１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの精製
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを製造するための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの製造および精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０３／０２９２３２号（特許文献１）および国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）として公表された国際特許出願は、化合物１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその塩が、セロトニントランスポーターならびにセロトニン受容体３および１Ａ（５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ）への親和性を有することを開示している。この薬理学的プロファイルは、うつ病および不安などの情動障害の治療における前記化合物の使用を、魅力的なものにしている。実際に、この化合物は現在、情動障害の臨床試験に供されている。
【０００３】
医薬品の製造は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の品質／純度に関して、多くのガイドラインおよび規則を有する、非常に管理された領域である。したがって、製造経路が高純度の最終生成物を保証することは必要条件であり、この目的への１つのアプローチは、特定の精製ステップを開発することである。
【０００４】
結晶化および再結晶化は、精製された化合物を提供する周知のやり方である。国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）に供与されている例は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその塩が、酢酸エチル、酢酸エチル／水、水およびトルエンなどの溶媒から結晶化され得ることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０２９２３２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４００５号
【特許文献３】米国特許第５，５７６，４６０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hilfiker, R.（編者）. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Wiley-VCH、2006年、12〜13頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の合成において、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒから調製する段階を含むことによって、不純物が除去または低減され、ひいては精製された１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩、例えばＨＢｒ塩のβ形が得られることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
よって、一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に溶解させることによって、溶液を得る段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒から析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、この化合物と安定した溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法に関する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物である化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形のＸＲＰＤである。
【図２】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物のＸＲＰＤである。
【図３】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物のＴＧＡおよびＤＳＣのサーモグラムである。
【図４】１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンである。
【図５】１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである。
【図６】１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の製造に使用され得る精製段階に関する。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの分子構造は、以下のように示される。
【００１４】
【化１】
【００１５】
特に、薬学的に許容可能な塩は、非毒性である酸の酸付加塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸などの有機酸から作られる塩および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどから作られる塩が含まれる。前記塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から作られる塩も含まれ得る。特に、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸および硝酸から作られる塩が挙げられる。格別なものとして、臭化水素酸塩が挙げられる。
【００１６】
国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）に示されているように、１−［２−（２，４−ジメチルフェニル−スルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒ塩の結晶は多形であり、（少なくとも）３つの異なる形態、すなわちα形、β形およびγ形−アルファ形、ベータ形およびガンマ形で存在する。ＤＳＣおよび溶解度データから判断すると、β形が最も安定した形態であり、およそ６．８６、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）でのＸＲＰＤ反射を特徴とする。β形のＸＲＰＤパターンを、図１に示す。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の調製には、例１を参照されたい。
【００１７】
この化合物の製造方法は、国際公開第０３／０２９２３２号（特許文献１）および国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）に開示されている。１つの製造方法は、Ｂｕｃｈｗａｌｄパラジウム触媒（米国特許第５，５７６，４６０号（特許文献３）を参照のこと）を利用して、Ｎ−アリール結合を調製する。この方法では、２，４−ジメチルチオフェノール、２−ブロモ−１−ヨードベンゼンおよびピペラジンを、適した溶媒、例えばトルエン中、高ｐＨで、パラジウム源およびホスフィン配位子と一緒に混合する。他のジ−ハロゲンベンゼンを使用してもよく、ピペラジンは保護され得る。適したパラジウム源には、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄｄｂａ２およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを略したものである。特に、Ｐｄｄｂａ２が挙げられる。適したホスフィン配位子には、ラセミ形２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｆｕ’ｓ塩）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィン、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、［２’−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミンおよびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファンなどの単座配位子および二座配位子が含まれる。その上、カルベン配位子、例えば１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；塩化物などをホスフィン配位子の代わりに使用してもよい。特に、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰは、有用な配位子である。ｐＨを増加させるまたは高めるために、塩基が反応混合物に加えられる。特に、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基が有用である。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基も、同様に適用され得る。特に、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＫＯ（ｔ−Ｂｕ）が挙げられる。
【００１８】
あるいは、チオフェノールおよびジ−ハロゲンベンゼンを、最初のステップで反応させて、フェニルスルファニルフェニルを得てもよく、これを単離した後、ピペラジンまたは保護されたピペラジンとさらに反応させて、所望の生成物を得てもよい。
【００１９】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの所望の塩を得るために、上記の方法において得られた対応する遊離塩基を、適切な酸と反応させて、塩を析出させることができる。特に、臭化水素酸水溶液を使用して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させることができる。
【００２０】
本発明は、例えば、製造経路のうちのこのステップに使用することができる精製方法を提供する。この方法は、非常に精製された最終生成物を提供し、その上、この方法は、純度の低い出発物質を使用することができる。簡単に述べると、イソプロパノールを含む溶液中に、ＨＢｒ塩を溶解させ、この溶液から、対応するイソプロパノール溶媒和物を析出させる。本発明者らの経験によると、溶液が６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む場合に、イソプロパノール溶媒和物が形成される。冷却することによって析出を行ってもよい。続いてイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる。イソプロパノールおよび／または水は、例えば蒸留によって除去または低減してもよい。イソプロパノールを除去または低減することで、収率を増やすことができる。最後に、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させる。析出のための溶媒および条件の選択、例えば、温度勾配、種晶添加は、得られる結晶形を制御するために使用され得る。「溶媒和物を形成しない溶媒」という用語は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩の安定した溶媒和物の形成に関与しない溶媒を指す。例として、水、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、キシレン、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトンおよびトルエンならびにこの混合物が含まれる。特に、水と混合されたトルエンが挙げられる。特に、水中に８０％を超えるトルエンを含む混合物が挙げられる。
【００２１】
対応する溶媒和物の析出によって精製することは珍しく、Hilfiker, R.（編者）. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Wiley-VCH、2006年、12〜13頁）（非特許文献１）に論じられているように、そのような精製ステップは、一般に、精製される生成物が、溶媒のない形で結晶化することが難しい場合にのみ、推奨されている。
【００２２】
ＨＢｒ塩とは異なる塩が所望される場合には、精製されたＨＢｒ塩を出発物質として、さらなる処理工程に使用してよく、それらの工程では、ＨＢｒ塩を溶解させ、場合によって遊離塩基形態を得、所望の塩を、適切な酸との析出によって得る。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に、還流温度などの高温で溶解させることによって、溶液を得る段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。あるいは、温度を上昇させない場合は、処理時間を長くする。特に、前記薬学的に許容可能な塩は、ＨＢｒ塩のβ形である。一実施形態では、前記溶媒は、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒から、例えば冷却することによって析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。特に、前記薬学的に許容可能な塩は、ＨＢｒ塩のβ形である。一実施形態では、前記溶媒は、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させた後、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。特に、前記薬学的に許容可能な塩は、β形などのＨＢｒ塩である。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、
ａ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールなどの、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に、例えば還流温度などの高温で溶解させることによって、溶液を得るステップと、
ｂ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、前記得られた溶液から、例えば冷却することによって、析出させるステップと、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒、特に、９０％を超えるなどの、８０％を超えるトルエンを含む、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させるステップと、
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ｃ）で得られた溶液から、例えば冷却することによって、析出させるステップと
を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩および特にＨＢｒ塩のβ形を製造するための方法を提供する。
【００２７】
ａ）で使用されるＨＢｒ塩が、大量の不純物を含有する場合には、ｂ）で得られたイソプロパノール溶媒和物を、６５％を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に、再溶解させた後、ｂ）に記載されているように析出させることが有益であり得る。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、上記の処理工程のうちの１つによって、直接得られる生成物に関する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、
ａ）８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールなどの、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒と、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒとをまたは１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、ＨＢｒの溶液とを混合し、場合によって、例えばその後、適切に加熱して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液を得るステップと、
ｂ）前記得られた溶液を冷却して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を析出させるステップと、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させるステップと、
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ｃ）で得られた溶液から、例えば冷却することによって、析出させるステップと
を含む、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩または１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液から、不純物を除去または低減する方法に関する。
【００３０】
特に、ｃ）で使用される溶媒和物を形成しない溶媒は、水、ＴＨＦ、キシレン、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトンおよびトルエンならびにこれらの混合物から選択される。特に、水と混合されたトルエン、特に、９０％（ｖ／ｖ）を超えるトルエンなどの、８０％（ｖ／ｖ）を超えるトルエンを含むものが挙げられる。
【００３１】
そのような不純物の例には、パラジウム（Ｐｄ）、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニル−スルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン（化合物１）、１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（化合物２）、１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（化合物３）および１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物が含まれる−図４〜６も参照のこと。パラジウムは、Ｐｄ触媒を使用することに起因する不純物である。「Ｐｄ」または「パラジウム」は、Ｐｄを含むすべての化合物を指すことが意図されている。化合物１は、Ｐｄによって触媒されるＮ−アリール結合形成が、両方のピペラジン窒素で起こる場合に生成される不純物である。化合物２および３は、対応する５−クロロ化合物または２，５−ジメチル化合物が混入している可能性のある２，４−ジメチルチオフェノール原料から持ち越された不純物である。ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物は、反応中にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することによって形成され得る。
【００３２】
本発明をさらに説明するのに、以下の記述が役立つであろう。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ（Ａ）を、反応器に投入する。イソプロパノール（１０〜１５Ｌ／ｋｇＡ）および水（０．３〜１．０Ｌ／ｋｇＡ）を加え、撹拌を開始する。混合物を加熱還流し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒ塩をすべて溶解させる。溶液を２０℃未満に冷却し、結晶（イソプロパノール溶媒和物）をろ過し、イソプロパノールで２回洗浄する（合計で、２．４〜２．６Ｌ／ｋｇＡ）。ウェットろ過ケーキを反応器に再投入し、トルエン（４〜６Ｌ／ｋｇＡ）を加える。ウェットろ過ケーキから、イソプロパノール／水を共沸蒸留して除去し、蒸留で失われたトルエンを水と一緒に加える（０．２〜０．３×Ａ）。混合物を加熱還流し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒをすべて溶解させる。溶液を２０℃未満に冷却し、結晶をろ過し、トルエンで２回洗浄する（合計で、１．０〜４．０Ｌ／ｋｇＡ）。結晶を高温で、例えば６０℃および真空で、乾燥させる。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形を得る。
【００３３】
例５に示されているように、本発明の精製方法は、より多くの不純物が低減または除去されるという点において、相当する再結晶方法に比べて優れている。よって、本発明の精製方法は、独自の、予測不可能な資質に恵まれている。
【００３４】
以上に説明されているように、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物は、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩を精製するための方法ステップにおいて有用である。
【００３５】
それ故に、一実施形態では、本発明は、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノール中に、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを含む溶液に関する。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物に関する。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、およそ６．４４、８．１３、８．７７および１０．４１（°２θ）でのＸＲＰＤ反射を有する、例えば図２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物に関する。
【００３８】
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を使用することのさらなる利点は、その処理特性に関するということが留意される。溶媒和物は静的ではないため、フィルター上での取り扱いが容易である。
【００３９】
本明細書に引用されているすべての文献は、特定の文書が本明細書における他の箇所において個別に組み込まれているかどうかに関わらず、各文献が参照によって組み込まれていることが個々におよび具体的に明記され、かつ本明細書において完全に説明されているのと同程度に（法律で認められている最大限の程度に）、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本発明を記載している状況における「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書において他に特に指示されない限り、または状況によって明らかに否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」というフレーズは、他に特に指示されない限り、本発明のまたは記載されている特定の態様の種々の化合物を指すものと理解されるべきである。
【００４１】
他に特に指示されない限り、本明細書において供与されているすべての正確な値は、対応する近似値の代表例である（例えば、特定の因数または測定値に関して供与されているすべての正確な例示的な値は、適切な場合には「約」に修飾されて、対応する近似的な測定値も供与しているものとみなすことができる）。
【００４２】
１つの要素または複数の要素に関して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する、本発明の任意の態様または態様についての、本明細書における説明は、他に特に明記されない限り、または状況によって明らかに否定されない限り、その特定の要素または複数の特定の要素「からなる」、「本質的に（そのような要素）からなる」または「（そのような要素）を実質的に含む」、本発明の類似の態様または態様に対する裏づけを提供することが意図されている（例えば、本明細書において、特定の要素を含むと記載されている組成物は、他に特に明記されない限り、または状況によって明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載しているものと理解されるべきである）。
【実施例】
【００４３】
分析方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００機器を使用して、５００．１３ＭＨｚで記録する。ジメチルスルホキシド（９９．８％Ｄ）を溶媒として使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部参照標準として使用する。
【００４４】
融点は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して測定する。装置は、融点が開始値となるように、５°／分で較正を行ったＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ−Ｑ１０００である。約２ｍｇのサンプルを、窒素気流下にて、ゆるく閉じたパンの中で５°／分で加熱する。
【００４５】
乾燥物質の溶媒／水含有量を推定するために使用される熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ−Ｑ５００を使用して行う。１〜１０ｍｇのサンプルを、窒素気流下にて、開いたパンの中で１０°／分で加熱する。
【００４６】
Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計を用い、ＣｕＫα１線を使用して測定した。サンプルは、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、２θ−範囲が５〜４０°の反射モードで測定した。回折データは、±０．１（°２θ）で表示されている。
【００４７】
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの純度は、Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘｙｌカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ粒子径を適用した、勾配逆相ＨＰＬＣ法を使用して測定した。精製水およびアセトニトリルからなる移動相を、トリフルオロ酢酸で酸性化した。流速１．０ｍＬ／分、カラムオーブン４０℃、注入量５０μＬ。ピーク面積は、ＵＶ検出を２２６ｎＭで行って定量した。
【００４８】
Ｐｄは、Ｖａｒｉａｎ Ｖｉｓｔａ ＰＲＯ ＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ原子発光分光法）を使用して、定量分析を行った。波長：３４０．４５８ｎｍ、３４２．１２２ｎｍ、３６０．９５５ｎｍ。
【００４９】
実施例１
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の調製−国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）の例４ｃを参照のこと
４９．５グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの無色油状物を、酢酸エチル５００ｍＬ中に溶解させ、４８％−ｗｔＨＢｒ（ａｑ）１８．５ｍＬを加えた。これを加えることによって、高粘度のスラリーが形成され、このスラリーを室温で一晩撹拌した。ろ過し、真空中（５０℃）で一晩乾燥させることによって、白色固体として、２９．６グラムの生成物を得た（４７％）。
【００５０】
ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５６．８６％Ｃ、７．３５％Ｎ、６．２４％Ｈ（１：１塩の理論値：５６．９９％Ｃ、７．３９％Ｎ、６．１１％Ｈ）
【００５１】
実施例２
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の特性決定−国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）の例４ｄを参照のこと
例１において調製された臭化水素酸塩のベータ形は、結晶質である（ＸＲＰＤ）−図１を参照のこと。ベータ形は、約２３１℃の融点を有する。ベータ形は、高い相対湿度に曝された場合に約０．６％の水を吸収し、水中において１．２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【００５２】
実施例３
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物の調製
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ（２５ｇ）を、イソプロパノール（２５０ｍＬ）中で加熱することによって、高粘度の懸濁液が生じ、追加のイソプロパノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、この懸濁液を加熱還流して、溶液を得た。溶液をブランクろ過し（ｂｌａｎｋ ｆｉｌｔｅｒ）、氷浴上で冷却し、ろ過した。得られた生成物を、真空下で５０℃にて乾燥させた。
【００５３】
実施例４
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物の特性決定
例えば実施例３において調製されたイソプロパノール溶媒和物は、結晶質である（ＸＲＰＤ）−図２を参照のこと。ＴＧＡは、脱溶媒和が８０℃でゆっくりと開始し、脱溶媒和が１２０℃で完了することを示している。重量減少は、１２．２％であると測定された。ＤＳＣは、脱溶媒和に相当する吸熱を示している。脱溶媒和の後で、溶媒不含結晶塩を形成し、これは２２５℃で融解する。これは、加熱されたサンプルに関するＸＰＲＤによって、α形であることが示された（α形の定義については、国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）を参照のこと）。次いで、α形は、一部再結晶し、２３０℃で融解する形態、恐らくβ形になる。ＴＧＡおよびＤＳＣのサーモグラムは、図３に示されている。
【００５４】
実施例５
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの精製
この実施例における、両方の方法のための出発物質は、化合物１（４．８％）、化合物２（０．１９％）および化合物３（０．１８％）を含有する１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒである。
【００５５】
イソプロパノール（４１２Ｌ）および水（１８Ｌ）の混合物中、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ（３３．１Ｋｇ）を加熱還流した。溶液を２０℃に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離し、イソプロパノール（８２Ｌ）で洗浄した。ウェットろ過ケーキを、イソプロパノール（３５３Ｌ）および水（１７Ｌ）の混合物中に、還流溶解させた。溶液を２０℃に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離し、イソプロパノール（７４Ｌ）で洗浄した。ウェットろ過ケーキを、トルエン（１３２Ｌ）および水（１３Ｌ）の混合物中に、８０℃で溶解させ、ブランクろ過した。水およびイソプロパノールを、反応器から留去し（５５Ｌ）、留出液が１０２℃に達した時に、蒸留を停止した。次いで、水（７Ｌ）を加え、溶液を２０℃にゆっくりと冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエン（７７Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。不純物の量は、化合物１については０．０５％未満、化合物２については０．０１５％未満、化合物３については０．０５％未満であった。
【００５６】
比較のために、出発物質も、以下の方法を使用して精製した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ１ｇを、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱還流した。次いで、水（０．６ｍＬ）を加え、溶液を加熱還流して、透明な溶液を得た。この溶液をおよそ２０℃に冷却し、次いで、氷浴上でさらに冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、真空オーブン中で乾燥させて得た（０．９ｇ）。不純物の量は、化合物１については４％、化合物については０．１５％、化合物３については０．１４％であった。
【００５７】
実施例６
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの精製
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒの、この実施例において使用されるバッチは、化合物１を含有していた（０．５％）。
【００５８】
イソプロパノール（１４２４Ｌ）および水（６４Ｌ）の混合物中、１１４ｋｇのＨＢｒ塩を加熱還流した。溶液を冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離した。溶媒和物を、トルエン（５１３Ｌ）および水（５０Ｌ）の混合物中に、８０℃で溶解させ、ブランクろ過した。水およびイソプロパノールを留去し、留出液が１０２℃に達した時に、蒸留を停止した。水（２７Ｌ）を加え、溶液を２０℃に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離した。ろ過ケーキを、トルエンで洗浄した。最終生成物の分析は、化合物１が０．０５％未満であることを示しており、ＸＲＤＰデータによって、β形が得られることが確認された。
【００５９】
実施例７
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒの製造および精製
窒素雰囲気下で、Ｐｄｄｂａ２（２１１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．０ｇ）、ピペラジン（２７．５ｇ）およびトルエン（１８５ｍＬ）を、室温にて、およそ３０分間撹拌した。この混合物に、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（１２ｍＬ）および２，４−ジメチルチオフェノール（１２．３ｍＬ）を加え、反応混合物をおよそ６０分間、加熱することなく撹拌した。次いで、反応混合物を５時間加熱還流し、次いで、水（７０ｍＬ）を加えた後、さらに５分間撹拌し、その後、相を分離した（温度６０Ｃ超）。トルエン相を、塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。温トルエン相に、臭化水素酸４８％（１６．２ｇ）を加え、種晶（ＨＢｒのβ形）を加え、溶液を冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエン（１６０ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキの乾燥サンプルの分析は、０．６４％の化合物１および７０ｐｐｍのＰｄを示した。ウェットろ過ケーキを、イソプロパノール（３４５ｍＬ）中、還流温度で加熱し、熱溶液をブランクろ過した。透明な溶液を室温未満に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離し、イソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥させた。分析は、化合物１（０．０５％）および２ｐｐｍのＰｄを示した。
【００６０】
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物（１９．５ｇ）、トルエン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、還流温度に加熱し、水およびイソプロパノールを、蒸留によって除去した（２３ｍＬ）。トルエンを加え（２３ｍＬ）、温度を還流温度に上げ、その後、水（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温に冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、冷トルエン（７０ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させた。分析は、化合物１が０．０５％未満および１ｐｐｍのＰｄを示した。ＸＲＤＰデータによって、β形が得られることが確認された。
【００６１】
実施例８
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒの製造および精製
１０００ｇのＰｄｄｂａ２、３６００〜４６００ｇのＢＩＮＡＰ、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２７０〜３１０ｋｇ、ピペラジン３６０〜４２０ｋｇおよびトルエン１３００〜１５００Ｌを反応器に投入し、混合物を少なくとも３０分間撹拌する。１−ブロモ−２−ヨードベンゼン２１０〜２１４ｋｇおよび２，４−ジメチルチオフェノール９９．５〜１００．５ｋｇを加え、得られた混合物を、２５℃未満で少なくとも６０分間撹拌する。少なくとも１３時間、温度を８０〜９５℃に上げる。混合物を冷却し、水１０００〜１２００Ｌを加え、相を分離する。トルエン相を、合計１０７０〜１１４０ｋｇの約１５％ＮａＣｌで数回洗浄する。１２６〜１２８ｋｇのＨＢｒ４８％および水４０〜４６Ｌを加え、完全に透明な溶液が得られるまで、混合物を加熱する。冷却することによって、表題化合物の粗結晶を得る。結晶をろ過によって単離し、結晶をトルエン１０００〜１２００Ｌおよび水４００〜７００Ｌで洗浄する。ろ過ケーキをイソプロパノール３０６３〜３１１２Ｌに溶解させ、得られた溶液をブランクろ過する。溶液を加熱し、２４７０〜２９６４Ｌを留去した後、イソプロパノール１４５７〜１５０７Ｌを加える。加熱することによって、完全に溶解させ、冷却することによって、イソプロパノール溶媒和物の結晶を得る。結晶をろ過によって単離した後、イソプロパノール８６５〜９１４Ｌで洗浄する。
【００６２】
２００ｋｇの１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、トルエン９８０〜１０２０Ｌおよび水４８〜５２Ｌに加える。加熱して結晶を溶解させ、溶液をブランクろ過する。溶液の蒸留を、蒸気温度が１０２℃を超えるまで行い、留出液の体積に等しい量のトルエンを加える。追加の水４８〜５２Ｌを加え、完全に溶解するまで液体を加熱する。冷却および種晶添加することによって、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の結晶を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの製造および精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０３／０２９２３２号（特許文献１）および国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）として公表された国際特許出願は、化合物１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその塩が、セロトニントランスポーターならびにセロトニン受容体３および１Ａ（５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ）への親和性を有することを開示している。この薬理学的プロファイルは、うつ病および不安などの情動障害の治療における前記化合物の使用を、魅力的なものにしている。実際に、この化合物は現在、情動障害の臨床試験に供されている。
【０００３】
医薬品の製造は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の品質／純度に関して、多くのガイドラインおよび規則を有する、非常に管理された領域である。したがって、製造経路が高純度の最終生成物を保証することは必要条件であり、この目的への１つのアプローチは、特定の精製ステップを開発することである。
【０００４】
結晶化および再結晶化は、精製された化合物を提供する周知のやり方である。国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）に供与されている例は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその塩が、酢酸エチル、酢酸エチル／水、水およびトルエンなどの溶媒から結晶化され得ることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０２９２３２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４００５号
【特許文献３】米国特許第５，５７６，４６０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hilfiker, R.（編者）. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Wiley-VCH、2006年、12〜13頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の合成において、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒから調製する段階を含むことによって、不純物が除去または低減され、ひいては精製された１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩、例えばＨＢｒ塩のβ形が得られることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
よって、一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に溶解させることによって、溶液を得る段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒から析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、この化合物と安定した溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法に関する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物である化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形のＸＲＰＤである。
【図２】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物のＸＲＰＤである。
【図３】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物のＴＧＡおよびＤＳＣのサーモグラムである。
【図４】１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンである。
【図５】１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである。
【図６】１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の製造に使用され得る精製段階に関する。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの分子構造は、以下のように示される。
【００１４】
【化１】
【００１５】
特に、薬学的に許容可能な塩は、非毒性である酸の酸付加塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸などの有機酸から作られる塩および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどから作られる塩が含まれる。前記塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から作られる塩も含まれ得る。特に、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸および硝酸から作られる塩が挙げられる。格別なものとして、臭化水素酸塩が挙げられる。
【００１６】
国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）に示されているように、１−［２−（２，４−ジメチルフェニル−スルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒ塩の結晶は多形であり、（少なくとも）３つの異なる形態、すなわちα形、β形およびγ形−アルファ形、ベータ形およびガンマ形で存在する。ＤＳＣおよび溶解度データから判断すると、β形が最も安定した形態であり、およそ６．８６、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）でのＸＲＰＤ反射を特徴とする。β形のＸＲＰＤパターンを、図１に示す。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の調製には、例１を参照されたい。
【００１７】
この化合物の製造方法は、国際公開第０３／０２９２３２号（特許文献１）および国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）に開示されている。１つの製造方法は、Ｂｕｃｈｗａｌｄパラジウム触媒（米国特許第５，５７６，４６０号（特許文献３）を参照のこと）を利用して、Ｎ−アリール結合を調製する。この方法では、２，４−ジメチルチオフェノール、２−ブロモ−１−ヨードベンゼンおよびピペラジンを、適した溶媒、例えばトルエン中、高ｐＨで、パラジウム源およびホスフィン配位子と一緒に混合する。他のジ−ハロゲンベンゼンを使用してもよく、ピペラジンは保護され得る。適したパラジウム源には、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄｄｂａ２およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを略したものである。特に、Ｐｄｄｂａ２が挙げられる。適したホスフィン配位子には、ラセミ形２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｆｕ’ｓ塩）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィン、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、［２’−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミンおよびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファンなどの単座配位子および二座配位子が含まれる。その上、カルベン配位子、例えば１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；塩化物などをホスフィン配位子の代わりに使用してもよい。特に、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰは、有用な配位子である。ｐＨを増加させるまたは高めるために、塩基が反応混合物に加えられる。特に、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基が有用である。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基も、同様に適用され得る。特に、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＫＯ（ｔ−Ｂｕ）が挙げられる。
【００１８】
あるいは、チオフェノールおよびジ−ハロゲンベンゼンを、最初のステップで反応させて、フェニルスルファニルフェニルを得てもよく、これを単離した後、ピペラジンまたは保護されたピペラジンとさらに反応させて、所望の生成物を得てもよい。
【００１９】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの所望の塩を得るために、上記の方法において得られた対応する遊離塩基を、適切な酸と反応させて、塩を析出させることができる。特に、臭化水素酸水溶液を使用して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させることができる。
【００２０】
本発明は、例えば、製造経路のうちのこのステップに使用することができる精製方法を提供する。この方法は、非常に精製された最終生成物を提供し、その上、この方法は、純度の低い出発物質を使用することができる。簡単に述べると、イソプロパノールを含む溶液中に、ＨＢｒ塩を溶解させ、この溶液から、対応するイソプロパノール溶媒和物を析出させる。本発明者らの経験によると、溶液が６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む場合に、イソプロパノール溶媒和物が形成される。冷却することによって析出を行ってもよい。続いてイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる。イソプロパノールおよび／または水は、例えば蒸留によって除去または低減してもよい。イソプロパノールを除去または低減することで、収率を増やすことができる。最後に、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させる。析出のための溶媒および条件の選択、例えば、温度勾配、種晶添加は、得られる結晶形を制御するために使用され得る。「溶媒和物を形成しない溶媒」という用語は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩の安定した溶媒和物の形成に関与しない溶媒を指す。例として、水、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、キシレン、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトンおよびトルエンならびにこの混合物が含まれる。特に、水と混合されたトルエンが挙げられる。特に、水中に８０％を超えるトルエンを含む混合物が挙げられる。
【００２１】
対応する溶媒和物の析出によって精製することは珍しく、Hilfiker, R.（編者）. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Wiley-VCH、2006年、12〜13頁）（非特許文献１）に論じられているように、そのような精製ステップは、一般に、精製される生成物が、溶媒のない形で結晶化することが難しい場合にのみ、推奨されている。
【００２２】
ＨＢｒ塩とは異なる塩が所望される場合には、精製されたＨＢｒ塩を出発物質として、さらなる処理工程に使用してよく、それらの工程では、ＨＢｒ塩を溶解させ、場合によって遊離塩基形態を得、所望の塩を、適切な酸との析出によって得る。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に、還流温度などの高温で溶解させることによって、溶液を得る段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。あるいは、温度を上昇させない場合は、処理時間を長くする。特に、前記薬学的に許容可能な塩は、ＨＢｒ塩のβ形である。一実施形態では、前記溶媒は、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒から、例えば冷却することによって析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。特に、前記薬学的に許容可能な塩は、ＨＢｒ塩のβ形である。一実施形態では、前記溶媒は、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させた後、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供する。特に、前記薬学的に許容可能な塩は、β形などのＨＢｒ塩である。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、
ａ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールなどの、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に、例えば還流温度などの高温で溶解させることによって、溶液を得るステップと、
ｂ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、前記得られた溶液から、例えば冷却することによって、析出させるステップと、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒、特に、９０％を超えるなどの、８０％を超えるトルエンを含む、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させるステップと、
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ｃ）で得られた溶液から、例えば冷却することによって、析出させるステップと
を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩および特にＨＢｒ塩のβ形を製造するための方法を提供する。
【００２７】
ａ）で使用されるＨＢｒ塩が、大量の不純物を含有する場合には、ｂ）で得られたイソプロパノール溶媒和物を、６５％を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に、再溶解させた後、ｂ）に記載されているように析出させることが有益であり得る。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、上記の処理工程のうちの１つによって、直接得られる生成物に関する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、
ａ）８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールなどの、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒と、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒとをまたは１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、ＨＢｒの溶液とを混合し、場合によって、例えばその後、適切に加熱して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液を得るステップと、
ｂ）前記得られた溶液を冷却して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を析出させるステップと、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させるステップと、
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ｃ）で得られた溶液から、例えば冷却することによって、析出させるステップと
を含む、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩または１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液から、不純物を除去または低減する方法に関する。
【００３０】
特に、ｃ）で使用される溶媒和物を形成しない溶媒は、水、ＴＨＦ、キシレン、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトンおよびトルエンならびにこれらの混合物から選択される。特に、水と混合されたトルエン、特に、９０％（ｖ／ｖ）を超えるトルエンなどの、８０％（ｖ／ｖ）を超えるトルエンを含むものが挙げられる。
【００３１】
そのような不純物の例には、パラジウム（Ｐｄ）、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニル−スルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン（化合物１）、１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（化合物２）、１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（化合物３）および１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物が含まれる−図４〜６も参照のこと。パラジウムは、Ｐｄ触媒を使用することに起因する不純物である。「Ｐｄ」または「パラジウム」は、Ｐｄを含むすべての化合物を指すことが意図されている。化合物１は、Ｐｄによって触媒されるＮ−アリール結合形成が、両方のピペラジン窒素で起こる場合に生成される不純物である。化合物２および３は、対応する５−クロロ化合物または２，５−ジメチル化合物が混入している可能性のある２，４−ジメチルチオフェノール原料から持ち越された不純物である。ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物は、反応中にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することによって形成され得る。
【００３２】
本発明をさらに説明するのに、以下の記述が役立つであろう。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ（Ａ）を、反応器に投入する。イソプロパノール（１０〜１５Ｌ／ｋｇＡ）および水（０．３〜１．０Ｌ／ｋｇＡ）を加え、撹拌を開始する。混合物を加熱還流し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒ塩をすべて溶解させる。溶液を２０℃未満に冷却し、結晶（イソプロパノール溶媒和物）をろ過し、イソプロパノールで２回洗浄する（合計で、２．４〜２．６Ｌ／ｋｇＡ）。ウェットろ過ケーキを反応器に再投入し、トルエン（４〜６Ｌ／ｋｇＡ）を加える。ウェットろ過ケーキから、イソプロパノール／水を共沸蒸留して除去し、蒸留で失われたトルエンを水と一緒に加える（０．２〜０．３×Ａ）。混合物を加熱還流し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒをすべて溶解させる。溶液を２０℃未満に冷却し、結晶をろ過し、トルエンで２回洗浄する（合計で、１．０〜４．０Ｌ／ｋｇＡ）。結晶を高温で、例えば６０℃および真空で、乾燥させる。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形を得る。
【００３３】
例５に示されているように、本発明の精製方法は、より多くの不純物が低減または除去されるという点において、相当する再結晶方法に比べて優れている。よって、本発明の精製方法は、独自の、予測不可能な資質に恵まれている。
【００３４】
以上に説明されているように、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物は、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩を精製するための方法ステップにおいて有用である。
【００３５】
それ故に、一実施形態では、本発明は、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノール中に、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを含む溶液に関する。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物に関する。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、およそ６．４４、８．１３、８．７７および１０．４１（°２θ）でのＸＲＰＤ反射を有する、例えば図２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物に関する。
【００３８】
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を使用することのさらなる利点は、その処理特性に関するということが留意される。溶媒和物は静的ではないため、フィルター上での取り扱いが容易である。
【００３９】
本明細書に引用されているすべての文献は、特定の文書が本明細書における他の箇所において個別に組み込まれているかどうかに関わらず、各文献が参照によって組み込まれていることが個々におよび具体的に明記され、かつ本明細書において完全に説明されているのと同程度に（法律で認められている最大限の程度に）、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本発明を記載している状況における「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書において他に特に指示されない限り、または状況によって明らかに否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」というフレーズは、他に特に指示されない限り、本発明のまたは記載されている特定の態様の種々の化合物を指すものと理解されるべきである。
【００４１】
他に特に指示されない限り、本明細書において供与されているすべての正確な値は、対応する近似値の代表例である（例えば、特定の因数または測定値に関して供与されているすべての正確な例示的な値は、適切な場合には「約」に修飾されて、対応する近似的な測定値も供与しているものとみなすことができる）。
【００４２】
１つの要素または複数の要素に関して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する、本発明の任意の態様または態様についての、本明細書における説明は、他に特に明記されない限り、または状況によって明らかに否定されない限り、その特定の要素または複数の特定の要素「からなる」、「本質的に（そのような要素）からなる」または「（そのような要素）を実質的に含む」、本発明の類似の態様または態様に対する裏づけを提供することが意図されている（例えば、本明細書において、特定の要素を含むと記載されている組成物は、他に特に明記されない限り、または状況によって明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載しているものと理解されるべきである）。
【実施例】
【００４３】
分析方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００機器を使用して、５００．１３ＭＨｚで記録する。ジメチルスルホキシド（９９．８％Ｄ）を溶媒として使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部参照標準として使用する。
【００４４】
融点は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して測定する。装置は、融点が開始値となるように、５°／分で較正を行ったＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ−Ｑ１０００である。約２ｍｇのサンプルを、窒素気流下にて、ゆるく閉じたパンの中で５°／分で加熱する。
【００４５】
乾燥物質の溶媒／水含有量を推定するために使用される熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ−ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ−Ｑ５００を使用して行う。１〜１０ｍｇのサンプルを、窒素気流下にて、開いたパンの中で１０°／分で加熱する。
【００４６】
Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計を用い、ＣｕＫα１線を使用して測定した。サンプルは、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、２θ−範囲が５〜４０°の反射モードで測定した。回折データは、±０．１（°２θ）で表示されている。
【００４７】
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの純度は、Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘｙｌカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ粒子径を適用した、勾配逆相ＨＰＬＣ法を使用して測定した。精製水およびアセトニトリルからなる移動相を、トリフルオロ酢酸で酸性化した。流速１．０ｍＬ／分、カラムオーブン４０℃、注入量５０μＬ。ピーク面積は、ＵＶ検出を２２６ｎＭで行って定量した。
【００４８】
Ｐｄは、Ｖａｒｉａｎ Ｖｉｓｔａ ＰＲＯ ＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ原子発光分光法）を使用して、定量分析を行った。波長：３４０．４５８ｎｍ、３４２．１２２ｎｍ、３６０．９５５ｎｍ。
【００４９】
実施例１
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の調製−国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）の例４ｃを参照のこと
４９．５グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの無色油状物を、酢酸エチル５００ｍＬ中に溶解させ、４８％−ｗｔＨＢｒ（ａｑ）１８．５ｍＬを加えた。これを加えることによって、高粘度のスラリーが形成され、このスラリーを室温で一晩撹拌した。ろ過し、真空中（５０℃）で一晩乾燥させることによって、白色固体として、２９．６グラムの生成物を得た（４７％）。
【００５０】
ＮＭＲは構造に適合する。元素分析：５６．８６％Ｃ、７．３５％Ｎ、６．２４％Ｈ（１：１塩の理論値：５６．９９％Ｃ、７．３９％Ｎ、６．１１％Ｈ）
【００５１】
実施例２
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の特性決定−国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）の例４ｄを参照のこと
例１において調製された臭化水素酸塩のベータ形は、結晶質である（ＸＲＰＤ）−図１を参照のこと。ベータ形は、約２３１℃の融点を有する。ベータ形は、高い相対湿度に曝された場合に約０．６％の水を吸収し、水中において１．２ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【００５２】
実施例３
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物の調製
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ（２５ｇ）を、イソプロパノール（２５０ｍＬ）中で加熱することによって、高粘度の懸濁液が生じ、追加のイソプロパノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、この懸濁液を加熱還流して、溶液を得た。溶液をブランクろ過し（ｂｌａｎｋ ｆｉｌｔｅｒ）、氷浴上で冷却し、ろ過した。得られた生成物を、真空下で５０℃にて乾燥させた。
【００５３】
実施例４
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物の特性決定
例えば実施例３において調製されたイソプロパノール溶媒和物は、結晶質である（ＸＲＰＤ）−図２を参照のこと。ＴＧＡは、脱溶媒和が８０℃でゆっくりと開始し、脱溶媒和が１２０℃で完了することを示している。重量減少は、１２．２％であると測定された。ＤＳＣは、脱溶媒和に相当する吸熱を示している。脱溶媒和の後で、溶媒不含結晶塩を形成し、これは２２５℃で融解する。これは、加熱されたサンプルに関するＸＰＲＤによって、α形であることが示された（α形の定義については、国際公開第２００７／１４４００５号（特許文献２）を参照のこと）。次いで、α形は、一部再結晶し、２３０℃で融解する形態、恐らくβ形になる。ＴＧＡおよびＤＳＣのサーモグラムは、図３に示されている。
【００５４】
実施例５
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの精製
この実施例における、両方の方法のための出発物質は、化合物１（４．８％）、化合物２（０．１９％）および化合物３（０．１８％）を含有する１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒである。
【００５５】
イソプロパノール（４１２Ｌ）および水（１８Ｌ）の混合物中、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ（３３．１Ｋｇ）を加熱還流した。溶液を２０℃に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離し、イソプロパノール（８２Ｌ）で洗浄した。ウェットろ過ケーキを、イソプロパノール（３５３Ｌ）および水（１７Ｌ）の混合物中に、還流溶解させた。溶液を２０℃に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離し、イソプロパノール（７４Ｌ）で洗浄した。ウェットろ過ケーキを、トルエン（１３２Ｌ）および水（１３Ｌ）の混合物中に、８０℃で溶解させ、ブランクろ過した。水およびイソプロパノールを、反応器から留去し（５５Ｌ）、留出液が１０２℃に達した時に、蒸留を停止した。次いで、水（７Ｌ）を加え、溶液を２０℃にゆっくりと冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエン（７７Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。不純物の量は、化合物１については０．０５％未満、化合物２については０．０１５％未満、化合物３については０．０５％未満であった。
【００５６】
比較のために、出発物質も、以下の方法を使用して精製した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ１ｇを、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱還流した。次いで、水（０．６ｍＬ）を加え、溶液を加熱還流して、透明な溶液を得た。この溶液をおよそ２０℃に冷却し、次いで、氷浴上でさらに冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、真空オーブン中で乾燥させて得た（０．９ｇ）。不純物の量は、化合物１については４％、化合物については０．１５％、化合物３については０．１４％であった。
【００５７】
実施例６
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの精製
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒの、この実施例において使用されるバッチは、化合物１を含有していた（０．５％）。
【００５８】
イソプロパノール（１４２４Ｌ）および水（６４Ｌ）の混合物中、１１４ｋｇのＨＢｒ塩を加熱還流した。溶液を冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離した。溶媒和物を、トルエン（５１３Ｌ）および水（５０Ｌ）の混合物中に、８０℃で溶解させ、ブランクろ過した。水およびイソプロパノールを留去し、留出液が１０２℃に達した時に、蒸留を停止した。水（２７Ｌ）を加え、溶液を２０℃に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離した。ろ過ケーキを、トルエンで洗浄した。最終生成物の分析は、化合物１が０．０５％未満であることを示しており、ＸＲＤＰデータによって、β形が得られることが確認された。
【００５９】
実施例７
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒの製造および精製
窒素雰囲気下で、Ｐｄｄｂａ２（２１１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．０ｇ）、ピペラジン（２７．５ｇ）およびトルエン（１８５ｍＬ）を、室温にて、およそ３０分間撹拌した。この混合物に、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（１２ｍＬ）および２，４−ジメチルチオフェノール（１２．３ｍＬ）を加え、反応混合物をおよそ６０分間、加熱することなく撹拌した。次いで、反応混合物を５時間加熱還流し、次いで、水（７０ｍＬ）を加えた後、さらに５分間撹拌し、その後、相を分離した（温度６０Ｃ超）。トルエン相を、塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。温トルエン相に、臭化水素酸４８％（１６．２ｇ）を加え、種晶（ＨＢｒのβ形）を加え、溶液を冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエン（１６０ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキの乾燥サンプルの分析は、０．６４％の化合物１および７０ｐｐｍのＰｄを示した。ウェットろ過ケーキを、イソプロパノール（３４５ｍＬ）中、還流温度で加熱し、熱溶液をブランクろ過した。透明な溶液を室温未満に冷却し、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、ろ過によって単離し、イソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥させた。分析は、化合物１（０．０５％）および２ｐｐｍのＰｄを示した。
【００６０】
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物（１９．５ｇ）、トルエン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、還流温度に加熱し、水およびイソプロパノールを、蒸留によって除去した（２３ｍＬ）。トルエンを加え（２３ｍＬ）、温度を還流温度に上げ、その後、水（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温に冷却した。１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒを、ろ過によって単離し、冷トルエン（７０ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させた。分析は、化合物１が０．０５％未満および１ｐｐｍのＰｄを示した。ＸＲＤＰデータによって、β形が得られることが確認された。
【００６１】
実施例８
１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジン−ＨＢｒの製造および精製
１０００ｇのＰｄｄｂａ２、３６００〜４６００ｇのＢＩＮＡＰ、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２７０〜３１０ｋｇ、ピペラジン３６０〜４２０ｋｇおよびトルエン１３００〜１５００Ｌを反応器に投入し、混合物を少なくとも３０分間撹拌する。１−ブロモ−２−ヨードベンゼン２１０〜２１４ｋｇおよび２，４−ジメチルチオフェノール９９．５〜１００．５ｋｇを加え、得られた混合物を、２５℃未満で少なくとも６０分間撹拌する。少なくとも１３時間、温度を８０〜９５℃に上げる。混合物を冷却し、水１０００〜１２００Ｌを加え、相を分離する。トルエン相を、合計１０７０〜１１４０ｋｇの約１５％ＮａＣｌで数回洗浄する。１２６〜１２８ｋｇのＨＢｒ４８％および水４０〜４６Ｌを加え、完全に透明な溶液が得られるまで、混合物を加熱する。冷却することによって、表題化合物の粗結晶を得る。結晶をろ過によって単離し、結晶をトルエン１０００〜１２００Ｌおよび水４００〜７００Ｌで洗浄する。ろ過ケーキをイソプロパノール３０６３〜３１１２Ｌに溶解させ、得られた溶液をブランクろ過する。溶液を加熱し、２４７０〜２９６４Ｌを留去した後、イソプロパノール１４５７〜１５０７Ｌを加える。加熱することによって、完全に溶解させ、冷却することによって、イソプロパノール溶媒和物の結晶を得る。結晶をろ過によって単離した後、イソプロパノール８６５〜９１４Ｌで洗浄する。
【００６２】
２００ｋｇの１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、トルエン９８０〜１０２０Ｌおよび水４８〜５２Ｌに加える。加熱して結晶を溶解させ、溶液をブランクろ過する。溶液の蒸留を、蒸気温度が１０２℃を超えるまで行い、留出液の体積に等しい量のトルエンを加える。追加の水４８〜５２Ｌを加え、完全に溶解するまで液体を加熱する。冷却および種晶添加することによって、１−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのβ形の結晶を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に溶解させることによって、溶液を得る段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩のβ形である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を前記溶液から析出させる後続段階を含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒から析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩のβ形である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む、請求項６〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させた後、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
【請求項１１】
前記溶媒和物を形成しない溶媒が、水、ＴＨＦ、キシレン、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトンおよびトルエンならびにこれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒和物を形成しない溶媒が、８０％を超えるトルエンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な塩がＨＢｒ塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能な塩がＨＢｒ塩のβ形である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に溶解させることによって、溶液を得る段階、
ｂ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、前記得られた溶液から析出させる段階、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる段階、および
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ｃ）で得られた溶液から析出させる段階、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
段階ａ）における前記溶媒が、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含み、段階ｃ）における前記溶媒和物を形成しない溶媒が、８０％（ｖ／ｖ）を超えるトルエンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩のβ形である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒を、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒと、または１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液と混合して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液を得る段階、
ｂ）前記得られた溶液を冷却して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を析出させる段階、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる段階、および
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、段階ｃ）で得られた溶液から析出させる段階、
を含む、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒからまたは１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液から、不純物を除去または低減する方法。
【請求項２０】
前記不純物が、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンもしくはその塩；１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンもしくはその塩；１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンもしくはその塩；またはパラジウムから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノール中に、−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを含む溶液。
【請求項２２】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物である化合物。
【請求項２３】
およそ６．４４、８．１３、８．７７、１０．４１（°２θ）でのＸＲＰＤ反射を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
図２に示すようなＸＲＰＤを有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項１】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒ塩を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に溶解させることによって、溶液を得る段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩のβ形である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を前記溶液から析出させる後続段階を含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒から析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩のβ形である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む、請求項６〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させた後、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを析出させる段階を含む、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
【請求項１１】
前記溶媒和物を形成しない溶媒が、水、ＴＨＦ、キシレン、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトンおよびトルエンならびにこれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒和物を形成しない溶媒が、８０％を超えるトルエンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な塩がＨＢｒ塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能な塩がＨＢｒ塩のβ形である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒中に溶解させることによって、溶液を得る段階、
ｂ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、前記得られた溶液から析出させる段階、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる段階、および
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、ｃ）で得られた溶液から析出させる段階、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
段階ａ）における前記溶媒が、８５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含み、段階ｃ）における前記溶媒和物を形成しない溶媒が、８０％（ｖ／ｖ）を超えるトルエンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な塩が、ＨＢｒ塩のβ形である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒を、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒと、または１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液と混合して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液を得る段階、
ｂ）前記得られた溶液を冷却して、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物を析出させる段階、
ｃ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を、溶媒和物を形成しない溶媒中に溶解させる段階、および
ｄ）１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒを、段階ｃ）で得られた溶液から析出させる段階、
を含む、固体の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒからまたは１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒの溶液から、不純物を除去または低減する方法。
【請求項２０】
前記不純物が、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンもしくはその塩；１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンもしくはその塩；１−［２−（２，６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンもしくはその塩；またはパラジウムから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
６５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノール中に、−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを含む溶液。
【請求項２２】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−ＨＢｒイソプロパノール溶媒和物である化合物。
【請求項２３】
およそ６．４４、８．１３、８．７７、１０．４１（°２θ）でのＸＲＰＤ反射を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
図２に示すようなＸＲＰＤを有する、請求項２３に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１２−５１７９６１（Ｐ２０１２−５１７９６１Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９４３５（Ｐ２０１１−５４９４３５）
【出願日】平成２２年２月１６日（２０１０．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２０１０／０５００３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４２８５
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１６日（２０１０．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２０１０／０５００３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４２８５
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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