（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの併用療法
【課題】大腸癌、前立腺癌、乳癌、および白血病から選択される、哺乳動物の癌を治療する方法の提供。
【解決手段】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌剤または放射線療法と組み合わせた新規な併用療法。
【解決手段】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌剤または放射線療法と組み合わせた新規な併用療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物の癌を治療する抗癌剤または放射線療法と組み合わせて使用する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
化合物（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（また「化合物１」と呼ぶ）、
【０００３】
【化１】
および薬学的に許容されるその塩は、２００５年１１月２２日発行の米国特許第６，９６７，１９８号に記載されており、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
多くの抗癌剤、ならびに放射線療法は、細胞、特に癌細胞にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＣＨＫ１阻害は、こうしたＤＮＡ損傷細胞のＳおよびＧ２停止を抑制し、これらの細胞の有糸分裂異常および細胞死がもたらすことによって、こうした抗癌剤または放射線療法の抗癌効果を増強する。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、強力なＣＨＫ１プロテインキナーゼ阻害剤である。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌剤または放射線療法と組み合わせて使用すると、その抗癌剤または放射線療法の抗癌効果が非常に向上する。
一実施形態では、本発明は、抗過剰増殖剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗過剰増殖治療と組み合わせて、治療有効量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法を提供する。
【０００５】
この実施形態の特定の一態様では、抗過剰増殖剤は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤から選択される。好ましくは、この抗過剰増殖剤は、以下の米国特許第６，０８０，７６９号、米国特許第６，１９４，４３８号、米国特許第６，２５８，８２４号、米国特許第６，５８６，４４７号、米国特許第６，０７１，９３５号、米国特許第６，４９５，５６４号、および米国特許第６，１５０，３７７号、米国特許第６，５９６，７３５号、米国特許第６，４７９，５１３号、国際公開ＷＯ０１／４０２１７号、米国特許出願公開第２００３−０１６６６７５号において開示され、特許請求された化合物である。前述の特許および特許出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００６】
この実施形態の特定の一態様では、抗過剰増殖剤は、ＰＤＧＲｒ阻害剤である。ＰＤＧＲｒ阻害剤としては、国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７号およびＷＯ２００４／０２０４３１号に開示されたものが挙げられるが、それらだけに限らない。その内容がすべての目的のためにその全体が組み込まれる。好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤としては、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６、ならびにその塩が挙げられる。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、治療有効量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法を提供する。
【０００８】
この実施形態の特定の一態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、この方法は、抗癌治療の治療効果を向上させる。
【０００９】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、この方法は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と、抗癌治療との相乗的治療効果を示す。
【００１０】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、癌は、大腸癌、前立腺癌、乳癌、および白血病から選択される。さらにより好ましくは、癌は、大腸癌である。
【００１１】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌治療は、抗癌剤である。好ましくは、抗癌剤は、臨床的に癌を治療することが示される化学的または生物学的物質である。より好ましくは、抗癌剤は、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アムサクリン、ａｒａ−Ｃ、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、ＢＣＮＵ、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドテカリン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ＨＵ−ジェムザール、イリノテカン、メトトレキサート、６−Ｍｐｕｒｉｎｅ、マイトマイシン−Ｃ、パクリタキセル、シス−プラチン、ＳＮ−３８、タキソール、チオテパ、６−チオグアニン、トリメトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびＶＰ−１６からなる群から選択される。さらにより好ましくは、抗癌剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、およびマイトマイシン−Ｃからなる群から選択される。さらにより好ましくは、抗癌剤は、ゲムシタビンである。さらにより好ましくは、抗癌剤は、イリノテカンである。さらにより好ましくは、抗癌剤は、ドセタキセルである。
【００１２】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＤＮＡ損傷薬（ＤＮＡ ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である。好ましくは、「ＤＮＡ損傷薬」は、臨床的に癌を治療することが示される化学的または生物学的物質である。より好ましくは、ＤＮＡ損傷薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、プラチナ類似物、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、およびトポイソメラーゼII型阻害剤からなる群から選択される。
【００１３】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、アルキル化剤である。好ましくは、アルキル化剤は、アパジコン、アルトレタミン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ロムスチン、マフォスファミド、酸化メクロレタミン、メシリナム、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、ピポブロマン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、およびトロフォスファミドからなる群から選択される。さらにより好ましくは、アルキル化剤は、シクロホスファミドである。
【００１４】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、代謝拮抗剤である。好ましくは、代謝拮抗剤は、アリムタ、Ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シトシンアラビノシド、デシタビン、プレメトレキセド２ナトリウム、ドキシフルリジン、エフロルニチン、エノシタビン、エチニルシチジン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、６−Ｍｐｕｒｉｎｅ、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、リボシド、メトトレキサート、メルカプトプリン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、テガフール、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、チオグアニン、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびＵＦＴからなる群から選択される。より好ましくは、代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシルおよびゲムシタビンから選択される。さらにより好ましくは、代謝拮抗剤は、ゲムシタビンである。
【００１５】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、抗癌抗生物質である。好ましくは、抗癌抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ミコフェノール酸、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、およびジノスタチンからなる群から選択される。より好ましくは、抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシン−Ｃからなる群から選択される。さらにより好ましくは、抗癌抗生物質は、マイトマイシン−Ｃおよびドキソルビシンから選択される。
【００１６】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、プラチナ類似物である。好ましくは、プラチナ類似物は、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、およびサタプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）からなる群から選択される。より好ましくは、プラチナ類似物は、シスプラチン、カルボプラチン、およびエロキサチン（オキサリプラチン）から選択される。さらにより好ましくは、プラチナ類似物は、カルボプラチンである。
【００１７】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ型阻害剤である。好ましくは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、オラセシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、およびトポテカンからなる群から選択される。より好ましくは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、イリノテカン、ＳＮ−３８、およびトポテカンから選択される。さらにより好ましくは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、イリノテカンである。
【００１８】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、トポイソメラーゼII型阻害剤である。好ましくは、トポイソメラーゼII型阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびエピルビシン（エレンス）から選択される。
【００１９】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤としては、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ディフロモテカン、塩酸イリノテカン（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ルールトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンからなる群から選択される１個または複数の薬剤が挙げられる。好ましくは、抗癌剤としては、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、塩酸イリノテカン（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカン、およびそれらの組合せからなる群から選択される１個または複数の薬剤が挙げられる。
【００２０】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、有糸分裂阻害剤である。好ましくは、有糸分裂阻害剤は、ドセタキセル（タキソテール）、エストラムスチン、パクリタキセル、ラゾキサン、タキソール、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される。より好ましくは、有糸分裂阻害剤は、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキソールから選択される。さらにより好ましくは、有糸分裂阻害剤は、ドセタキセルである。
【００２１】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌治療は、放射線療法である。
【００２２】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、少なくとも１回分用量、好ましくは全用量の少なくとも２０％、より好ましくは全用量の少なくとも５０％、さらにより好ましくは全用量の少なくとも９０％、さらにより好ましくは各単回用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、１回分用量の抗癌治療を施与した１〜４８時間後、より好ましくは２〜４０時間後、より好ましくは４〜３２時間後、より好ましくは８〜２８時間後、さらにより好ましくは１６〜２６時間後、さらにより好ましくは２３〜２５時間後、さらにより好ましくは約２４時間に投与する。
【００２３】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、少なくとも１回分用量、好ましくは全用量の少なくとも２０％、より好ましくは全用量の少なくとも５０％、さらにより好ましくは全用量の少なくとも９０％、さらにより好ましくは各単回用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、１回分用量の抗癌治療と同時に投与する。本明細書で使用する「同時に」は、前後４時間以内、好ましくは２時間以内、好ましくは１時間以内、さらにより好ましくは３０分、１５分、または５分以内を指す。
【００２４】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、この方法は、正常な（ｐ５３コンピテント）細胞に対する細胞傷害作用は最小であるが、ｐ５３欠損細胞を選択的に標的にするものである。
【００２５】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、抗血管形成剤である。好ましくは、抗血管形成剤は、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−II（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリクス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリクス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤から選択される。
【００２６】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤としては、例えば、アバスチン（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）が挙げられる。さらなるＶＥＧＦ阻害剤としては、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、米国）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦトラップ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られる：Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、マキュジェン（ペガプタニブ８ナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、カークランド、ワシントン州、米国）；およびアンジオザイム、リボザイム由来の合成リボザイム（ボールダー、コロラド州）、およびカイロン（エメリービル、カリフォルニア州）、ならびにそれらの組合せが挙げられる。本発明の実施に役立つＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６，５３４，５２４号および同第６，２３５，７６４号に記載されており、この両方は、すべての目的のためにその全体が組み込まれている。さらなるＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際公開ＷＯ９９／２４４４０号、国際公開ＷＯ９５／２１６１３号、国際公開ＷＯ９９／６１４２２号、米国特許第５，８３４，５０４号、国際公開ＷＯ９８／５０３５６号、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３号、米国特許第６，６５３，３０８号、国際公開ＷＯ９９／１０３４９号、国際公開ＷＯ９７／３２８５６号、国際公開ＷＯ９７／２２５９６号、国際公開ＷＯ９８／５４０９３号、国際公開ＷＯ９８／０２４３８号、国際公開ＷＯ９９／１６７５５号、および国際公開ＷＯ９８／０２４３７号に記載されており、これらすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００２７】
好ましいＥＧＲＦ阻害剤としては、イレッサ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、エルビタックス（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（エルランゲン−ニュールンベルク大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、およびそれらの組合せが挙げられるが、それらだけに限らない。さらにより好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤は、イレッサ、エルビタックス、タルセバ、およびそれらの組合せから選択される。
【００２８】
その他の血管新生阻害剤としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、パンキナーゼ（ｐａｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤である。好ましいパンキナーゼ（ｐａｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤としては、米国特許第６，５７３，２９３号に記載されるＳｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、米国）が挙げられる。
【００３０】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＷ−５７２０１６（ロナファーニブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ研究所）、三官能性二重特異性抗体（ミュンヘン大学）、ｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ｍＡＢ ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）、それらの組合せなど、パンＥｒｂ（ｐａｎ Ｅｒｂ）受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択される。
【００３１】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ ＭｙｅｒｓのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００３２】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ＳＤ−８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（国際公開ＷＯ２００２／２４７１９号）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、国際公開ＷＯ１９９８／０３４８４号に開示されるＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、国際公開ＷＯ１９９９／１１６０５号に開示されるＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、およびメロキシカムから選択される。
【００３３】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ジェナセンス（オウグメロセン、Ｇｅｎｔａ）、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、ゼバリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ベクサー（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アバレリックス、アリムタ、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモライド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コムブレスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、チミタック（Ｅｘｉｍｉａｓ）、テモダール（テモゾロマイド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、およびレビリムド（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００３４】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＣｙＰａｔ（酢酸シプロテロン）、ヒストレリン（酢酸ヒストレリン）、プレナイキス（アバレリクスデポット）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、サロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、テミリフェン（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、エビスタ（ラロキシフェン）、アタメスタン（バイオメド−７７７）、ジオタックス（ポリグルタメート化パクリタキセル）、タルゲチン（ベクサロチン）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３５】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、トリザオン（チラパザミン）、アポシン（エキスリンド）、ネバスタット（ＡＥ−９４１）、セプレン（二塩酸ヒスタミン）、オラセシン（ルビテカン）、ビルリジン、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピラナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテクサフィンガドリニウム）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３６】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ニュートレキシン（グロクロン酸トリメトレサート）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、オシデム（ＩＤＭ−１）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、チラゾン（チラパザミン）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１Ｉ ｃｈＴＮＴ １／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、カンバキシン、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧイントロンＡ、タクサオプレキシン（ＤＨＡ／パクリタキセル）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３７】
本明細書で使用する「アルキル化剤」、「代謝拮抗剤」、「抗癌抗生物質」、「プラチナ類似物」、「トポイソメラーゼＩ型阻害剤」、「トポイソメラーゼII型阻害剤」、および「有糸分裂阻害剤」という用語は、臨床的に使用される化学的または生物学的な抗癌剤のクラスを指す。これらの用語の各々には、特定のクラス内にある現在臨床的に使用されている抗癌剤のいずれか、ならびにまだ発明されていないが特定のクラスに分類されるであろう将来の臨床的ないずれの抗癌剤も含まれる。これらのクラスの抗癌剤の各々の例については、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｄｒｕｇ Ｍａｎｕａｌ、２００６年、ＩＳＢＮ ０−７６３７−４０１９−５を参照されたい。これらのクラスの抗癌剤の各々の詳細な総覧については、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第３４版）を参照されたい。
【００３８】
「抗癌治療」という用語は、本明細書で定義される「抗癌剤」または「放射線療法」を指す。
【００３９】
「抗癌剤」という用語は、癌の治療に使用することができる化学的または生物学的ないずれの物質も指す。
【００４０】
「ＤＮＡ損傷薬」という用語は、哺乳動物においてＤＮＡの正常な複製または正常な機能を直接的または間接的に妨げる化学的または生物学的ないずれの抗癌剤も指す。「ＤＮＡ損傷薬」の例としては、本明細書で定義されるアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、プラチナ類似物、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、およびトポイソメラーゼII型阻害剤が挙げられるが、それらだけに限らない。
【００４１】
「と組み合わせて」という用語は、治療を必要とする哺乳動物への、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物などの治療処置剤の投与と、抗癌剤または放射線療法など別の治療処置の施与との相対的なタイミングを指し、この相対的なタイミングは、医学分野で併用療法に関して通常使用されているものである。具体的には、相対的なタイミングは、順次または同時とすることができる。順次投与の好ましい実施形態は、まず抗癌剤または放射線療法を施与した後、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を２４時間以内に投与することである。
【００４２】
「過剰増殖性障害」という用語は、正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含めた、正常な調節機序とは無関係の異常細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指す。これには、良性腫瘍細胞（腫瘍）と悪性腫瘍細胞（腫瘍）のどちらの異常増殖も含まれるが、それらだけに限らない。こうした良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。
【００４３】
「癌」という用語には、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せが挙げられるが、それらだけに限らない。前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含むが、それらだけに限らない良性の増殖性疾患である。
【００４４】
「ＣＨＫ１プロテインキナーゼ活性が介在」という用語は、ＣＨＫ１プロテインキナーゼ活性によって調節、調整、または阻害される生物的または分子的過程を指す。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を指す。本来、塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と様々な塩を形成することができる。こうした塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用することができる酸は、無毒な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシラート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩などを形成するものである。好ましくは、好ましい塩として、リン酸塩およびグルコン酸塩が挙げられる。
【００４６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、または生理学上／薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のうちの１個または複数と、生理学上／薬学的に許容される担体および賦形剤などその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【００４７】
「放射線療法」という用語は、悪性細胞を制御する放射線の医療用用途を指す。
【００４８】
「治療有効量」という用語は、一般に、投与し、それによって治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度取り除く、化合物、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物の量を指す。具体的には、「治療有効量」が併用療法を説明する際に使用されるとき、この用語は、１）抗癌剤や放射線療法など別の治療の治療効果を向上させる特定の治療の量、または２）その他の治療と組み合わせて、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度取り除く特定の治療の量を指す。癌の治療に関して、治療する疾患の症状の軽減には、ａ）腫瘍の大きさを縮小させること、ｂ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させること）、およびｃ）腫瘍増殖をある程度阻害すること（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させること）が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する「治療すること」は、別段の指示がない限り、この用語が適用される障害もしくは病態、またはこうした障害もしくは病態の１つもしくは複数の症状を逆転、緩和、進行阻害、または予防することを意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、別段の指示がない限り、直前で定義した「治療すること」のように治療する行為を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本節でのみ使用されるように、「化合物１」という用語は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を指し；「ＭＴＤ」は、最大耐量を指し；Ｑ３ｄ×４は、３日に１度４回投与する投与スケジュールを指し；Ｑ１ｗ×３は、１週間に１度３回投与する投与スケジュールを指す。
【００５１】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、その分子標的、キナーゼ選択性、作用機序、ＰＫ／ＰＤ関係、および抗腫瘍効果の化学的増強に対する強度を決定するのに、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ系で研究されている。
【００５２】
Ｉ．キナーゼ選択性
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ＣＨＫ１の有力なＡＴＰ競合阻害剤である。ＣＨＫ１（１−２８９）触媒ドメインに対する（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＫｉ値は、０．４９±０．２９ｎＭであった。
【００５３】
Ｃｈｋ１に関する（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのキナーゼ選択性を、１００個超のプロテインキナーゼのパネルに対して生化学的キナーゼスクリーニングアッセイで評価した。８個のキナーゼについては、ＣＨＫ１触媒ドメインのＫｉに対するスクリーニングしたキナーゼのＩＣ５０またはＫｉの比が約１００倍以下であることが示された。これらの８個のキナーゼは、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ（ＣＳＦ１Ｒ）、Ｒｅｔ、ＶＥＧＦＲ２、Ｙｅｓ、およびＣＨＫ２である。（表１）選択性を考察するためのＣＨＫ１阻害剤に最も薬理学的に関連するキナーゼは、一時的な間欠性阻害が、細胞周期進行（例えば、ＣＤＫキナーゼ、有糸分裂キナーゼ）、チェックポイント制御（例えば、ＣＨＫ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ）に影響を及ぼすか、またはアポトーシス経路（例えば、ＡＫＴ、ｐ３８）に作用するものである。これに基づくと、ＶＥＧＦＲ２、Ｆｍｓ／ＣＳＦ１Ｒ、ＦＧＦＲ２、Ｆｌｔ３、およびＲｅｔは、関連するとは考えられない。というのは、これらのＲＴＫから観察可能な薬理作用を誘起するのに、持続的な阻害が必要だからである。同様に、Ｙｅｓノックアウトマウスは有意な表現型を示さないので、Ｙｅｓキナーゼの一時的な阻害に効果は期待されない。Ａｕｒｏｒａ−Ａは関連するキナーゼであるが、酵素アッセイが細胞活性とあまり関連しないことが分かっている。細胞ベースの機能アッセイでは、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、Ａｕｒｏｒａキナーゼに対して１００倍を超える選択性を示した。最後に、ＣＨＫ２に対する選択性の比は、ほぼ１００倍に等しく、我々は、細胞ベースまたはｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、ＣＨＫ２活性が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドで調節されることはないという証拠を観察した。表１は、選択したキナーゼに対する（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＩＣ５０またはＫｉ値、およびＣＨＫ１のＫｉに対する選択したキナーゼのＩＣ５０またはＫｉの比を示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】
II．細胞ベースの機能アッセイにおける細胞傷害性増強効果
チェックポイント介在性の細胞周期停止は、化学療法剤または放射線によって誘発されるＤＮＡ損傷の典型的な反応である。ゲムシタビン、イリノテカン、およびドキソルビシンのような一般に使用される化学療法剤と組み合わせると、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−ｌＨ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ＤＮＡ損傷薬によって誘発されるＳおよびＧ２のチェックポイントを抑制し、細胞傷害性を増大させる。このチェックポイント抑制活性および増大した細胞傷害活性は、ｐ５３コンピテント正常細胞に対するｐ５３欠損癌細胞株の選択性を示す。チェックポイント抑制は、有糸分裂プロテインキナーゼＣＤＫ１のスレオニン−１４およびチロシン−１５脱リン酸化および活性化、早期有糸分裂、有糸分裂異常、ならびに最終的なアポトーシス性細胞死を特徴とする。一連の実験では、１）ＤＮＡ損傷が誘発する細胞周期チェックポイントの抑制を実証すること；２）いくつかの化学療法剤と組み合わせて、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの化学的増強活性を評価すること；および３）ｐ５３欠損癌細胞に関する選択性を実証することを行った。
【００５６】
チェックポイント抑制活性：ヒストンＨ３リン酸化アッセイは、細胞が有糸分裂に入るのを検出し、カンプトテシンに誘発されるＧ２チェックポイントを抑制する際の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの細胞強度を測定するのに使用する一次ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイを表す。ＥＣ５０値は、Ｓｅｒ１０に対するヒストンＨ３リン酸化の増加、有糸分裂への移行のマーカーによって測定すると４５ｎＭであった。ＤＮＡ損傷がない状態では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、細胞周期に影響を及ぼさなかった。ゲムシタビンを組み合わせると、フローサイトメトリー分析から、ゲムシタビンに誘発されたＳ期停止が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドによって抑制されることが示されている。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドに誘発されたＳ期細胞の時間依存的な減少は、Ｇ２〜ＭおよびＧ０〜Ｇ１細胞集団の増加に相当し、これは、細胞が有糸分裂に入り、細胞周期へ再入しようとしていることを実証している。フローサイトメトリー分析から、ゲムシタビンの単独治療に比べて、ゲムシタビンと（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドとの併用治療においてアポトーシス細胞の著しい増加が確認された。
【００５７】
化学的増強：ゲムシタビン、イリノテカン、カルボプラチン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンＣの細胞傷害性作用を増大する際の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの活性を特徴付けるのに、細胞生存およびＭＴＴ（臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムアッセイ）アッセイを、ｐ５３欠損ヒト癌細胞株のパネルにおいて行った。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドだけでは、対照（非処置）細胞と比べて、細胞の生存率に有意な影響を引き起こすことはなかった。ゲムシタビンと組み合わせると、（（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ゲムシタビン単独に比べて、ゲムシタビン細胞傷害性の有意な増強（８９％）を誘発した。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、細胞株間にいくらかのばらつきは観察されたが、ほとんどの薬剤に対して強固かつ一貫した増強を誘発した（表２）。表２では、ゲムシタビンは、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドがない状態で、毒性を誘発しない、または最小（＜１０％）となる濃度で使用した：５ｎＭ（Ｃｏｌｏ２０５細胞）、１０ｎＭ（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＴ２９、およびＫ５６２細胞）、または２０ｎＭ（ＰＣ−３細胞）。
【００５８】
【表２】
【００５９】
ｐ５３欠損細胞に関する選択性：ＤＮＡ依存性化学療法と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、正常な（ｐ５３コンピテント）細胞への細胞傷害性作用は最小であるが、ｐ５３欠損癌細胞を選択的に標的とすることが予想される。正常細胞における化学療法剤と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌ−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの細胞傷害性作用を評価するために、細胞生存アッセイをＨＵＶＥＣ細胞で行った。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ゲムシタビンまたはカンプトテシンと組み合わせて使用し、両方とも細胞毒性を最小（＜１０％）に誘導する一定濃度で使用した。併用での最高濃度（１２×ＥＣ５０（５４０ｎＭ））の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ゲムシタビンまたはカンプトテシン単独に比べて、細胞死滅をそれぞれ３１．２％または２１．７％増加させる。ＨＵＶＥＣ細胞において併用治療で誘発された細胞傷害性作用は、腫瘍細胞で同じ治療によって誘発された細胞傷害性と比べて無視できるものである。ｐ５３コンピテント非腫瘍細胞において、化学療法と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドで誘発された最小の毒性は、ｐ５３欠損癌細胞へのその選択性を支持する証拠、および正常細胞で有害作用が最小となる潜在的可能性を示す。また、細胞生存アッセイを、ｐ５３野生型または突然変異体を含むプラスミドで一過性にトランスフェクトしたＨＴＣ１１６細胞（ヒト結腸癌）において行った。突然変異体ｐ５３ＨＣＴ１１６細胞では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドとゲムシタビンとの組合せはゲムシタビン単独に比べて細胞増殖阻害を４４％生じたが、野生型ｐ５３ ＨＣＴ１１６細胞では、同じ併用治療は、ゲムシタビン単独に比べて細胞増殖阻害を１５％しか生じなかった。これらの結果から、ｐ５３欠損癌細胞が、そのｐ５３コンピテント対応物よりもＣｈｋ１阻害に対して脆弱であることが確認される。
【００６０】
ＩＩＩ．ｉｎ ｖｉｖｏ試験における化学的増強効果
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを細胞傷害性薬剤と組み合わせた試験を、ＨＴ２９およびＣｏｌｏ２０５のヒト結腸癌異種移植片で行った。実験１〜３９は、マウス異種移植片で行った。実験４０〜４２は、ラット異種移植片で行った。具体的には、イリノテカン併用の試験は、ＨＴ２９およびＣｏｌｏ２０５で行った。ゲムシタビン併用の試験は、Ｃｏｌｏ２０５で行った。ドセタキセル併用の試験は、Ｃｏｌｏ２０５で行った。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの化学的増強は、上記の併用試験のすべてで実証された。
【００６１】
ゲムシタビンおよびイリノテカンは、チェックポイント活性化および後続のＳ／Ｇ２Ｍ期停止を誘発することが知られるＤＮＡ依存性細胞傷害性薬剤である。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、一般に、ゲムシタビンまたはイリノテカンの事前投与２４時間後に投与した。ドセタキセルは、最近の発見により有糸分裂チェックポイントでのＣＨＫ１に対する新規な機能が説明されている抗有糸分裂剤である。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、ドセタキセルと同時に投与した。これらの各試験では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、酢酸ナトリウムおよび４％デキストロースの水溶液で５ｍＬ／ｋｇで投与した。その結果を表３に要約する。
【００６２】
【表３】
【００６３】
表３では、「Ｅｘｐ Ｎｏ．」は、実施例番号を指し；「Ａｍｔ Ａ」は、異種移植片に投与する１回当たりの細胞傷害性薬剤の量を指し；「Ａｍｔ Ｂ」は、異種移植片に投与する１回当たりの（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの量を指し；％ＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）は、１００×［１−（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）治療／（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）ビヒクル］（式中、ＴＶｆおよびＴｖｉはそれぞれ、最終投与＋２日および開始時のグループの平均腫瘍容積である）として計算し；％増強ＴＧＩは、１００×［１−（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）併用／（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）細胞傷害性薬剤単独］（式中、ＴＶｆおよびＴｖｉはそれぞれ、最終投与＋２日および開始時のグループの平均腫瘍容積である）として計算し；増殖遅延は、２倍増（８００ｍｍ３）に達するまでの日数の中央値での治療剤−ビヒクル（Ｔ−Ｃ）として計算し；％ＴＴＰ ＥＲ（増強までの期間の比）を、［遅延（併用剤）／遅延（細胞傷害性薬剤単独）×１００−１００］として計算した。
【００６４】
実施例１〜１７では、イリノテカンまたはゲムシタビンを、適用可能な場合には、Ｑ３ｄ×４に従って腹腔内（ＩＰ）投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、イリノテカンまたはゲムシタビンの２４時間後に開始するＱ３ｄ×４に従ってＩＰ投与した。
【００６５】
実施例１８〜２５では、ドセタキセルおよび（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、Ｑ１ｗ×３スケジュールに従って同時に腹腔内（ＩＰ）投与した。実施例２５では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、２サイクルにわたって全用量を１２０ｍｇ／ｋｇとして投与した。
【００６６】
実施例２６〜３５では、イリノテカンを、Ｑ３ｄ×４に従って腹腔内（ＩＰ）投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、イリノテカンまたはゲムシタビンの２４時間後に開始するＱ３ｄ×４に従ってＩＰ投与した。
【００６７】
実施例３６〜３９では、イリノテカンを、Ｑ１ｗ×３でＩＰ投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、３週間にわたってイリノテカン投与の２４および７２時間後に週に２回ＩＰ投与した。
【００６８】
実施例４０〜４２では、イリノテカンを、Ｑ３ｄ×４でＩＰ投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、イリノテカン投与の２４時間後に開始するＱ３ｄ×４に従って２時間のＩＶ（静脈内）注入で投与した。
【００６９】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＭＴＤは、Ｑ３ｄ×４で４０ｍｇ／ｋｇまたはＱ１ｗ×３で６０ｍｇ／ｋｇあることが決定され、この評価は、１０％〜２０％の平均体重の減少が生じたことにより行った。
【００７０】
ＩＶ．化合物Ｉの放射線増感効果に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウス（生後６週）の右後肢に、ＰＢＳ中の３×１０６個のＡ４３１細胞を接種し、腫瘍を平均腫瘍容積約１００ｍｍ３まで成長させた。これらのマウスは、各グループ当たり１０匹のグループに無作為化した。
【００７１】
次いで、麻酔なしのマウスに放射線を照射した。放射線は、バリアン２１００直線加速器（パロアルト、カリフォルニア州）からの６ＭｅＶの高線量率電子線を使用して出力した。使用した線量率は、２０Ｇｙ／分であった。電子線の深部線量特性は、組織の深さ１０ｍｍにわたって±５％以内の線量均一性が得られるようなものであった。これは、照射された腫瘍すべてをカバーするのに十分であった。厚さ６ｍｍのＰｅｒｓｐｅｘシートに付着させた厚さ３ｍｍの鉛板から切断した２５ｍｍ正方形のコリメータを通して、腫瘍に放射線照射した。腫瘍とコリメータの下側面（Ｐｅｒｓｐｅｘ）との分離間隔は、約２５ｍｍとした。装置は、マウスの熱作用損失を減少させるために３７℃に加熱したプレート上に支持された。放射線量は、上級の放射線物理学者が計算し、照射した。放射線治療は、前述のように、０〜４日、１日に２、３、または４Ｇｙの分割照射として行われた。
【００７２】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（化合物１）は、ｐＨ緩衝水溶液として調製した。この溶液を投与（１５ｍｇ／ｋｇ）直前に調製し、０〜４日目に腹腔内注射で１５ｍｇ／ｋｇ投与し、その直後に放射線治療を行った。化合物１を含まない上記の溶液は、「薬剤ビヒクル」または「ビヒクル」と見なされる。薬剤ビヒクルを、同じスケジュールで体重１０ｇ当たり０．１ｍｌ投与した。
【００７３】
各グループのマウスを、化合物１のみ、放射線のみ、または化合物１と放射線との組合せで治療した。腫瘍容積比（ＴＶＲ）が４に達したか、または超過したとき、あるいはマウスが０日目の基準体重の１５％超を失った場合、動物を屠殺した。腫瘍容積比は、特定の時間の腫瘍容積と、０日目の腫瘍容積である基準腫瘍容積との比として定義する。
【００７４】
腫瘍容積を、０日目から１１日目、さらには２３日目まで１日に３回測定した。腫瘍容積は、電子ノギスを使用して測定し、長さ／２×幅２として計算した。平均腫瘍容積は、各グループのマウスに関して計算した。表４は、治療していないマウスの各グループの平均腫瘍容積、薬剤ビヒクル、化合物１、放射線、または化合物１と放射線との組合せで治療したマウスの各グループの平均腫瘍容積を示している。
【００７５】
【表４】
【００７６】
表５は、表４に示す腫瘍容積データに基づく腫瘍増殖遅延および増強比を示す。腫瘍増殖遅延は、腫瘍がＴＶＲが４に達する日数の中央値から、ビヒクル対照腫瘍が同サイズに達する日を引いたものとして定義する。標準化した増殖遅延は、併用で治療したマウスの腫瘍がＴＶＲが４に達する日数の中間値から、薬剤単独で治療したマウスの腫瘍が同サイズに達する日を引いたものとして定義する。増強比は、薬剤および放射線で治療したマウスの標準腫瘍増殖遅延を、放射線単独で治療したマウスの腫瘍増殖遅延で割ったものとして定義する。
【００７７】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物の癌を治療する抗癌剤または放射線療法と組み合わせて使用する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
化合物（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（また「化合物１」と呼ぶ）、
【０００３】
【化１】
および薬学的に許容されるその塩は、２００５年１１月２２日発行の米国特許第６，９６７，１９８号に記載されており、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
多くの抗癌剤、ならびに放射線療法は、細胞、特に癌細胞にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＣＨＫ１阻害は、こうしたＤＮＡ損傷細胞のＳおよびＧ２停止を抑制し、これらの細胞の有糸分裂異常および細胞死がもたらすことによって、こうした抗癌剤または放射線療法の抗癌効果を増強する。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、強力なＣＨＫ１プロテインキナーゼ阻害剤である。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌剤または放射線療法と組み合わせて使用すると、その抗癌剤または放射線療法の抗癌効果が非常に向上する。
一実施形態では、本発明は、抗過剰増殖剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗過剰増殖治療と組み合わせて、治療有効量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法を提供する。
【０００５】
この実施形態の特定の一態様では、抗過剰増殖剤は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤から選択される。好ましくは、この抗過剰増殖剤は、以下の米国特許第６，０８０，７６９号、米国特許第６，１９４，４３８号、米国特許第６，２５８，８２４号、米国特許第６，５８６，４４７号、米国特許第６，０７１，９３５号、米国特許第６，４９５，５６４号、および米国特許第６，１５０，３７７号、米国特許第６，５９６，７３５号、米国特許第６，４７９，５１３号、国際公開ＷＯ０１／４０２１７号、米国特許出願公開第２００３−０１６６６７５号において開示され、特許請求された化合物である。前述の特許および特許出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００６】
この実施形態の特定の一態様では、抗過剰増殖剤は、ＰＤＧＲｒ阻害剤である。ＰＤＧＲｒ阻害剤としては、国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７号およびＷＯ２００４／０２０４３１号に開示されたものが挙げられるが、それらだけに限らない。その内容がすべての目的のためにその全体が組み込まれる。好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤としては、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６、ならびにその塩が挙げられる。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、治療有効量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法を提供する。
【０００８】
この実施形態の特定の一態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、この方法は、抗癌治療の治療効果を向上させる。
【０００９】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、この方法は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と、抗癌治療との相乗的治療効果を示す。
【００１０】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、癌は、大腸癌、前立腺癌、乳癌、および白血病から選択される。さらにより好ましくは、癌は、大腸癌である。
【００１１】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌治療は、抗癌剤である。好ましくは、抗癌剤は、臨床的に癌を治療することが示される化学的または生物学的物質である。より好ましくは、抗癌剤は、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アムサクリン、ａｒａ−Ｃ、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、ＢＣＮＵ、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドテカリン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ＨＵ−ジェムザール、イリノテカン、メトトレキサート、６−Ｍｐｕｒｉｎｅ、マイトマイシン−Ｃ、パクリタキセル、シス−プラチン、ＳＮ−３８、タキソール、チオテパ、６−チオグアニン、トリメトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびＶＰ−１６からなる群から選択される。さらにより好ましくは、抗癌剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、およびマイトマイシン−Ｃからなる群から選択される。さらにより好ましくは、抗癌剤は、ゲムシタビンである。さらにより好ましくは、抗癌剤は、イリノテカンである。さらにより好ましくは、抗癌剤は、ドセタキセルである。
【００１２】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＤＮＡ損傷薬（ＤＮＡ ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である。好ましくは、「ＤＮＡ損傷薬」は、臨床的に癌を治療することが示される化学的または生物学的物質である。より好ましくは、ＤＮＡ損傷薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、プラチナ類似物、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、およびトポイソメラーゼII型阻害剤からなる群から選択される。
【００１３】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、アルキル化剤である。好ましくは、アルキル化剤は、アパジコン、アルトレタミン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ロムスチン、マフォスファミド、酸化メクロレタミン、メシリナム、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、ピポブロマン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、およびトロフォスファミドからなる群から選択される。さらにより好ましくは、アルキル化剤は、シクロホスファミドである。
【００１４】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、代謝拮抗剤である。好ましくは、代謝拮抗剤は、アリムタ、Ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シトシンアラビノシド、デシタビン、プレメトレキセド２ナトリウム、ドキシフルリジン、エフロルニチン、エノシタビン、エチニルシチジン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、６−Ｍｐｕｒｉｎｅ、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、リボシド、メトトレキサート、メルカプトプリン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、テガフール、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、チオグアニン、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびＵＦＴからなる群から選択される。より好ましくは、代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシルおよびゲムシタビンから選択される。さらにより好ましくは、代謝拮抗剤は、ゲムシタビンである。
【００１５】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、抗癌抗生物質である。好ましくは、抗癌抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ミコフェノール酸、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、およびジノスタチンからなる群から選択される。より好ましくは、抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシン−Ｃからなる群から選択される。さらにより好ましくは、抗癌抗生物質は、マイトマイシン−Ｃおよびドキソルビシンから選択される。
【００１６】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、プラチナ類似物である。好ましくは、プラチナ類似物は、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、およびサタプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）からなる群から選択される。より好ましくは、プラチナ類似物は、シスプラチン、カルボプラチン、およびエロキサチン（オキサリプラチン）から選択される。さらにより好ましくは、プラチナ類似物は、カルボプラチンである。
【００１７】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、トポイソメラーゼＩ型阻害剤である。好ましくは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、オラセシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、およびトポテカンからなる群から選択される。より好ましくは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、イリノテカン、ＳＮ−３８、およびトポテカンから選択される。さらにより好ましくは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、イリノテカンである。
【００１８】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、トポイソメラーゼII型阻害剤である。好ましくは、トポイソメラーゼII型阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびエピルビシン（エレンス）から選択される。
【００１９】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤としては、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ディフロモテカン、塩酸イリノテカン（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ルールトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンからなる群から選択される１個または複数の薬剤が挙げられる。好ましくは、抗癌剤としては、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、塩酸イリノテカン（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカン、およびそれらの組合せからなる群から選択される１個または複数の薬剤が挙げられる。
【００２０】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、有糸分裂阻害剤である。好ましくは、有糸分裂阻害剤は、ドセタキセル（タキソテール）、エストラムスチン、パクリタキセル、ラゾキサン、タキソール、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される。より好ましくは、有糸分裂阻害剤は、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキソールから選択される。さらにより好ましくは、有糸分裂阻害剤は、ドセタキセルである。
【００２１】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌治療は、放射線療法である。
【００２２】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、少なくとも１回分用量、好ましくは全用量の少なくとも２０％、より好ましくは全用量の少なくとも５０％、さらにより好ましくは全用量の少なくとも９０％、さらにより好ましくは各単回用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、１回分用量の抗癌治療を施与した１〜４８時間後、より好ましくは２〜４０時間後、より好ましくは４〜３２時間後、より好ましくは８〜２８時間後、さらにより好ましくは１６〜２６時間後、さらにより好ましくは２３〜２５時間後、さらにより好ましくは約２４時間に投与する。
【００２３】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、少なくとも１回分用量、好ましくは全用量の少なくとも２０％、より好ましくは全用量の少なくとも５０％、さらにより好ましくは全用量の少なくとも９０％、さらにより好ましくは各単回用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、１回分用量の抗癌治療と同時に投与する。本明細書で使用する「同時に」は、前後４時間以内、好ましくは２時間以内、好ましくは１時間以内、さらにより好ましくは３０分、１５分、または５分以内を指す。
【００２４】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、この方法は、正常な（ｐ５３コンピテント）細胞に対する細胞傷害作用は最小であるが、ｐ５３欠損細胞を選択的に標的にするものである。
【００２５】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、抗血管形成剤である。好ましくは、抗血管形成剤は、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−II（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリクス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリクス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤から選択される。
【００２６】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤としては、例えば、アバスチン（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）が挙げられる。さらなるＶＥＧＦ阻害剤としては、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、米国）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦトラップ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られる：Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、マキュジェン（ペガプタニブ８ナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、カークランド、ワシントン州、米国）；およびアンジオザイム、リボザイム由来の合成リボザイム（ボールダー、コロラド州）、およびカイロン（エメリービル、カリフォルニア州）、ならびにそれらの組合せが挙げられる。本発明の実施に役立つＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６，５３４，５２４号および同第６，２３５，７６４号に記載されており、この両方は、すべての目的のためにその全体が組み込まれている。さらなるＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際公開ＷＯ９９／２４４４０号、国際公開ＷＯ９５／２１６１３号、国際公開ＷＯ９９／６１４２２号、米国特許第５，８３４，５０４号、国際公開ＷＯ９８／５０３５６号、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３号、米国特許第６，６５３，３０８号、国際公開ＷＯ９９／１０３４９号、国際公開ＷＯ９７／３２８５６号、国際公開ＷＯ９７／２２５９６号、国際公開ＷＯ９８／５４０９３号、国際公開ＷＯ９８／０２４３８号、国際公開ＷＯ９９／１６７５５号、および国際公開ＷＯ９８／０２４３７号に記載されており、これらすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００２７】
好ましいＥＧＲＦ阻害剤としては、イレッサ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、エルビタックス（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（エルランゲン−ニュールンベルク大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、およびそれらの組合せが挙げられるが、それらだけに限らない。さらにより好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤は、イレッサ、エルビタックス、タルセバ、およびそれらの組合せから選択される。
【００２８】
その他の血管新生阻害剤としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、パンキナーゼ（ｐａｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤である。好ましいパンキナーゼ（ｐａｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤としては、米国特許第６，５７３，２９３号に記載されるＳｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、米国）が挙げられる。
【００３０】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＷ−５７２０１６（ロナファーニブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ研究所）、三官能性二重特異性抗体（ミュンヘン大学）、ｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ｍＡＢ ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）、それらの組合せなど、パンＥｒｂ（ｐａｎ Ｅｒｂ）受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択される。
【００３１】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ ＭｙｅｒｓのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００３２】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ＳＤ−８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（国際公開ＷＯ２００２／２４７１９号）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、国際公開ＷＯ１９９８／０３４８４号に開示されるＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、国際公開ＷＯ１９９９／１１６０５号に開示されるＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、およびメロキシカムから選択される。
【００３３】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ジェナセンス（オウグメロセン、Ｇｅｎｔａ）、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、ゼバリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ベクサー（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アバレリックス、アリムタ、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモライド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コムブレスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、チミタック（Ｅｘｉｍｉａｓ）、テモダール（テモゾロマイド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、およびレビリムド（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００３４】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＣｙＰａｔ（酢酸シプロテロン）、ヒストレリン（酢酸ヒストレリン）、プレナイキス（アバレリクスデポット）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、サロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、テミリフェン（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、エビスタ（ラロキシフェン）、アタメスタン（バイオメド−７７７）、ジオタックス（ポリグルタメート化パクリタキセル）、タルゲチン（ベクサロチン）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３５】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、トリザオン（チラパザミン）、アポシン（エキスリンド）、ネバスタット（ＡＥ−９４１）、セプレン（二塩酸ヒスタミン）、オラセシン（ルビテカン）、ビルリジン、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピラナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテクサフィンガドリニウム）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３６】
この実施形態の別の特定の態様、および矛盾しない他の任意の特定の態様との組合せでは、抗癌剤は、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ニュートレキシン（グロクロン酸トリメトレサート）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、オシデム（ＩＤＭ−１）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、チラゾン（チラパザミン）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１Ｉ ｃｈＴＮＴ １／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、およびそれらの組合せから選択される。さらなる抗腫瘍剤は、以下の薬剤、カンバキシン、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧイントロンＡ、タクサオプレキシン（ＤＨＡ／パクリタキセル）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３７】
本明細書で使用する「アルキル化剤」、「代謝拮抗剤」、「抗癌抗生物質」、「プラチナ類似物」、「トポイソメラーゼＩ型阻害剤」、「トポイソメラーゼII型阻害剤」、および「有糸分裂阻害剤」という用語は、臨床的に使用される化学的または生物学的な抗癌剤のクラスを指す。これらの用語の各々には、特定のクラス内にある現在臨床的に使用されている抗癌剤のいずれか、ならびにまだ発明されていないが特定のクラスに分類されるであろう将来の臨床的ないずれの抗癌剤も含まれる。これらのクラスの抗癌剤の各々の例については、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｄｒｕｇ Ｍａｎｕａｌ、２００６年、ＩＳＢＮ ０−７６３７−４０１９−５を参照されたい。これらのクラスの抗癌剤の各々の詳細な総覧については、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第３４版）を参照されたい。
【００３８】
「抗癌治療」という用語は、本明細書で定義される「抗癌剤」または「放射線療法」を指す。
【００３９】
「抗癌剤」という用語は、癌の治療に使用することができる化学的または生物学的ないずれの物質も指す。
【００４０】
「ＤＮＡ損傷薬」という用語は、哺乳動物においてＤＮＡの正常な複製または正常な機能を直接的または間接的に妨げる化学的または生物学的ないずれの抗癌剤も指す。「ＤＮＡ損傷薬」の例としては、本明細書で定義されるアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、プラチナ類似物、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、およびトポイソメラーゼII型阻害剤が挙げられるが、それらだけに限らない。
【００４１】
「と組み合わせて」という用語は、治療を必要とする哺乳動物への、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物などの治療処置剤の投与と、抗癌剤または放射線療法など別の治療処置の施与との相対的なタイミングを指し、この相対的なタイミングは、医学分野で併用療法に関して通常使用されているものである。具体的には、相対的なタイミングは、順次または同時とすることができる。順次投与の好ましい実施形態は、まず抗癌剤または放射線療法を施与した後、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を２４時間以内に投与することである。
【００４２】
「過剰増殖性障害」という用語は、正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含めた、正常な調節機序とは無関係の異常細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指す。これには、良性腫瘍細胞（腫瘍）と悪性腫瘍細胞（腫瘍）のどちらの異常増殖も含まれるが、それらだけに限らない。こうした良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。
【００４３】
「癌」という用語には、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せが挙げられるが、それらだけに限らない。前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含むが、それらだけに限らない良性の増殖性疾患である。
【００４４】
「ＣＨＫ１プロテインキナーゼ活性が介在」という用語は、ＣＨＫ１プロテインキナーゼ活性によって調節、調整、または阻害される生物的または分子的過程を指す。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を指す。本来、塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と様々な塩を形成することができる。こうした塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用することができる酸は、無毒な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシラート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩などを形成するものである。好ましくは、好ましい塩として、リン酸塩およびグルコン酸塩が挙げられる。
【００４６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、または生理学上／薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のうちの１個または複数と、生理学上／薬学的に許容される担体および賦形剤などその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【００４７】
「放射線療法」という用語は、悪性細胞を制御する放射線の医療用用途を指す。
【００４８】
「治療有効量」という用語は、一般に、投与し、それによって治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度取り除く、化合物、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物の量を指す。具体的には、「治療有効量」が併用療法を説明する際に使用されるとき、この用語は、１）抗癌剤や放射線療法など別の治療の治療効果を向上させる特定の治療の量、または２）その他の治療と組み合わせて、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度取り除く特定の治療の量を指す。癌の治療に関して、治療する疾患の症状の軽減には、ａ）腫瘍の大きさを縮小させること、ｂ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させること）、およびｃ）腫瘍増殖をある程度阻害すること（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させること）が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する「治療すること」は、別段の指示がない限り、この用語が適用される障害もしくは病態、またはこうした障害もしくは病態の１つもしくは複数の症状を逆転、緩和、進行阻害、または予防することを意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、別段の指示がない限り、直前で定義した「治療すること」のように治療する行為を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本節でのみ使用されるように、「化合物１」という用語は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を指し；「ＭＴＤ」は、最大耐量を指し；Ｑ３ｄ×４は、３日に１度４回投与する投与スケジュールを指し；Ｑ１ｗ×３は、１週間に１度３回投与する投与スケジュールを指す。
【００５１】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、その分子標的、キナーゼ選択性、作用機序、ＰＫ／ＰＤ関係、および抗腫瘍効果の化学的増強に対する強度を決定するのに、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ系で研究されている。
【００５２】
Ｉ．キナーゼ選択性
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ＣＨＫ１の有力なＡＴＰ競合阻害剤である。ＣＨＫ１（１−２８９）触媒ドメインに対する（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＫｉ値は、０．４９±０．２９ｎＭであった。
【００５３】
Ｃｈｋ１に関する（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのキナーゼ選択性を、１００個超のプロテインキナーゼのパネルに対して生化学的キナーゼスクリーニングアッセイで評価した。８個のキナーゼについては、ＣＨＫ１触媒ドメインのＫｉに対するスクリーニングしたキナーゼのＩＣ５０またはＫｉの比が約１００倍以下であることが示された。これらの８個のキナーゼは、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ（ＣＳＦ１Ｒ）、Ｒｅｔ、ＶＥＧＦＲ２、Ｙｅｓ、およびＣＨＫ２である。（表１）選択性を考察するためのＣＨＫ１阻害剤に最も薬理学的に関連するキナーゼは、一時的な間欠性阻害が、細胞周期進行（例えば、ＣＤＫキナーゼ、有糸分裂キナーゼ）、チェックポイント制御（例えば、ＣＨＫ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ）に影響を及ぼすか、またはアポトーシス経路（例えば、ＡＫＴ、ｐ３８）に作用するものである。これに基づくと、ＶＥＧＦＲ２、Ｆｍｓ／ＣＳＦ１Ｒ、ＦＧＦＲ２、Ｆｌｔ３、およびＲｅｔは、関連するとは考えられない。というのは、これらのＲＴＫから観察可能な薬理作用を誘起するのに、持続的な阻害が必要だからである。同様に、Ｙｅｓノックアウトマウスは有意な表現型を示さないので、Ｙｅｓキナーゼの一時的な阻害に効果は期待されない。Ａｕｒｏｒａ−Ａは関連するキナーゼであるが、酵素アッセイが細胞活性とあまり関連しないことが分かっている。細胞ベースの機能アッセイでは、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、Ａｕｒｏｒａキナーゼに対して１００倍を超える選択性を示した。最後に、ＣＨＫ２に対する選択性の比は、ほぼ１００倍に等しく、我々は、細胞ベースまたはｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、ＣＨＫ２活性が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドで調節されることはないという証拠を観察した。表１は、選択したキナーゼに対する（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＩＣ５０またはＫｉ値、およびＣＨＫ１のＫｉに対する選択したキナーゼのＩＣ５０またはＫｉの比を示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】
II．細胞ベースの機能アッセイにおける細胞傷害性増強効果
チェックポイント介在性の細胞周期停止は、化学療法剤または放射線によって誘発されるＤＮＡ損傷の典型的な反応である。ゲムシタビン、イリノテカン、およびドキソルビシンのような一般に使用される化学療法剤と組み合わせると、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−ｌＨ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ＤＮＡ損傷薬によって誘発されるＳおよびＧ２のチェックポイントを抑制し、細胞傷害性を増大させる。このチェックポイント抑制活性および増大した細胞傷害活性は、ｐ５３コンピテント正常細胞に対するｐ５３欠損癌細胞株の選択性を示す。チェックポイント抑制は、有糸分裂プロテインキナーゼＣＤＫ１のスレオニン−１４およびチロシン−１５脱リン酸化および活性化、早期有糸分裂、有糸分裂異常、ならびに最終的なアポトーシス性細胞死を特徴とする。一連の実験では、１）ＤＮＡ損傷が誘発する細胞周期チェックポイントの抑制を実証すること；２）いくつかの化学療法剤と組み合わせて、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの化学的増強活性を評価すること；および３）ｐ５３欠損癌細胞に関する選択性を実証することを行った。
【００５６】
チェックポイント抑制活性：ヒストンＨ３リン酸化アッセイは、細胞が有糸分裂に入るのを検出し、カンプトテシンに誘発されるＧ２チェックポイントを抑制する際の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの細胞強度を測定するのに使用する一次ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイを表す。ＥＣ５０値は、Ｓｅｒ１０に対するヒストンＨ３リン酸化の増加、有糸分裂への移行のマーカーによって測定すると４５ｎＭであった。ＤＮＡ損傷がない状態では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、細胞周期に影響を及ぼさなかった。ゲムシタビンを組み合わせると、フローサイトメトリー分析から、ゲムシタビンに誘発されたＳ期停止が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［ｌ，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドによって抑制されることが示されている。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドに誘発されたＳ期細胞の時間依存的な減少は、Ｇ２〜ＭおよびＧ０〜Ｇ１細胞集団の増加に相当し、これは、細胞が有糸分裂に入り、細胞周期へ再入しようとしていることを実証している。フローサイトメトリー分析から、ゲムシタビンの単独治療に比べて、ゲムシタビンと（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドとの併用治療においてアポトーシス細胞の著しい増加が確認された。
【００５７】
化学的増強：ゲムシタビン、イリノテカン、カルボプラチン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンＣの細胞傷害性作用を増大する際の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの活性を特徴付けるのに、細胞生存およびＭＴＴ（臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムアッセイ）アッセイを、ｐ５３欠損ヒト癌細胞株のパネルにおいて行った。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドだけでは、対照（非処置）細胞と比べて、細胞の生存率に有意な影響を引き起こすことはなかった。ゲムシタビンと組み合わせると、（（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ゲムシタビン単独に比べて、ゲムシタビン細胞傷害性の有意な増強（８９％）を誘発した。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、細胞株間にいくらかのばらつきは観察されたが、ほとんどの薬剤に対して強固かつ一貫した増強を誘発した（表２）。表２では、ゲムシタビンは、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドがない状態で、毒性を誘発しない、または最小（＜１０％）となる濃度で使用した：５ｎＭ（Ｃｏｌｏ２０５細胞）、１０ｎＭ（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＴ２９、およびＫ５６２細胞）、または２０ｎＭ（ＰＣ−３細胞）。
【００５８】
【表２】
【００５９】
ｐ５３欠損細胞に関する選択性：ＤＮＡ依存性化学療法と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、正常な（ｐ５３コンピテント）細胞への細胞傷害性作用は最小であるが、ｐ５３欠損癌細胞を選択的に標的とすることが予想される。正常細胞における化学療法剤と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌ−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの細胞傷害性作用を評価するために、細胞生存アッセイをＨＵＶＥＣ細胞で行った。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ゲムシタビンまたはカンプトテシンと組み合わせて使用し、両方とも細胞毒性を最小（＜１０％）に誘導する一定濃度で使用した。併用での最高濃度（１２×ＥＣ５０（５４０ｎＭ））の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、ゲムシタビンまたはカンプトテシン単独に比べて、細胞死滅をそれぞれ３１．２％または２１．７％増加させる。ＨＵＶＥＣ細胞において併用治療で誘発された細胞傷害性作用は、腫瘍細胞で同じ治療によって誘発された細胞傷害性と比べて無視できるものである。ｐ５３コンピテント非腫瘍細胞において、化学療法と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドで誘発された最小の毒性は、ｐ５３欠損癌細胞へのその選択性を支持する証拠、および正常細胞で有害作用が最小となる潜在的可能性を示す。また、細胞生存アッセイを、ｐ５３野生型または突然変異体を含むプラスミドで一過性にトランスフェクトしたＨＴＣ１１６細胞（ヒト結腸癌）において行った。突然変異体ｐ５３ＨＣＴ１１６細胞では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドとゲムシタビンとの組合せはゲムシタビン単独に比べて細胞増殖阻害を４４％生じたが、野生型ｐ５３ ＨＣＴ１１６細胞では、同じ併用治療は、ゲムシタビン単独に比べて細胞増殖阻害を１５％しか生じなかった。これらの結果から、ｐ５３欠損癌細胞が、そのｐ５３コンピテント対応物よりもＣｈｋ１阻害に対して脆弱であることが確認される。
【００６０】
ＩＩＩ．ｉｎ ｖｉｖｏ試験における化学的増強効果
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを細胞傷害性薬剤と組み合わせた試験を、ＨＴ２９およびＣｏｌｏ２０５のヒト結腸癌異種移植片で行った。実験１〜３９は、マウス異種移植片で行った。実験４０〜４２は、ラット異種移植片で行った。具体的には、イリノテカン併用の試験は、ＨＴ２９およびＣｏｌｏ２０５で行った。ゲムシタビン併用の試験は、Ｃｏｌｏ２０５で行った。ドセタキセル併用の試験は、Ｃｏｌｏ２０５で行った。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの化学的増強は、上記の併用試験のすべてで実証された。
【００６１】
ゲムシタビンおよびイリノテカンは、チェックポイント活性化および後続のＳ／Ｇ２Ｍ期停止を誘発することが知られるＤＮＡ依存性細胞傷害性薬剤である。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、一般に、ゲムシタビンまたはイリノテカンの事前投与２４時間後に投与した。ドセタキセルは、最近の発見により有糸分裂チェックポイントでのＣＨＫ１に対する新規な機能が説明されている抗有糸分裂剤である。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、ドセタキセルと同時に投与した。これらの各試験では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、酢酸ナトリウムおよび４％デキストロースの水溶液で５ｍＬ／ｋｇで投与した。その結果を表３に要約する。
【００６２】
【表３】
【００６３】
表３では、「Ｅｘｐ Ｎｏ．」は、実施例番号を指し；「Ａｍｔ Ａ」は、異種移植片に投与する１回当たりの細胞傷害性薬剤の量を指し；「Ａｍｔ Ｂ」は、異種移植片に投与する１回当たりの（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの量を指し；％ＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）は、１００×［１−（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）治療／（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）ビヒクル］（式中、ＴＶｆおよびＴｖｉはそれぞれ、最終投与＋２日および開始時のグループの平均腫瘍容積である）として計算し；％増強ＴＧＩは、１００×［１−（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）併用／（ＴＶｆ−Ｔｖｉ）細胞傷害性薬剤単独］（式中、ＴＶｆおよびＴｖｉはそれぞれ、最終投与＋２日および開始時のグループの平均腫瘍容積である）として計算し；増殖遅延は、２倍増（８００ｍｍ３）に達するまでの日数の中央値での治療剤−ビヒクル（Ｔ−Ｃ）として計算し；％ＴＴＰ ＥＲ（増強までの期間の比）を、［遅延（併用剤）／遅延（細胞傷害性薬剤単独）×１００−１００］として計算した。
【００６４】
実施例１〜１７では、イリノテカンまたはゲムシタビンを、適用可能な場合には、Ｑ３ｄ×４に従って腹腔内（ＩＰ）投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、イリノテカンまたはゲムシタビンの２４時間後に開始するＱ３ｄ×４に従ってＩＰ投与した。
【００６５】
実施例１８〜２５では、ドセタキセルおよび（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、Ｑ１ｗ×３スケジュールに従って同時に腹腔内（ＩＰ）投与した。実施例２５では、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、２サイクルにわたって全用量を１２０ｍｇ／ｋｇとして投与した。
【００６６】
実施例２６〜３５では、イリノテカンを、Ｑ３ｄ×４に従って腹腔内（ＩＰ）投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、イリノテカンまたはゲムシタビンの２４時間後に開始するＱ３ｄ×４に従ってＩＰ投与した。
【００６７】
実施例３６〜３９では、イリノテカンを、Ｑ１ｗ×３でＩＰ投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、３週間にわたってイリノテカン投与の２４および７２時間後に週に２回ＩＰ投与した。
【００６８】
実施例４０〜４２では、イリノテカンを、Ｑ３ｄ×４でＩＰ投与し、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドを、イリノテカン投与の２４時間後に開始するＱ３ｄ×４に従って２時間のＩＶ（静脈内）注入で投与した。
【００６９】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＭＴＤは、Ｑ３ｄ×４で４０ｍｇ／ｋｇまたはＱ１ｗ×３で６０ｍｇ／ｋｇあることが決定され、この評価は、１０％〜２０％の平均体重の減少が生じたことにより行った。
【００７０】
ＩＶ．化合物Ｉの放射線増感効果に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究
雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウス（生後６週）の右後肢に、ＰＢＳ中の３×１０６個のＡ４３１細胞を接種し、腫瘍を平均腫瘍容積約１００ｍｍ３まで成長させた。これらのマウスは、各グループ当たり１０匹のグループに無作為化した。
【００７１】
次いで、麻酔なしのマウスに放射線を照射した。放射線は、バリアン２１００直線加速器（パロアルト、カリフォルニア州）からの６ＭｅＶの高線量率電子線を使用して出力した。使用した線量率は、２０Ｇｙ／分であった。電子線の深部線量特性は、組織の深さ１０ｍｍにわたって±５％以内の線量均一性が得られるようなものであった。これは、照射された腫瘍すべてをカバーするのに十分であった。厚さ６ｍｍのＰｅｒｓｐｅｘシートに付着させた厚さ３ｍｍの鉛板から切断した２５ｍｍ正方形のコリメータを通して、腫瘍に放射線照射した。腫瘍とコリメータの下側面（Ｐｅｒｓｐｅｘ）との分離間隔は、約２５ｍｍとした。装置は、マウスの熱作用損失を減少させるために３７℃に加熱したプレート上に支持された。放射線量は、上級の放射線物理学者が計算し、照射した。放射線治療は、前述のように、０〜４日、１日に２、３、または４Ｇｙの分割照射として行われた。
【００７２】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（化合物１）は、ｐＨ緩衝水溶液として調製した。この溶液を投与（１５ｍｇ／ｋｇ）直前に調製し、０〜４日目に腹腔内注射で１５ｍｇ／ｋｇ投与し、その直後に放射線治療を行った。化合物１を含まない上記の溶液は、「薬剤ビヒクル」または「ビヒクル」と見なされる。薬剤ビヒクルを、同じスケジュールで体重１０ｇ当たり０．１ｍｌ投与した。
【００７３】
各グループのマウスを、化合物１のみ、放射線のみ、または化合物１と放射線との組合せで治療した。腫瘍容積比（ＴＶＲ）が４に達したか、または超過したとき、あるいはマウスが０日目の基準体重の１５％超を失った場合、動物を屠殺した。腫瘍容積比は、特定の時間の腫瘍容積と、０日目の腫瘍容積である基準腫瘍容積との比として定義する。
【００７４】
腫瘍容積を、０日目から１１日目、さらには２３日目まで１日に３回測定した。腫瘍容積は、電子ノギスを使用して測定し、長さ／２×幅２として計算した。平均腫瘍容積は、各グループのマウスに関して計算した。表４は、治療していないマウスの各グループの平均腫瘍容積、薬剤ビヒクル、化合物１、放射線、または化合物１と放射線との組合せで治療したマウスの各グループの平均腫瘍容積を示している。
【００７５】
【表４】
【００７６】
表５は、表４に示す腫瘍容積データに基づく腫瘍増殖遅延および増強比を示す。腫瘍増殖遅延は、腫瘍がＴＶＲが４に達する日数の中央値から、ビヒクル対照腫瘍が同サイズに達する日を引いたものとして定義する。標準化した増殖遅延は、併用で治療したマウスの腫瘍がＴＶＲが４に達する日数の中間値から、薬剤単独で治療したマウスの腫瘍が同サイズに達する日を引いたものとして定義する。増強比は、薬剤および放射線で治療したマウスの標準腫瘍増殖遅延を、放射線単独で治療したマウスの腫瘍増殖遅延で割ったものとして定義する。
【００７７】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
【請求項２】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは混合物、またはそれらの溶媒和物の投与が、前記抗癌治療の治療効果を向上させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物、および抗癌治療を別々に施与することの相乗的治療効果を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、大腸癌、前立腺癌、乳癌、および白血病から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、大腸癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗癌治療が、治療有効量の抗癌剤である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌剤が、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アムサクリン、ａｒａ−Ｃ、９−（３−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、ＢＣＮＵ、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドテカリン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ＨＵ−ジェムザール、イリノテカン、メトトレキサート、６−Ｍｐｕｒｉｎｅ、マイトマイシン−Ｃ、パクリタキセル、シスプラチン、ＳＮ−３８、タキソール、チオテパ、６−チオグアニン、トリメトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびＶＰ−１６からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗癌剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンＣからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗癌剤が、ゲムシタビンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗癌剤が、イリノテカンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗癌剤が、ドセタキセルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗癌剤が、ＤＮＡ損傷薬である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＮＡ損傷薬が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、プラチナ類似物、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、およびトポイソメラーゼII型阻害剤から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗癌剤が、有糸分裂阻害剤である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１回分用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌治療を事前に施与した１から４８時間後に投与する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１回分用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌治療の１回分用量と同時に投与する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
治療有効量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
【請求項２】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは混合物、またはそれらの溶媒和物の投与が、前記抗癌治療の治療効果を向上させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物、および抗癌治療を別々に施与することの相乗的治療効果を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、大腸癌、前立腺癌、乳癌、および白血病から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、大腸癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗癌治療が、治療有効量の抗癌剤である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌剤が、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アムサクリン、ａｒａ−Ｃ、９−（３−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、ＢＣＮＵ、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドテカリン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ＨＵ−ジェムザール、イリノテカン、メトトレキサート、６−Ｍｐｕｒｉｎｅ、マイトマイシン−Ｃ、パクリタキセル、シスプラチン、ＳＮ−３８、タキソール、チオテパ、６−チオグアニン、トリメトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびＶＰ−１６からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗癌剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ＳＮ−３８、カルボプラチン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンＣからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗癌剤が、ゲムシタビンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗癌剤が、イリノテカンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗癌剤が、ドセタキセルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗癌剤が、ＤＮＡ損傷薬である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＮＡ損傷薬が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、プラチナ類似物、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、およびトポイソメラーゼII型阻害剤から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗癌剤が、有糸分裂阻害剤である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１回分用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌治療を事前に施与した１から４８時間後に投与する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１回分用量の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、抗癌治療の１回分用量と同時に投与する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【公開番号】特開２００７−２７７２４０（Ｐ２００７−２７７２４０Ａ）
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−９７９９５（Ｐ２００７−９７９９５）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−９７９９５（Ｐ２００７−９７９９５）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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