２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール生成抑制剤
【課題】 ２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成の抑制のために有用な医薬を提供すること。
【解決手段】 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤。
【解決手段】 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール生成抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セファゾリン（4-カルボキシ-3-[[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]メチル]-7β-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド]-3,4-ジデヒドロセファム）は、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール構造を分子内に有する抗生物質の一種である。セファゾリンを人体に投与すると代謝されて２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールが生成し、組織に存在することが報告されている（非特許文献１）。この２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールは、セファゾリンの副作用の原因の一つとなっている可能性がある。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００４】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献２；非特許文献３参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが、セファゾリンの代謝産物である２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成に及ぼす影響の検討については報告がない。
【０００５】
【特許文献１】特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】Drug Metabolism and Disposition, Vol.30, No.10, 1123-1128, 2002
【非特許文献２】Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997
【非特許文献３】Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成の抑制のために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、セファゾリンを投与した際に体内に生成する２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成量に及ぼす効果について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成量を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤が提供される。
【０００９】
好ましくは、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
【００１０】
本発明の別の局面によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬が提供される。
【００１１】
好ましくは、上記副作用はグルタミン酸のγ−カルボキシル化阻害に起因する副作用である。さらに好ましくは、上記副作用はビタミン欠乏症である。
【００１２】
本発明のさらに別の局面によれば、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。
【００１３】
上記医薬において、好ましくは、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
【００１４】
好ましくは、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物はセファゾリンである。
【００１５】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成を抑制する方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減する方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に投与する方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の側面によれば、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤の製造のための上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の側面によれば、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２０】
本発明のさらに別の側面によれば、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明の効果】
【００２１】
本発明による医薬は、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成を効果的に抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明により提供される２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬、並びに代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される医薬（本明細書中では、これらを総称して、本発明の医薬と略記する場合がある）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００２３】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００２４】
【化３】
【００２５】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００２７】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ1及びＲ2の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３３】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３４】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３５】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３６】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３７】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３８】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３９】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００４１】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００４２】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００４３】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００４４】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００４５】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００４６】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００４７】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与することができる。
【００４８】
本発明の医薬は、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の投与に先立って予防的に投与しておくこともできる。また、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の投与と同時に投与してもよいし、上記化合物の投与後に投与することもできる。
【００４９】
本発明の医薬の投与の対象者は、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物を投与される者である。代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の種類は特に限定されないが、一般的には、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール構造を分子内に有する化合物であり、例えば、セファゾリンなどが挙げられる。セファゾリンを投与すると、代謝されて２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールが生成し、これにより、グルタミン酸のγ−カルボキシル化阻害に起因する副作用が生じる可能性がある。このような副作用の具体例としては、ビタミン欠乏症などがある。本発明の医薬は、生体内における２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成を抑制することができるので、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の上記したような副作用を軽減するために使用することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００５１】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００５２】
試験例：
心虚血−再灌流状態となる心筋梗塞−経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）患者から経時的（入院時、ＰＴＣＡ時、６、１２、１８時間後、１日後、３日後、７日後、１３日後）に採血して血清サンプルを得た。なお、ＰＴＣＡ実施日から３〜５日間、抗生剤としてセファゾリン（セファメジン、藤沢薬品）を１回１ｇ、１日２回投与した。患者は、エダラボン投与群（３３名）と非投与群（１５名）に分けた。エダラボン投与群については、エダラボン（３０ｍｇ）を、再灌流直前に１０分間かけて１回投与した。非投与群には生理食塩水を投与した。
【００５３】
採取した血清サンプルをＨＰＬＣ−ＥＣＤで分析した結果、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールが検出された。これは、ＰＴＣＡの際に抗生剤として投与したセファゾリン由来の化合物と考えられる。
【００５４】
ヘパリン採血後、遠心分離（3,000rpm×１０分）し、得られた血漿50μlにメタノール200μlを加え、良く攪拌した。それを遠心分離（13,000rpm×３分）した上清10μlをHPLC-UV-ECDシステムにインジェクトし、以下の条件で測定することにより、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの血中濃度を経時的に測定した。
【００５５】
ポンプ：NANOSPACE SI-2（資生堂）
UV分光検出器：NANOSPACE SI-1（資生堂）
電気化学検出器：NANOSPACE SI-2（資生堂）
印加電圧：800mV
検出波長：300nm
カラム：SENSHU PAK N(CH3)2, 5 um, 4.6mm×250mm （センシュー化学）
移動相：メタノール／水＝８０／２０（v／v）（5.0mM酢酸アンモニウム，2.2mM酢酸）
流速：1.0mL/min
【００５６】
結果を図１〜図４に示す。図３及び図４の結果から、エダラボン投与群では、３日目における２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの血中濃度がエダラボン非投与群に対して有意に減少することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、エダラボン非投与群のＰＴＣＡ患者血漿中の２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の変化を示す。
【図２】図２は、エダラボン投与群のＰＴＣＡ患者血漿中の２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の変化を示す。
【図３】図３は、ＰＴＣＡ患者血漿中の２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の変化（平均値）を示す。図中、＋ＭＣＩはエダラボン投与群を示し、−ＭＣＩはエダラボン非投与群を示す。
【図４】図４は、ＰＴＣＡ患者血漿中の３日目における２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の比較を示す。図中、＋ＭＣＩはエダラボン投与群を示し、−ＭＣＩはエダラボン非投与群を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール生成抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セファゾリン（4-カルボキシ-3-[[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]メチル]-7β-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド]-3,4-ジデヒドロセファム）は、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール構造を分子内に有する抗生物質の一種である。セファゾリンを人体に投与すると代謝されて２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールが生成し、組織に存在することが報告されている（非特許文献１）。この２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールは、セファゾリンの副作用の原因の一つとなっている可能性がある。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００４】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献２；非特許文献３参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが、セファゾリンの代謝産物である２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成に及ぼす影響の検討については報告がない。
【０００５】
【特許文献１】特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】Drug Metabolism and Disposition, Vol.30, No.10, 1123-1128, 2002
【非特許文献２】Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997
【非特許文献３】Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成の抑制のために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、セファゾリンを投与した際に体内に生成する２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成量に及ぼす効果について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成量を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤が提供される。
【０００９】
好ましくは、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
【００１０】
本発明の別の局面によれば、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬が提供される。
【００１１】
好ましくは、上記副作用はグルタミン酸のγ−カルボキシル化阻害に起因する副作用である。さらに好ましくは、上記副作用はビタミン欠乏症である。
【００１２】
本発明のさらに別の局面によれば、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される、上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。
【００１３】
上記医薬において、好ましくは、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
【００１４】
好ましくは、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物はセファゾリンである。
【００１５】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成を抑制する方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減する方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に投与する方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の側面によれば、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤の製造のための上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の側面によれば、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２０】
本発明のさらに別の側面によれば、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明の効果】
【００２１】
本発明による医薬は、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成を効果的に抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明により提供される２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬、並びに代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される医薬（本明細書中では、これらを総称して、本発明の医薬と略記する場合がある）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００２３】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００２４】
【化３】
【００２５】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００２７】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ1及びＲ2の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３３】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３４】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３５】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３６】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３７】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３８】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３９】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００４１】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００４２】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００４３】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００４４】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００４５】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００４６】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００４７】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与することができる。
【００４８】
本発明の医薬は、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の投与に先立って予防的に投与しておくこともできる。また、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の投与と同時に投与してもよいし、上記化合物の投与後に投与することもできる。
【００４９】
本発明の医薬の投与の対象者は、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物を投与される者である。代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の種類は特に限定されないが、一般的には、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール構造を分子内に有する化合物であり、例えば、セファゾリンなどが挙げられる。セファゾリンを投与すると、代謝されて２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールが生成し、これにより、グルタミン酸のγ−カルボキシル化阻害に起因する副作用が生じる可能性がある。このような副作用の具体例としては、ビタミン欠乏症などがある。本発明の医薬は、生体内における２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成を抑制することができるので、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の上記したような副作用を軽減するために使用することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００５１】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００５２】
試験例：
心虚血−再灌流状態となる心筋梗塞−経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）患者から経時的（入院時、ＰＴＣＡ時、６、１２、１８時間後、１日後、３日後、７日後、１３日後）に採血して血清サンプルを得た。なお、ＰＴＣＡ実施日から３〜５日間、抗生剤としてセファゾリン（セファメジン、藤沢薬品）を１回１ｇ、１日２回投与した。患者は、エダラボン投与群（３３名）と非投与群（１５名）に分けた。エダラボン投与群については、エダラボン（３０ｍｇ）を、再灌流直前に１０分間かけて１回投与した。非投与群には生理食塩水を投与した。
【００５３】
採取した血清サンプルをＨＰＬＣ−ＥＣＤで分析した結果、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールが検出された。これは、ＰＴＣＡの際に抗生剤として投与したセファゾリン由来の化合物と考えられる。
【００５４】
ヘパリン採血後、遠心分離（3,000rpm×１０分）し、得られた血漿50μlにメタノール200μlを加え、良く攪拌した。それを遠心分離（13,000rpm×３分）した上清10μlをHPLC-UV-ECDシステムにインジェクトし、以下の条件で測定することにより、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの血中濃度を経時的に測定した。
【００５５】
ポンプ：NANOSPACE SI-2（資生堂）
UV分光検出器：NANOSPACE SI-1（資生堂）
電気化学検出器：NANOSPACE SI-2（資生堂）
印加電圧：800mV
検出波長：300nm
カラム：SENSHU PAK N(CH3)2, 5 um, 4.6mm×250mm （センシュー化学）
移動相：メタノール／水＝８０／２０（v／v）（5.0mM酢酸アンモニウム，2.2mM酢酸）
流速：1.0mL/min
【００５６】
結果を図１〜図４に示す。図３及び図４の結果から、エダラボン投与群では、３日目における２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの血中濃度がエダラボン非投与群に対して有意に減少することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、エダラボン非投与群のＰＴＣＡ患者血漿中の２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の変化を示す。
【図２】図２は、エダラボン投与群のＰＴＣＡ患者血漿中の２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の変化を示す。
【図３】図３は、ＰＴＣＡ患者血漿中の２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の変化（平均値）を示す。図中、＋ＭＣＩはエダラボン投与群を示し、−ＭＣＩはエダラボン非投与群を示す。
【図４】図４は、ＰＴＣＡ患者血漿中の３日目における２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの濃度の比較を示す。図中、＋ＭＣＩはエダラボン投与群を示し、−ＭＣＩはエダラボン非投与群を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１記載の生成抑制剤。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬。
【請求項４】
副作用がグルタミン酸のγ−カルボキシル化阻害に起因する副作用である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
副作用がビタミン欠乏症である、請求項３又は４に記載の医薬。
【請求項６】
代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される、下記式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項７】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項３から６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物がセファゾリンである、請求項３から７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールの生成抑制剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１記載の生成抑制剤。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物の副作用を軽減するための医薬。
【請求項４】
副作用がグルタミン酸のγ−カルボキシル化阻害に起因する副作用である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
副作用がビタミン欠乏症である、請求項３又は４に記載の医薬。
【請求項６】
代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物と組み合わせて、同時に、別々に、又は経時的に使用される、下記式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項７】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項３から６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
代謝物として２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオールを生成する化合物がセファゾリンである、請求項３から７のいずれか１項に記載の医薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００６−２９８７８６（Ｐ２００６−２９８７８６Ａ）
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１１９２８７（Ｐ２００５−１１９２８７）
【出願日】平成１７年４月１８日（２００５．４．１８）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１８日（２００５．４．１８）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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