１−（置換アリール）−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその塩、並びにその製造方法及びその用途
１−置換アリール−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩、該化合物及び塩の製造方法、並びにそれらの繊維化治療薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換アリール−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン系化合物に関する。また、本発明は、それらの製造方法及び医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、様々な臓器又は組織で発生し、臓器又は組織内実質細胞の減少及び繊維性結合組織の増加を引き起こし、最終的に臓器又は組織構造の損傷及び機能減退を招き、更には臓器不全を招く。現在までに、臓器又は組織の線維化の発症機序、診断方法及び予防策について、広範囲な研究が行われている。従来技術において、ある面で大きな進歩をもたらしたが、いくつかの重要な問題が未解決のままである。
【０００３】
米国特許ＵＳ３８３９３４６Ａ、ＵＳ４０５２５０９Ａ、ＵＳ４０４２６９９は、２９個の下記構造式Iを有するピリドン系化合物を開示する。
【０００４】
【化１】
構造式I
【０００５】
また、このようなピリドンが抗炎症、解熱、血清尿酸レベルの低減、止痛などの効果を持つことを開示する。中でも、１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（５−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｈｅｎｙｌ−２（１Ｈ）−ｐｙｒｉｄｏｎｅ，Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）は最も良い活性及び低い毒性を持つものである。
【０００６】
米国特許ＵＳ５，３１０，５６２は、１９９４年に初めて１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（５−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｈｅｎｙｌ−２（１Ｈ）−ｐｙｒｉｄｏｎｅ，Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ及びＰＦＤともいう）が抗線維化の生物活性を持つことを公表した。その後、米国特許ＵＳ５，５１８，７２９及びＵＳ５，７１６，６３２は、構造式Ｉとして記載したＮ−置換−２（１Ｈ）−ピリドン［Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−（１Ｈ）ｐｙｒｉｄｏｎｅ］及びＮ−置換−３（１Ｈ）−ピリドン［Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−３−（１Ｈ）ｐｙｒｉｄｏｎｅ］もピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）と同様な抗線維化効果を持つことを公表した。４４個の化合物が列挙され、その大部分は米国特許ＵＳ４，０５２，５０９に由来する化合物として知られ、これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はメチル基又はエチル基に限られている。
【０００７】
ピルフェニドン（pirfenidone，PFD）の抗線維化の面での有効性が、より多くの体外実験及び動物実験で証明された。実験によると、ピルフェニドンが腎線維化、肺線維化の動物実験及び特異性肺線維化患者の臨床治療において、ECM集積を抑制し、さらに逆転する効果及び線維化の発生と瘢痕形成を抑制し、さらに逆転する効果を持つことを示す。（Shimizu T, FukaｇaWa M, Kuroda T, et al. Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy. Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243; Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069）。
【０００８】
本出願人は中国特許ＺＬ０２１１４１９０．８を出願し、ピリドン系化合物を提供し、該化合物は次のような構造ＩＩを有する。
【０００９】
【化２】
構造式ＩＩ
【００１０】
ｎ＝１の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉを表す。ｎ＝２の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、飽和の直鎖アルキル基、酸素置換された飽和の直鎖アルキル基、ハロゲン置換された飽和の直鎖アルキル基を表す。前記の置換基Ｒのベンゼン環における位置は、オルト位、メタ位、パラ位などがある。
【００１１】
ピルフェニドンは、すでに２００８年に日本で治療肺線維化の適応症で発売されている。但し、ピルフェニドン及びその誘導体の効力は強くない。ピルフェニドンの臨床の１日用量は２４００ｍｇに達する。
【００１２】
ＷＯ２００７０５３６８５、ＷＯ２００６１２２１５４には、ｐ３８キナ−ゼ抑制活性をもつ化合物類を開示し、これらの化合物が線維化疾病の治療に用いることができる。その構造は構造ＩＩＩを参照する：
【００１３】
【化３】
構造ＩＩＩ
【００１４】
式中、Ｒ１〜４はＨ、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、ハロゲン置換アルキル基、ニトロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などである。Ｘ１〜５はＨ、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基である。
【００１５】
ＷＯ２００７０６２１６７にもいくつかのｐ３８キナーゼ抑制活性を持つ化合物が開示され、これらの化合物も種々線維化の治療に用いることができる。その中のいくつかの構造は次の通りである。
【００１６】
【化４】
【００１７】
これらの化合物のベンゼン環には、いくつかの簡単な置換基がある。
【００１８】
中国特許出願２００７１００３４３５７も、いくつかの上記構造を有する類似の化合物化合物が抗線維化活性を持つことを開示し、同時に構造ＩＶを持つ化合物が抗線維化活性を持つことを開示する。
【００１９】
【化５】
構造ＩＶ
【００２０】
これらの化合物は、ピリドン環の５位にトリフルオロメチル基を導入することにより、ピルフェニドンの効力が弱いという欠点を改善することができる。しかし、これらの化合物の効力は依然として高くない。
【００２１】
ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８は、次のような構造式Ｖを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２２】
【化６】
構造式Ｖ
【００２３】
構造式Ｖにおいて、Ａ、Ｂは種々の複素環、例えば、フラン環、イミダゾール、ピリジン、ピリドン置換である。中でも、構造式ＶＩのような化合物を含む。
【００２４】
【化７】
構造式ＶＩ
【００２５】
欧州特許ＥＰ２５９０４８、ＥＰ３６７４１０、ＥＰ３９８４９９は、次のような構造式ＶＩＩを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２６】
【化８】
構造式ＶＩＩ
【００２７】
中でも、Ｒ１がピリドンであり、構造式ＶＩＩＩを有する化合物を含む。
【００２８】
【化９】
構造式ＶＩＩＩ
【００２９】
式中、Ｒ１０はＯ又はＳである。
【００３０】
欧州特許ＥＰ２１６５４１は、次のような構造式ＩＸを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００３１】
【化１０】
構造式ＩＸ
【００３２】
中でも、構造式Ｘを有する化合物類を含む。
【００３３】
【化１１】
構造式Ｘ
【００３４】
欧州特許ＥＰ４８８２２０は、次のような構造式ＸＩを有し、除草活性を持つ化合物類を報告している。
【００３５】
【化１２】
構造式ＸＩ
【００３６】
上記化合物の構造中、上記のような化合物は、構造においてピリジン環とピリジン環の１位のベンゼン環には種々複数の置換基があり、構造が複雑であり、しかも抗線維化の報告がない。
【００３７】
ＤＥ１０２００４０２７３５９は、次のような構造式ＸＩＩを有し、ドーパミン３受容体を調節することができる化合物類と、これらの化合物がパーキンソン病及び統合失調症の治療に用いることができることを報告している。
【００３８】
【化１３】
構造式ＸＩＩ
【００３９】
式中、Ａは原子数が４〜６の炭化水素鎖であり、炭素鎖中、１〜２個のメチル基が置換されてもよい。炭素鎖には１〜２個の炭素原子が酸素、カルボニル基、硫黄及びその他の原子に置換されてもよい。Ｒ１及びＲ２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン原子、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン置換アルキル基などである。
【００４０】
以上より、従来の発明の化合物では、抗繊維化活性は依然として高くない。また、分子中に多数のフッ素原子を導入していることから、化合物の脂溶性が強く、更に、分子中に水溶性の高い官能基を含んでいないため、溶液製剤とすることができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４１】
【特許文献１】米国特許第３，８３９，３４６号公報
【特許文献２】米国特許第４，０５２，５０９号公報
【特許文献３】米国特許第４，０４２，６９９号公報
【特許文献４】米国特許第５，３１０，５６２号公報
【特許文献５】米国特許第５，５１８，７２９号公報
【特許文献６】米国特許第５，７１６，６３２号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／１２２１５４号公報
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００７／０５３６８５号公報
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００７／０６２１６７号公報
【特許文献１０】中国特許２００７１００３４３５７号公報
【特許文献１１】ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８号公報
【特許文献１２】欧州特許２５９０４８号公報
【特許文献１３】欧州特許３６７４１０号公報
【特許文献１４】欧州特許３９８４９９号公報
【特許文献１５】欧州特許２１６５４１号公報
【特許文献１６】欧州特許４８８２２０号公報
【特許文献１７】ＤＥ１０２００４０２７３５９号
【非特許文献】
【００４２】
【非特許文献１】Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243
【非特許文献２】Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、式（ＸＩＩＩ）の構造を有する１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
【化１４】
構造式ＸＩＩＩ
【００４５】
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ基、カルボン酸エステルから選択される。；Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択される。；Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の少なくとも１つはＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である。ＯＲ１３はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル基であり、且つＲ１０とＲ１１は同時にＨではない。
【００４６】
【化１５】
構造式ＸＩＶ
【００４７】
構造式ＸＩＶにおいて、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。；Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ４アルケニル基から選択される。；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。；ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。；ｎは１〜６である。
【００４８】
更に好ましくは、Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である。
【００４９】
本発明の実施例によって、更に好ましくは、Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合に、Ｒ１〜Ｒ４のうちの１つがハロゲン原子であり、残りがＨである。
【００５０】
本発明の実施例によって、以下の化合物が好ましい：
１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）；
１−（２−クロロ−４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）；
１−（２−クロロ−４−（（３−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３）；
１−（４−（（３−ブトキシプロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４）；
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５）；
１−（４−（Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６）；
１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造（化合物８）；
１−（（４−（（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（ピペリジル−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０）；
１−（２−クロロ−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１２）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３）。
【００５１】
前記の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マイレン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、粘液酸塩、マイレン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、半リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダマンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホ酢酸塩、（±）−乳酸塩、Ｌ−（＋）−乳酸塩、Ｄ−（−）−乳酸塩、パモ酸塩、Ｄ−α−ガラクツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−シスチン塩、Ｄ−シスチン塩、Ｌ−シスチン塩、ＤＬ−ホモシスチン塩、Ｄ−ホモシスチン塩、Ｌ−ホモシスチン塩、ＤＬ−システイン塩、Ｄ−システイン塩、Ｌ−システイン塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロライン、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−メチルマロン酸塩、チロシン塩、プロライン塩、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２ナフタレンカルボン酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩及びＬ−ピログルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、（±）カンファースルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、１，３−プロパン二スルホン酸塩、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩及び１−ヒドロキシ−２−ナフタリンスルホン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素カリウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、第三リン酸カルシウム塩及びヘキサフルオロリン酸塩、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエチルホスホン酸塩及びフェニルホスホン酸塩が挙げられる。
【００５２】
更に、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物の製造方法を提供する。製造方法は以下の通りである。簡単なアミノ置換化合物の場合は、ＤＭＳＯを溶媒として、炭酸カリウムを酸結合剤として、ヨウ化カリウムを触媒として、５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドンとニトロ置換フルオロベンゼンとを反応させてニトロ置換体を得て、次いで、塩酸存在下で鉄粉による還元をすることにより、アミノ置換体を得て、その後、異なる化合物に基づいて目的化合物を得る。反応式Ｉを参照する。
【００５３】
【化１６】
反応式Ｉ
【００５４】
アミノ基が脂肪族側鎖を介して複素環と結合する化合物は、最初に、ブロモクロロプロパンと複素環化合物とを反応させてクロロアルキル複素環化合物を得て、次いで、上記反応式Ｉに従って得られたアミノ置換体と反応させて、目的化合物を得る。反応は、ｎ−ブタノールを溶媒として、ヨウ化ナトリウムを触媒として、マイクロ波により促進させることにより行う。反応式ＩＩを参照する。
【００５５】
【化１７】
反応式ＩＩ
【００５６】
あるいは、反応式Ｉに従って得られたヒドロキシエチルアミノ置換体と塩化チオニルとを反応させてクロロエチルアミノ置換体を得て、次いで、複素環化合物と反応させて目的化合物を得る。反応式ＩＩＩを参照する。
【００５７】
【化１８】
反応式ＩＩＩ
【００５８】
合成出発物質であるトリフルオロメチルピリドンは市販原料である。
【００５９】
上記化合物は、広域スペクトル抗線維化薬物類の製造に用いることができる。
【００６０】
本発明では、上記の従来技術に基づいて、ピリドン環の１位のベンゼン環にアミノ基を導入し、アルキル鎖を介してヒドロキシ基等の親水性基及び複素環を上記アミノ基に導入することにより、新規ピリドン系化合物類及びそれらの塩が得られる。これらの化合物は、活性が大幅に増加する。
【００６１】
本出願者は、１−フェニル−５−トリフルオロメチルピリドンを基礎に、置換基であるアミノ基でフェニル基を再修飾することにより、予想外の効果を獲得し、得た化合物が既知のピリドン化合物より相対的に高い薬効を持つことを発見した。また、このような複素環含有化合物は、種々の塩とすることができ、種々の液体製剤を製造するに役立つ。
【００６２】
本出願者は、実験を通じて、本発明の化合物は、従来のピリドン化合物と同様に抗繊維化の薬理効果を備えているが、その効果は、従来のピリドン化合物よりも極めて強く、
最高で従来のピリドン化合物の６０倍の強さを有する。従って、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の抗繊維化薬剤の製造への適用をも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例１５における腎病理ＨＥ染色（×２００）の写真を示す図である。
【図２】実施例１５における腎病理Ｍａｓｓｏｎ染色（×２００）の写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６４】
実施例１
１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６５】
【化１９】
（化合物１）
【００６６】
Ａ．１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６７】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン８．２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）をＤＭＳＯ１００ｍＬに溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン１３．１ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．０ｇ（０．０８０ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム１．４ｇを加え、撹拌しながら１３０℃で４時間反応させた。反応終了後、４０℃に冷却し、１２％アンモニア水１００ｍＬを加え、析出した大量の沈殿物をろ過し、残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭で脱色してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して取り除き、溶剤を回収し、ろ過し、反応産物である１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．０ｇを棕黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：２１７．７〜２１８．３℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．７６９〜６．８００（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５７９〜７．５７０（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２９６〜８．３３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４９２（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００６８】
Ｂ．１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６９】
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を５０％エタノール２００ｍＬに溶解し、還元鉄粉５．８ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、加熱還流し、徐々に０.４２ｍＬ（０．００４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０％エタノール５ｍＬで希釈した後滴下）を滴下して、撹拌しながら４時間還流反応させた。反応終了後、１５％ＫＯＨエタノール溶液でｐＨ１０に調整し、ろ過し、残渣を９５%エタノールで洗浄し（２＊１０ｍＬ）、ろ液のエタノールを蒸発乾固した後、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ＊３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ろ過し、ろ液を蒸発乾固し、反応産物である１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１０．２ｇを土黄色の粉末状固体として得た。ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５５９（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），６．６３３〜６．６７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０８〜６．７４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８２０〜６．８２８（ｄ，１Ｈ，４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０８９〜７．１１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０３〜７．５４４（ｄｄ，１Ｈ，２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５９５（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７０】
Ｃ．１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジンの製造
【００７１】
氷浴下、５℃でピペリジン０．１ｍｏｌ及び水酸化ナトリウム（２５％）０．１２５ｍｏｌをアセトン１００ｍＬに溶解し、徐々に１−クロロ−３−ブロモプロパンを滴下した。滴下完了後、２５℃の室温で４８時間反応させた。反応終了後、減圧で溶剤を蒸発乾固した後、水５０ｍＬを加えて溶解させ、二塩化メチレンで抽出し（３＊５０ｍＬ）、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、油状物を得た。濃ＨＣｌを滴下してｐＨを１〜２に調整し、次いで、二塩化メチレンを加えてかき混ぜることにより、１−クロロ−３−ブロモプロパンを除いた。残渣に適量の水を加えて溶解させ、２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調整し、二塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬ＊３）、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧で溶剤を蒸発させて、黄色油状物１．０ｇを得た（収率；１４．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．９３０〜１．９９９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３０１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．４７０〜２．５１７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ２−），３．５７５〜３．６１９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００７２】
Ｄ．１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７３】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．５９ｇ（０．００３ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、更に、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン０．５２８ｇ（０．００１ｍｏｌ）を加えて均一に撹拌した。次いで、触媒量のヨウ化カリウムを加え、１７０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、ろ液の溶媒を蒸発させて除去し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１％トリエチルアミン）を溶離剤として用い、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色固体０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．：１２９〜１３２℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．８０５〜１．８４５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３６９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５３４〜２．５７５（ｔ，１０Ｈ，−ＣＨ２−），３．２０１（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），５．５０１（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５１６〜６．５５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６７８〜６．７３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７１〜７．１００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９１〜７．５３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０４（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７４】
実施例２
１−（２−クロロ−４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７５】
【化２０】
（化合物２）
【００７６】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５４ｇ（０．００３ｍｏｌ）をｎ−ブタノール５ｍＬに溶解し、更に、１−（３−クロロプロピル）モルホリン０．５２８ｇ（０．００１ｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加えて均一に撹拌し、１８０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１％トリエチルアミン）で溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色固体０．１６ｇを得た。ｍ．ｐ．：９５〜９７℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．８３６〜１．８５６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．５２７（ｂｒ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．２０２〜３．２５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７７７（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），５．４０３（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５２３〜６．５５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６８９〜６．６９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７３７（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０７８〜７．１３８ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９３〜７．５３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０４（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７７】
実施例３
１−（２−クロロ−４−（（３−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７８】
【化２１】
（化合物３）
【００７９】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３．５０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、更に、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン０．５２８ｇ（０．００１ｍｏｌ）を加えて均一に撹拌した。次いで、触媒量のヨウ化カリウムを加え、１８０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１％トリエチルアミン）で溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、ライトブラウンの固体０．２１ｇを得た。ｍ．ｐ．：１１２〜１１５℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４８２〜１．４８９（ｍ，２Ｈ），１．６０７〜１．６４２（ｍ，４Ｈ），１．７３６〜１．８４３（ｍ，２Ｈ），２．４２５〜２．４９１（ｍ，６Ｈ），３．１８５（ｂｒ，２Ｈ），３．２０２〜３．２５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７７７（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），６．０１１（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．４９９〜６．５３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６５４〜６．６６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６９８〜７．７３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０５９〜７．０８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８３〜７．５２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０７（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８０】
実施例４
１−（４−（（３−ブトキシプロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８１】
【化２２】
（化合物４）
【００８２】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．８８ｇ（０．０１ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、更に、１−クロロ−３−ブロモプロパン３．１４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えて均一に撹拌した。次いで、触媒量のヨウ化カリウムを加え、１８０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（１％トリエチルアミン）で溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、白色様固体０．２０ｇを得た。ｍ．ｐ．：８３．０〜８５．０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．９２１〜０．９７０（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．３６４〜１．４３９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．５６３〜１．６１２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８８０〜１．９１９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２１３〜３．２５５（ｔ，Ｈ，−ＣＨ２−），３．４１５〜３．４５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．５４２〜３．５７９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．６９６（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５０８〜６．５４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６８０〜６．６８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），．７０４〜６．７３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７０〜７．０９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９１〜７．５３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０６（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８３】
実施例５
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８４】
【化２３】
（化合物５）
【００８５】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５７ｇ（０．００２ｍｏｌ）にクロロエタノール１２ｍＬ及びＤＭＦ１２ｍＬを加えて溶解させ、更に、炭酸カリウム０．５６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、棕褐色固体０．０８０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６１．０〜１６４．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５０４〜３．５４３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６５８〜３．７０９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．４１２（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５９０〜６．６２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７１０〜６．７４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７５４〜６．７６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１２８〜７．１５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５００〜７．５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５９７（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８６】
実施例６
１−（４−（Ｎ，Ｎ−２（２−ヒドロキシルエチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８７】
【化２４】
（化合物６）
【００８８】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５７ｇ（０．００２ｍｏｌ）にクロロエタノール１２ｍＬ及びＤＭＦ１２ｍＬを加えて溶解させ、更に、炭酸カリウム０．５６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、棕紅色固体０．０７０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６９．０〜１７２．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．２１３〜３．２４５（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），３．６６１〜３．７５４（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），６．７１４〜６．７４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８６４〜６．９０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０１８〜７．０２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２１４〜７．２４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０５〜７．５１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８９】
実施例７
１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の製造
【００９０】
【化２５】
（化合物７）
【００９１】
１−（４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．９ｍｍｏｌを適量のエタノールに溶解させ、更に、塩酸ｍｍｏｌをを加えて、撹拌しながら２時間反応させた。その後、ろ液を蒸発乾固させ、１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの白色様固体０．１２ｇを得た。ｍ．ｐ．：１９２〜１９５℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．３４３〜１．７１８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−），１．８５７〜１．９０５（２Ｈ，−Ｈ），１．９５６〜２．０５５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．８２９〜２．９０５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１２２〜３．１１６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２２１〜３．２８４（２Ｈ，−ＣＨ２−），３．４４５〜３．４８７（２Ｈ，−ＣＨ２−），６．７６４〜６．８１２（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９６５〜６．９７２（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１９９〜７．２２８（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７８５〜７．９０７（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０７５（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９２】
実施例８
１−（２−クロロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９３】
【化２６】
（化合物８）
【００９４】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．９ｍｍｏｌにクロロエトキシ２８ｍｍｏｌ及びｎ−ブタノール５０ｍＬを加えて溶解させ、更に、炭酸カリウム１．９ｍｍｏｌを加えて、７２時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色油状物０．３３ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．３２０〜３．３５５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６０７〜３．６３７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７１４〜６．７４８（（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７６８〜３．７９８（（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６０９〜６．６４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７１０〜６．７４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７７５〜６．７８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１０７〜７．１３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０１〜７．５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９５】
実施例９
１−（（４−（（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９６】
【化２７】
（化合物９）
【００９７】
Ａ．１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）−フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９８】
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３ｍｍｏｌに、二塩化メチレン１２０ｍＬ、塩化チオニル４．５ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン４．５ｍｍｏｌを加えて、撹拌しながら室温で２８時間反応させた。その後、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、淡黄色固体０．５ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６０．０〜１６２．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５０２〜３．５４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７１３〜３．７５２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．９０９〜６．６４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７１６〜６．７７７（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１３５〜７．１６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０８〜７．５５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９９】
Ｂ．１−（２−クロロ−４−（（２−ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１００】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．３ｍｍｏｌ及び無水ピペラジン７．８ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、１２時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、酢酸エチル：メタノール＝５：１（２％トリエチルアミン）を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．３２ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．４４２（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６２８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．９０４（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），３．１４４〜３．１５８（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．７７６（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５７２〜６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０７〜６．７３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９０４〜７．１２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５００〜７．５３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０１】
実施例１０
１−（２−クロロ−４−（（２−（ピペリジル−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０２】
【化２８】
（化合物１０）
【０１０３】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びピペラジン１０．３ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、１７時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．３４ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４７０〜１．４８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，−ＣＨ２−），１．５７６〜１．６４７（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．４３６（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６０４〜２．６４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５２〜３．１６５（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．９４１（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５６８〜６．６０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０８〜６．７３４（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０８８〜７．１１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９３〜７．５０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５２５〜７．５３４（ｄ，−Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０４】
実施例１１
１−（２−クロロ−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０５】
【化２９】
（化合物１１）
【０１０６】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びモルホリン１０．９ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、２４時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．６７ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．５００（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６５０〜２．６８８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５０〜３．２０４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７２８〜３．７５８（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），４．７８１（ｓ，１Ｈ），６．５７３〜６．６１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０３〜６．７４３（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９８〜７．１２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９４〜７．５３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【０１０７】
実施例１２
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０８】
【化３０】
（化合物１２）
【０１０９】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びＮ−メチルピペラジン１０．９ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、２２時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色固体０．７０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１１３．１〜１１５．２。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．３２１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５１１（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ２−），２．６３９〜２．６７８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１２６〜３．１８１（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．７３６〜４．７６５（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５６６〜６．６０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０８〜６．７４０（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９６〜７．１２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９６〜７．５３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１０】
実施例１３
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１１】
【化３１】
（化合物１３）
【０１１２】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びヒドロキシエチルピペラジン１０．９ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、２４時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．５１ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．５６７〜２．６９１（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１３９〜３．１９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６３２〜３．６６７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．７３７（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５６３〜６．６００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０２〜６．７３８（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９４〜７．１２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９２〜７．５３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１３】
実施例１４
化合物のＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞に対する抑制試験
【０１１４】
チアゾリルブルー（ＭＴＴ）方法を用いた。５％仔ウシ血清含有ＤＭＥＭ培地で細胞を培養し、細胞を３×１０４／ｍｌの細胞懸濁液に調製した。９６穴ウェルプレートのウェル毎に１００μｌ接種した。細胞が壁に付着した後、異なる濃度の化合物とフルオロフェニドンを含む１％仔ウシ血清含有培地に交換した。濃度毎に３個の穴を設置し、それぞれ薬剤を投与する４８、７２時間後、ウェル毎にＭＴＴ溶液（培地を５ｍｇ／ｍｌに調製し、ろ過した後、日光を避けて保存した。）１００μｌを加えた。４時間後、ＭＴＴを吸い出し、次いでウェル毎にＭＴＴ溶液が溶解されたＤＭＳＯ１５０μｌを加えた。１０分後、ＭＴＴが全部溶解してから、マイクロプレートリーダーでＯＤ値を測定した。抑制率に基づいて、フルオロフェニドン及び試験化合物のＩＣ５０値を算出した。両者のＩＣ５０値から、試験化合物の活性及びフルオロフェニドン活性の倍数を算出した。倍数とプレート上のフルオロフェニドンのＩＣ５０値に基づいて、試験化合物の相対ＩＣ５０値を算出した。
【０１１５】
【表１】
注釈：倍数とは、化合物のＩＣ５０値及びフルオロフェニドンのＩＣ５０値である。
【０１１６】
実施例１５
ラットの一側尿管結紮腎線維化モデルに対する化合物１３の治療効果の観察
【０１１７】
一、材料及び方法
１、実験薬品
化合物３は、本発明の方法に従って合成した。
【０１１８】
２、実験動物
体重が１８８−２１３ｇの雄ＳＤラット９匹を、湖南斯莱克実験動物有限責任会社から購入した。実験動物は毎日１２時間の光照を与え、飼料は上海斯莱克実験動物有限責任会社から購入し、飲用水は中南大学の実験動物学部から提供した。
【０１１９】
３、実験方法
（１）ランダム化：９匹のラットをランダムに３群に分け、それぞれの群は正常群（ｎ＝３）、モデル群（ｎ＝３）、化合物１３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群（ｎ＝３）であり、ラット３匹を一つのケージに入れた。実験動物は２日適応性飼養を行った。
【０１２０】
（２）一側尿管結紮モデル製作手術：
ラット１匹ごとに０．３５ｍｌ／１００ｇで１０％抱水クロラールを腹腔内注射して麻酔し、後にラット固定板に固定した。まず、水で背中の皮膚を浸潤した後、皮膚を引っ張り、外科用ハサミで皮膚に隣接して脱毛し、普通の消毒を行った。左肋骨縁の下１．０ｃｍと脊柱の中線に接した０．８ｃｍとが交わった箇所に縦方向に１．０ｃｍの切り口を形成し、連続する層を分離して腎左部及び輸尿管左部を暴露し、腎左部下端で４．０縫い糸で輸尿管左部を結紮し、更にその下方１ｃｍの箇所で再結紮した。結紮点間の輸尿管を分離し、ゲンタマイシンの生理食塩液で腹腔を洗い、漏れ及び出血の有無を検査した後、一層づつ後腹膜の各層及び背中の皮膚を縫合した。
【０１２１】
（３）薬物介入：モデル製作手術の前日から毎日１回、合計１２日、胃内投与を行った。具体的な方法は、以下の通りである。
（ａ）ＣＭＣ−Ｎａ粉末に適度な量の０．９％生理食塩水を加え、濃度０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を調製した。以下の各群薬物は、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を溶剤として調製した。
（ｂ）正常群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｃ）モデル群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｄ）化合物１３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群：６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
【０１２２】
（４）動物の致死処置及びサンプルの採集：
手術後第１１日目に、各群ラットに１０％抱水クロラール（０．７−０．９ｍｌ／１００ｇ）麻酔を致死するまで腹腔内注射し、得られた閉塞側腎組織を４％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィン中に埋め込み、４μｍ厚スライスを作製し、ＨＥ染色とＭａｓｓｏｎ染色を行った。
【０１２３】
（５）ＨＥ染色の評点基準
腎組織のＨＥ染色スライスについて、腎小管間質の左上側、右上側、左下側、右下側及び中間の５箇所の視野を低倍鏡で観察し，腎間質損傷の８の指標（腎小管上皮細胞空泡変性、腎小管拡張、腎小管萎縮、紅細胞管型、蛋白管型、間質水腫、間質線維化、間質炎性細胞浸潤）に基づいて評価し、その平均値を算出して、このサンプルの腎小管間質損傷指数とした。評点基準の参考文献： Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Berｇstralh EJ, et al. Predictinｇ renal outcome in IｇA nephropathy . J Am Soc Nephrol,１９９７, ８（２）:１９９-２０７。
【０１２４】
（６）Ｍａｓｓｏｎ染色の評点基準
腎組織Ｍａｓｓｏｎ染色スライスを取り、４００倍の光学顕微鏡でそれぞれのサンプルについてランダムに２０視野を観察し、視野内における青色染色のパーセントを計算した。半定量評点後、平均値を決定した。非陽性染色が０点;＜２５％が１点；２５−５０％が２点；５０−７５％が３点；＞７５％が４点である。評点基準の参考文献：Lin SL, Chen RH, Chen YM, et al. Pentoxifylline Attenuates Tubulointerstitial Fibrosis by Blockinｇ Smad３/４-Activated Transcription and Profibroｇenic Effects of Connective Tissue GroWth Factor. J Am Soc Nephrol.２００５, １６: ２７０２-２７１３。
【０１２５】
４、統計的方法は一元配置分散分析を使う。
【０１２６】
二、実験の結果
１．ＨＥ染色腎間質損傷の病理評点の結果
【表２】
注釈：
正常群と比べて、☆ｐ＜０.０５，☆☆ｐ＜０.０１；☆☆☆ｐ＜０.００１；
モデル群と比べて、*ｐ＜０.０５，**ｐ＜０.０１，***ｐ＜０.００１；
【０１２７】
２．ＭＡＳＳＯＮ染色による腎間質損傷の病理評点の結果：
【表３】
注釈：
正常群と比べて，☆ｐ＜０．０５，☆☆ｐ＜０．０１；☆☆☆ｐ＜０．００１；
モデル群と比べて，*ｐ＜０．０５，** ｐ＜０．０１，***ｐ＜０．００１；
【０１２８】
三、結論
化合物１３は１５ｍｇ／ｋｇで有効に腎臓線維化を治療することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換アリール−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン系化合物に関する。また、本発明は、それらの製造方法及び医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、様々な臓器又は組織で発生し、臓器又は組織内実質細胞の減少及び繊維性結合組織の増加を引き起こし、最終的に臓器又は組織構造の損傷及び機能減退を招き、更には臓器不全を招く。現在までに、臓器又は組織の線維化の発症機序、診断方法及び予防策について、広範囲な研究が行われている。従来技術において、ある面で大きな進歩をもたらしたが、いくつかの重要な問題が未解決のままである。
【０００３】
米国特許ＵＳ３８３９３４６Ａ、ＵＳ４０５２５０９Ａ、ＵＳ４０４２６９９は、２９個の下記構造式Iを有するピリドン系化合物を開示する。
【０００４】
【化１】
構造式I
【０００５】
また、このようなピリドンが抗炎症、解熱、血清尿酸レベルの低減、止痛などの効果を持つことを開示する。中でも、１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（５−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｈｅｎｙｌ−２（１Ｈ）−ｐｙｒｉｄｏｎｅ，Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）は最も良い活性及び低い毒性を持つものである。
【０００６】
米国特許ＵＳ５，３１０，５６２は、１９９４年に初めて１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（５−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｈｅｎｙｌ−２（１Ｈ）−ｐｙｒｉｄｏｎｅ，Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ及びＰＦＤともいう）が抗線維化の生物活性を持つことを公表した。その後、米国特許ＵＳ５，５１８，７２９及びＵＳ５，７１６，６３２は、構造式Ｉとして記載したＮ−置換−２（１Ｈ）−ピリドン［Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−（１Ｈ）ｐｙｒｉｄｏｎｅ］及びＮ−置換−３（１Ｈ）−ピリドン［Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−３−（１Ｈ）ｐｙｒｉｄｏｎｅ］もピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）と同様な抗線維化効果を持つことを公表した。４４個の化合物が列挙され、その大部分は米国特許ＵＳ４，０５２，５０９に由来する化合物として知られ、これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はメチル基又はエチル基に限られている。
【０００７】
ピルフェニドン（pirfenidone，PFD）の抗線維化の面での有効性が、より多くの体外実験及び動物実験で証明された。実験によると、ピルフェニドンが腎線維化、肺線維化の動物実験及び特異性肺線維化患者の臨床治療において、ECM集積を抑制し、さらに逆転する効果及び線維化の発生と瘢痕形成を抑制し、さらに逆転する効果を持つことを示す。（Shimizu T, FukaｇaWa M, Kuroda T, et al. Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy. Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243; Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069）。
【０００８】
本出願人は中国特許ＺＬ０２１１４１９０．８を出願し、ピリドン系化合物を提供し、該化合物は次のような構造ＩＩを有する。
【０００９】
【化２】
構造式ＩＩ
【００１０】
ｎ＝１の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉを表す。ｎ＝２の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、飽和の直鎖アルキル基、酸素置換された飽和の直鎖アルキル基、ハロゲン置換された飽和の直鎖アルキル基を表す。前記の置換基Ｒのベンゼン環における位置は、オルト位、メタ位、パラ位などがある。
【００１１】
ピルフェニドンは、すでに２００８年に日本で治療肺線維化の適応症で発売されている。但し、ピルフェニドン及びその誘導体の効力は強くない。ピルフェニドンの臨床の１日用量は２４００ｍｇに達する。
【００１２】
ＷＯ２００７０５３６８５、ＷＯ２００６１２２１５４には、ｐ３８キナ−ゼ抑制活性をもつ化合物類を開示し、これらの化合物が線維化疾病の治療に用いることができる。その構造は構造ＩＩＩを参照する：
【００１３】
【化３】
構造ＩＩＩ
【００１４】
式中、Ｒ１〜４はＨ、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、ハロゲン置換アルキル基、ニトロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などである。Ｘ１〜５はＨ、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基である。
【００１５】
ＷＯ２００７０６２１６７にもいくつかのｐ３８キナーゼ抑制活性を持つ化合物が開示され、これらの化合物も種々線維化の治療に用いることができる。その中のいくつかの構造は次の通りである。
【００１６】
【化４】
【００１７】
これらの化合物のベンゼン環には、いくつかの簡単な置換基がある。
【００１８】
中国特許出願２００７１００３４３５７も、いくつかの上記構造を有する類似の化合物化合物が抗線維化活性を持つことを開示し、同時に構造ＩＶを持つ化合物が抗線維化活性を持つことを開示する。
【００１９】
【化５】
構造ＩＶ
【００２０】
これらの化合物は、ピリドン環の５位にトリフルオロメチル基を導入することにより、ピルフェニドンの効力が弱いという欠点を改善することができる。しかし、これらの化合物の効力は依然として高くない。
【００２１】
ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８は、次のような構造式Ｖを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２２】
【化６】
構造式Ｖ
【００２３】
構造式Ｖにおいて、Ａ、Ｂは種々の複素環、例えば、フラン環、イミダゾール、ピリジン、ピリドン置換である。中でも、構造式ＶＩのような化合物を含む。
【００２４】
【化７】
構造式ＶＩ
【００２５】
欧州特許ＥＰ２５９０４８、ＥＰ３６７４１０、ＥＰ３９８４９９は、次のような構造式ＶＩＩを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２６】
【化８】
構造式ＶＩＩ
【００２７】
中でも、Ｒ１がピリドンであり、構造式ＶＩＩＩを有する化合物を含む。
【００２８】
【化９】
構造式ＶＩＩＩ
【００２９】
式中、Ｒ１０はＯ又はＳである。
【００３０】
欧州特許ＥＰ２１６５４１は、次のような構造式ＩＸを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００３１】
【化１０】
構造式ＩＸ
【００３２】
中でも、構造式Ｘを有する化合物類を含む。
【００３３】
【化１１】
構造式Ｘ
【００３４】
欧州特許ＥＰ４８８２２０は、次のような構造式ＸＩを有し、除草活性を持つ化合物類を報告している。
【００３５】
【化１２】
構造式ＸＩ
【００３６】
上記化合物の構造中、上記のような化合物は、構造においてピリジン環とピリジン環の１位のベンゼン環には種々複数の置換基があり、構造が複雑であり、しかも抗線維化の報告がない。
【００３７】
ＤＥ１０２００４０２７３５９は、次のような構造式ＸＩＩを有し、ドーパミン３受容体を調節することができる化合物類と、これらの化合物がパーキンソン病及び統合失調症の治療に用いることができることを報告している。
【００３８】
【化１３】
構造式ＸＩＩ
【００３９】
式中、Ａは原子数が４〜６の炭化水素鎖であり、炭素鎖中、１〜２個のメチル基が置換されてもよい。炭素鎖には１〜２個の炭素原子が酸素、カルボニル基、硫黄及びその他の原子に置換されてもよい。Ｒ１及びＲ２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン原子、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン置換アルキル基などである。
【００４０】
以上より、従来の発明の化合物では、抗繊維化活性は依然として高くない。また、分子中に多数のフッ素原子を導入していることから、化合物の脂溶性が強く、更に、分子中に水溶性の高い官能基を含んでいないため、溶液製剤とすることができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４１】
【特許文献１】米国特許第３，８３９，３４６号公報
【特許文献２】米国特許第４，０５２，５０９号公報
【特許文献３】米国特許第４，０４２，６９９号公報
【特許文献４】米国特許第５，３１０，５６２号公報
【特許文献５】米国特許第５，５１８，７２９号公報
【特許文献６】米国特許第５，７１６，６３２号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／１２２１５４号公報
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００７／０５３６８５号公報
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００７／０６２１６７号公報
【特許文献１０】中国特許２００７１００３４３５７号公報
【特許文献１１】ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８号公報
【特許文献１２】欧州特許２５９０４８号公報
【特許文献１３】欧州特許３６７４１０号公報
【特許文献１４】欧州特許３９８４９９号公報
【特許文献１５】欧州特許２１６５４１号公報
【特許文献１６】欧州特許４８８２２０号公報
【特許文献１７】ＤＥ１０２００４０２７３５９号
【非特許文献】
【００４２】
【非特許文献１】Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243
【非特許文献２】Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、式（ＸＩＩＩ）の構造を有する１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
【化１４】
構造式ＸＩＩＩ
【００４５】
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ基、カルボン酸エステルから選択される。；Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択される。；Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の少なくとも１つはＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である。ＯＲ１３はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル基であり、且つＲ１０とＲ１１は同時にＨではない。
【００４６】
【化１５】
構造式ＸＩＶ
【００４７】
構造式ＸＩＶにおいて、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。；Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ４アルケニル基から選択される。；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。；ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。；ｎは１〜６である。
【００４８】
更に好ましくは、Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である。
【００４９】
本発明の実施例によって、更に好ましくは、Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合に、Ｒ１〜Ｒ４のうちの１つがハロゲン原子であり、残りがＨである。
【００５０】
本発明の実施例によって、以下の化合物が好ましい：
１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）；
１−（２−クロロ−４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）；
１−（２−クロロ−４−（（３−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３）；
１−（４−（（３−ブトキシプロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４）；
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５）；
１−（４−（Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６）；
１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造（化合物８）；
１−（（４−（（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（ピペリジル−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０）；
１−（２−クロロ−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１２）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３）。
【００５１】
前記の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マイレン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、粘液酸塩、マイレン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、半リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダマンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホ酢酸塩、（±）−乳酸塩、Ｌ−（＋）−乳酸塩、Ｄ−（−）−乳酸塩、パモ酸塩、Ｄ−α−ガラクツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−シスチン塩、Ｄ−シスチン塩、Ｌ−シスチン塩、ＤＬ−ホモシスチン塩、Ｄ−ホモシスチン塩、Ｌ−ホモシスチン塩、ＤＬ−システイン塩、Ｄ−システイン塩、Ｌ−システイン塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロライン、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−メチルマロン酸塩、チロシン塩、プロライン塩、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２ナフタレンカルボン酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩及びＬ−ピログルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、（±）カンファースルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、１，３−プロパン二スルホン酸塩、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩及び１−ヒドロキシ−２−ナフタリンスルホン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素カリウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、第三リン酸カルシウム塩及びヘキサフルオロリン酸塩、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエチルホスホン酸塩及びフェニルホスホン酸塩が挙げられる。
【００５２】
更に、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物の製造方法を提供する。製造方法は以下の通りである。簡単なアミノ置換化合物の場合は、ＤＭＳＯを溶媒として、炭酸カリウムを酸結合剤として、ヨウ化カリウムを触媒として、５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドンとニトロ置換フルオロベンゼンとを反応させてニトロ置換体を得て、次いで、塩酸存在下で鉄粉による還元をすることにより、アミノ置換体を得て、その後、異なる化合物に基づいて目的化合物を得る。反応式Ｉを参照する。
【００５３】
【化１６】
反応式Ｉ
【００５４】
アミノ基が脂肪族側鎖を介して複素環と結合する化合物は、最初に、ブロモクロロプロパンと複素環化合物とを反応させてクロロアルキル複素環化合物を得て、次いで、上記反応式Ｉに従って得られたアミノ置換体と反応させて、目的化合物を得る。反応は、ｎ−ブタノールを溶媒として、ヨウ化ナトリウムを触媒として、マイクロ波により促進させることにより行う。反応式ＩＩを参照する。
【００５５】
【化１７】
反応式ＩＩ
【００５６】
あるいは、反応式Ｉに従って得られたヒドロキシエチルアミノ置換体と塩化チオニルとを反応させてクロロエチルアミノ置換体を得て、次いで、複素環化合物と反応させて目的化合物を得る。反応式ＩＩＩを参照する。
【００５７】
【化１８】
反応式ＩＩＩ
【００５８】
合成出発物質であるトリフルオロメチルピリドンは市販原料である。
【００５９】
上記化合物は、広域スペクトル抗線維化薬物類の製造に用いることができる。
【００６０】
本発明では、上記の従来技術に基づいて、ピリドン環の１位のベンゼン環にアミノ基を導入し、アルキル鎖を介してヒドロキシ基等の親水性基及び複素環を上記アミノ基に導入することにより、新規ピリドン系化合物類及びそれらの塩が得られる。これらの化合物は、活性が大幅に増加する。
【００６１】
本出願者は、１−フェニル−５−トリフルオロメチルピリドンを基礎に、置換基であるアミノ基でフェニル基を再修飾することにより、予想外の効果を獲得し、得た化合物が既知のピリドン化合物より相対的に高い薬効を持つことを発見した。また、このような複素環含有化合物は、種々の塩とすることができ、種々の液体製剤を製造するに役立つ。
【００６２】
本出願者は、実験を通じて、本発明の化合物は、従来のピリドン化合物と同様に抗繊維化の薬理効果を備えているが、その効果は、従来のピリドン化合物よりも極めて強く、
最高で従来のピリドン化合物の６０倍の強さを有する。従って、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の抗繊維化薬剤の製造への適用をも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例１５における腎病理ＨＥ染色（×２００）の写真を示す図である。
【図２】実施例１５における腎病理Ｍａｓｓｏｎ染色（×２００）の写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６４】
実施例１
１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６５】
【化１９】
（化合物１）
【００６６】
Ａ．１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６７】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン８．２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）をＤＭＳＯ１００ｍＬに溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン１３．１ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．０ｇ（０．０８０ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム１．４ｇを加え、撹拌しながら１３０℃で４時間反応させた。反応終了後、４０℃に冷却し、１２％アンモニア水１００ｍＬを加え、析出した大量の沈殿物をろ過し、残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭で脱色してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して取り除き、溶剤を回収し、ろ過し、反応産物である１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．０ｇを棕黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：２１７．７〜２１８．３℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．７６９〜６．８００（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５７９〜７．５７０（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２９６〜８．３３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４９２（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【００６８】
Ｂ．１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６９】
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を５０％エタノール２００ｍＬに溶解し、還元鉄粉５．８ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、加熱還流し、徐々に０.４２ｍＬ（０．００４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０％エタノール５ｍＬで希釈した後滴下）を滴下して、撹拌しながら４時間還流反応させた。反応終了後、１５％ＫＯＨエタノール溶液でｐＨ１０に調整し、ろ過し、残渣を９５%エタノールで洗浄し（２＊１０ｍＬ）、ろ液のエタノールを蒸発乾固した後、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ＊３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ろ過し、ろ液を蒸発乾固し、反応産物である１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１０．２ｇを土黄色の粉末状固体として得た。ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５５９（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），６．６３３〜６．６７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０８〜６．７４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８２０〜６．８２８（ｄ，１Ｈ，４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０８９〜７．１１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０３〜７．５４４（ｄｄ，１Ｈ，２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５９５（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７０】
Ｃ．１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジンの製造
【００７１】
氷浴下、５℃でピペリジン０．１ｍｏｌ及び水酸化ナトリウム（２５％）０．１２５ｍｏｌをアセトン１００ｍＬに溶解し、徐々に１−クロロ−３−ブロモプロパンを滴下した。滴下完了後、２５℃の室温で４８時間反応させた。反応終了後、減圧で溶剤を蒸発乾固した後、水５０ｍＬを加えて溶解させ、二塩化メチレンで抽出し（３＊５０ｍＬ）、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、油状物を得た。濃ＨＣｌを滴下してｐＨを１〜２に調整し、次いで、二塩化メチレンを加えてかき混ぜることにより、１−クロロ−３−ブロモプロパンを除いた。残渣に適量の水を加えて溶解させ、２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調整し、二塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬ＊３）、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧で溶剤を蒸発させて、黄色油状物１．０ｇを得た（収率；１４．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．９３０〜１．９９９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３０１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．４７０〜２．５１７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ２−），３．５７５〜３．６１９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００７２】
Ｄ．１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７３】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．５９ｇ（０．００３ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、更に、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン０．５２８ｇ（０．００１ｍｏｌ）を加えて均一に撹拌した。次いで、触媒量のヨウ化カリウムを加え、１７０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、ろ液の溶媒を蒸発させて除去し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１％トリエチルアミン）を溶離剤として用い、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色固体０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．：１２９〜１３２℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．８０５〜１．８４５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３６９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５３４〜２．５７５（ｔ，１０Ｈ，−ＣＨ２−），３．２０１（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），５．５０１（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５１６〜６．５５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６７８〜６．７３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７１〜７．１００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９１〜７．５３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０４（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７４】
実施例２
１−（２−クロロ−４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７５】
【化２０】
（化合物２）
【００７６】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５４ｇ（０．００３ｍｏｌ）をｎ−ブタノール５ｍＬに溶解し、更に、１−（３−クロロプロピル）モルホリン０．５２８ｇ（０．００１ｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加えて均一に撹拌し、１８０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１％トリエチルアミン）で溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色固体０．１６ｇを得た。ｍ．ｐ．：９５〜９７℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．８３６〜１．８５６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．５２７（ｂｒ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．２０２〜３．２５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７７７（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），５．４０３（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５２３〜６．５５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６８９〜６．６９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７３７（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０７８〜７．１３８ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９３〜７．５３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０４（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７７】
実施例３
１−（２−クロロ−４−（（３−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７８】
【化２１】
（化合物３）
【００７９】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３．５０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、更に、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン０．５２８ｇ（０．００１ｍｏｌ）を加えて均一に撹拌した。次いで、触媒量のヨウ化カリウムを加え、１８０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１％トリエチルアミン）で溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、ライトブラウンの固体０．２１ｇを得た。ｍ．ｐ．：１１２〜１１５℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４８２〜１．４８９（ｍ，２Ｈ），１．６０７〜１．６４２（ｍ，４Ｈ），１．７３６〜１．８４３（ｍ，２Ｈ），２．４２５〜２．４９１（ｍ，６Ｈ），３．１８５（ｂｒ，２Ｈ），３．２０２〜３．２５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７７７（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），６．０１１（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．４９９〜６．５３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６５４〜６．６６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６９８〜７．７３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０５９〜７．０８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８３〜７．５２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０７（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８０】
実施例４
１−（４−（（３−ブトキシプロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８１】
【化２２】
（化合物４）
【００８２】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．８８ｇ（０．０１ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、更に、１−クロロ−３−ブロモプロパン３．１４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えて均一に撹拌した。次いで、触媒量のヨウ化カリウムを加え、１８０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（１％トリエチルアミン）で溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、白色様固体０．２０ｇを得た。ｍ．ｐ．：８３．０〜８５．０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．９２１〜０．９７０（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．３６４〜１．４３９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．５６３〜１．６１２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８８０〜１．９１９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２１３〜３．２５５（ｔ，Ｈ，−ＣＨ２−），３．４１５〜３．４５８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．５４２〜３．５７９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．６９６（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５０８〜６．５４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６８０〜６．６８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），．７０４〜６．７３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７０〜７．０９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９１〜７．５３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０６（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８３】
実施例５
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８４】
【化２３】
（化合物５）
【００８５】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５７ｇ（０．００２ｍｏｌ）にクロロエタノール１２ｍＬ及びＤＭＦ１２ｍＬを加えて溶解させ、更に、炭酸カリウム０．５６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、棕褐色固体０．０８０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６１．０〜１６４．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５０４〜３．５４３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６５８〜３．７０９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．４１２（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５９０〜６．６２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７１０〜６．７４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７５４〜６．７６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１２８〜７．１５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５００〜７．５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５９７（ｓ,１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８６】
実施例６
１−（４−（Ｎ，Ｎ−２（２−ヒドロキシルエチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８７】
【化２４】
（化合物６）
【００８８】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５７ｇ（０．００２ｍｏｌ）にクロロエタノール１２ｍＬ及びＤＭＦ１２ｍＬを加えて溶解させ、更に、炭酸カリウム０．５６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、棕紅色固体０．０７０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６９．０〜１７２．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．２１３〜３．２４５（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），３．６６１〜３．７５４（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），６．７１４〜６．７４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８６４〜６．９０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０１８〜７．０２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２１４〜７．２４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０５〜７．５１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８９】
実施例７
１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の製造
【００９０】
【化２５】
（化合物７）
【００９１】
１−（４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．９ｍｍｏｌを適量のエタノールに溶解させ、更に、塩酸ｍｍｏｌをを加えて、撹拌しながら２時間反応させた。その後、ろ液を蒸発乾固させ、１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの白色様固体０．１２ｇを得た。ｍ．ｐ．：１９２〜１９５℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．３４３〜１．７１８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−），１．８５７〜１．９０５（２Ｈ，−Ｈ），１．９５６〜２．０５５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．８２９〜２．９０５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１２２〜３．１１６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２２１〜３．２８４（２Ｈ，−ＣＨ２−），３．４４５〜３．４８７（２Ｈ，−ＣＨ２−），６．７６４〜６．８１２（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９６５〜６．９７２（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１９９〜７．２２８（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７８５〜７．９０７（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０７５（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９２】
実施例８
１−（２−クロロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９３】
【化２６】
（化合物８）
【００９４】
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．９ｍｍｏｌにクロロエトキシ２８ｍｍｏｌ及びｎ−ブタノール５０ｍＬを加えて溶解させ、更に、炭酸カリウム１．９ｍｍｏｌを加えて、７２時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色油状物０．３３ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．３２０〜３．３５５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６０７〜３．６３７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７１４〜６．７４８（（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７６８〜３．７９８（（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６０９〜６．６４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７１０〜６．７４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７７５〜６．７８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１０７〜７．１３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０１〜７．５４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９５】
実施例９
１−（（４−（（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９６】
【化２７】
（化合物９）
【００９７】
Ａ．１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）−フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９８】
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３ｍｍｏｌに、二塩化メチレン１２０ｍＬ、塩化チオニル４．５ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン４．５ｍｍｏｌを加えて、撹拌しながら室温で２８時間反応させた。その後、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、淡黄色固体０．５ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６０．０〜１６２．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５０２〜３．５４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７１３〜３．７５２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．９０９〜６．６４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７１６〜６．７７７（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１３５〜７．１６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０８〜７．５５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９９】
Ｂ．１−（２−クロロ−４−（（２−ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１００】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．３ｍｍｏｌ及び無水ピペラジン７．８ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、１２時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、酢酸エチル：メタノール＝５：１（２％トリエチルアミン）を溶離剤として用いて、残渣をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．３２ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．４４２（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６２８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．９０４（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），３．１４４〜３．１５８（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．７７６（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５７２〜６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０７〜６．７３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９０４〜７．１２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５００〜７．５３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０１】
実施例１０
１−（２−クロロ−４−（（２−（ピペリジル−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０２】
【化２８】
（化合物１０）
【０１０３】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びピペラジン１０．３ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、１７時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．３４ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４７０〜１．４８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，−ＣＨ２−），１．５７６〜１．６４７（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．４３６（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６０４〜２．６４４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５２〜３．１６５（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．９４１（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５６８〜６．６０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０８〜６．７３４（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０８８〜７．１１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９３〜７．５０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５２５〜７．５３４（ｄ，−Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０４】
実施例１１
１−（２−クロロ−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０５】
【化２９】
（化合物１１）
【０１０６】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びモルホリン１０．９ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、２４時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．６７ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．５００（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６５０〜２．６８８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５０〜３．２０４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７２８〜３．７５８（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），４．７８１（ｓ，１Ｈ），６．５７３〜６．６１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０３〜６．７４３（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９８〜７．１２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９４〜７．５３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
【０１０７】
実施例１２
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０８】
【化３０】
（化合物１２）
【０１０９】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びＮ−メチルピペラジン１０．９ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、２２時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色固体０．７０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１１３．１〜１１５．２。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．３２１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５１１（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ２−），２．６３９〜２．６７８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１２６〜３．１８１（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．７３６〜４．７６５（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５６６〜６．６０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０８〜６．７４０（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９６〜７．１２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９６〜７．５３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１０】
実施例１３
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１１】
【化３１】
（化合物１３）
【０１１２】
１−（２−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７ｍｍｏｌ及びヒドロキシエチルピペラジン１０．９ｍｍｏｌをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させ、更に適量のヨウ化ナトリウムを加えて、２４時間還流反応させた。その後、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色のコロイド状物０．５１ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．５６７〜２．６９１（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１３９〜３．１９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６３２〜３．６６７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．７３７（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．５６３〜６．６００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７０２〜６．７３８（ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９４〜７．１２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９２〜７．５３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１３】
実施例１４
化合物のＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞に対する抑制試験
【０１１４】
チアゾリルブルー（ＭＴＴ）方法を用いた。５％仔ウシ血清含有ＤＭＥＭ培地で細胞を培養し、細胞を３×１０４／ｍｌの細胞懸濁液に調製した。９６穴ウェルプレートのウェル毎に１００μｌ接種した。細胞が壁に付着した後、異なる濃度の化合物とフルオロフェニドンを含む１％仔ウシ血清含有培地に交換した。濃度毎に３個の穴を設置し、それぞれ薬剤を投与する４８、７２時間後、ウェル毎にＭＴＴ溶液（培地を５ｍｇ／ｍｌに調製し、ろ過した後、日光を避けて保存した。）１００μｌを加えた。４時間後、ＭＴＴを吸い出し、次いでウェル毎にＭＴＴ溶液が溶解されたＤＭＳＯ１５０μｌを加えた。１０分後、ＭＴＴが全部溶解してから、マイクロプレートリーダーでＯＤ値を測定した。抑制率に基づいて、フルオロフェニドン及び試験化合物のＩＣ５０値を算出した。両者のＩＣ５０値から、試験化合物の活性及びフルオロフェニドン活性の倍数を算出した。倍数とプレート上のフルオロフェニドンのＩＣ５０値に基づいて、試験化合物の相対ＩＣ５０値を算出した。
【０１１５】
【表１】
注釈：倍数とは、化合物のＩＣ５０値及びフルオロフェニドンのＩＣ５０値である。
【０１１６】
実施例１５
ラットの一側尿管結紮腎線維化モデルに対する化合物１３の治療効果の観察
【０１１７】
一、材料及び方法
１、実験薬品
化合物３は、本発明の方法に従って合成した。
【０１１８】
２、実験動物
体重が１８８−２１３ｇの雄ＳＤラット９匹を、湖南斯莱克実験動物有限責任会社から購入した。実験動物は毎日１２時間の光照を与え、飼料は上海斯莱克実験動物有限責任会社から購入し、飲用水は中南大学の実験動物学部から提供した。
【０１１９】
３、実験方法
（１）ランダム化：９匹のラットをランダムに３群に分け、それぞれの群は正常群（ｎ＝３）、モデル群（ｎ＝３）、化合物１３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群（ｎ＝３）であり、ラット３匹を一つのケージに入れた。実験動物は２日適応性飼養を行った。
【０１２０】
（２）一側尿管結紮モデル製作手術：
ラット１匹ごとに０．３５ｍｌ／１００ｇで１０％抱水クロラールを腹腔内注射して麻酔し、後にラット固定板に固定した。まず、水で背中の皮膚を浸潤した後、皮膚を引っ張り、外科用ハサミで皮膚に隣接して脱毛し、普通の消毒を行った。左肋骨縁の下１．０ｃｍと脊柱の中線に接した０．８ｃｍとが交わった箇所に縦方向に１．０ｃｍの切り口を形成し、連続する層を分離して腎左部及び輸尿管左部を暴露し、腎左部下端で４．０縫い糸で輸尿管左部を結紮し、更にその下方１ｃｍの箇所で再結紮した。結紮点間の輸尿管を分離し、ゲンタマイシンの生理食塩液で腹腔を洗い、漏れ及び出血の有無を検査した後、一層づつ後腹膜の各層及び背中の皮膚を縫合した。
【０１２１】
（３）薬物介入：モデル製作手術の前日から毎日１回、合計１２日、胃内投与を行った。具体的な方法は、以下の通りである。
（ａ）ＣＭＣ−Ｎａ粉末に適度な量の０．９％生理食塩水を加え、濃度０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を調製した。以下の各群薬物は、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を溶剤として調製した。
（ｂ）正常群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｃ）モデル群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｄ）化合物１３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群：６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
【０１２２】
（４）動物の致死処置及びサンプルの採集：
手術後第１１日目に、各群ラットに１０％抱水クロラール（０．７−０．９ｍｌ／１００ｇ）麻酔を致死するまで腹腔内注射し、得られた閉塞側腎組織を４％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィン中に埋め込み、４μｍ厚スライスを作製し、ＨＥ染色とＭａｓｓｏｎ染色を行った。
【０１２３】
（５）ＨＥ染色の評点基準
腎組織のＨＥ染色スライスについて、腎小管間質の左上側、右上側、左下側、右下側及び中間の５箇所の視野を低倍鏡で観察し，腎間質損傷の８の指標（腎小管上皮細胞空泡変性、腎小管拡張、腎小管萎縮、紅細胞管型、蛋白管型、間質水腫、間質線維化、間質炎性細胞浸潤）に基づいて評価し、その平均値を算出して、このサンプルの腎小管間質損傷指数とした。評点基準の参考文献： Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Berｇstralh EJ, et al. Predictinｇ renal outcome in IｇA nephropathy . J Am Soc Nephrol,１９９７, ８（２）:１９９-２０７。
【０１２４】
（６）Ｍａｓｓｏｎ染色の評点基準
腎組織Ｍａｓｓｏｎ染色スライスを取り、４００倍の光学顕微鏡でそれぞれのサンプルについてランダムに２０視野を観察し、視野内における青色染色のパーセントを計算した。半定量評点後、平均値を決定した。非陽性染色が０点;＜２５％が１点；２５−５０％が２点；５０−７５％が３点；＞７５％が４点である。評点基準の参考文献：Lin SL, Chen RH, Chen YM, et al. Pentoxifylline Attenuates Tubulointerstitial Fibrosis by Blockinｇ Smad３/４-Activated Transcription and Profibroｇenic Effects of Connective Tissue GroWth Factor. J Am Soc Nephrol.２００５, １６: ２７０２-２７１３。
【０１２５】
４、統計的方法は一元配置分散分析を使う。
【０１２６】
二、実験の結果
１．ＨＥ染色腎間質損傷の病理評点の結果
【表２】
注釈：
正常群と比べて、☆ｐ＜０.０５，☆☆ｐ＜０.０１；☆☆☆ｐ＜０.００１；
モデル群と比べて、*ｐ＜０.０５，**ｐ＜０.０１，***ｐ＜０.００１；
【０１２７】
２．ＭＡＳＳＯＮ染色による腎間質損傷の病理評点の結果：
【表３】
注釈：
正常群と比べて，☆ｐ＜０．０５，☆☆ｐ＜０．０１；☆☆☆ｐ＜０．００１；
モデル群と比べて，*ｐ＜０．０５，** ｐ＜０．０１，***ｐ＜０．００１；
【０１２８】
三、結論
化合物１３は１５ｍｇ／ｋｇで有効に腎臓線維化を治療することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩＩＩ）の構造を有する、１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩。
【化１】
構造式ＸＩＩＩ
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシル基、カルボン酸エステルから選択される。；Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキル基である。；Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択される。；Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の少なくとも１つはＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である。；ＯＲ１３はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル基である。；Ｒ１０とＲ１１は同時にＨではない。；
【化２】
構造式ＸＩＶ
構造式ＸＩＶ中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。；Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ４アルケニル基から選択される。；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。；ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。；ｎは１〜６である。
【請求項２】
Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である、請求項１記載の１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項３】
Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合に、Ｒ１〜Ｒ４のうちの１つがハロゲン原子であり、他がＨである請求項１記載の１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項４】
化合物は、
１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）；
１−（２−クロロ−４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）；
１−（２−クロロ−４−（（３−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３）；
１−（４−（（３−ブトキシプロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４）；
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５）；
１−（４−（Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６）；
１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物７）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造（化合物８）；
１−（（４−（（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（ピペリジル−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０）；
１−（２−クロロ−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１２）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３）である、請求項１記載の１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のうちの１つの化合物又は該化合物及びその製薬上許容される添加剤を含むことを特徴とする抗線維化薬物。
【請求項１】
式（ＸＩＩＩ）の構造を有する、１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩。
【化１】
構造式ＸＩＩＩ
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシル基、カルボン酸エステルから選択される。；Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキル基である。；Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択される。；Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の少なくとも１つはＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である。；ＯＲ１３はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル基である。；Ｒ１０とＲ１１は同時にＨではない。；
【化２】
構造式ＸＩＶ
構造式ＸＩＶ中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。；Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、及びＣ２−Ｃ４アルケニル基から選択される。；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。；ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。；ｎは１〜６である。
【請求項２】
Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である、請求項１記載の１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項３】
Ｒ１２がＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合に、Ｒ１〜Ｒ４のうちの１つがハロゲン原子であり、他がＨである請求項１記載の１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項４】
化合物は、
１−（２−クロロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）；
１−（２−クロロ−４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）；
１−（２−クロロ−４−（（３−ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３）；
１−（４−（（３−ブトキシプロピル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４）；
１−（２−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５）；
１−（４−（Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６）；
１−（２−クロロ−４−（（（３−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（化合物７）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造（化合物８）；
１−（（４−（（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（ピペリジル−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０）；
１−（２−クロロ−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１２）；
１−（２−クロロ−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３）である、請求項１記載の１−置換フェニル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のうちの１つの化合物又は該化合物及びその製薬上許容される添加剤を含むことを特徴とする抗線維化薬物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２７４８７（Ｐ２０１２−５２７４８７Ａ）
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２１８８（Ｐ２０１２−５１２１８８）
【出願日】平成２２年５月２４日（２０１０．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７３１０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５９７２
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５１０１１６８２０）中南大学 (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】１７２ Ｔｏｎｇｚｉｐｏ Ｒｏａｄ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００１３，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２４日（２０１０．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７３１０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５９７２
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５１０１１６８２０）中南大学 (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】１７２ Ｔｏｎｇｚｉｐｏ Ｒｏａｄ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００１３，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
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