意に組み合わせることで、それらの様々な形態において本発明を実現するための材料でありうる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ベースライン時およびテストステロンの鼻適用後での遊離テストステロンの血清レベルを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性ホルモンの鼻適用後の体循環に対する放出制御のための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経鼻薬物送達は、非常に多くの毛細管による速やかな吸着、作用の速やかな発現、肝初回通過代謝の回避、慢性薬物使用における有用性および投与の容易性を含む多数の利点を提供する。
【０００３】
大分子および／またはイオン化分子とは対照的に、概して分子量が十分に低い親油性医薬化合物が鼻粘膜によって容易に吸着されることが知られている。かかる薬剤では、静脈内注射後に得られる薬物動態特性に類似する薬物動態特性が得られる可能性がある。
【０００４】
しかしながら、治療薬の沈着部位からの速やかな粘膜毛様体クリアランスによって短期間の吸収がもたらされ、かつ鼻腔における分解を誘発しかねない酵素が存在することから、長期間にわたりインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において一定の治療薬物濃度を維持することが課題である。
【０００５】
これらの制限を克服するのに、鼻腔における滞留時間を増大させるバイオ粘着剤系の使用、鼻膜の透過性を改善するためのエンハンサーの使用または薬剤の分解を防止する安定剤の使用を含む多くの取組みがなされている。
【０００６】
したがって、特許文献１ではバイオ粘着ミクロスフィアの使用がイルーム（Ｉｌｌｕｍ）により、また特許文献２では原位置でのゲル化ペクチン（ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｅｃｔｉｎ）製剤の使用がウエスト・ファーマシューティカルズ（ＷＥＳＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によって提案されている。
【０００７】
比較的小さく親油性の化合物である性ステロイドの鼻吸収に関する検討によると、同ステロイドが鼻粘膜によって容易に吸収され、極めて迅速に血清中で見つかることが示されている。この事実や、化合物の短い半減期、徐放性を有する鼻適用形態の調製における限られた可能性に起因し、ホルモン置換療法が概して長期間の適用であることから、診療におけるそれらの使用はこれまで限られている。
【０００８】
これらの薬剤に対して数種類の製剤が提案された。例えば、ほとんど水に溶けないで植物油にはやや良好に溶けるテストステロンの場合、非特許文献１では、テストステロンの水への溶解度が上昇しうる場合、それが鼻投与にとって理想的な候補であると結論付けられた。フセイン（Ｈｕｓｓａｉｎ）は水に可溶性のプロドラッグであるテストステロン１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネートを使用するように提案し、血清レベルがそれぞれ１２分（２５ｍｇ用量）以内および２０分（５０ｍｇ用量）以内にピーク血漿濃度を有し、かつ約５５分の排泄半減期を有する静脈内投与に匹敵することを見出した。性ホルモン置換が緊急治療ではないことからこの速度が必要／所望でないことを述べておかなければならない。
【０００９】
非特許文献２では、鼻における薬剤の可溶化および／または製剤の滞留時間延長によって吸収を増大させることが可能であるという仮説に基づき、帯電したテストステロンのサブミクロンＯ／Ｗエマルション製剤（水／Ｔｗｅｅｎ８０、大豆油／Ｓｐａｎ８０）の使用が提案された。コウ（Ｋｏ）は中性のエマルション（３７％）よりも高い相対的バイオアベイラビリティを有する正（５５％）および負（５１％）に帯電したエマルション見出した。投与の約２０分後、すべての場合においてＴｍａｘが観察された。コウ（Ｋｏ）は適用前に血液試料を採取しなかったことからこれらの結果を考察することは困難である。それ故、血清レベルの低下における差異を評価することができないが、グラフから静脈内適用（含水アルコール溶液）後に同レベルが最長の排泄半減期を示すようである。しかし実際には、かかるエマルションは、鼻適用にとって液滴直径（４３０ｎｍ）が許容範囲でないことから適当ではない。
【００１０】
プロゲステロンの水および油への溶解度がテストステロンのそれにやや類似するが、様々なアプローチで検討がなされている。
【００１１】
非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６および非特許文献７では、アーモンド油（２０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解され、鼻スプレーによって投与されるプロゲステロンが、ジメチコーンまたはＰＥＧをベースとする軟膏の中に溶解されたプロゲステロンによって提供される場合よりも高いバイオアベイラビリティをもたらすことが示された。アーモンド油中のプロゲステロンを鼻に適用してから３０〜６０分後、Ｃｍａｘレベルが観察され、それが単回投与の６〜８時間後に著しく低下した。
【００１２】
非特許文献８では、ポリエチレングリコール（２００ｍｇ／ｍｌ）中にプロゲステロンが溶解され、３０分時点でＴｍａｘが見出された。血清レベルの持続時間は、少なくとも８時間であったが変動が大きかった。
【００１３】
しかし、エタノール／プロピレングリコール／水の中でプロゲステロンを調製した場合、Ｔｍａｘは５．５分にすぎなかった（非特許文献９）。
【００１４】
非特許文献１０では、プロゲステロンを含有する粉末混合物（共粉砕および共凍結乾燥されたプロゲステロン／シクロデキストリン）が検討され、２〜５分以内にＴｍａｘ、かつ約２０分以内に既に血清レベルの低下も見出した。
【００１５】
これらの結果は、テストステロン（上記参照）や、シクロデキストリン（Ａｅｒｏｄｉｏｌ（登録商標））中で調製されたエストラジオールを含有する、既に市販された水性鼻スプレーにおいて見出された結果と酷似している。１０〜３０分以内に最大血漿レベルに達し、それが２時間後に既にピーク値の１０％にまで低下する。再びこの速度は性ホルモン置換療法にとって必要ではなく、ホルモンの短い排泄半減期を考慮すると望ましくない。
【００１６】
上記「遊離／吸着」の課題は別にして、ほとんど重要な肝代謝および短い半減期のみが性ホルモンおよびバイオアベイラビリティと関連させて考察されるが、高度なタンパク質結合もまた課題である。例えば循環する血漿テストステロンの約４０％が性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に結合する。ここで男性では２％、女性では最大で３％が非結合（遊離）状態であり、その残りはアルブミンおよび他のタンパク質に結合する。アルブミンに結合された分画は容易に解離して生物活性があると推定される一方で、ＳＨＢＧ分画はそうではない。しかし、血漿中のＳＨＢＧ量は、遊離および結合形態にあるテストステロンの分布を決定する。ここでは遊離テストステロン濃度が薬剤の半減期を決定（限定）する。
【特許文献１】ＧＢ １９８７００００１２１７６号明細書
【特許文献２】ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１１４７号パンフレット
【非特許文献１】フセイン（Ｈｕｓｓａｉｎ）ら、「Ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ １７β−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：Ａ ｐｒｏｄｒｕｇ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．９１（３）：７８５−７８９頁（２００２年）
【非特許文献２】コウ（Ｋｏ）ら、「Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｅｓｔｓｔｅｒｏｎｅ ｆｏｒ ｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ．、１５（２）：１９７−２０５頁（１９９８年）
【非特許文献３】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ」、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ５６（１）：１３９−１４１頁（１９９１年）
【非特許文献４】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｎａｓａｌｌｙ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ １３（４）：３１３−３１７頁（１９９１年）
【非特許文献５】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙｓ ｉｎ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ６（４）：２４７−２５１頁（１９９２年）
【非特許文献６】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ、６０（６）：１０２０−１０２４頁（１９９３年）
【非特許文献７】チチネッリ（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ）ら、「Ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ１９（１）：４３−５２頁（１９９４年）
【非特許文献８】シュテーゲ（Ｓｔｅｅｇｅ）ら、「Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｓａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ、４６（４）：７２７−７２９頁（１９８６年）
【非特許文献９】クマー（Ｋｕｍａｒ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｆｔｅｒ ｉｔｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ ｂｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｕｓｉｏｎ，ｏｒ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙｉｎｇ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、７９：４１８５−９頁（１９８２年）
【非特許文献１０】プロバシ（Ｐｒｏｖａｓｉ）ら、「Ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１３２（１０）：４０２−４０４頁（１９９３年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、患者の鼻に投与される場合に治療上有効であり、かつ安全、安定および製造が容易な性ホルモン製剤系に対する需要は常にある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、様々な性ホルモン製剤について鋭利研究を行い、その結果、驚くべきことに特定の親油性または部分的な親油性を有する系内へ薬剤を混入させることにより、一般に血漿中の持続した血清レベルに起因するより高いバイオアベイラビリティだけでなく、より好ましい血清レベル特性がもたらされることを見出した。
【００１９】
本発明は、鼻適用のための製剤であって、ａ）少なくとも１種類の性ホルモン剤；ｂ）少なくとも１種類の親油性または部分的に親油性の担体；およびｃ）活性を低下させる表面張力と、該製剤を水と接触させる際の原位置でのエマルションの生成に有効な量とを有する化合物または化合物の混合物、を有してなる製剤を含む。
【００２０】
好ましくは、該親油性担体が油を含む。
【００２１】
より好ましくは、該油が植物油である。
【００２２】
最も好ましくは、該油がヒマシ油である。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態は、油の量が、製剤の３０重量％〜９８重量％、好ましくは６０〜９８重量％、より好ましくは７５重量％〜９５重量％、さらにより好ましくは８５重量％〜９５重量％および最も好ましくは約９０重量％を含むことを特徴とする。
【００２４】
更なる実施形態は、成分（ｃ）が、レシチンと、多価アルコール脂肪酸エステルと、ソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルと、スクロース脂肪酸エステルと、ポリグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の界面活性剤、および／またはソルビトールと、グリセリンと、ポリエチレングリコールと、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の湿潤剤、またはこれらの混合物を含むことを特徴とする。
【００２５】
最も好ましくは、成分（ｃ）がオレオイルマクロゴールグリセリド、またはオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物を含む。
【００２６】
好ましくは、成分（ｃ）が、１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、および最も好ましくは約４重量％の量で製剤中に含まれる。
【００２７】
更なる実施形態では粘性調節剤が含まれる。
【００２８】
好ましくは、該粘性調節剤は、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリドおよびラノリン、またはこれらの混合物からなる群から選択される増粘剤あるいはゲル化剤を含むことが好ましい。
【００２９】
最も好ましくは、該増粘剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
【００３０】
好ましくは、粘性調節剤は、０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％、および最も好ましくは約３重量％の量で製剤中に含まれる。
【００３１】
好ましい実施形態では、性ホルモン剤はテストステロンである。
【００３２】
好ましくは、性ホルモン剤は、０．５〜６重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは０．５〜２重量％、および最も好ましくは約２重量％の量で製剤中に含まれることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
得られた製剤は、化学的かつ物理的に安定であり、かつ薬理活性物質の懸濁剤または溶剤でありうる。好ましくは、同製剤は上記製剤の用量を正確に、粘性も高い状態で送達可能な、保存剤を含まない無気複数回投与装置（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｄｅｖｉｃｅ）内に充填される。
【００３４】
吸収部位では、薬剤または薬剤粒子は、沈着部位で効率的に捕捉され、患者の粘膜を通して予測可能な速度で吸収される必要があり、それによって代謝酵素および／またはタンパク質との結合によって起こりうる不活性化が制限される。
【００３５】
本明細書で用いられる以下の用語は、以下のように定義される。
【００３６】
「性ホルモン剤」という用語は、少なくとも１種類の性ホルモン（テストステロンなど）または少なくとも１種類の性ホルモンの生物学的プロドラッグ（アンドロステンジオン、プロゲステロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンなど）または少なくとも１種類の性ホルモン誘導体（メスタノロンおよび４−クロロ−１−デヒドロメチルテストステロンなど）またはこれらの組合せを意味するものとする。好ましい実施形態では、性ホルモン剤はテストステロンである。
【００３７】
性ホルモン剤は、０．５〜６重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは０．５〜２重量％、および最も好ましくは約２重量％の量で製剤中に含まれる。
【００３８】
ミクロスフィア、リポソームなどの加工された形態で製剤中に本発明の薬剤を導入してもよい。
【００３９】
「親油性担体」という用語は、ヒマシ油、大豆油、ゴマ油またはピーナッツ油などの植物油、エチルオレエートおよびオレイルオレエート、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、脂肪酸のグリセロールエステル、またはポリエチレングリコールなどの脂肪酸エステル、リン脂質、白色軟パラフィン、あるいは硬化ヒマシ油を含むがこれらに限定されないものとする。特に有用なものはヒマシ油である。
【００４０】
油混合物中に薬剤を混入させることも可能である。
【００４１】
有効量を構成する特定量の油は、製剤において使用される特定の粘性調節剤（下記参照）に左右される。したがって、本発明の特定の製剤での使用における特定量を挙げることは現実的ではない。しかし一般に、親油性部分は、製剤の３０％〜９８重量％、好ましくは６０〜９８重量％、より好ましくは７５％〜９５重量％、さらにより好ましくは８５％〜９５重量％および最も好ましくは約９０重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４２】
成分（Ｃ）は、レシチン、多価アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、およびポリグリセロール脂肪酸エステルなどの（これらに限定されない）少なくとも１種類の界面活性剤、および／またはソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはマクロゴールグリセロール脂肪酸エステルなどの少なくとも１種類の湿潤剤を含むものとする。しかし特に有用なものは、オレオイルマクロゴールグリセリド（ガトフォセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（フランコ（Ｆｒａｎｃｏ））から入手可能なＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳなど）である。
【００４３】
界面活性剤混合物中に薬剤を混入させることも可能である。
【００４４】
有効量を構成する特定量の界面活性剤は、製剤において使用される特定の油または油混合物（上記参照）に左右される。したがって、本発明の特定の製剤での使用における特定量を挙げることは現実的ではない。しかし一般に、界面活性剤は、１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、および最も好ましくは約４重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４５】
「粘性調節剤」という用語は、増粘剤またはゲル化剤を意味するものとする。例として、セルロースおよびその誘導体、多糖類、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリドまたはラノリンが挙げられるがこれらに限定されない。しかし特に有用なものは、コロイド状二酸化ケイ素（デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なＡｃｒｏｓｉｌ２００など）である。
【００４６】
増粘剤またはゲル化剤の混合物中に薬剤を混入させることも可能である。
【００４７】
有効量を構成する増粘剤／ゲル化剤の特定量は、本製剤において使用される特定の油または油混合物（上記参照）に左右される。したがって、本発明の特定の製剤での使用における特定量を挙げるのは現実的ではない。しかし一般に、増粘剤／ゲル化剤が０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％、および最も好ましくは約３重量％の量で製剤中に存在しうる。
【００４８】
本発明に記載の製剤は、例えば凍結乾燥または吹き付け乾燥によって粉末形態に処理されうる。
【００４９】
一般に本発明の製剤は、以下の従来の方法によって極めて容易に調製可能である。
【００５０】
・エマルション
増粘剤またはゲル化剤、必要ならば界面活性剤を十分な量の水に添加し、高速混合によって分散させる（混合物１）。第２の容器では、水および／または親油性担体、必要ならば界面活性剤を導入する（混合物２）。空気導入を極めて注意深く回避しながら混合物２にホルモンを添加する。混合物２を混合物１に添加し、必要ならばｐＨおよび張度を調節し、最終混合物を均一化して殺菌する。
【００５１】
・水を含まない製剤
親油性担体および乳化剤を攪拌容器内に充填し、粘性調節剤の約７５％を混入する。活性成分の均一分散が得られるまで攪拌下でホルモンを添加する。次いで、粘性調節剤の残りを用いて製剤を必要とする粘度まで調節する。
【００５２】
製剤は、好ましくはアーサテック（Ｕｒｓａｔｅｃ）から入手できるＣＯＭＯＤシステムなどの保存剤を含まない無気鼻スプレー装置内に充填される。
【００５３】
「より高いアベイラビリティ」とは、単回適用後にベースラインよりも著しく高い性ホルモンの血清レベルが６時間、より好ましくは８時間および最も好ましくは少なくとも１０時間にわたって維持されることを意味している。
【００５４】
性ホルモンはほとんど水に溶けないため、製剤からの遊離は吸着への速度を制限するステップである。驚くべきことに、本発明の適切な界面活性剤を含有する油性製剤中にテストステロンなどの性ホルモン剤を混入させることにより、長期間にわたる生理学的血清レベルおよびホルモンの安定な持続作用がもたらされることが見出されている。
【００５５】
一方では、ホルモンの放出は、その油性担体への溶解度および長期の持続時間にわたって粘膜上に残存する製剤の粘性によって持続される。
【００５６】
もう一方では、製剤が粘膜の水分と接触する際、界面活性剤の特性によって薬剤の沈殿が阻止され、薬剤を含有する油滴が形成される。このように適切な界面活性剤を製剤に添加することにより、生物学的等価性を確保する溶解におけるばらつきが大きくないことから、ホルモンの溶解パターンがより好ましく効果的になる。
【実施例】
【００５７】
・典型的な製剤
得られた活性成分の血清レベルを考慮して下記に示される製剤を選択したが、同製剤は長期適用にとって重要なスキンケア特性も示す。
【表１】
【００５８】
・典型的な血清レベル
テストステロンを含有する様々な製剤（図１参照）を比較すると、本発明の特定の油性製剤においてＣｍａｘが顕著に低下することが明らかであり、これは毒物学上の検討事項を考慮すると望ましい。さらに非結合のテストステロンのレベルが少なくとも１０時間にわたってまさに一定であり、これはテストステロン放出の生理的日周リズムに類似している。
【００５９】
点線は、最も好ましい製剤における鼻孔あたり１噴霧の単回適用後の血清レベルを示す（表１参照）。
【００６０】
本発明の鼻適用のための製剤は、テストステロン放出の生理的な日周リズムに類似していることにより、従来の製剤、特に徐放用製剤、と異なることが結論付けられる。同製剤は正常なテストステロンレベルを上回るおよび下回ることも回避しており、それはホルモン置換療法における患者および要求にとって好ましい。図１に示すように（上の線）、この意味でテストステロンを含有する単純な鼻スプレーでは不十分である。
【００６１】
前述の説明、特許請求の範囲および／または図面において開示された特徴は、いずれも独立に、および任意に組み合わせることで、それらの様々な形態において本発明を実現するための材料でありうる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ベースライン時およびテストステロンの鼻適用後での遊離テストステロンの血清レベルを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻適用のための製剤であって、
ａ）少なくとも１種類の性ホルモン剤、
ｂ）少なくとも１種類の親油性または部分的に親油性の担体、
ｃ）活性を低下させる表面張力と、前記製剤を水と接触させる際の原位置でのエマルションの生成に有効な量とを有する化合物または化合物の混合物、
を有してなることを特徴とする製剤。
【請求項２】
前記親油性担体が油を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記油が植物油であることを特徴とする請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記油がヒマシ油であることを特徴とする請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
油の量が、製剤の３０重量％〜９８重量％を占めることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
成分（ｃ）が、レシチンと、多価アルコール脂肪酸エステルと、ソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルと、スクロース脂肪酸エステルと、ポリグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の界面活性剤および／またはソルビトールと、グリセリンと、ポリエチレングリコールと、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の湿潤剤、またはこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
成分（ｃ）がオレオイルマクロゴールグリセリド、またはオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物を含むことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
成分（ｃ）が１〜２０重量％の量で前記製剤中に含まれることを特徴とする請求項６または７に記載の製剤。
【請求項９】
粘性調節剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記粘性調節剤が、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリドおよびラノリン、またはこれらの混合物からなる群から選択される増粘剤あるいはゲル化剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記粘性調節剤が０．５〜１０重量％の量で前記製剤中に含まれることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記性ホルモン剤がテストステロンであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記性ホルモン剤が０．５〜６重量％の量で前記製剤中に含まれることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１】
鼻適用のための製剤であって、
ａ）少なくとも１種類の性ホルモン剤、
ｂ）少なくとも１種類の親油性または部分的に親油性の担体、
ｃ）活性を低下させる表面張力と、前記製剤を水と接触させる際の原位置でのエマルションの生成に有効な量とを有する化合物または化合物の混合物、
を有してなることを特徴とする製剤。
【請求項２】
前記親油性担体が油を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記油が植物油であることを特徴とする請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記油がヒマシ油であることを特徴とする請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
油の量が、製剤の３０重量％〜９８重量％を占めることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
成分（ｃ）が、レシチンと、多価アルコール脂肪酸エステルと、ソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルと、スクロース脂肪酸エステルと、ポリグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の界面活性剤および／またはソルビトールと、グリセリンと、ポリエチレングリコールと、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルとからなる群から選択される少なくとも１種類の湿潤剤、またはこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
成分（ｃ）がオレオイルマクロゴールグリセリド、またはオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物を含むことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
成分（ｃ）が１〜２０重量％の量で前記製剤中に含まれることを特徴とする請求項６または７に記載の製剤。
【請求項９】
粘性調節剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記粘性調節剤が、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリドおよびラノリン、またはこれらの混合物からなる群から選択される増粘剤あるいはゲル化剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記粘性調節剤が０．５〜１０重量％の量で前記製剤中に含まれることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記性ホルモン剤がテストステロンであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記性ホルモン剤が０．５〜６重量％の量で前記製剤中に含まれることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５３０４４６（Ｐ２００７−５３０４４６Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８６９７（Ｐ２００６−５３８６９７）
【出願日】平成１６年１０月２７日（２００４．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４２７３
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０２１９８５０４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２７日（２００４．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４２７３
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０２１９８５０４）
【Ｆターム（参考）】
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