（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの合成方法
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの薬学上許容される酸付加塩の合成方法であって、下記の一連の工程：（ａ）フェニルアセトニトリルと（Ｒ）−エピクロルヒドリンを、アルカリ金属を含有する塩基の存在下で反応後、塩基性処理を行い、次いで酸性処理を行い、ラクトンを得る工程、（ｂ）該ラクトンを、ルイス酸−アミン複合体の存在下でＭＮＥｔ２（ここで、Ｍはアルカリ金属を表す）またはＮＨＥｔ２と反応させてアミド−アルコールを得る工程、（ｃ）該アミド−アルコールを塩化チオニルと反応させて塩素化アミドを得る工程、（ｄ）該塩素化アミドをフタルイミド塩と反応させてフタルイミド誘導体を得る工程、（ｅ）該フタルイミド誘導体のフタルイミド基を加水分解して（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを得る工程、および（ｆ）（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを好適な溶媒系で、薬学上許容される酸の存在下で塩化する工程を含んでなる方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの不斉合成法ならびに主要な（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性型の塩素化中間体に関する。
【０００２】
背景技術
ミルナシプラン(milnacipran)は、鬱病の処置において推奨されるセロトニン−ノルアドレナリンの再取り込みを阻害する抗鬱薬である（ＦＲ２５０８０３５号公報）。
【０００３】
多くのラセミ化合物合成が文献に記載されている（欧州特許第０３７７３８１号公報、欧州特許第０２００６３８号公報、欧州特許第１７５７５９７号公報、欧州特許第１７６７５２２号公報、欧州特許第１８４５０８４号公報、欧州特許第１７７００８４号公報、Shuto S. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2964-2968）。
【０００４】
さらに、最近、鏡像異性体（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランがラセミ混合物よりも活性が高いことが実証された(Viazzo P. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 26, 4519-4522)。
【０００５】
この鏡像異性体を富化形態で得るための最初の方法は、ラセミ混合物からの鏡像異性体の分離または分割であった(Bonnaud B. et al., J. Chromatogr. 1985, 318, 398-403)。しかしながら、このような方法は、生成物の少なくとも半分の損失があることから工業的に費用効果は高くない。その後、鏡像異性体的に富化されたミルナシプランを製造するために鏡像選択的合成が開発された(Doyle M. P. and Hu W. Adv. Synth. Catal . 2001, 343, 299-302、 Roggen H. et al., Bloorg. Med. Chem. 2007, 17, 2834-2837、 Shuto S. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 641-644、 Wang X.-Q. et al., Chinese journal of Pharmaceuticals 2004, 35, 259-260、 ＷＯ２００５／１１８５６４号公報)。
【０００６】
しかしながら、これらの合成のほとんどのものは試薬として、その毒性および爆発に至る場合があるその不安定性のために工業上検討することが難しいと思われるアジ化ナトリウムを用いる。従って、より安全でより経済的であり、かつ、より効率的な（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの新たな合成方法の多大な必要性がなお存在する。
【０００７】
よって、より詳細には、本発明の目的は、下記式（Ｉ）で表されるの（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの薬学上許容される酸付加塩の合成方法であって：
【化１】
下記の一連の工程を含んでなる方法である：
（ａ）フェニルアセトニトリルと、（Ｒ）−エピクロルヒドリンとを、アルカリ金属を含有する塩基の存在下で反応後、塩基性処理を行い、次いで酸性処理を行い、下記式（ＩＩ）で表されるラクトンを得る工程：
【化２】
（ｂ）前記工程（ａ）で得られたラクトン（ＩＩ）を、ルイス酸−アミン複合体（ここで、アミンはジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、およびヘキサメチレンテトラミンから選択される）の存在下で、ＭＮＥｔ２（ここで、Ｍはアルカリ金属を表す）またはＮＨＥｔ２と反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを得る工程：
【化３】
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを塩化チオニルと反応させて、下記式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを得る工程：
【化４】
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを、カリウム塩などのフタルイミド塩と反応させて、下記式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体を得る工程：
【化５】
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体のフタルイミド基を加水分解して、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを得る工程、および
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを好適な溶媒系で、薬学上許容される酸の存在下で塩化する(salification)工程。
【０００８】
本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全、無毒で、かつ生物学的にもその他の点でも望ましく、そして、獣医学的使用ならびにヒト医薬使用に許容される医薬組成物の製造に有用であるものを表す。
【０００９】
化合物の「薬学上許容される酸付加塩」は、本発明において、本明細書で定義されるように薬学上許容される塩、親化合物の所望の薬理活性を有する塩、および化合物の薬学上許容される酸の付加により得られる塩を表すことを意味する。
【００１０】
「薬学上許容される酸」は、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、ベンゼン−スルホン酸、安息香酸、カンファー−スルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン−スルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を意味する。好ましくは、これは塩酸である。
【００１１】
工程（ａ）：
この工程は以下の一連の反応に相当する。
【化６】
「アルカリ金属を含有する塩基」とは、本発明の意味において、式ＲＭで表される塩基を意味する：
［式中、
Ｍはアルカリ金属、特に、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、またはリチウム（Ｌｉ）を表し、かつ
Ｒは、水素原子、アルキル（ブチルまたはヘキシルなど）、アルコキシ（ターチオブチルオキシ(tertiobutyloky）、またはＮＲ１２基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル（イソプロピルなど）、またはＳｉ（ＣＨ３）３基を表す］。
【００１２】
「アルキル」とは、本発明の意味において、１〜６個の炭素原子を含んでなる飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を意味する。特に、これはブチル、ヘキシル、またはイソプロピル基であろう。
【００１３】
「アルコキシ」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合する、上記で定義されたアルキル基を意味する。特に、これは（ターチオブチルオキシ(tertiobutyloxy）基であろう。
【００１４】
アルカリ金属を含有する塩基は特に、ＮａＨ、ＮａＮＨ２、カリウム、またはリチウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ）、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ナトリウム、またはカリウムターチオブチレート(tertiobutylate）、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から選択されるものである。有利には、これはＮａＨまたはＮａＮＨ２であり、好ましくは、これはＮａＮＨ２であろう。
【００１５】
その後の塩基性処理では、化合物（３）のニトリル官能基をカルボン酸に加水分解して化合物（４）を得ることが可能である。ＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物は、この処理に特に好適である。
【００１６】
さらに、酸性処理では、ヒドロキシル酸誘導体（４）をラクトン（ＩＩ）へと環化することが可能である。この処理に特に好適な酸は塩酸、特に、例えば２５％の水溶液である。
【００１７】
工程（ａ１）、（ａ２）、および（ａ３）は、有利には、中間生成物（３）および（４）を単離することなく、同じ反応槽で行われる（ワンポット法(one-pot method)と呼ばれる方法）。これらの条件下では、有利には、これらの３工程で同じ単一の溶媒が用いられ、好ましくは、これはトルエンであり、しかしながら有利には、工程（ａ２）および（ａ３）の塩基と酸は水溶液の形態で導入される。
【００１８】
工程（ｂ）：
「アルカリ金属」とは、より詳しくは、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを意味する。
【００１９】
ＭＮＥｔ２は、特にＮＨＥｔ２をアルカリ金属アルコキシドと反応させることによって得ることができる。次に、ＭＮＥｔ２は有利にはin situで、すなわち、ＮＨＥｔ２とアルカリ金属アルコキシドの二つの試薬を、ラクトンを含有する反応媒体に加えることによって形成されるであろう。
【００２０】
「アルカリ金属アルコキシド」とは、本発明の意味において、式Ａｌｋ−Ｏ−Ｍ（式中、Ｍは上記で定義されたアルカリ金属を表し、Ａｌｋは１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）の化合物を意味する。これは特に、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＥｔＯＮａ、またはさらにはＥｔＯＫであろう。
【００２１】
Ｍ＝Ｌｉの場合、ＬｉＮＥｔ２は、ＮＨＥｔ２にブチルリチウムなどのリチウム誘導体を付加することによって形成され得る。この場合、ＬｉＮＥｔ２は好ましくは、ラクトンを含有する反応媒体に導入される前に予め作製される。
【００２２】
「リチウム誘導体」とは、本発明の意味において、特に、式Ａｌｋ’Ｌｉ（Ａｌｋ’は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）の誘導体を意味する。これは特にブチルリチウムである。
【００２３】
「ルイス酸」とは、本発明の意味において、電子二重項(erectron doublet)を受け入れることができ、従って、ラクトン（ＩＩ）のカルボニルＣ＝Ｏの酸素原子と複合体を形成することができる化学物質を意味する。これを用いれば、ラクトンのカルボニルを活性させることができ、従って、これへの求核化合物（ＮＨＥｔ２）の付加が促進され得る。特に、ルイス酸はＡｌＣｌ３であってもよい。
【００２４】
好ましくは、この工程はジエチルアミンおよび複合体ＡｌＣｌ３−ＮＨＥｔ２の存在下で行われるであろう。
【００２５】
この工程は特に、ルイス酸の存在下でＮＨＥｔ２を用いる場合を含め、溶媒としてのトルエン中で行うことができるが、ＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下で、ラクトンと、トルエンとの間にＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応が予想されている。
【００２６】
好ましくは、この工程はＮＨＥｔ２およびルイス酸としてのＡｌＣｌ３の存在下で行われるであろう。
【００２７】
工程（ｃ）：
この塩素化工程中に塩酸が生じる。この化合物を次の工程の前に除去することが重要である。トルエンなどの溶媒を使用することにより、反応媒体の濃縮によって、その除去が容易となり得る。実際、トルエンを用いると、その沸点が高いために、塩化メチレンなどの溶媒よりもより容易に共蒸発によって塩酸を除去することが可能である。
【００２８】
工程（ｄ）：
この工程は有利にはフタルイミドのカリウム塩を用いて行うであろう。この反応は有利には溶媒としてのトルエン中で行うことができる。
【００２９】
工程（ｅ）：
フタルイミド誘導体を第一級アミンに加水分解するこの工程は有利には、ヒドラジン、メチルアミンなどのアルキルアミン、またはエタノールアミンなどのヒドロキシアルキルアミンと反応させることにより行われる。
【００３０】
「アルキルアミン」とは、本発明の意味において、式Ａｌｋ”ＮＨ２（Ａｌｋ”は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）のアミンを意味する。特に、これはメチルアミンである。
【００３１】
「ヒドロキシアルキルアミン」とは、本発明の意味において、式ＨＯ−Ｒ２−ＮＨ２（Ｒ２は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）のヒドロキシル−アミンを意味する。特に、これはエタノールアミンである。
【００３２】
好ましくは、この工程はエタノールアミンの存在下で行われるであろう。
【００３３】
この工程は有利には、トルエンなどの溶媒中で行われてもよい。しかしながら、ヒドラジン、アルキルアミン、またはヒドロキシアルキルアミンは水溶液の形態で加えてもよい。
【００３４】
工程（ｆ）：
この工程によれば、前工程（ｅ）で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを塩化すると同時に結晶化とその後の濾過によって（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの酸付加塩を精製および単離することが可能である。
【００３５】
好ましくは、この工程は（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩を形成するために塩酸の存在下で行われるであろう。
【００３６】
有利には、この塩化に用いる溶媒系はトルエンを含んでなり、好ましくは、トルエン、酢酸イソプロピル、およびイソプロパノールの混合物であろう。
【００３７】
好ましくは、この混合物は溶媒系が溶媒全量に対して以下の組成を有するであろう：
-０〜５０容量％（体積百分率）、有利には３０〜４０容量％のトルエン、
-４０〜９０容量％、有利には５０〜８０容量％の酢酸イソプロピルおよび
-５〜２５容量％、有利には１０〜２０容量％のイソプロパノール。
【００３８】
特に、工程（ａ）〜（ｅ）は有利には、トルエンなどの同じ単一の溶媒を含んでなる反応媒体中で行われるであろう。
【００３９】
実際、工程全体（最後の塩化工程以外）に同じ単一の溶媒を用いることによって、化合物を製造する手順が簡単になり、工程ごとに溶媒を変更しなくてもよい限りにおいて、そのコストを削減することが可能である。従って、これらの条件下では、たとえ以降の工程の適切な進行に厄介となり得るいくつかの不純物を除去するために抽出工程が行われる場合があるとしても、反応中間体を単離する必要はない。
【００４０】
よって、本発明者らは、予期しないことに、この一連の反応全体が工程（ａ）〜（ｅ）に関しては同じ単一の溶媒、好ましくはトルエンを用いて行われ得ることを見出した。
【００４１】
これらの条件下では、工程（ａ）〜（ｄ）、好ましくは（ａ）〜（ｅ）で得られたいずれの中間生成物も反応媒体から単離しないことが有利であろう。よって、得られた中間生成物は常に反応媒体における溶液、好ましくはトルエン中にあり、決して乾燥形態または準乾燥形態で単離されないであろうと理解される。しかしながら、特に抽出工程の後は反応媒体を濃縮するための工程が行われる場合があるが、特にコストと利便性の理由で反応媒体を乾燥蒸発させないことが有利であろう。これは中間体精製工程中にさらなる生成物の損失を避けるという付加的な利点を持つ。
【００４２】
よって、このようの方法を用いれば、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の鏡像体過剰率(enantiomeric excess)（ｅｅ）で、出発生成物として用いる（Ｒ）−エピクロルヒドリンに対して有利には４０％より高い、好ましくは４５％より高い収率で得ることが可能である。
【００４３】
本発明の目的はまた、特に合成中間体としての（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性型の下記式（ＩＶ）で表される化合物である：
【化７】
【００４４】
この化合物は有利には、９０％より高い、好ましくは９５％より高い、一層好ましくは９８％より高い鏡像体過剰率で得られる。
【００４５】
本発明は、以下の限定されない例に照らせばよりよく理解することができるであろう。
【実施例】
【００４６】
（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩は、最終生成物４１ｋｇを基準として、以下のスキームおよび操作手順に従って合成される。
【化８】
【００４７】
工程１〜４：
２８ｋｇのナトリウムアミド（６８２モル）を４００Ｌのトルエンに懸濁させた後、強い攪拌下で、１０Ｌのトルエンに希釈した８５．５ｋｇのフェニルアセトニトリル（７２９．５モル）を０〜５℃の温度で注ぐ。この反応媒体を１０℃で少なくとも１時間攪拌する。２０Ｌのトルエン中、２７ｋｇのキラルエピクロルヒドリン（２９２モル）の溶液を、温度を１０℃に維持しながら加える。注ぎ終わったところで、この媒体を少なくとも２時間攪拌する。この反応媒体を、温度を５〜４０℃に維持しながら２４０Ｌの水溶液に注ぐことによって加水分解を行う。得られた溶液を濃縮した後、１１５ｋｇの３０％ソーダを加え、ニトリル官能基の加水分解を可能とするために、この媒体を９５℃まで加熱する。媒体を１９０Ｌのトルエンで２回洗浄する。トルエン相を除去し、２７０Ｌのトルエンを加えた後に水相を回収し、２５％塩酸溶液で１〜２の間のｐＨまで酸性化する。次に、この媒体を６０℃まで少なくとも３時間加熱する。デカンテーションの後、ラクトンを含有するトルエン相を１４０Ｌの水で洗浄し、１０％炭酸ナトリウム溶液で８〜９の間のｐＨまで中和し、次いで、再び１４０Ｌの水で洗浄する。得られたトルエン相を１２０Ｌの容量まで濃縮する（３８ｋｇのラクトン（２１８モル）を含有）。
【００４８】
工程５：
３４ｋｇの塩化アルミニウム（２５５モル）を２４０Ｌのトルエンに懸濁させ、３８．３ｋｇのジエチルアミン（５２３．５モル）を、温度を１５〜３０℃に維持しながら加える。先に得られたラクトン濃縮物（３８ｋｇ）を、２５℃に維持した媒体に注ぐ。この反応媒体を少なくとも１時間３０分攪拌する。沈殿の形成が見られる。
【００４９】
この反応媒体を３４５Ｌの水で加水分解し、次いで、濾過助剤を加えた後に濾過する。
【００５０】
デカンテーション後、有機相を２３５Ｌおよび１７５Ｌの水で２回洗浄し、次いで、１１０Ｌのアミド−アルコール濃縮物が得られるまで濃縮する。
【００５１】
工程６：
２５℃にて強い攪拌下、この濃縮物に２４．７ｋｇの塩化チオニル（２０７モル）を１時間以内に注ぐ。温度を５０℃に制限し、この反応媒体を真空濃縮する。６２Ｌのトルエンを２回加えた後にこの濃縮操作を２回繰り返して塩素化アミドの濃縮物を得る。
【００５２】
工程７：
前工程で得られた塩素化アミド濃縮物を、カリウムフタルイミドの懸濁液（１５５Ｌのトルエン中、５１．９ｋｇのカリウムフタルイミド（２８０モル））に注ぎ、この媒体を８５℃まで少なくとも３時間加熱する。反応媒体を４５℃まで冷却し、１３０Ｌの水で２回洗浄する。デカンテーション後、得られたトルエン相は約７４ｋｇのフタルイミド−アミド（１９６．５モル）を含む。
【００５３】
工程８：
強い攪拌下、９２．４ｋｇのエタノールアミン（１５１３モル）をフタルイミド−アミドのトルエン溶液に導入し、この媒体を８２．５℃まで２時間加熱する。冷却し、２４７Ｌのトルエンを加えた後、この反応媒体を２２５Ｌの塩水２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。水相を５２Ｌのトルエンで２回逆抽出した後、トルエン相を合わせ、２２５Ｌの塩水２０％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。デカンテーション後、１８５Ｌの水をトルエン相に加え、媒体を２５％塩酸で２〜３のｐＨまで酸性化する。デカンテーション後、酸性有機相を再び７４Ｌの水で抽出する。その後、有機相を除去する。合わせた水相を、２０％ソーダ水溶液で１２〜１３の間の塩基性ｐＨまで戻した後、３７０Ｌおよび１５０Ｌのトルエンで２回抽出する。合わせた有機相を８０Ｌの水で洗浄した後、濃縮する。
【００５４】
工程９：
トルエン濃縮物に２８３Ｌの酢酸イソプロピルと４８．４Ｌのイソプロパノールを加える。この有機溶液に、３０℃でイソプロパノール中５Ｎの塩酸溶液を３〜４のｐＨとなるまで注ぐ（約３０Ｌの溶液）。この酸性溶液の導入中、塩酸塩が沈殿し、この媒体を１０℃まで冷却し、この温度で少なくとも２時間維持する。この懸濁液を濾過し、５６Ｌの酢酸イソプロピルで３回洗浄する。得られた生成物を７０℃で真空乾燥させる。４１ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩（１４５モル）が得られ、すなわち、キラルエピクロルヒドリンに対して４９．６％の収率である。
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの不斉合成法ならびに主要な（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性型の塩素化中間体に関する。
【０００２】
背景技術
ミルナシプラン(milnacipran)は、鬱病の処置において推奨されるセロトニン−ノルアドレナリンの再取り込みを阻害する抗鬱薬である（ＦＲ２５０８０３５号公報）。
【０００３】
多くのラセミ化合物合成が文献に記載されている（欧州特許第０３７７３８１号公報、欧州特許第０２００６３８号公報、欧州特許第１７５７５９７号公報、欧州特許第１７６７５２２号公報、欧州特許第１８４５０８４号公報、欧州特許第１７７００８４号公報、Shuto S. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2964-2968）。
【０００４】
さらに、最近、鏡像異性体（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランがラセミ混合物よりも活性が高いことが実証された(Viazzo P. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 26, 4519-4522)。
【０００５】
この鏡像異性体を富化形態で得るための最初の方法は、ラセミ混合物からの鏡像異性体の分離または分割であった(Bonnaud B. et al., J. Chromatogr. 1985, 318, 398-403)。しかしながら、このような方法は、生成物の少なくとも半分の損失があることから工業的に費用効果は高くない。その後、鏡像異性体的に富化されたミルナシプランを製造するために鏡像選択的合成が開発された(Doyle M. P. and Hu W. Adv. Synth. Catal . 2001, 343, 299-302、 Roggen H. et al., Bloorg. Med. Chem. 2007, 17, 2834-2837、 Shuto S. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 641-644、 Wang X.-Q. et al., Chinese journal of Pharmaceuticals 2004, 35, 259-260、 ＷＯ２００５／１１８５６４号公報)。
【０００６】
しかしながら、これらの合成のほとんどのものは試薬として、その毒性および爆発に至る場合があるその不安定性のために工業上検討することが難しいと思われるアジ化ナトリウムを用いる。従って、より安全でより経済的であり、かつ、より効率的な（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの新たな合成方法の多大な必要性がなお存在する。
【０００７】
よって、より詳細には、本発明の目的は、下記式（Ｉ）で表されるの（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの薬学上許容される酸付加塩の合成方法であって：
【化１】
下記の一連の工程を含んでなる方法である：
（ａ）フェニルアセトニトリルと、（Ｒ）−エピクロルヒドリンとを、アルカリ金属を含有する塩基の存在下で反応後、塩基性処理を行い、次いで酸性処理を行い、下記式（ＩＩ）で表されるラクトンを得る工程：
【化２】
（ｂ）前記工程（ａ）で得られたラクトン（ＩＩ）を、ルイス酸−アミン複合体（ここで、アミンはジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、およびヘキサメチレンテトラミンから選択される）の存在下で、ＭＮＥｔ２（ここで、Ｍはアルカリ金属を表す）またはＮＨＥｔ２と反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを得る工程：
【化３】
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを塩化チオニルと反応させて、下記式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを得る工程：
【化４】
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを、カリウム塩などのフタルイミド塩と反応させて、下記式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体を得る工程：
【化５】
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体のフタルイミド基を加水分解して、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを得る工程、および
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを好適な溶媒系で、薬学上許容される酸の存在下で塩化する(salification)工程。
【０００８】
本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全、無毒で、かつ生物学的にもその他の点でも望ましく、そして、獣医学的使用ならびにヒト医薬使用に許容される医薬組成物の製造に有用であるものを表す。
【０００９】
化合物の「薬学上許容される酸付加塩」は、本発明において、本明細書で定義されるように薬学上許容される塩、親化合物の所望の薬理活性を有する塩、および化合物の薬学上許容される酸の付加により得られる塩を表すことを意味する。
【００１０】
「薬学上許容される酸」は、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、または酢酸、ベンゼン−スルホン酸、安息香酸、カンファー−スルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン−スルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を意味する。好ましくは、これは塩酸である。
【００１１】
工程（ａ）：
この工程は以下の一連の反応に相当する。
【化６】
「アルカリ金属を含有する塩基」とは、本発明の意味において、式ＲＭで表される塩基を意味する：
［式中、
Ｍはアルカリ金属、特に、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、またはリチウム（Ｌｉ）を表し、かつ
Ｒは、水素原子、アルキル（ブチルまたはヘキシルなど）、アルコキシ（ターチオブチルオキシ(tertiobutyloky）、またはＮＲ１２基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル（イソプロピルなど）、またはＳｉ（ＣＨ３）３基を表す］。
【００１２】
「アルキル」とは、本発明の意味において、１〜６個の炭素原子を含んでなる飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を意味する。特に、これはブチル、ヘキシル、またはイソプロピル基であろう。
【００１３】
「アルコキシ」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合する、上記で定義されたアルキル基を意味する。特に、これは（ターチオブチルオキシ(tertiobutyloxy）基であろう。
【００１４】
アルカリ金属を含有する塩基は特に、ＮａＨ、ＮａＮＨ２、カリウム、またはリチウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ）、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ナトリウム、またはカリウムターチオブチレート(tertiobutylate）、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から選択されるものである。有利には、これはＮａＨまたはＮａＮＨ２であり、好ましくは、これはＮａＮＨ２であろう。
【００１５】
その後の塩基性処理では、化合物（３）のニトリル官能基をカルボン酸に加水分解して化合物（４）を得ることが可能である。ＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物は、この処理に特に好適である。
【００１６】
さらに、酸性処理では、ヒドロキシル酸誘導体（４）をラクトン（ＩＩ）へと環化することが可能である。この処理に特に好適な酸は塩酸、特に、例えば２５％の水溶液である。
【００１７】
工程（ａ１）、（ａ２）、および（ａ３）は、有利には、中間生成物（３）および（４）を単離することなく、同じ反応槽で行われる（ワンポット法(one-pot method)と呼ばれる方法）。これらの条件下では、有利には、これらの３工程で同じ単一の溶媒が用いられ、好ましくは、これはトルエンであり、しかしながら有利には、工程（ａ２）および（ａ３）の塩基と酸は水溶液の形態で導入される。
【００１８】
工程（ｂ）：
「アルカリ金属」とは、より詳しくは、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを意味する。
【００１９】
ＭＮＥｔ２は、特にＮＨＥｔ２をアルカリ金属アルコキシドと反応させることによって得ることができる。次に、ＭＮＥｔ２は有利にはin situで、すなわち、ＮＨＥｔ２とアルカリ金属アルコキシドの二つの試薬を、ラクトンを含有する反応媒体に加えることによって形成されるであろう。
【００２０】
「アルカリ金属アルコキシド」とは、本発明の意味において、式Ａｌｋ−Ｏ−Ｍ（式中、Ｍは上記で定義されたアルカリ金属を表し、Ａｌｋは１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）の化合物を意味する。これは特に、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＥｔＯＮａ、またはさらにはＥｔＯＫであろう。
【００２１】
Ｍ＝Ｌｉの場合、ＬｉＮＥｔ２は、ＮＨＥｔ２にブチルリチウムなどのリチウム誘導体を付加することによって形成され得る。この場合、ＬｉＮＥｔ２は好ましくは、ラクトンを含有する反応媒体に導入される前に予め作製される。
【００２２】
「リチウム誘導体」とは、本発明の意味において、特に、式Ａｌｋ’Ｌｉ（Ａｌｋ’は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）の誘導体を意味する。これは特にブチルリチウムである。
【００２３】
「ルイス酸」とは、本発明の意味において、電子二重項(erectron doublet)を受け入れることができ、従って、ラクトン（ＩＩ）のカルボニルＣ＝Ｏの酸素原子と複合体を形成することができる化学物質を意味する。これを用いれば、ラクトンのカルボニルを活性させることができ、従って、これへの求核化合物（ＮＨＥｔ２）の付加が促進され得る。特に、ルイス酸はＡｌＣｌ３であってもよい。
【００２４】
好ましくは、この工程はジエチルアミンおよび複合体ＡｌＣｌ３−ＮＨＥｔ２の存在下で行われるであろう。
【００２５】
この工程は特に、ルイス酸の存在下でＮＨＥｔ２を用いる場合を含め、溶媒としてのトルエン中で行うことができるが、ＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下で、ラクトンと、トルエンとの間にＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応が予想されている。
【００２６】
好ましくは、この工程はＮＨＥｔ２およびルイス酸としてのＡｌＣｌ３の存在下で行われるであろう。
【００２７】
工程（ｃ）：
この塩素化工程中に塩酸が生じる。この化合物を次の工程の前に除去することが重要である。トルエンなどの溶媒を使用することにより、反応媒体の濃縮によって、その除去が容易となり得る。実際、トルエンを用いると、その沸点が高いために、塩化メチレンなどの溶媒よりもより容易に共蒸発によって塩酸を除去することが可能である。
【００２８】
工程（ｄ）：
この工程は有利にはフタルイミドのカリウム塩を用いて行うであろう。この反応は有利には溶媒としてのトルエン中で行うことができる。
【００２９】
工程（ｅ）：
フタルイミド誘導体を第一級アミンに加水分解するこの工程は有利には、ヒドラジン、メチルアミンなどのアルキルアミン、またはエタノールアミンなどのヒドロキシアルキルアミンと反応させることにより行われる。
【００３０】
「アルキルアミン」とは、本発明の意味において、式Ａｌｋ”ＮＨ２（Ａｌｋ”は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）のアミンを意味する。特に、これはメチルアミンである。
【００３１】
「ヒドロキシアルキルアミン」とは、本発明の意味において、式ＨＯ−Ｒ２−ＮＨ２（Ｒ２は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖状、または分枝状の炭化水素鎖を表す）のヒドロキシル−アミンを意味する。特に、これはエタノールアミンである。
【００３２】
好ましくは、この工程はエタノールアミンの存在下で行われるであろう。
【００３３】
この工程は有利には、トルエンなどの溶媒中で行われてもよい。しかしながら、ヒドラジン、アルキルアミン、またはヒドロキシアルキルアミンは水溶液の形態で加えてもよい。
【００３４】
工程（ｆ）：
この工程によれば、前工程（ｅ）で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを塩化すると同時に結晶化とその後の濾過によって（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの酸付加塩を精製および単離することが可能である。
【００３５】
好ましくは、この工程は（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩を形成するために塩酸の存在下で行われるであろう。
【００３６】
有利には、この塩化に用いる溶媒系はトルエンを含んでなり、好ましくは、トルエン、酢酸イソプロピル、およびイソプロパノールの混合物であろう。
【００３７】
好ましくは、この混合物は溶媒系が溶媒全量に対して以下の組成を有するであろう：
-０〜５０容量％（体積百分率）、有利には３０〜４０容量％のトルエン、
-４０〜９０容量％、有利には５０〜８０容量％の酢酸イソプロピルおよび
-５〜２５容量％、有利には１０〜２０容量％のイソプロパノール。
【００３８】
特に、工程（ａ）〜（ｅ）は有利には、トルエンなどの同じ単一の溶媒を含んでなる反応媒体中で行われるであろう。
【００３９】
実際、工程全体（最後の塩化工程以外）に同じ単一の溶媒を用いることによって、化合物を製造する手順が簡単になり、工程ごとに溶媒を変更しなくてもよい限りにおいて、そのコストを削減することが可能である。従って、これらの条件下では、たとえ以降の工程の適切な進行に厄介となり得るいくつかの不純物を除去するために抽出工程が行われる場合があるとしても、反応中間体を単離する必要はない。
【００４０】
よって、本発明者らは、予期しないことに、この一連の反応全体が工程（ａ）〜（ｅ）に関しては同じ単一の溶媒、好ましくはトルエンを用いて行われ得ることを見出した。
【００４１】
これらの条件下では、工程（ａ）〜（ｄ）、好ましくは（ａ）〜（ｅ）で得られたいずれの中間生成物も反応媒体から単離しないことが有利であろう。よって、得られた中間生成物は常に反応媒体における溶液、好ましくはトルエン中にあり、決して乾燥形態または準乾燥形態で単離されないであろうと理解される。しかしながら、特に抽出工程の後は反応媒体を濃縮するための工程が行われる場合があるが、特にコストと利便性の理由で反応媒体を乾燥蒸発させないことが有利であろう。これは中間体精製工程中にさらなる生成物の損失を避けるという付加的な利点を持つ。
【００４２】
よって、このようの方法を用いれば、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の鏡像体過剰率(enantiomeric excess)（ｅｅ）で、出発生成物として用いる（Ｒ）−エピクロルヒドリンに対して有利には４０％より高い、好ましくは４５％より高い収率で得ることが可能である。
【００４３】
本発明の目的はまた、特に合成中間体としての（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性型の下記式（ＩＶ）で表される化合物である：
【化７】
【００４４】
この化合物は有利には、９０％より高い、好ましくは９５％より高い、一層好ましくは９８％より高い鏡像体過剰率で得られる。
【００４５】
本発明は、以下の限定されない例に照らせばよりよく理解することができるであろう。
【実施例】
【００４６】
（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩は、最終生成物４１ｋｇを基準として、以下のスキームおよび操作手順に従って合成される。
【化８】
【００４７】
工程１〜４：
２８ｋｇのナトリウムアミド（６８２モル）を４００Ｌのトルエンに懸濁させた後、強い攪拌下で、１０Ｌのトルエンに希釈した８５．５ｋｇのフェニルアセトニトリル（７２９．５モル）を０〜５℃の温度で注ぐ。この反応媒体を１０℃で少なくとも１時間攪拌する。２０Ｌのトルエン中、２７ｋｇのキラルエピクロルヒドリン（２９２モル）の溶液を、温度を１０℃に維持しながら加える。注ぎ終わったところで、この媒体を少なくとも２時間攪拌する。この反応媒体を、温度を５〜４０℃に維持しながら２４０Ｌの水溶液に注ぐことによって加水分解を行う。得られた溶液を濃縮した後、１１５ｋｇの３０％ソーダを加え、ニトリル官能基の加水分解を可能とするために、この媒体を９５℃まで加熱する。媒体を１９０Ｌのトルエンで２回洗浄する。トルエン相を除去し、２７０Ｌのトルエンを加えた後に水相を回収し、２５％塩酸溶液で１〜２の間のｐＨまで酸性化する。次に、この媒体を６０℃まで少なくとも３時間加熱する。デカンテーションの後、ラクトンを含有するトルエン相を１４０Ｌの水で洗浄し、１０％炭酸ナトリウム溶液で８〜９の間のｐＨまで中和し、次いで、再び１４０Ｌの水で洗浄する。得られたトルエン相を１２０Ｌの容量まで濃縮する（３８ｋｇのラクトン（２１８モル）を含有）。
【００４８】
工程５：
３４ｋｇの塩化アルミニウム（２５５モル）を２４０Ｌのトルエンに懸濁させ、３８．３ｋｇのジエチルアミン（５２３．５モル）を、温度を１５〜３０℃に維持しながら加える。先に得られたラクトン濃縮物（３８ｋｇ）を、２５℃に維持した媒体に注ぐ。この反応媒体を少なくとも１時間３０分攪拌する。沈殿の形成が見られる。
【００４９】
この反応媒体を３４５Ｌの水で加水分解し、次いで、濾過助剤を加えた後に濾過する。
【００５０】
デカンテーション後、有機相を２３５Ｌおよび１７５Ｌの水で２回洗浄し、次いで、１１０Ｌのアミド−アルコール濃縮物が得られるまで濃縮する。
【００５１】
工程６：
２５℃にて強い攪拌下、この濃縮物に２４．７ｋｇの塩化チオニル（２０７モル）を１時間以内に注ぐ。温度を５０℃に制限し、この反応媒体を真空濃縮する。６２Ｌのトルエンを２回加えた後にこの濃縮操作を２回繰り返して塩素化アミドの濃縮物を得る。
【００５２】
工程７：
前工程で得られた塩素化アミド濃縮物を、カリウムフタルイミドの懸濁液（１５５Ｌのトルエン中、５１．９ｋｇのカリウムフタルイミド（２８０モル））に注ぎ、この媒体を８５℃まで少なくとも３時間加熱する。反応媒体を４５℃まで冷却し、１３０Ｌの水で２回洗浄する。デカンテーション後、得られたトルエン相は約７４ｋｇのフタルイミド−アミド（１９６．５モル）を含む。
【００５３】
工程８：
強い攪拌下、９２．４ｋｇのエタノールアミン（１５１３モル）をフタルイミド−アミドのトルエン溶液に導入し、この媒体を８２．５℃まで２時間加熱する。冷却し、２４７Ｌのトルエンを加えた後、この反応媒体を２２５Ｌの塩水２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。水相を５２Ｌのトルエンで２回逆抽出した後、トルエン相を合わせ、２２５Ｌの塩水２０％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。デカンテーション後、１８５Ｌの水をトルエン相に加え、媒体を２５％塩酸で２〜３のｐＨまで酸性化する。デカンテーション後、酸性有機相を再び７４Ｌの水で抽出する。その後、有機相を除去する。合わせた水相を、２０％ソーダ水溶液で１２〜１３の間の塩基性ｐＨまで戻した後、３７０Ｌおよび１５０Ｌのトルエンで２回抽出する。合わせた有機相を８０Ｌの水で洗浄した後、濃縮する。
【００５４】
工程９：
トルエン濃縮物に２８３Ｌの酢酸イソプロピルと４８．４Ｌのイソプロパノールを加える。この有機溶液に、３０℃でイソプロパノール中５Ｎの塩酸溶液を３〜４のｐＨとなるまで注ぐ（約３０Ｌの溶液）。この酸性溶液の導入中、塩酸塩が沈殿し、この媒体を１０℃まで冷却し、この温度で少なくとも２時間維持する。この懸濁液を濾過し、５６Ｌの酢酸イソプロピルで３回洗浄する。得られた生成物を７０℃で真空乾燥させる。４１ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩（１４５モル）が得られ、すなわち、キラルエピクロルヒドリンに対して４９．６％の収率である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの薬学上許容される酸付加塩の合成方法であって：
【化１】
下記の一連の工程を含んでなる、方法：
（ａ）フェニルアセトニトリルと、（Ｒ）−エピクロルヒドリンとを、アルカリ金属を含有する塩基の存在下で反応後、塩基性処理を行い、次いで酸性処理を行い、下記式（ＩＩ）で表されるラクトンを得る工程：
【化２】
（ｂ）前記工程（ａ）で得られたラクトン（ＩＩ）を、ルイス酸−アミン複合体（ここで、アミンはジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、およびヘキサメチレンテトラミンから選択される）の存在下で、ＭＮＥｔ２（ここで、Ｍはアルカリ金属を表す）またはＮＨＥｔ２と反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを得る工程：
【化３】
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを塩化チオニルと反応させて、下記式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを得る工程：
【化４】
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを、カリウム塩などのフタルイミド塩と反応させて、下記式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体を得る工程：
【化５】
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体のフタルイミド基を加水分解して、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを得る工程、および
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを好適な溶媒系で、薬学上許容される酸の存在下で塩化する工程。
【請求項２】
工程（ａ）〜（ｅ）が同じ単一の溶媒を含んでなる反応媒体中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がトルエンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）〜（ｄ）、好ましくは工程（ａ）〜（ｅ）で得られるいずれの中間生成物も反応媒体から単離されない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）がＮＨＥｔ２およびルイス酸としてのＡｌＣｌ３の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
加水分解工程がヒドラジン、メチルアミンなどのアルキルアミン、またはエタノールアミンなどのヒドロキシアルキルアミンと反応させることにより行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩を得るために塩化工程（ｆ）が塩酸の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
塩化工程（ｆ）がトルエンを含んでなる溶媒系で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒系が、トルエン、酢酸イソプロピル、およびイソプロパノールの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒系が溶媒全量に対して以下の組成を有する、請求項９に記載の方法：
-０〜５０容量％、有利には３０〜４０容量％のトルエン、
-４０〜９０容量％、有利には５０〜８０容量％の酢酸イソプロピル、および
-５〜２５容量％、有利には１０〜２０容量％のイソプロパノール。
【請求項１１】
（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性型の下記式（ＩＶ）で表される化合物：
【化６】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランの薬学上許容される酸付加塩の合成方法であって：
【化１】
下記の一連の工程を含んでなる、方法：
（ａ）フェニルアセトニトリルと、（Ｒ）−エピクロルヒドリンとを、アルカリ金属を含有する塩基の存在下で反応後、塩基性処理を行い、次いで酸性処理を行い、下記式（ＩＩ）で表されるラクトンを得る工程：
【化２】
（ｂ）前記工程（ａ）で得られたラクトン（ＩＩ）を、ルイス酸−アミン複合体（ここで、アミンはジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、およびヘキサメチレンテトラミンから選択される）の存在下で、ＭＮＥｔ２（ここで、Ｍはアルカリ金属を表す）またはＮＨＥｔ２と反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを得る工程：
【化３】
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた式（ＩＩＩ）で表されるアミド−アルコールを塩化チオニルと反応させて、下記式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを得る工程：
【化４】
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた式（ＩＶ）で表される塩素化アミドを、カリウム塩などのフタルイミド塩と反応させて、下記式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体を得る工程：
【化５】
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた式（Ｖ）で表されるフタルイミド誘導体のフタルイミド基を加水分解して、（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを得る工程、および
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプランを好適な溶媒系で、薬学上許容される酸の存在下で塩化する工程。
【請求項２】
工程（ａ）〜（ｅ）が同じ単一の溶媒を含んでなる反応媒体中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がトルエンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）〜（ｄ）、好ましくは工程（ａ）〜（ｅ）で得られるいずれの中間生成物も反応媒体から単離されない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）がＮＨＥｔ２およびルイス酸としてのＡｌＣｌ３の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
加水分解工程がヒドラジン、メチルアミンなどのアルキルアミン、またはエタノールアミンなどのヒドロキシアルキルアミンと反応させることにより行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（１Ｓ，２Ｒ）−ミルナシプラン塩酸塩を得るために塩化工程（ｆ）が塩酸の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
塩化工程（ｆ）がトルエンを含んでなる溶媒系で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒系が、トルエン、酢酸イソプロピル、およびイソプロパノールの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒系が溶媒全量に対して以下の組成を有する、請求項９に記載の方法：
-０〜５０容量％、有利には３０〜４０容量％のトルエン、
-４０〜９０容量％、有利には５０〜８０容量％の酢酸イソプロピル、および
-５〜２５容量％、有利には１０〜２０容量％のイソプロパノール。
【請求項１１】
（１Ｓ，２Ｒ）鏡像異性型の下記式（ＩＶ）で表される化合物：
【化６】
【公表番号】特表２０１２−５１６３０７（Ｐ２０１２−５１６３０７Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６８５０（Ｐ２０１１−５４６８５０）
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１０４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６３９４
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０００３３４８３）ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１０４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６３９４
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０００３３４８３）ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【Ｆターム（参考）】
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