１−フェニル１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体を有効成分とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【課題】小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１）及び腎臓に発現するＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２）を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用とを併有する、新しいタイプの糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤を見出すこと。
【解決手段】
式（Ｉ）
等で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【解決手段】
式（Ｉ）
等で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコ−ス再吸収に関わるナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害活性を有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。近年、ＩＧＴから糖尿病の移行を遅らせることが、心血管障害のリスクを低減させると考えられている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている（非特許文献１参照）。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている（非特許文献２参照）。
【０００３】
以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。しかし、現状は年々糖尿病患者数が増加しており様々な成因と病態に対応した新しい治療薬が求められている。
【０００４】
糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、規則正しい生活習慣を持続することが困難である場合や、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬物療法を採択する必要がある。
【０００５】
小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現していることが知られている。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っている（非特許文献３参照）。また、糖尿病モデルラットではＳＧＬＴ１のｍＲＮＡやタンパク発現量が亢進していることが確認されている（非特許文献４参照）。近年、ＳＧＬＴ１活性を阻害し、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの改善を図るピラゾ−ル誘導体の合成例が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００６】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献５参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来し、ＳＧＬＴ２特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献６参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究され様々なグルコース誘導体が提供されている（特許文献７及び８参照）。
【０００７】
したがって、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性を同時に阻害できれば、ＳＧＬＴ１阻害に基づく食後高血糖抑制作用とＳＧＬＴ２阻害に基づく随時血糖低下作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供できると考えられる。
【０００８】
これまで、ＳＧＬＴ２を比較的強く阻害する１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体について報告されている（特許文献９参照）。しかし、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方を強力に阻害する１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体についての報告はなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第０８５０９４８号明細書
【特許文献８】国際公開第ＷＯ２００１／０６８６６０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００６／０７３１９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年
【非特許文献２】J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年
【非特許文献３】W．S．Lee，et al. . J. Biol. Chem. 第269巻，12032項，1994年
【非特許文献４】Y. Fujita, et al. Diabetologia 第41巻，1459項，1998年
【非特許文献５】E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年
【非特許文献６】G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制作用及び尿糖排泄作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは前記課題を解決するために１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体のアグリコンの置換基がＳＧＬＴ阻害活性に及ぼす効果について鋭意研究した結果、ある種の置換基を組み合わせて導入することによりＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を強力に阻害する化合物（Ｉ）から化合物（ＶＩＩ）を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
【００１５】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００１６】
（２）式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
【００１８】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００１９】
（３）式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化３】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２１】
（４）式（ＩＶ）
【００２２】
【化４】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２３】
（５）式（Ｖ）
【００２４】
【化５】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２５】
（６）式（ＶＩ）
【００２６】
【化６】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２７】
（７）式（ＶＩＩ）
【００２８】
【化７】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００２９】
１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体のアグリコンにある種の置換基を組み合わせて導入した化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害した。また、これらの化合物は優れた血糖低下作用を示した。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明において使用する、
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマ−との塩、カルボキシビニルポリマ−との塩などが挙げられる。
【００３１】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００３２】
以下に、本発明化合物（Ｉ）から（ＶＩＩ）の製造方法を説明する。
【００３３】
製造法１
【００３４】
式中、ＲＡはメチル基、エチル基、メトキシ基またはメチルチオ基を示し、ＲＢはメチル基またはクロル基を示し、ＲＣはベンジル基またはアリル基を示す。
【００３５】
【化８】
【００３６】
（１）工程１
化合物（１Ａ）は国際特許公開国際公開第ＷＯ２００６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。また、下記に示す参考例に従って製造することができる。化合物（１Ａ）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてリチウム試薬（２Ａ）を調製することができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。または、マグネシウム粉末を用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（２Ａ）を調整することができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。また、マグネシウムの活性化剤として、ヨウ素や１，２−ジブロモエタンを用いることもある。
【００３７】
次に、化合物（２Ａ）に対してチオラクトン（３Ａ）を加えることで、化合物（４Ａ）を得ることができる。チオラクトン（３Ａ）を加える時の温度は、（２Ａ）がリチウム試薬である場合−７８℃〜−２５℃が好ましく、（２Ａ）がＧｒｉｇｎａｒｄ試薬である場合−１５℃〜２５℃が好ましい。
【００３８】
（２）工程２（還元）
化合物（４Ａ）とＥｔ３ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ３ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＨ又はＰｈ２ＳｉＨＣｌを、酸の存在下で反応させ、化合物（５Ａ）を合成することができる。この反応に使用する酸としては、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＩｎＣｌ３等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル−クロロホルム、アセトニトリル−ジクロロメタン等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜２５℃である。
【００３９】
（３）工程３（脱保護）
上記で得られた化合物（５Ａ）においてＲＣがベンジル基である場合、パラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、脱ベンジル化を行い、発明化合物を得ることができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００４０】
また、脱ベンジル化においては、ＢＣｌ３、ＢＣｌ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ等の酸を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフィド、アニソ−ル等が挙げられる。中でも、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ、エタンジチオ−ルをジメチルスルフィド中で用いる方法が好ましい。反応温度は−７８℃〜４０℃がよい。
化合物（５Ａ）においてＲＣがアリル基（−CH2CH＝CH2）の場合には、ジメチルスルホキシド中、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを作用させ、異性化（−CH＝CHCH3）させた後に、塩酸またはＨｇＣｌ2/ＨｇＯを用いて除去することができる。あるいは、酢酸、p−トルエンスルホン酸水和物、Ｎ，Ｎ'−ジメチルバルビツル酸等の有機酸の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4，ＰｄＣｌ2、パラジウム活性炭等を用いて除去することができる。この反応に使用する溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は２５℃〜１００℃がよい。
【００４１】
製造法２
化合物（５Ａ）は以下に示す方法でも製造することができる。ここで、式中記号は前記と同意義である。
【００４２】
【化９】
【００４３】
（４）工程４
工程１に記載の方法で、中間体化合物（６Ａ）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これに対して、チオラクトン（３ＡＢ）を加えることで化合物（７Ａ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
【００４４】
（５）工程５（酸加水分解）
化合物（７Ａ）中のアセタ−ル基を、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等を用いて加水分解することで、化合物（８Ａ）を製造することができる。このとき用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ−ル、水又はこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は４℃から６０℃であり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、１時間〜２４時間である。
【００４５】
（６）工程６
４−置換トルエン（９Ａ）に対し、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を用いてフェニルリチウム試薬化合物（１０Ａ）を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。反応時間は５分から３０分が好ましい。また、金属マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１０Ａ）を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。次に、試薬（１０Ａ）と化合物（８Ａ）を反応させて、化合物（１１Ａ）を製造することができる。
【００４６】
（７）工程７（還元）
化合物（１１Ａ）に対して、Ｅｔ３ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ３ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＨ又はＰｈ２ＳｉＨＣｌを、酸の存在下で反応させ、化合物（５Ａ）を合成することができる。この反応に使用する酸としては、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＩｎＣｌ３等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル−クロロホルム、アセトニトリル−ジクロロメタン等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜０℃である。
【００４７】
特に好ましい方法として、アセトニトリル溶媒中、約１当量の酸を用いて、反応温度−１５℃〜−５℃にて反応性の高いヘミアセタール部位の還元を行う。次に、反応温度０℃〜５℃に昇温し、さらに約１当量の酸を加えベンジル位の水酸基を還元する方法である。
チオラクトン（３Ａ）の製造
【００４８】
【化１０】
【００４９】
化合物（３Ａ）はYuasa, H., et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763項，1990年を参考に合成することができる。あるいは、上記スキームに従って合成することができる。
【００５０】
（８）工程８
化合物（３Ｂ）（国際公開第WO04/106352号パンフレットを参考に製造することができる）の１位水酸基を塩基性条件に耐性で、中性若しくは酸性条件で脱保護可能な保護基で保護する。例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３，４−ＤＨＰ）とｐ-トルエンスルホン酸１水和物を用いてテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）で保護し化合物（３Ｃ）を合成することができる。このときの溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム等が好ましい。
【００５１】
（９）工程９
アセトキシ基の脱保護は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いて行うことができ、溶媒にはメタノール、エタノール、含水メタノール等を用いることができる。次に、臭化ベンジル、塩化ベンジルまたは臭化アリル等を適当な塩基を用いて作用させ化合物（３Ｄ）を得ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムである。この反応で使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられ、反応温度は−２０℃〜２５℃が好ましい。
【００５２】
（１０）工程１０
次に、１位の保護基を脱保護し化合物（３Ｅ）を得ることができる。例えば、化合物（３Ｄ）をメタノールまたはエタノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸で処理することで、ＴＨＰ基を除去できる。
【００５３】
（１１）工程１１
最後に、化合物（３Ｅ）を適当な酸化剤で処理しチオラクトン（３Ａ）を製造することができる。この反応に使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＩＢＸ等が好ましく、反応温度は０℃〜４０℃である。
【００５４】
本発明化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用により、ＩＧＴを改善し、糖尿病の予防又は治療を行うことができる。
【００５５】
よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２阻害剤、又は、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【００５６】
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
【００５７】
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【００５８】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
【００５９】
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【００６０】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
【００６１】
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
【００６２】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【００６３】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６４】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩） 、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（M B X−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（L Y−5 1 9 8 1 8）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＮＮ−２３４４)、T - 1 3 1（ＡＭＧ１３１）、P P A Rγ アゴニスト、P P A Rγアンタゴニスト、P P A Rγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物） 、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３) (ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ＬＡＲ、ＢＩＭ-５１０７７、A i b (８，３５) ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ-1 1 3 1、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド） 、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム） 、ジペプチジルペプチダーゼＩ Ｖ 阻害剤（ 例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等） 、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−1, 6−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ （ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ） 阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ06051662に記載の化合物、BVT-３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、I K K阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【００６５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ； ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ- 2 2 6、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、B I M 2 3 1 9 0）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１） 阻害薬が挙げられる。
【００６６】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（ 例、ナトリウム塩、カルシウム塩）） 、スクアレン合成酵素阻害剤（ 例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−705、ＪＴＴ-302、ＦＭ-ＶＰ4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が上げられる。
【００６７】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル） 、アンジオテンシンI I拮抗剤（ 例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L−2 7 1 5 2、A L0 6 7 1、N I P−1 2 1）、クロニジンが挙げられる。
【００６８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ06/035967に記載の化合物、ＳＢ−5 6 8 8 4 9； ＳＮＡＰ−7 9 4 1、Ｔ−226296）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−4 2 2 9 3 5）；カンナビノイド受容体拮抗薬（ 例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−1 4 1 7 1 6）、ＳＲ−１４７７７８） ； グレリン拮抗薬； 1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（ 例、ＢＶＴ−3 4 9 8、ＩＮＣＢ13739））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−9 6 7 7、ＡＺ4 0 1 4 0）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（ 毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【００６９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（ 例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【００７０】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６） 、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−123、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ-４２６７５１等）、血栓溶解薬（ 例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（ 例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、DU-176ｂ、YM-150、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ [ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【実施例】
【００７３】
以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
参考例１
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン(化合物（３ＡＢ）)の製造
【００７４】
【化１１】
【００７５】
（１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル ２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスの表題化合物（２．５６ｇ）を得た。
【００７６】
（２）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２５wt% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１１ｍＬ、 ０．５５ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水素化ナトリウム（１．３g、３２．９ｍｍｏｌ；６０％ ｏｉｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下滴下した。反応液を室温で２０分攪拌した後に、４℃に冷却し、臭化ベンジル（５．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、メタノール（５ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）にて精製し、表題化合物 （３．３６ｇ、９６％、２工程）を得た。
【００７７】
（３）２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル ２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．３０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（５１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（５８ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３:１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（２．８９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
13C NMR (125 MHz, CHLOROFORM-d) δ 41.3，67.8, 71.6, 73.0, 73.2, 75.6, 76.2,
81.9, 82.9, 84.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138.3, 138.8.
【００７８】
（４）２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの製造
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．８２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４７ｍＬ）及び無水酢酸（３９ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）にて精製し、無色油状の表題化合物（２．３ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.70 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.86 - 4.02 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.40 - 4.68 (m, 7 H) 4.83 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 20 H)．
【００７９】
参考例２
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（化合物（６Ａ））の製造
【００８０】
【化１２】
【００８１】
（１）１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノンの製造
４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．７ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．７５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を２０ｗｔ．％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５．０５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−d) δppm 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.78 − 6.86 (m, 2 H) 7.30 − 7.47 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H).
【００８２】
（２）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシッドの製造
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（２０．９ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液にＮａＢｒ（９．８６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びオキソン（登録商標、オキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ）（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離した。その有機層を２０ｗｔ．％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、１−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンと１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンの混合物（２７．２ｇ）を得た。これに５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（４．８０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、１２０℃にて１時間攪拌した後、室温まで冷却し析出した不溶物を濾別した。この不溶物に２Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノ−ルで洗浄し、無色粉末の表題化合物（１６．６ｇ、５９％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.45 − 2.57 (m, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 − 7.54 (m, 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).
ESI m/z = 319 (M−H), 321 (M+2−H).
【００８３】
（３）２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシッド（１６．６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）懸濁液にオキザリルクロリド（５ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６滴）を加え、室温にて１時間攪拌した後、反応液を濃縮し４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドのクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、水及びクロロホルムを加えて有機層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。このテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃にて水素化リチウムアルミニウム（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。このトルエン（１２０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（３０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１２．８ｇ、７１％、３工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.92 − 4.19 (m, 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27 − 7.51 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H).
ESI m/z = 348．
【００８４】
参考例３
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル) −４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（化合物７Ａ））の製造
【００８５】
【化１３】
【００８６】
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（１２．９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１４．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（９．７７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製し、無色透明のアモルファスとして表題化合物（１０．６g、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.39 (s, 3 H) 3.46 - 3.72 (m, 2 H) 3.86 - 4.22 (m, 8 H) 4.43 - 5.00 (m, 8 H) 5.10 (s, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.66 - 6.90 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 23 H) 7.57 (brs, 1 H).
ESI m/z = 847 (M+Na+).
【００８７】
参考例４
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（化合物（８Ａ））の製造
【００８８】
【化１４】
【００８９】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−(１，３−ジオキソラン−２−イル) −４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１１．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、６Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物（１０．１ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.64 (s, 3 H) 3.51 - 3.70 (m, 2 H) 3.84 - 4.29 (m, 4 H) 4.46 - 4.97 (m, 8 H) 5.04 - 5.24 (m, 2 H) 6.62 - 6.82 (m, 3 H) 6.99 - 7.38 (m, 23 H) 7.60 (brs, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
ESI m/z = 803 (M+Na+).
【００９０】
参考例５
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メトキシベンジル） ベンゼンの製造
【００９１】
【化１５】
【００９２】
（１）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−１８℃にて、０．５M ４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２９．５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５℃にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色油状物として［１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチルフェニル］(４−メトキシフェニル) メタノール（４．４８g）を得た。
【００９３】
（２）次に、［１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチルフェニル］（４−メトキシフェニル）メタノール（４．４０g）のアセトニトリル（２０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）の混合溶液に、４℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．１ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を順次加えた。同温で３０分攪拌した後に、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合液をクロロホルムで抽出し、有機層を１Ｍ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色油状の表題化合物（３．４６ｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.19 - 7.45 (m, 4 H) 7.44 - 7.58 (m, 2 H)．
EI m/z = 396，398．
【００９４】
参考例６
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル） ベンゼンの製造
【００９５】
【化１６】
【００９６】
参考例５と同様な方法で、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの変わりに４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 - 7.58 (m, ６H)．
EI m/z = 380，382．
【００９７】
参考例７
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼンの製造
【００９８】
【化１７】
（１）［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］（４−エチルフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−６０℃にて、２．６６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（６．４７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温にて１５分攪拌した後に、この溶液に、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３．０３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して表題化合物を得た。
（２）１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼンの製造
次に、［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］（４−エチルフェニル）メタノールのクロロホルム（８０ｍＬ）の溶液に、０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．９３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．４９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を順次加え、同温にて３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、無色油状の表題化合物（５．３１ｇ、８２％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.10 (d, 2 H) 7.27 - 7.43 (m, 4 H) 7.48 (d, 2 H).
ESI m/z = 412, 414 (M+NH4+).
【００９９】
参考例８
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］ベンゼンの製造
【０１００】
【化１８】
参考例７と同様の方法で４−ブロモトルエンの代わりに４−ブロモチオアニソールを用いて［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノール（６．９３ｇ、６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.05 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 5.86 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.22 (s, 4 H) 7.28 - 7.51 (m, 5 H) 7.70 (s, 1 H).
ESI m/z = 463 (M-Cl-).
続いて［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］（４−エチルフェニル）メタノールの代わりに［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノールを用いて薄茶色油状の表題化合物（６．２８ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.23 - 7.51 (m, 6 H).
ESI m/z =430 (M+NH4+).
【０１０１】
参考例９
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造
【０１０２】
【化１９】
（１）１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼンの製造
（ｉ）４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルアニリン（２０．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に４８％臭化水素水（５０ｍＬ、２．９３ｍｏＬ）を加え、亜硝酸ナトリウム（１０．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温まで昇温して１時間半攪拌した。
（ｉｉ）硫酸銅５水和物（８７．９ｇ、３５２ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（３６．２ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の水溶液（１６０ｍＬ）に、亜硫酸ナトリウム（２２．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）を２０分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌後、氷冷下静置した。上澄み液をデカンテーションにより除去し、得られた沈殿物をさらに水（１Ｌ）で洗浄、上澄み液のデカンテーションを４回繰り返し、臭化銅を無色粉末として得た。そこへ４８％臭化水素水（５０ｍＬ、２．９３ｍｏＬ）を加えて攪拌し、（ｉ）で調製したジアゾニウム塩水溶液を４０分間かけて氷冷下滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液中のアセトンを減圧留去して得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン）にて精製し、無色結晶の表題化合物（２３．５ｇ）を得た。
【０１０３】
（２）１−ブロモ−（５−ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼンの製造
次に、１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼン（２３．２ｇ）の四塩化炭素（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシイミド（１９．２ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．６１ｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状の表題化合物（３３．５ｇ）を得た。
【０１０４】
（３）（５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−（５−ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン（３３．４ｇ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５２．０ｇ）の水溶液（３５０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水（３５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の表題化合物（２５．８ｇ）を得た。
【０１０５】
（４）５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造
（５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシフェニル）メタノール（２５．８ｇ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１２９ｇ、１．４８ｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。不溶物をセライトで炉別し、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→３０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（２０．０ｇ、８２％、４工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.99 (s, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
【０１０６】
参考例１０
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
【０１０７】
【化２０】
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１８．６ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液にピリジン塩酸塩（４３．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を加え１４５℃で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、１０％塩酸水を加えて酸性とし，酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色結晶（２０．１ｇ）を得た。これをクロロホルムで再結晶し、無色結晶として表題化合物（１１．７ｇ、６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 7.07 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) 12.05 (brs, 1 H).
【０１０８】
参考例１１
５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドの製造
【０１０９】
【化２１】
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（９４１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液にアリルブロミド（５．６１ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を氷冷後、１０％塩酸水（５０ｍＬ）を加え、さらに水（２００ｍＬ）を加えたものを酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールで再結晶し、無色粉末として表題化合物（１１．５g、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.70 (dt, J=5.0, 1.6 Hz, 2 H) 5.40 (dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=17.3, 1.1 Hz, 1 H) 6.04 (dd, J=17.0, 10.3 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
【０１１０】
参考例１２
１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼンの製造
【０１１１】
【化２２】
（１）［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．４３ｍＬ、１１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−８０℃にて、２．６４Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．５４ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温にて１５分攪拌した後に、この溶液に、５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去した。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物の表題化合物（３．７９ｇ）を得た。
【０１１２】
（２）１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼンの製造
次に、［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノール（３．７７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．３５ｍＬ、１４．７４ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４９ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を順次加え、同温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：ヘキサン＝１：４）にて精製し、無色油状物の表題化合物（１．５６ｇ、３９％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.79 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.57 (dt, J=5.0, 1.6 Hz, 2 H) 5.32 (dd, J=10.6, 1.4 Hz, 1 H) 5.50 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 5.91 - 6.15 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H).
EＩ m/z = 366, 368.
【０１１３】
参考例１３
１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼンの製造
【０１１４】
【化２３】
（１）［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メチルフェニル）メタノールの製造
参考例１２（１）と同様な方法で、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの代わりに４−ブロモトルエンを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色固体として表題化合物（１．０４ｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.21 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 4.55 - 4.61 (m, 2 H) 5.33 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.47 (dq, J=17.31, 1.59 Hz, 1 H) 5.96 - 6.11 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.15 (d, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.80 (s, 1 H).
【０１１５】
（２）１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼンの製造
参考例１２（２）と同様な方法で、［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノールの代わりに［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メチルフェニル）メタノールを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色油状の表題化合物（８２７ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.32 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.57 (dt, J=5.05, 1.59 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.48 (dq, 1 H) 5.96 - 6.11 (m, J=17.23, 10.39, 5.15, 5.15 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.05 (d, 2 H) 7.11 (d, 2 H) 7.31 (s, 1 H).
EI m/z = 350, 352.
【０１１６】
参考例１４
１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼンの製造
【０１１７】
【化２４】
（１）［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−エチルフェニル）メタノールの製造
参考例１２（１）と同様な方法で、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−エチルベンゼンを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色固体として表題化合物（１．９６ｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.20 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.67 Hz, 2 H) 4.58 (dd, J=5.05, 0.70 Hz, 2 H) 5.33 (dq, J=10.59, 1.44 Hz, 1 H) 5.48 (dq, J=17.25, 1.71, 1.55 Hz, 1 H) 5.95 - 6.15 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.17 (d, 2 H) 7.28 (d, 2 H) 7.82 (s, 1 H)．
【０１１８】
（２）１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼンの製造
参考例１２（２）と同様な方法で、［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノールの代わりに［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−エチルフェニル）メタノールを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色油状の表題化合物（１．５５ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.77 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.58 (dt, J=4.97, 1.55 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.48 (dq, J=17.25, 1.66 Hz, 1 H) 6.04 (dddd, J=17.25, 10.41, 5.13, 4.97 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.08 (d, 2 H) 7.13 (d, 2 H) 7.33 (s, 1 H)．
EI m/z = 364, 366.
【０１１９】
実施例１
（１−Ａ）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル) ベンゼン（３．０１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に−６０℃にて、２．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下した。同温にて３０分攪拌した後に、この溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（２．９１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温しこれを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：1）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（２．４４ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.20 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 3.65 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 3.78 - 4.16 (m, 5 H) 4.43 - 4.70 (m, 5 H) 4.75 - 4.97 (m, 4 H) 5.09 (s, 2 H) 6.70 - 7.42 (m, 31H)．
【０１２２】
（１−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．４４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）とアセトニトリル（１２．０ｍＬ）の混合溶液に、−１５℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．９１ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．４３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝8：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（２．１ｇ、８８％）を得た。
【０１２５】
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.01 - 3.19 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.97 (m, 5 H) 3.98 - 4.11 (m, 1 H) 4.48 - 4.66 (m, 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.97 - 5.11 (m, 2 H) 6.66 - 7.52 (m, 31 H).
ESI m/z = 858 (M+NH4+).
【０１２６】
実施例２
（２−Ａ）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルベンゼン（３．４６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に−５０℃にて、２．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．７ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。−６０℃にて３０分攪拌した後に、この溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（３．２２ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：1）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物を（２．２２ｇ、４４％）得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.20 (s, 3 H) 3.47 - 4.03 (m, 10 H) 4.02 - 4.21 (m, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.63 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.73 - 4.98 (m, 4 H) 5.10 (s, 2 H) 6.48 - 7.76 (m, 31 H).
ESI m/z = 895 (M+Na+).
【０１２９】
（２−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１３０】
【化２８】
【０１３１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．２０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）とアセトニトリル（１２．０ｍＬ）の混合溶液に、−１５℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．８０ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３８ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（２．１５ｇ、９９％）を得た。
【０１３２】
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 (s, 3 H) 3.00 - 3.23 (m, 1 H) 3.55 (t, J=10.8 Hz, 1 H) 3.66 - 4.16 (m, 10 H) 4.45 - 4.65 (m, 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.96 - 5.13 (m, 2 H) 6.51 - 7.46 (m, 31 H).
ESI m/z = 879 (M+Na)．
【０１３３】
実施例３
（３−Ａ）
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−C−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１３４】
【化２９】
【０１３５】
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、２．６ M ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．０１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。直後に、２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えてさらに３０分間攪拌し、反応液を室温まで昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（５７０ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.03 - 2.24 (m, 3 H) 3.51 - 4.02 (m, 9 H) 4.49 - 5.16 (m, 10 H) 5.87 (brs, 1 H) 6.73 - 7.36 (m, 31 H)．
ESI m/z = 911 (M+Na+) ，887 (Ｍ-Ｈ)．
【０１３６】
（３−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１３７】
【化３０】
【０１３８】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５７０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、−１０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．３０８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０９０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間攪拌した。反応液にクロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、つづいて０℃にてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０９０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で３０分間攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（４４０ｍｇ、８０％）を得た。スペクトルデータは実施例２と一致した。
【０１３９】
実施例４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−メチル−５−（４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（Ｉ））
【０１４０】
【化３１】
【０１４１】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２．１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム活性炭（２．０６ｇ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）−エタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で５０時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（３４０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.07 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.5, 3.8 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 2 H) 7.01 - 7.04 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H)．
ESI m/z = 408 M+NH4+)，389 (M-H)．
元素分析 Calcd for C21H26O5S・H2O：C, 61.72; H, 6.92. Found: C, 61.85; H, 6.78.
【０１４２】
実施例５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２−ヒドロキシフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＩＩ））
【０１４３】
【化３２】
【０１４４】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２．１１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム活性炭（２．１ｇ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）−エタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（６９０ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.08 (s, 3 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.26 (t, 1 H) 3.59 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.81 (s, 2 H) 3.82- 3.88 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.69 - 6.82 (m, 2 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H)．
ESI m/z = 429 (M+Na+)
元素分析 Calcd for C21H26O6S・H2O：C, 59.27; H, 6.65. Found: C, 59.32; H, 6.40.
【０１４５】
実施例６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−D−グルシトールの製造
【０１４６】
【化３３】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼン（５．３１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−６０℃にて、２．６６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（５．０５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温にて１５分攪拌した後に、この溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（６．７６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−C−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル］−５−チオ−D−グルコピラノースを得た。これをクロロホルム（３０ｍＬ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。次に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．９２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．８６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）とシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（３．４１ｇ、３３％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 (t, J=8.16 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.48 - 2.61 (m, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.54 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=10.26 Hz, 1 H) 3.76 - 3.98 (m, 5 H) 4.05 (d, J=11.81 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 5 H) 4.82 - 4.93 (m, 3 H) 5.00 - 5.10 (m, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.78 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.94 (br. s., 3 H) 7.09 - 7.19 (m, 5 H) 7.22 - 7.34 (m, 18 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 872 (M+NH4+) , 889 (M+Cl-).
【０１４７】
実施例７
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エチルベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＩＩＩ））
【０１４８】
【化３４】
実施例４と同様な方法で、(１Ｓ)−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて合成し、シリカゲルカラムグラフィ−の後にエタノールから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（３９２ｍｇ、２４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.19 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 2.99 (ddd, J=10.22, 6.41, 3.73 Hz, 1 H) 3.25 (t, 1 H) 3.59 (dd, J=9.71, 8.47 Hz, 1 H) 3.74 (dd, J=11.50, 6.37 Hz, 1 H) 3.85 (t, J=9.64 Hz, 3 H) 3.95 (dd, J=11.42, 3.81 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=10.41 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 5 H).
ESI m/z = 422 (M+NH4+) , 403 (M-H) , 439 (M+Cl-).
【０１４９】
実施例８
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５０】
【化３５】
実施例６と同様の方法で１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−[４−（メチルスルファニル）ベンジル]ベンゼンを用いて薄黄色ガム状の表題化合物（３．２７ｇ、２７％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 4.10 (m, 6 H) 4.42 - 4.66 (m, 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 4.97 - 5.11 (m, 2 H) 6.69 - 7.48 (m, 31 H).
【０１５１】
実施例９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物ＩＶ））
【０１５２】
【化３６】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（１．０９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフィド（４．５ｍＬ）、ｍ−クレゾール（１．２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）、１，２-エタンジチオール（０．３ｍＬ）の混合溶液に−２０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ）を滴下した。同温にて４０分攪拌した後に、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液と氷の混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→１０：１）にて精製し、更にエタノールから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（１６６ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.08 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.99 (ddd, J=10.2, 6.4, 3.7 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.74 (dd, J=11.5, 6.4 Hz, 1 H) 3.80-3.88 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 3 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H).
ESI m/z = 440 (M+NH4+) , 445 (M+Na+) , 421 (M-H) , 457 (M+Cl-).
【０１５３】
実施例１０
（１０−Ａ）
１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１５４】
【化３７】
実施例１（１−Ａ）と同様な方法で、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル） ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼン、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを用いて、無色油状の表題化合物（４２６ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.29 (s, 3 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 4.31 (m, 14 H) 4.37 (dd, J=12.43, 5.75 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 4.94 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 5.08 - 5.38 (m, 7 H) 5.42 - 5.59 (m, 2 H) 5.78 - 6.15 (m, 4 H) 6.93 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 4 H) 7.24 (br. s., 1 H)．
ESI m/z = 644 (M+NH4+) , 625 (M-H) , 661 (M+Cl-).
【０１５５】
（１０−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５６】
【化３８】
実施例１（１−Ｂ）と同様な方法で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの代わりに１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、無色固体の表題化合物（２７１ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.29 (s, 3 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.25 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 3.38 - 4.20 (m, 11 H) 4.28 (d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.36 (dd, J=12.05, 5.98 Hz, 2 H) 4.54 (dt, J=4.97, 1.63 Hz, 2 H) 4.81 - 4.92 (m, 2 H) 5.09 - 5.32 (m, 7 H) 5.33 - 5.51 (m, 2 H) 5.80 - 6.10 (m, 4 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (td, 2 H) 7.03 (d, 2 H) 7.22 (s, 1 H)．
ESI m/z = 628 (M+NH4+) , 633 (M+Na+) , 645 (M+Cl-).
【０１５７】
実施例１１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（Ｖ））
【０１５８】
【化３９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２４２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸（６１８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９１．５ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、更にヘキサン：酢酸エチル：エタノールから再結晶を行い、淡赤色粉末の表題化合物（６４．２ｍｇ、３９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.26 (s, 3 H) 2.95 (ddd, J=10.09, 6.42, 3.67 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 3.84 - 3.96 (m, 3 H) 4.25 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.03 (d, 2 H) 7.12 (s, 1 H).
ESI m/z = 428 (M+NH4+) , 433 (M+Na+) , 409 (M-H) , 445 (M+Cl-).
【０１５９】
実施例１２
（１２−Ａ）
１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１６０】
【化４０】
実施例１（１−Ａ）と同様な方法で、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル） ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼン、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを用いて、無色油状の表題化合物（１．００ｇ、３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.47 - 4.42 (m, 15 H) 4.60 (d, J=4.35 Hz, 2 H) 4.87 (s, 1 H) 4.92 (d, J=3.89 Hz, 1 H) 5.08 - 5.37 (m, 7 H) 5.41 - 5.58 (m, 2 H) 5.79 - 6.14 (m, 4 H) 6.93 (s, 1 H) 7.06 (d, 2 H) 7.07 (d, 2 H) 7.26 (br. s., 1 H)．
ESI m/z = 639 (M-H) , 675 (M+Cl-).
【０１６１】
（１２−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１６２】
【化４１】
実施例１（１−Ｂ）と同様な方法で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの代わりに１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、無色固体の表題化合物（５６４ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.82 Hz, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 3.36 - 3.94 (m, 7 H) 3.99 (d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 4.27 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.36 (dd, J=12.43, 5.44 Hz, 2 H) 4.54 (dt, J=4.82, 1.63 Hz, 2 H) 4.85 (dd, J=15.85, 2.64 Hz, 2 H) 5.06 - 5.32 (m, 7 H) 5.32 - 5.48 (m, 2 H) 5.80 - 6.10 (m, 4 H) 6.86 (s, 1 H) 7.06 (d, J=3.26 Hz, 4 H) 7.22 (br. s., 1 H)．
ESI m/z = 642 (M+NH4+) , 647 (M+Na+) , 659 (M+Cl-).
【０１６３】
実施例１３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（４−エチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＶＩ））
【０１６４】
【化４２】
実施例１１と同様な方法で、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、淡赤色粉末の表題化合物（９７．８ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.18 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.57 (q, J=7.64 Hz, 2 H) 2.96 (ddd, J=10.20, 6.53, 3.44 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71 (dd, J=11.69, 6.65 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 3 H) 4.25 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 4 H) 7.14 (s, 1 H)．
ESI m/z = 442 (M+NH4+) , 423 (M-H) , 459 (M+Cl-).
【０１６５】
実施例１４
（１４−Ａ）
１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１６６】
【化４３】
実施例１（１−Ａ）と同様な方法で、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを用いて、無色油状の表題化合物（１．３５ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (t, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.80 - 4.42 (m, 10 H) 4.60 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 4.82 - 4.99 (m, 2 H) 5.05 - 5.38 (m, 8 H) 5.41 - 5.60 (m, 2 H) 5.76 - 6.17 (m, 4 H) 6.73 - 6.84 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H) 7.34 (brs., 1 H).
ESＩ m/z = 660 (M+NH4+), 641 (M-H).
【０１６７】
（１４−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１６８】
【化４４】
実施例１（１−Ｂ）と同様な方法で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの代わりに１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、無色固体の表題化合物（７５０ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.88 - 3.08 (m, 1 H) 3.25 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 3.35 - 4.66 (m, 20 H) 4.73 - 4.99 (m, 2 H) 5.06 - 5.33 (m, 7 H) 5.33 - 5.55 (m, 2 H) 5.72 - 6.18 (m, 4 H) 6.74 - 6.83 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H).
ESＩ m/z = 649 (M+Na+), 644 (M+NH4+), 625 (M-H).
【０１６９】
実施例１５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＶＩＩ））
【０１７０】
【化４５】
実施例１１と同様な方法で、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて合成し、シリカゲルカラムグラフィ−の後に活性炭（粉末）による脱色、酢酸エチルから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（１８０ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.24 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.29 - 3.35 (m, 2 H) 3.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H) 3.66 - 3.87 (m, 4 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 4.27 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 6.74 - 6.87 (m, 3 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H).
ESＩ m/z = 449 (M+Na+), 444 (M+NH4+), 425 (M-H).
【０１７１】
製剤実施例
【０１７２】
【表１】
【０１７３】
製造方法
薬物を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し表２のように製錠する。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２のクロ−ニング並びに発現ベクタ−への導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジ−ン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクロ−ンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０１７６】
（２）ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２発現ベクタ−を、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）又はハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０１７７】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的糖取り込み活性阻害試験に用いた。
細胞を前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬ中で２０分間インキュベ−ションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（ＳＧＬＴ１阻害では０．１ｍＭ、ＳＧＬＴ２阻害では１ｍＭ）、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を２００μＬ加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）又は１時間（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、 １ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬで２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液４００μＬに溶かした。アクアゾ−ル２（パ−キンエルマ−社）を加えよく混和した後、液体シンチレ−ションカウンタ−（ベックマンコ−ルタ−社）で放射活性を測定することによって糖取り込み量を算出した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０１７８】
適当な６濃度の試験化合物を用いて糖取り込み量を測定し、対照群の糖取り込み量を１００％とした場合に、その取り込み量が５０％阻害される試験化合物の濃度をＩＣ５０値として算出した。
【０１７９】
（４）結果
表３に化合物（Ｉ）〜化合物（ＶＩＩ）および化合物９８（特許文献９に開示）のＳＧＬＴ阻害活性を示す。化合物９８のエトキシ基をメチル基、エチル基、メトキシ基あるいはメチルチオ基に変換した化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）は、意外にも、ＳＧＬＴ２阻害活性を保持したまま、化合物９８より３〜６倍強いＳＧＬＴ１阻害活性を示すことがわかった。
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
（５）試験例２
ｄｂ／ｄｂマウスにおける血糖低下作用確認試験
実験動物としてｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア、雄性、７週齢）を用いた。試験物質は、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁させ、１ｍｇ／１０ｍＬの濃度に調製した。試験当日、以下記載の採血法及び血糖値測定法に従い、ｄｂ／ｄｂマウスの血糖値の平均値と分散に出来る限り差が生じないよう群分けし、１群あたりの匹数を６匹とした。マウスの体重を測定後、調製した試験物質懸濁液をマウス経口投与用ゾンデにて１０ｍＬ／ｋｇの容量で強制経口投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ投与した。採血は、試験物質投与前（０ｔｉｍｅ）及び、経口投与０．５、１、２、４、６、８、２４時間後の計８点で実施した。尚、試験は、自由摂食、摂水下で行った。
採血は、エーテル麻酔下で病態動物の眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、血糖値は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖降下作用強度（％）は、各試験物質投与群の０から８時間までの随時血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。
（６）結果
【０１８２】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１）及び腎臓に発現するＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２）を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用とを併有する１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤を提供することが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓でのグルコ−ス再吸収に関わるナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害活性を有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。近年、ＩＧＴから糖尿病の移行を遅らせることが、心血管障害のリスクを低減させると考えられている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている（非特許文献１参照）。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている（非特許文献２参照）。
【０００３】
以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。しかし、現状は年々糖尿病患者数が増加しており様々な成因と病態に対応した新しい治療薬が求められている。
【０００４】
糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、規則正しい生活習慣を持続することが困難である場合や、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬物療法を採択する必要がある。
【０００５】
小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現していることが知られている。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っている（非特許文献３参照）。また、糖尿病モデルラットではＳＧＬＴ１のｍＲＮＡやタンパク発現量が亢進していることが確認されている（非特許文献４参照）。近年、ＳＧＬＴ１活性を阻害し、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの改善を図るピラゾ−ル誘導体の合成例が報告されている（特許文献１〜６参照）。
【０００６】
また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献５参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来し、ＳＧＬＴ２特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献６参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究され様々なグルコース誘導体が提供されている（特許文献７及び８参照）。
【０００７】
したがって、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性を同時に阻害できれば、ＳＧＬＴ１阻害に基づく食後高血糖抑制作用とＳＧＬＴ２阻害に基づく随時血糖低下作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供できると考えられる。
【０００８】
これまで、ＳＧＬＴ２を比較的強く阻害する１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体について報告されている（特許文献９参照）。しかし、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方を強力に阻害する１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体についての報告はなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第０８５０９４８号明細書
【特許文献８】国際公開第ＷＯ２００１／０６８６６０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００６／０７３１９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年
【非特許文献２】J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年
【非特許文献３】W．S．Lee，et al. . J. Biol. Chem. 第269巻，12032項，1994年
【非特許文献４】Y. Fujita, et al. Diabetologia 第41巻，1459項，1998年
【非特許文献５】E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年
【非特許文献６】G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制作用及び尿糖排泄作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは前記課題を解決するために１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体のアグリコンの置換基がＳＧＬＴ阻害活性に及ぼす効果について鋭意研究した結果、ある種の置換基を組み合わせて導入することによりＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を強力に阻害する化合物（Ｉ）から化合物（ＶＩＩ）を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
【００１５】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００１６】
（２）式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
【００１８】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００１９】
（３）式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化３】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２１】
（４）式（ＩＶ）
【００２２】
【化４】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２３】
（５）式（Ｖ）
【００２４】
【化５】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２５】
（６）式（ＶＩ）
【００２６】
【化６】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤、
【００２７】
（７）式（ＶＩＩ）
【００２８】
【化７】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００２９】
１−チオ−Ｄ−グルシト−ル誘導体のアグリコンにある種の置換基を組み合わせて導入した化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害した。また、これらの化合物は優れた血糖低下作用を示した。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明において使用する、
「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマ−との塩、カルボキシビニルポリマ−との塩などが挙げられる。
【００３１】
「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００３２】
以下に、本発明化合物（Ｉ）から（ＶＩＩ）の製造方法を説明する。
【００３３】
製造法１
【００３４】
式中、ＲＡはメチル基、エチル基、メトキシ基またはメチルチオ基を示し、ＲＢはメチル基またはクロル基を示し、ＲＣはベンジル基またはアリル基を示す。
【００３５】
【化８】
【００３６】
（１）工程１
化合物（１Ａ）は国際特許公開国際公開第ＷＯ２００６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。また、下記に示す参考例に従って製造することができる。化合物（１Ａ）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてリチウム試薬（２Ａ）を調製することができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。または、マグネシウム粉末を用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（２Ａ）を調整することができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。また、マグネシウムの活性化剤として、ヨウ素や１，２−ジブロモエタンを用いることもある。
【００３７】
次に、化合物（２Ａ）に対してチオラクトン（３Ａ）を加えることで、化合物（４Ａ）を得ることができる。チオラクトン（３Ａ）を加える時の温度は、（２Ａ）がリチウム試薬である場合−７８℃〜−２５℃が好ましく、（２Ａ）がＧｒｉｇｎａｒｄ試薬である場合−１５℃〜２５℃が好ましい。
【００３８】
（２）工程２（還元）
化合物（４Ａ）とＥｔ３ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ３ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＨ又はＰｈ２ＳｉＨＣｌを、酸の存在下で反応させ、化合物（５Ａ）を合成することができる。この反応に使用する酸としては、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＩｎＣｌ３等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル−クロロホルム、アセトニトリル−ジクロロメタン等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜２５℃である。
【００３９】
（３）工程３（脱保護）
上記で得られた化合物（５Ａ）においてＲＣがベンジル基である場合、パラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、脱ベンジル化を行い、発明化合物を得ることができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
【００４０】
また、脱ベンジル化においては、ＢＣｌ３、ＢＣｌ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ等の酸を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフィド、アニソ−ル等が挙げられる。中でも、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ、エタンジチオ−ルをジメチルスルフィド中で用いる方法が好ましい。反応温度は−７８℃〜４０℃がよい。
化合物（５Ａ）においてＲＣがアリル基（−CH2CH＝CH2）の場合には、ジメチルスルホキシド中、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを作用させ、異性化（−CH＝CHCH3）させた後に、塩酸またはＨｇＣｌ2/ＨｇＯを用いて除去することができる。あるいは、酢酸、p−トルエンスルホン酸水和物、Ｎ，Ｎ'−ジメチルバルビツル酸等の有機酸の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4，ＰｄＣｌ2、パラジウム活性炭等を用いて除去することができる。この反応に使用する溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は２５℃〜１００℃がよい。
【００４１】
製造法２
化合物（５Ａ）は以下に示す方法でも製造することができる。ここで、式中記号は前記と同意義である。
【００４２】
【化９】
【００４３】
（４）工程４
工程１に記載の方法で、中間体化合物（６Ａ）をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これに対して、チオラクトン（３ＡＢ）を加えることで化合物（７Ａ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。
【００４４】
（５）工程５（酸加水分解）
化合物（７Ａ）中のアセタ−ル基を、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等を用いて加水分解することで、化合物（８Ａ）を製造することができる。このとき用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ−ル、水又はこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は４℃から６０℃であり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、１時間〜２４時間である。
【００４５】
（６）工程６
４−置換トルエン（９Ａ）に対し、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を用いてフェニルリチウム試薬化合物（１０Ａ）を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。反応時間は５分から３０分が好ましい。また、金属マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１０Ａ）を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。次に、試薬（１０Ａ）と化合物（８Ａ）を反応させて、化合物（１１Ａ）を製造することができる。
【００４６】
（７）工程７（還元）
化合物（１１Ａ）に対して、Ｅｔ３ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ３ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＨ又はＰｈ２ＳｉＨＣｌを、酸の存在下で反応させ、化合物（５Ａ）を合成することができる。この反応に使用する酸としては、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＩｎＣｌ３等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル−クロロホルム、アセトニトリル−ジクロロメタン等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜０℃である。
【００４７】
特に好ましい方法として、アセトニトリル溶媒中、約１当量の酸を用いて、反応温度−１５℃〜−５℃にて反応性の高いヘミアセタール部位の還元を行う。次に、反応温度０℃〜５℃に昇温し、さらに約１当量の酸を加えベンジル位の水酸基を還元する方法である。
チオラクトン（３Ａ）の製造
【００４８】
【化１０】
【００４９】
化合物（３Ａ）はYuasa, H., et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763項，1990年を参考に合成することができる。あるいは、上記スキームに従って合成することができる。
【００５０】
（８）工程８
化合物（３Ｂ）（国際公開第WO04/106352号パンフレットを参考に製造することができる）の１位水酸基を塩基性条件に耐性で、中性若しくは酸性条件で脱保護可能な保護基で保護する。例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３，４−ＤＨＰ）とｐ-トルエンスルホン酸１水和物を用いてテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）で保護し化合物（３Ｃ）を合成することができる。このときの溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム等が好ましい。
【００５１】
（９）工程９
アセトキシ基の脱保護は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いて行うことができ、溶媒にはメタノール、エタノール、含水メタノール等を用いることができる。次に、臭化ベンジル、塩化ベンジルまたは臭化アリル等を適当な塩基を用いて作用させ化合物（３Ｄ）を得ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムである。この反応で使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられ、反応温度は−２０℃〜２５℃が好ましい。
【００５２】
（１０）工程１０
次に、１位の保護基を脱保護し化合物（３Ｅ）を得ることができる。例えば、化合物（３Ｄ）をメタノールまたはエタノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸で処理することで、ＴＨＰ基を除去できる。
【００５３】
（１１）工程１１
最後に、化合物（３Ｅ）を適当な酸化剤で処理しチオラクトン（３Ａ）を製造することができる。この反応に使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＩＢＸ等が好ましく、反応温度は０℃〜４０℃である。
【００５４】
本発明化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２双方の活性を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用により、ＩＧＴを改善し、糖尿病の予防又は治療を行うことができる。
【００５５】
よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２阻害剤、又は、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。
【００５６】
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
【００５７】
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
【００５８】
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
【００５９】
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
【００６０】
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
【００６１】
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
【００６２】
本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。
【００６３】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（ 以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６４】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩） 、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（M B X−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（L Y−5 1 9 8 1 8）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＮＮ−２３４４)、T - 1 3 1（ＡＭＧ１３１）、P P A Rγ アゴニスト、P P A Rγアンタゴニスト、P P A Rγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物） 、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３) (ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ＬＡＲ、ＢＩＭ-５１０７７、A i b (８，３５) ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ-1 1 3 1、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド） 、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム） 、ジペプチジルペプチダーゼＩ Ｖ 阻害剤（ 例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等） 、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−1, 6−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ （ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ） 阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ06051662に記載の化合物、BVT-３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、I K K阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。
【００６５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ； ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ- 2 2 6、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、B I M 2 3 1 9 0）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１） 阻害薬が挙げられる。
【００６６】
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（ 例、ナトリウム塩、カルシウム塩）） 、スクアレン合成酵素阻害剤（ 例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−705、ＪＴＴ-302、ＦＭ-ＶＰ4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が上げられる。
【００６７】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル） 、アンジオテンシンI I拮抗剤（ 例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L−2 7 1 5 2、A L0 6 7 1、N I P−1 2 1）、クロニジンが挙げられる。
【００６８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ06/035967に記載の化合物、ＳＢ−5 6 8 8 4 9； ＳＮＡＰ−7 9 4 1、Ｔ−226296）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−4 2 2 9 3 5）；カンナビノイド受容体拮抗薬（ 例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−1 4 1 7 1 6）、ＳＲ−１４７７７８） ； グレリン拮抗薬； 1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（ 例、ＢＶＴ−3 4 9 8、ＩＮＣＢ13739））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−9 6 7 7、ＡＺ4 0 1 4 0）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（ 毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
【００６９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（ 例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【００７０】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６） 、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−123、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ-４２６７５１等）、血栓溶解薬（ 例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（ 例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、DU-176ｂ、YM-150、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ [ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。
【実施例】
【００７３】
以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
参考例１
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン(化合物（３ＡＢ）)の製造
【００７４】
【化１１】
【００７５】
（１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル ２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスの表題化合物（２．５６ｇ）を得た。
【００７６】
（２）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２５wt% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１１ｍＬ、 ０．５５ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水素化ナトリウム（１．３g、３２．９ｍｍｏｌ；６０％ ｏｉｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下滴下した。反応液を室温で２０分攪拌した後に、４℃に冷却し、臭化ベンジル（５．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、メタノール（５ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）にて精製し、表題化合物 （３．３６ｇ、９６％、２工程）を得た。
【００７７】
（３）２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル ２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．３０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（５１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（５８ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３:１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（２．８９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
13C NMR (125 MHz, CHLOROFORM-d) δ 41.3，67.8, 71.6, 73.0, 73.2, 75.6, 76.2,
81.9, 82.9, 84.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138.3, 138.8.
【００７８】
（４）２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの製造
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．８２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４７ｍＬ）及び無水酢酸（３９ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）にて精製し、無色油状の表題化合物（２．３ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.70 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.86 - 4.02 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.40 - 4.68 (m, 7 H) 4.83 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 20 H)．
【００７９】
参考例２
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（化合物（６Ａ））の製造
【００８０】
【化１２】
【００８１】
（１）１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノンの製造
４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．７ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．７５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を２０ｗｔ．％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５．０５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−d) δppm 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.78 − 6.86 (m, 2 H) 7.30 − 7.47 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H).
【００８２】
（２）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシッドの製造
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（２０．９ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液にＮａＢｒ（９．８６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びオキソン（登録商標、オキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ）（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離した。その有機層を２０ｗｔ．％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、１−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンと１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンの混合物（２７．２ｇ）を得た。これに５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（４．８０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、１２０℃にて１時間攪拌した後、室温まで冷却し析出した不溶物を濾別した。この不溶物に２Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノ−ルで洗浄し、無色粉末の表題化合物（１６．６ｇ、５９％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.45 − 2.57 (m, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 − 7.54 (m, 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).
ESI m/z = 319 (M−H), 321 (M+2−H).
【００８３】
（３）２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシッド（１６．６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）懸濁液にオキザリルクロリド（５ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６滴）を加え、室温にて１時間攪拌した後、反応液を濃縮し４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドのクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、水及びクロロホルムを加えて有機層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。このテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃にて水素化リチウムアルミニウム（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。このトルエン（１２０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（３０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１２．８ｇ、７１％、３工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.92 − 4.19 (m, 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27 − 7.51 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H).
ESI m/z = 348．
【００８４】
参考例３
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル) −４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（化合物７Ａ））の製造
【００８５】
【化１３】
【００８６】
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（１２．９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１４．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（９．７７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製し、無色透明のアモルファスとして表題化合物（１０．６g、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.39 (s, 3 H) 3.46 - 3.72 (m, 2 H) 3.86 - 4.22 (m, 8 H) 4.43 - 5.00 (m, 8 H) 5.10 (s, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.66 - 6.90 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 23 H) 7.57 (brs, 1 H).
ESI m/z = 847 (M+Na+).
【００８７】
参考例４
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（化合物（８Ａ））の製造
【００８８】
【化１４】
【００８９】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−(１，３−ジオキソラン−２−イル) −４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１１．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、６Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物（１０．１ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.64 (s, 3 H) 3.51 - 3.70 (m, 2 H) 3.84 - 4.29 (m, 4 H) 4.46 - 4.97 (m, 8 H) 5.04 - 5.24 (m, 2 H) 6.62 - 6.82 (m, 3 H) 6.99 - 7.38 (m, 23 H) 7.60 (brs, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
ESI m/z = 803 (M+Na+).
【００９０】
参考例５
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メトキシベンジル） ベンゼンの製造
【００９１】
【化１５】
【００９２】
（１）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−１８℃にて、０．５M ４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２９．５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５℃にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色油状物として［１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチルフェニル］(４−メトキシフェニル) メタノール（４．４８g）を得た。
【００９３】
（２）次に、［１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチルフェニル］（４−メトキシフェニル）メタノール（４．４０g）のアセトニトリル（２０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）の混合溶液に、４℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．１ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を順次加えた。同温で３０分攪拌した後に、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合液をクロロホルムで抽出し、有機層を１Ｍ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色油状の表題化合物（３．４６ｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.19 - 7.45 (m, 4 H) 7.44 - 7.58 (m, 2 H)．
EI m/z = 396，398．
【００９４】
参考例６
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル） ベンゼンの製造
【００９５】
【化１６】
【００９６】
参考例５と同様な方法で、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの変わりに４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 - 7.58 (m, ６H)．
EI m/z = 380，382．
【００９７】
参考例７
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼンの製造
【００９８】
【化１７】
（１）［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］（４−エチルフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−６０℃にて、２．６６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（６．４７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温にて１５分攪拌した後に、この溶液に、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３．０３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して表題化合物を得た。
（２）１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼンの製造
次に、［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］（４−エチルフェニル）メタノールのクロロホルム（８０ｍＬ）の溶液に、０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．９３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．４９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を順次加え、同温にて３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、無色油状の表題化合物（５．３１ｇ、８２％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.10 (d, 2 H) 7.27 - 7.43 (m, 4 H) 7.48 (d, 2 H).
ESI m/z = 412, 414 (M+NH4+).
【００９９】
参考例８
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］ベンゼンの製造
【０１００】
【化１８】
参考例７と同様の方法で４−ブロモトルエンの代わりに４−ブロモチオアニソールを用いて［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノール（６．９３ｇ、６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.05 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 5.86 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.22 (s, 4 H) 7.28 - 7.51 (m, 5 H) 7.70 (s, 1 H).
ESI m/z = 463 (M-Cl-).
続いて［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］（４−エチルフェニル）メタノールの代わりに［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノールを用いて薄茶色油状の表題化合物（６．２８ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.23 - 7.51 (m, 6 H).
ESI m/z =430 (M+NH4+).
【０１０１】
参考例９
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造
【０１０２】
【化１９】
（１）１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼンの製造
（ｉ）４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルアニリン（２０．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に４８％臭化水素水（５０ｍＬ、２．９３ｍｏＬ）を加え、亜硝酸ナトリウム（１０．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温まで昇温して１時間半攪拌した。
（ｉｉ）硫酸銅５水和物（８７．９ｇ、３５２ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（３６．２ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の水溶液（１６０ｍＬ）に、亜硫酸ナトリウム（２２．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）を２０分間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌後、氷冷下静置した。上澄み液をデカンテーションにより除去し、得られた沈殿物をさらに水（１Ｌ）で洗浄、上澄み液のデカンテーションを４回繰り返し、臭化銅を無色粉末として得た。そこへ４８％臭化水素水（５０ｍＬ、２．９３ｍｏＬ）を加えて攪拌し、（ｉ）で調製したジアゾニウム塩水溶液を４０分間かけて氷冷下滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液中のアセトンを減圧留去して得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン）にて精製し、無色結晶の表題化合物（２３．５ｇ）を得た。
【０１０３】
（２）１−ブロモ−（５−ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼンの製造
次に、１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルベンゼン（２３．２ｇ）の四塩化炭素（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシイミド（１９．２ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．６１ｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状の表題化合物（３３．５ｇ）を得た。
【０１０４】
（３）（５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−（５−ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン（３３．４ｇ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（５２．０ｇ）の水溶液（３５０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水（３５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の表題化合物（２５．８ｇ）を得た。
【０１０５】
（４）５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造
（５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシフェニル）メタノール（２５．８ｇ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１２９ｇ、１．４８ｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。不溶物をセライトで炉別し、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→３０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（２０．０ｇ、８２％、４工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.99 (s, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
【０１０６】
参考例１０
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
【０１０７】
【化２０】
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１８．６ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液にピリジン塩酸塩（４３．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を加え１４５℃で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、１０％塩酸水を加えて酸性とし，酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色結晶（２０．１ｇ）を得た。これをクロロホルムで再結晶し、無色結晶として表題化合物（１１．７ｇ、６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 7.07 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) 12.05 (brs, 1 H).
【０１０８】
参考例１１
５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドの製造
【０１０９】
【化２１】
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（９４１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液にアリルブロミド（５．６１ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を氷冷後、１０％塩酸水（５０ｍＬ）を加え、さらに水（２００ｍＬ）を加えたものを酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールで再結晶し、無色粉末として表題化合物（１１．５g、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.70 (dt, J=5.0, 1.6 Hz, 2 H) 5.40 (dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=17.3, 1.1 Hz, 1 H) 6.04 (dd, J=17.0, 10.3 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
【０１１０】
参考例１２
１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼンの製造
【０１１１】
【化２２】
（１）［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．４３ｍＬ、１１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−８０℃にて、２．６４Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．５４ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温にて１５分攪拌した後に、この溶液に、５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去した。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物の表題化合物（３．７９ｇ）を得た。
【０１１２】
（２）１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼンの製造
次に、［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノール（３．７７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．３５ｍＬ、１４．７４ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４９ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を順次加え、同温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：ヘキサン＝１：４）にて精製し、無色油状物の表題化合物（１．５６ｇ、３９％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.79 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.57 (dt, J=5.0, 1.6 Hz, 2 H) 5.32 (dd, J=10.6, 1.4 Hz, 1 H) 5.50 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 5.91 - 6.15 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H).
EＩ m/z = 366, 368.
【０１１３】
参考例１３
１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼンの製造
【０１１４】
【化２３】
（１）［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メチルフェニル）メタノールの製造
参考例１２（１）と同様な方法で、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの代わりに４−ブロモトルエンを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色固体として表題化合物（１．０４ｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.21 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 4.55 - 4.61 (m, 2 H) 5.33 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.47 (dq, J=17.31, 1.59 Hz, 1 H) 5.96 - 6.11 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.15 (d, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.80 (s, 1 H).
【０１１５】
（２）１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼンの製造
参考例１２（２）と同様な方法で、［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノールの代わりに［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メチルフェニル）メタノールを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色油状の表題化合物（８２７ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.32 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.57 (dt, J=5.05, 1.59 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.48 (dq, 1 H) 5.96 - 6.11 (m, J=17.23, 10.39, 5.15, 5.15 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.05 (d, 2 H) 7.11 (d, 2 H) 7.31 (s, 1 H).
EI m/z = 350, 352.
【０１１６】
参考例１４
１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼンの製造
【０１１７】
【化２４】
（１）［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−エチルフェニル）メタノールの製造
参考例１２（１）と同様な方法で、１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−エチルベンゼンを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色固体として表題化合物（１．９６ｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.20 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.67 Hz, 2 H) 4.58 (dd, J=5.05, 0.70 Hz, 2 H) 5.33 (dq, J=10.59, 1.44 Hz, 1 H) 5.48 (dq, J=17.25, 1.71, 1.55 Hz, 1 H) 5.95 - 6.15 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.17 (d, 2 H) 7.28 (d, 2 H) 7.82 (s, 1 H)．
【０１１８】
（２）１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼンの製造
参考例１２（２）と同様な方法で、［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノールの代わりに［５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］（４−エチルフェニル）メタノールを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、無色油状の表題化合物（１．５５ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.77 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.58 (dt, J=4.97, 1.55 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.48 (dq, J=17.25, 1.66 Hz, 1 H) 6.04 (dddd, J=17.25, 10.41, 5.13, 4.97 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.08 (d, 2 H) 7.13 (d, 2 H) 7.33 (s, 1 H)．
EI m/z = 364, 366.
【０１１９】
実施例１
（１−Ａ）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル) ベンゼン（３．０１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に−６０℃にて、２．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下した。同温にて３０分攪拌した後に、この溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（２．９１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温しこれを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：1）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（２．４４ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.20 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 3.65 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 3.78 - 4.16 (m, 5 H) 4.43 - 4.70 (m, 5 H) 4.75 - 4.97 (m, 4 H) 5.09 (s, 2 H) 6.70 - 7.42 (m, 31H)．
【０１２２】
（１−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．４４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）とアセトニトリル（１２．０ｍＬ）の混合溶液に、−１５℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．９１ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．４３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝8：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（２．１ｇ、８８％）を得た。
【０１２５】
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.01 - 3.19 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.97 (m, 5 H) 3.98 - 4.11 (m, 1 H) 4.48 - 4.66 (m, 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.97 - 5.11 (m, 2 H) 6.66 - 7.52 (m, 31 H).
ESI m/z = 858 (M+NH4+).
【０１２６】
実施例２
（２−Ａ）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルベンゼン（３．４６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に−５０℃にて、２．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．７ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。−６０℃にて３０分攪拌した後に、この溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（３．２２ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：1）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物を（２．２２ｇ、４４％）得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.20 (s, 3 H) 3.47 - 4.03 (m, 10 H) 4.02 - 4.21 (m, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.63 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.73 - 4.98 (m, 4 H) 5.10 (s, 2 H) 6.48 - 7.76 (m, 31 H).
ESI m/z = 895 (M+Na+).
【０１２９】
（２−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１３０】
【化２８】
【０１３１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．２０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）とアセトニトリル（１２．０ｍＬ）の混合溶液に、−１５℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．８０ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３８ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（２．１５ｇ、９９％）を得た。
【０１３２】
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 (s, 3 H) 3.00 - 3.23 (m, 1 H) 3.55 (t, J=10.8 Hz, 1 H) 3.66 - 4.16 (m, 10 H) 4.45 - 4.65 (m, 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.96 - 5.13 (m, 2 H) 6.51 - 7.46 (m, 31 H).
ESI m/z = 879 (M+Na)．
【０１３３】
実施例３
（３−Ａ）
２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−C−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１３４】
【化２９】
【０１３５】
１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、２．６ M ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．０１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。直後に、２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えてさらに３０分間攪拌し、反応液を室温まで昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（５７０ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.03 - 2.24 (m, 3 H) 3.51 - 4.02 (m, 9 H) 4.49 - 5.16 (m, 10 H) 5.87 (brs, 1 H) 6.73 - 7.36 (m, 31 H)．
ESI m/z = 911 (M+Na+) ，887 (Ｍ-Ｈ)．
【０１３６】
（３−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１３７】
【化３０】
【０１３８】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［（４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５７０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、−１０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．３０８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０９０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間攪拌した。反応液にクロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、つづいて０℃にてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０９０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で３０分間攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（４４０ｍｇ、８０％）を得た。スペクトルデータは実施例２と一致した。
【０１３９】
実施例４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−メチル−５−（４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（Ｉ））
【０１４０】
【化３１】
【０１４１】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２．１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム活性炭（２．０６ｇ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）−エタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で５０時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（３４０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.07 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.5, 3.8 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 2 H) 7.01 - 7.04 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H)．
ESI m/z = 408 M+NH4+)，389 (M-H)．
元素分析 Calcd for C21H26O5S・H2O：C, 61.72; H, 6.92. Found: C, 61.85; H, 6.78.
【０１４２】
実施例５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２−ヒドロキシフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＩＩ））
【０１４３】
【化３２】
【０１４４】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２．１１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム活性炭（２．１ｇ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）−エタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（６９０ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.08 (s, 3 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.26 (t, 1 H) 3.59 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.81 (s, 2 H) 3.82- 3.88 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.69 - 6.82 (m, 2 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H)．
ESI m/z = 429 (M+Na+)
元素分析 Calcd for C21H26O6S・H2O：C, 59.27; H, 6.65. Found: C, 59.32; H, 6.40.
【０１４５】
実施例６
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−D−グルシトールの製造
【０１４６】
【化３３】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼン（５．３１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−６０℃にて、２．６６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（５．０５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温にて１５分攪拌した後に、この溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（６．７６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−C−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル］−５−チオ−D−グルコピラノースを得た。これをクロロホルム（３０ｍＬ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。次に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．９２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．８６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）とシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（３．４１ｇ、３３％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 (t, J=8.16 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.48 - 2.61 (m, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.54 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=10.26 Hz, 1 H) 3.76 - 3.98 (m, 5 H) 4.05 (d, J=11.81 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 5 H) 4.82 - 4.93 (m, 3 H) 5.00 - 5.10 (m, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.78 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.94 (br. s., 3 H) 7.09 - 7.19 (m, 5 H) 7.22 - 7.34 (m, 18 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 872 (M+NH4+) , 889 (M+Cl-).
【０１４７】
実施例７
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エチルベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＩＩＩ））
【０１４８】
【化３４】
実施例４と同様な方法で、(１Ｓ)−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて合成し、シリカゲルカラムグラフィ−の後にエタノールから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（３９２ｍｇ、２４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.19 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 2.99 (ddd, J=10.22, 6.41, 3.73 Hz, 1 H) 3.25 (t, 1 H) 3.59 (dd, J=9.71, 8.47 Hz, 1 H) 3.74 (dd, J=11.50, 6.37 Hz, 1 H) 3.85 (t, J=9.64 Hz, 3 H) 3.95 (dd, J=11.42, 3.81 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=10.41 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 5 H).
ESI m/z = 422 (M+NH4+) , 403 (M-H) , 439 (M+Cl-).
【０１４９】
実施例８
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５０】
【化３５】
実施例６と同様の方法で１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチルベンゼンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−[４−（メチルスルファニル）ベンジル]ベンゼンを用いて薄黄色ガム状の表題化合物（３．２７ｇ、２７％、２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 4.10 (m, 6 H) 4.42 - 4.66 (m, 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 4.97 - 5.11 (m, 2 H) 6.69 - 7.48 (m, 31 H).
【０１５１】
実施例９
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物ＩＶ））
【０１５２】
【化３６】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（１．０９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフィド（４．５ｍＬ）、ｍ−クレゾール（１．２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）、１，２-エタンジチオール（０．３ｍＬ）の混合溶液に−２０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ）を滴下した。同温にて４０分攪拌した後に、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液と氷の混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→１０：１）にて精製し、更にエタノールから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（１６６ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.08 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.99 (ddd, J=10.2, 6.4, 3.7 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.74 (dd, J=11.5, 6.4 Hz, 1 H) 3.80-3.88 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 3 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H).
ESI m/z = 440 (M+NH4+) , 445 (M+Na+) , 421 (M-H) , 457 (M+Cl-).
【０１５３】
実施例１０
（１０−Ａ）
１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１５４】
【化３７】
実施例１（１−Ａ）と同様な方法で、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル） ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼン、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを用いて、無色油状の表題化合物（４２６ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.29 (s, 3 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 4.31 (m, 14 H) 4.37 (dd, J=12.43, 5.75 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 4.94 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 5.08 - 5.38 (m, 7 H) 5.42 - 5.59 (m, 2 H) 5.78 - 6.15 (m, 4 H) 6.93 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 4 H) 7.24 (br. s., 1 H)．
ESI m/z = 644 (M+NH4+) , 625 (M-H) , 661 (M+Cl-).
【０１５５】
（１０−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１５６】
【化３８】
実施例１（１−Ｂ）と同様な方法で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの代わりに１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、無色固体の表題化合物（２７１ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.29 (s, 3 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.25 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 3.38 - 4.20 (m, 11 H) 4.28 (d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.36 (dd, J=12.05, 5.98 Hz, 2 H) 4.54 (dt, J=4.97, 1.63 Hz, 2 H) 4.81 - 4.92 (m, 2 H) 5.09 - 5.32 (m, 7 H) 5.33 - 5.51 (m, 2 H) 5.80 - 6.10 (m, 4 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (td, 2 H) 7.03 (d, 2 H) 7.22 (s, 1 H)．
ESI m/z = 628 (M+NH4+) , 633 (M+Na+) , 645 (M+Cl-).
【０１５７】
実施例１１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（Ｖ））
【０１５８】
【化３９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２４２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸（６１８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９１．５ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、更にヘキサン：酢酸エチル：エタノールから再結晶を行い、淡赤色粉末の表題化合物（６４．２ｍｇ、３９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.26 (s, 3 H) 2.95 (ddd, J=10.09, 6.42, 3.67 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 3.84 - 3.96 (m, 3 H) 4.25 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.03 (d, 2 H) 7.12 (s, 1 H).
ESI m/z = 428 (M+NH4+) , 433 (M+Na+) , 409 (M-H) , 445 (M+Cl-).
【０１５９】
実施例１２
（１２−Ａ）
１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１６０】
【化４０】
実施例１（１−Ａ）と同様な方法で、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル） ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−２−イルオキシ）ベンゼン、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを用いて、無色油状の表題化合物（１．００ｇ、３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.47 - 4.42 (m, 15 H) 4.60 (d, J=4.35 Hz, 2 H) 4.87 (s, 1 H) 4.92 (d, J=3.89 Hz, 1 H) 5.08 - 5.37 (m, 7 H) 5.41 - 5.58 (m, 2 H) 5.79 - 6.14 (m, 4 H) 6.93 (s, 1 H) 7.06 (d, 2 H) 7.07 (d, 2 H) 7.26 (br. s., 1 H)．
ESI m/z = 639 (M-H) , 675 (M+Cl-).
【０１６１】
（１２−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１６２】
【化４１】
実施例１（１−Ｂ）と同様な方法で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの代わりに１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１-イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、無色固体の表題化合物（５６４ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.82 Hz, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 3.36 - 3.94 (m, 7 H) 3.99 (d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 4.27 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.36 (dd, J=12.43, 5.44 Hz, 2 H) 4.54 (dt, J=4.82, 1.63 Hz, 2 H) 4.85 (dd, J=15.85, 2.64 Hz, 2 H) 5.06 - 5.32 (m, 7 H) 5.32 - 5.48 (m, 2 H) 5.80 - 6.10 (m, 4 H) 6.86 (s, 1 H) 7.06 (d, J=3.26 Hz, 4 H) 7.22 (br. s., 1 H)．
ESI m/z = 642 (M+NH4+) , 647 (M+Na+) , 659 (M+Cl-).
【０１６３】
実施例１３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（４−エチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＶＩ））
【０１６４】
【化４２】
実施例１１と同様な方法で、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、淡赤色粉末の表題化合物（９７．８ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.18 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.57 (q, J=7.64 Hz, 2 H) 2.96 (ddd, J=10.20, 6.53, 3.44 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71 (dd, J=11.69, 6.65 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 3 H) 4.25 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 4 H) 7.14 (s, 1 H)．
ESI m/z = 442 (M+NH4+) , 423 (M-H) , 459 (M+Cl-).
【０１６５】
実施例１４
（１４−Ａ）
１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
【０１６６】
【化４３】
実施例１（１−Ａ）と同様な方法で、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−メチル−４−（４−メチルベンジル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを用いて、無色油状の表題化合物（１．３５ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (t, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.80 - 4.42 (m, 10 H) 4.60 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 4.82 - 4.99 (m, 2 H) 5.05 - 5.38 (m, 8 H) 5.41 - 5.60 (m, 2 H) 5.76 - 6.17 (m, 4 H) 6.73 - 6.84 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H) 7.34 (brs., 1 H).
ESＩ m/z = 660 (M+NH4+), 641 (M-H).
【０１６７】
（１４−Ｂ）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
【０１６８】
【化４４】
実施例１（１−Ｂ）と同様な方法で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−メチルベンジル）フェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの代わりに１−Ｃ−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースを用いて、無色固体の表題化合物（７５０ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.88 - 3.08 (m, 1 H) 3.25 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 3.35 - 4.66 (m, 20 H) 4.73 - 4.99 (m, 2 H) 5.06 - 5.33 (m, 7 H) 5.33 - 5.55 (m, 2 H) 5.72 - 6.18 (m, 4 H) 6.74 - 6.83 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H).
ESＩ m/z = 649 (M+Na+), 644 (M+NH4+), 625 (M-H).
【０１６９】
実施例１５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造（化合物（ＶＩＩ））
【０１７０】
【化４５】
実施例１１と同様な方法で、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロパ−２−エン−１−イル−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて合成し、シリカゲルカラムグラフィ−の後に活性炭（粉末）による脱色、酢酸エチルから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（１８０ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.24 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.29 - 3.35 (m, 2 H) 3.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H) 3.66 - 3.87 (m, 4 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 4.27 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 6.74 - 6.87 (m, 3 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H).
ESＩ m/z = 449 (M+Na+), 444 (M+NH4+), 425 (M-H).
【０１７１】
製剤実施例
【０１７２】
【表１】
【０１７３】
製造方法
薬物を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し表２のように製錠する。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２のクロ−ニング並びに発現ベクタ−への導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジ−ン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクロ−ンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
【０１７６】
（２）ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２発現ベクタ−を、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）又はハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
【０１７７】
（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的糖取り込み活性阻害試験に用いた。
細胞を前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬ中で２０分間インキュベ−ションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（ＳＧＬＴ１阻害では０．１ｍＭ、ＳＧＬＴ２阻害では１ｍＭ）、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を２００μＬ加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）又は１時間（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、 １ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）１ｍＬで２回洗浄し、０．２Ｍ ＮａＯＨ溶液４００μＬに溶かした。アクアゾ−ル２（パ−キンエルマ−社）を加えよく混和した後、液体シンチレ−ションカウンタ−（ベックマンコ−ルタ−社）で放射活性を測定することによって糖取り込み量を算出した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
【０１７８】
適当な６濃度の試験化合物を用いて糖取り込み量を測定し、対照群の糖取り込み量を１００％とした場合に、その取り込み量が５０％阻害される試験化合物の濃度をＩＣ５０値として算出した。
【０１７９】
（４）結果
表３に化合物（Ｉ）〜化合物（ＶＩＩ）および化合物９８（特許文献９に開示）のＳＧＬＴ阻害活性を示す。化合物９８のエトキシ基をメチル基、エチル基、メトキシ基あるいはメチルチオ基に変換した化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）は、意外にも、ＳＧＬＴ２阻害活性を保持したまま、化合物９８より３〜６倍強いＳＧＬＴ１阻害活性を示すことがわかった。
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
（５）試験例２
ｄｂ／ｄｂマウスにおける血糖低下作用確認試験
実験動物としてｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア、雄性、７週齢）を用いた。試験物質は、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁させ、１ｍｇ／１０ｍＬの濃度に調製した。試験当日、以下記載の採血法及び血糖値測定法に従い、ｄｂ／ｄｂマウスの血糖値の平均値と分散に出来る限り差が生じないよう群分けし、１群あたりの匹数を６匹とした。マウスの体重を測定後、調製した試験物質懸濁液をマウス経口投与用ゾンデにて１０ｍＬ／ｋｇの容量で強制経口投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ投与した。採血は、試験物質投与前（０ｔｉｍｅ）及び、経口投与０．５、１、２、４、６、８、２４時間後の計８点で実施した。尚、試験は、自由摂食、摂水下で行った。
採血は、エーテル麻酔下で病態動物の眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、血糖値は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖降下作用強度（％）は、各試験物質投与群の０から８時間までの随時血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。
（６）結果
【０１８２】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１）及び腎臓に発現するＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２）を阻害し、消化管からのグルコ−ス吸収抑制と尿糖排泄作用とを併有する１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤を提供することが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化４】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項５】
式（Ｖ）
【化５】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項６】
式（ＶＩ）
【化６】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）
【化７】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化４】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項５】
式（Ｖ）
【化５】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項６】
式（ＶＩ）
【化６】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）
【化７】
で表される１−フェニル １−チオ−Ｄ−グルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。
【公開番号】特開２０１０−１８６１１（Ｐ２０１０−１８６１１Ａ）
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３９６９８（Ｐ２００９−１３９６９８）
【出願日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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