３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの結晶形態
本発明は、例えば、移植に対して使用され得る、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩の新規結晶形態に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非結晶形態およびある結晶形態を含む３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩の特定の形態、これらの製造方法、このような非結晶および結晶形態を含む医薬組成物、および、温血動物、とりわけヒトの診断方法または、好ましくは、治療処置のためのこれらの使用、または、温血動物、とりわけヒトの診断方法または、好ましくは、治療処置において使用するための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンは、下記式
【化１】
により示され、ＷＯ２００２／３８５６１（実施例５６）（この全体の記載を出典明示により包含させる）から既知であり、該明細書に記載のとおりに合成できる。
【発明の概要】
【０００３】
今回、驚くべきことに、非結晶形態、結晶形態、例えば、多形または擬似多形、例えば、溶媒和物または水和物が、ある条件下でこの化合物の酢酸塩で見ることができることが見いだされ、それは以下で、例えば、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ結晶形態または溶媒和物形態ＳＡとして記載されており、そしてこれらは非常に有利な特性を有する。このような形態は改良された安定性および純度を示し、したがって、例えば、工場でより容易に取扱うことができ、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の医薬組成物の改良された製剤、例えば、高用量製剤のための新規の可能性を開く。
【０００４】
本発明の目的のために、“本発明の結晶”なる用語は非結晶形態、結晶形態、例えば、多形、および擬似多形、例えば、溶媒和物および水和物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を含む。本発明の結晶の例は形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態ＳＡである。
【０００５】
本発明は、非結晶形態、結晶形態、例えば、多形および擬似多形、例えば、溶媒和物および水和物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩、特に下記で定義する形態Ａ、Ｂ、形態ＳＡまたはそれらの混合物、好ましくは形態Ｂまたは形態Ａと形態Ｂの混合物を提供する。
【０００６】
非結晶および結晶形態の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩は、好ましくは本質的に純粋である。本発明において本質的に純粋なる用語は、関連物質の合計が１％未満、好ましくは０．７５％未満、より好ましくは０．５％未満であり、そして、残りの溶媒および水が１％未満、好ましくは０．７５％未満、より好ましくは０．５％未満、さらに好ましくは０．２５重量％未満であることを意味する。
【０００７】
さらなる好ましい態様において、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態は水和物ではなく、すなわち無水和物である。無水和物は、例えば、適当な条件下で一水和物の脱水により製造することができる。
【０００８】
本発明のさらなる好ましい態様において、無水である３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態、例えば、形態ＡまたはＢを提供する。
【０００９】
本発明のさらにさらなる好ましい態様において、例えば、溶媒、例えば、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノールまたは水（水和物）中で得られる３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の溶媒和物を提供する。特に本発明は、溶媒和物、例えば、一水和物形態である、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の水和物形態を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる好ましい態様において、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態、例えば、下記に記載する結晶形態Ａ、Ｂ、ＣまたはＤまたはそれらの混合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩無水和物の形態ＡのＸ線回折像を示す。Ｘ線粉末回折パターンをＣｕＫアルファ放射線源を有するＢｒｕｋｅｒ ＳＴＯＥ装置を使用して測定する。
【図２】図２は形態ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘを使用して２つのＫＢｒプレート間のヌジョール法で記録する。サンプルをＡＴＲ（全反射減衰法）サンプリング装置を使用して試験する。
【図３】図３は形態ＡのＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００装置を使用して記録する。
【図４】図４は形態Ａの顕微鏡図を示す。
【図５】図５は３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩無水和物の形態ＢのＸ線回折像を示す。Ｘ線像において、回折角を横軸（ｘ軸）にプロットし、ピーク強度を縦軸（ｙ軸）にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをＣｕＫアルファ放射線源を有するＢｒｕｋｅｒ ＳＴＯＥ装置を使用して測定する。
【図６】図６は形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘを使用して２つのＫＢｒプレート間のヌジョール法で記録する。サンプルをＡＴＲ（全反射減衰法）サンプリング装置を使用して試験する。
【図７】図７は形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００装置を使用して記録する。
【図８】図８は形態Ｂの顕微鏡図を示す。
【図９】図９は非結晶形態のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】図１０は非結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１１】図１１は非結晶形態のＦＴ−ＲＡＭＡＮスペクトルを示す。
【００１２】
形態Ｂ
形態Ｂは、８０％ｒ．ｈで最大０．７％の水吸収であってわずかに吸湿性である。
表１
【表１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：形態Ｂの溶融開始温度は約２２０℃、例えば、約１９０℃である。
【００１３】
形態Ｂの図１に示されているＸ線回折パターンを、特に重要な回折ピークの一覧を表２に要約する。
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）は約９．７°２θ角で強い回折ピークを示す。
表２
【表２】
【００１４】
形態Ｂは下記の主なＩＲバンドにより特徴付けることができる：主なＩＲバンド：１７５４；１７１１；１１５７４；１４８６；１４６２；１３７８；１２４８；１０８６；９７６；７７０；７２３；６６１；６２２ｃｍ−１。
【００１５】
形態Ｂは下記の主なラマンバンドにより特徴付けることができる：３０６４；１７５４；１７１１；１６２５；１５７４；１４８５、１４４５；１３８８；１３３４；１３０９；１２４６；１２１２；６６４；６４５ｃｍ−１
形態Ｂは橙色である。
【００１６】
形態Ａ
形態Ａの溶融開始温度は約１８０℃、例えば、１８２℃である。
形態Ａの図４に示されているＸ線回折パターンを表３に要約する。ＸＲＰＤは約２１．５°２θ、例えば、２１．４°２θで強い回折ピークを示す。
表３
【表３】
【００１７】
形態Ａは特に下記のＸＲＰＤ回折ピークの少なくとも１つにより形態Ｂと区別できる：約１１．６°、約１２．０°および約２１．５°２θ。
【００１８】
形態Ａは下記の主なＩＲバンドにより特徴付けることができる：１７５７；１７１０；１６３１；１５５２；１３７８；１１４５；１０８４；１００５；９７９；７７７；７５０、６６０；６４２；６２３ｃｍ−１。
【００１９】
形態Ａは下記の主なラマンバンドにより特徴付けることができる：３０７６；１７５６；１６３２；１５１；１４９５；１３８０；１３４７；１３１０；１２４９；１２２２；６６０；６４３；２５５ｃｍ−１。
形態Ａは黄色である。
【００２０】
好ましい態様において、下記の主なＩＲバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：１７１１；１１５７４；１４８６；１４６２；１３７８；１２４８；１０８６；９７６；７７０；７２３；６６１；６２２ｃｍ−１。
【００２１】
さらなる好ましい態様において、下記の主なラマンバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：３０６４；１７５４；１７１１；１６２５；１５７４；１４８５、１４４５；１３８８；１３３４；１３０９；１２４６；１２１２；６６４；６４５ｃｍ−１。
【００２２】
さらにさらなる好ましい態様において、下記の主なＩＲバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：１７５７；１７１０；１６３１；１５５２；１３７８；１１４５；１０８４；１００５；９７９；７７７；７５０、６６０；６４２；６２３ｃｍ−１。
【００２３】
さらなる好ましい態様において、下記の主なラマンバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：３０７６；１７５６；１６３２；１５１；１４９５；１３８０；１３４７；１３１０；１２４９；１２２２；６６０；６４３；２５５ｃｍ−１。
【００２４】
非結晶
非結晶形態の溶融開始温度は約１００から約１１０℃である。
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の非結晶形態は橙色である。
形態Ｃ
Ｘ線回折パターン：
【表４】
【００２５】
形態Ｄ
Ｘ線回折パターン：
【表５】
【００２６】
本発明は、また、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の溶液を形成し、沈殿または再結晶化により溶液から酢酸塩を結晶化する工程を含む本発明の結晶の製造方法を含む。特に、本発明の結晶の製造方法は、遊離形態の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを酢酸と反応させ、反応混合物から得られた塩を回収する工程、そして適当な不活性溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、２−プロパノール、酢酸ｉ−プロピル、トルエン、Ｅ９５、または例えば、７５／２５ｖｏｌ％または５０／５０ｖｏｌ％のＥｔＡＣ／エタノール混合物中で反応させる工程を含む。好ましい溶媒はアセトンである。
【００２７】
本発明では、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶化方法を提供する。結晶を形成する正確な条件は、現在、経験的に決定されており、実施例１から８に記載されている結晶化条件を含む、多くの方法が実際に適当である。
【００２８】
結晶化誘導条件は、通常、適当な結晶化誘導溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、またはｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、２−プロパノール、酢酸ｉ−プロピル、トルエン、Ｅ９５、または、例えば、７５／２５ｖｏｌ％または５０／５０ｖｏｌ％のＥｔＡＣ／エタノール混合物の使用を含む。好ましくは、溶媒は、アセトン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、２−プロパノール、酢酸ｉ−プロピル、トルエン、および、例えば、７５／２５ｖｏｌ％または５０／５０ｖｏｌ％のＥｔＡＣ／エタノール混合物である。好都合には、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを、環境温度で溶媒に溶解させる。該溶液は、溶媒に３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの何らかの１種以上の非結晶形態およびその溶媒和物、例えば、水和物を溶解することにより製造できる。次に結晶は、遊離塩基から塩の変換により形成でき、結晶化は約０℃から４０℃、好ましくは環境温度で実施する。
【００２９】
溶解および結晶化を種々の慣用の方法によって実施できる。例えば、遊離塩基を環境温度で高溶解性であるが酢酸塩のみ同じ温度で難溶性である溶媒または溶媒の混合物に溶解させることができる。高温で遊離塩基を溶解し、次に冷却し、塩形成後でも、酢酸塩の結晶を溶液から結晶化できる。３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンが、好ましくは、少なくとも１０重量％の量で２０℃で高溶解性である良溶媒、および、好ましくは多くて約０．１重量％の量で２０℃で非常に難溶性である貧溶媒を含む混合溶媒もまた使用できるが、混合物からの結晶化は、通常、少なくとも約０℃の低温で、選択された溶媒混合物を使用して可能である。
【００３０】
便宜的には、結晶物質の“種晶”を、結晶化を誘導するため溶液に加えることができる。
【００３１】
さらに、結晶形態Ａから結晶形態Ｂへの変換、例えば、形態Ａから形態Ｂを製造するための方法を提供する。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態、例えば、無水形態は、高結晶化度を有する。
結晶形態は、本明細書において、他の形態を多くても約０．５％（ｗ／ｗ）、例えば多くても約０．１％（ｗ／ｗ）で含むとき、“高結晶化度”を有する、または“結晶学的に純粋”であると定義する。したがって、例えば“結晶学的に純粋な形態ＡまたはＢ”は、約０．５％（ｗ／ｗ）以下、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）以下の他の結晶学的形態および／または非結晶形態を含む。
【００３３】
１つの局面において、本発明は有効量の本発明の結晶、例えば、形態Ａ、形態Ｂまたはそれらの混合物、好ましくは実質的に純粋な形態の形態Ｂを含む医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、このような組成物は、例えば、少なくとも５０ｍｇ、好ましくは少なくとも１００ｍｇ、より好ましくは少なくとも２５０ｍｇの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩および適当な医薬担体または希釈剤を含む高用量製剤である。さらに好ましい例とは、このような組成物が、例えば、０．５ｍｇから２０００ｍｇの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩および適当な医薬担体または希釈剤を含む経口製剤である。
【００３４】
本発明の結晶は、したがって、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管損傷による血管閉塞、例えば、血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えば、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、例えば、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショックもしくは外傷性ショックの処置および／または予防に有効である。本発明の結晶は、また、Ｔ細胞介在急性もしくは慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病およびそれらの関連障害、呼吸器系疾患、例えば、喘息性もしくは炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、免疫介在性疾患もしくは障害の皮膚症状、炎症性および過増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらに湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防に有効である。
【００３５】
上記にしたがって、本発明はさらに下記の局面を提供する：
−本発明の結晶、例えば、非結晶形態、結晶形態、例えば、形態Ａまたは形態Ｂ、または擬似結晶形態、例えば、形態ＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物；
−医薬として使用するための本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡ、好ましくは形態Ａ、Ｂまたはそれらの混合物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩；
−薬物の製造において使用するための本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡ、好ましくは形態Ａ、Ｂまたはそれらの混合物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩；
−上記の方法により製造される、本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩；
−治療可能な疾患、例えば、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための薬物の製造における本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の使用；および
−治療有効量の本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、ＢまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための方法。
【００３６】
本発明の結晶、例えば、形態ＡまたはＢは、単一の活性成分として、または、例えば、同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、または、炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のための免疫調節レジメンの他の薬剤または他の抗炎症性剤と一緒に投与できる。例えば、それらはシクロスポリン、またはアスコマイシンまたはそれらの免疫抑制性類似体または誘導体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；リンパ球ホーミング誘導剤、例えば、ＦＴＹ７２０；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節剤化合物、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、例えば、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分または非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合するその変異体を有する、例えば、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ ６８６２９と呼ばれる）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えば、ｍＡｂｓまたはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の結晶形態、例えば、形態ＡまたはＢは、また、例えば、癌処置において、抗増殖剤、例えば、化学療法剤と、または糖尿病治療において抗糖尿病剤と共に投与してもよい。
【００３７】
上記にしたがって、本発明はさらに下記の局面を提供する：
−治療有効量の本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩および第２の薬物の、例えば、同時のまたは連続しての共投与を含む上記方法であって、該第２の薬物が、例えば、上記のとおりの免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗増殖性または抗糖尿病剤である方法。
−ａ）本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩、およびｂ）免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗増殖性および抗糖尿病剤から選択される少なくとも１種の第２の薬物を含む、治療組合せ、例えばキット。成分ａ）および成分ｂ）は同時にまたは連続して使用され得る。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００３８】
本発明の好ましい結晶形態は、例えば、形態Ｂまたは形態Ａ、より好ましくは形態Ｂである。
【００３９】
本発明の非結晶および結晶形態は、本発明の範囲を限定しない説明である下記実施例により合成される。
【実施例】
【００４０】
実施例１：
多形Ａの製造
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アセトアミド（４．７ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および３−インドールグリオキシル酸メチルエステル（４．３５ｍｇ、１．３当量）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解する。懸濁液にＴＨＦ（４６．５ｇ、５．１当量）中のｔ−ＢｕＯＫの２０％溶液を−５℃で滴下する。混合物を０−５℃で８時間撹拌し、変換をＰＳＣによりチェックする。変換完了後、反応混合物を１０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸（５ｇ）の混合物でクエンチする。次に水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で抽出し、次に４０ｍｌの残量まで濃縮する。残った酢酸エチル（５０ｍｌ）に加え、次に留去する。この製造方法を４回行う。蒸留残渣（４０ｍｌ）にエタノール（３０ｍｌ）を加える。赤色の溶液を７０℃に３０分にわたって温め、酢酸（４ｇ）を加える。種晶を入れた後、反応物を７０℃で９０分撹拌する。混合物を３０℃に６０分にわたり冷却し、さらに３０分撹拌し、２０℃に９０分にわたって冷却する。２０℃で１４時間後、懸濁液を濾過し、ＴＢＭＥ（１５ｍｌ）で１回およびＴＢＭＥ（１３．５ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）混合物で１回洗浄する。５０℃で減圧下で２時間乾燥後、生成物を８７．７％の収率で橙色の結晶固体として得る。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.92 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.29 (br s, 1H), 12.01 (br s, 1H)。
【００４１】
実施例２：
多形Ａである酢酸塩の合成：
４０ｍｇの固体の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを０．７５ｍｌの２−プロパノールに懸濁し、混合物を５０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を０．１ｍｌの２−プロパノールに溶解し、薬物溶液に滴下する。混合物を５０℃で１から２時間撹拌し、この間に酢酸塩が黄色の粉末として沈殿する。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の２−プロパノール（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４２】
実施例３：
多形Ｂである酢酸塩の合成：
２２０ｍｇの固体の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを２．５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、懸濁液を５０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を０．２５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、薬物混合物に滴下する。混合物を５０℃で１から２時間撹拌し、この間に酢酸塩が橙色の粉末として沈殿する。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の酢酸エチル（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４３】
実施例４：
形態Ａから形態Ｂへの変換
２５．０ｇの形態Ａの固体−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を２００ｍｌの７５／２５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸エチル／エタノール混合物に懸濁し、６５℃まで加熱する。３０ｍｌの脱イオン化水を添加し、固体を溶解し、１００ｍｌの酢酸エチルをこの温度で加え、透明な溶液を得、これを次に６５℃から５℃に冷却した。冷却後、最初に５０ｍｌの酢酸エチルを４１℃で、さらに５０ｍｌの酢酸エチルを１４℃で加え、溶液にこの温度で０．５ｇの形態Ｂの固体−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を種晶として入れる。濃い橙色の懸濁液を５℃で得、１０から１２時間この温度で撹拌し続ける：固体を濾過により回収し、ケーキを３０ｍｌの７５／２５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の酢酸エチル／エタノール混合物で洗浄する。橙色の粉末を４０℃で真空下（５ｍｂａｒ）で１０から１２時間乾燥させ、多形Ｂに対応するＸＲＤパターンを示す橙色固体として−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩１４．４ｇを得る。
【００４４】
実施例５：
多形Ｃである酢酸塩の合成：
４０ｍｇの固体のＡＥＢ０７１を０．７５ｍｌのメタノールに懸濁し、混合物を４０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を０．１ｍｌのメタノールに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を環境温度に冷却し、一晩撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量のメタノール（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４５】
実施例６：
多形Ｄである酢酸塩の合成：
４０ｍｇの固体のＡＥＢ０７１を０．７５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、混合物を４０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸および２０μＬｔのメタノール（酢酸エチルに対して２．２％ｖｖ）を０．１ｍｌの酢酸エチルに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を４０℃で１から２時間撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の酢酸エチル（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４６】
実施例７：
多形ＳＡである酢酸塩アセトン溶媒和物の合成：
４０ｍｇの固体の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを０．７５ｍｌのアセトンに懸濁し、ほぼ透明な溶液を環境温度で得る。当モルの酢酸を０．１ｍｌのアセトンに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を環境温度で１から２時間撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。固体を真空濾過により回収し、次に少量のアセトン（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４７】
実施例８：
非結晶形態の合成：
４ｇの固体の形態Ｂの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を４００ｍｌのアセトンに溶解し、噴霧乾燥する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非結晶形態およびある結晶形態を含む３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩の特定の形態、これらの製造方法、このような非結晶および結晶形態を含む医薬組成物、および、温血動物、とりわけヒトの診断方法または、好ましくは、治療処置のためのこれらの使用、または、温血動物、とりわけヒトの診断方法または、好ましくは、治療処置において使用するための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンは、下記式
【化１】
により示され、ＷＯ２００２／３８５６１（実施例５６）（この全体の記載を出典明示により包含させる）から既知であり、該明細書に記載のとおりに合成できる。
【発明の概要】
【０００３】
今回、驚くべきことに、非結晶形態、結晶形態、例えば、多形または擬似多形、例えば、溶媒和物または水和物が、ある条件下でこの化合物の酢酸塩で見ることができることが見いだされ、それは以下で、例えば、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ結晶形態または溶媒和物形態ＳＡとして記載されており、そしてこれらは非常に有利な特性を有する。このような形態は改良された安定性および純度を示し、したがって、例えば、工場でより容易に取扱うことができ、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の医薬組成物の改良された製剤、例えば、高用量製剤のための新規の可能性を開く。
【０００４】
本発明の目的のために、“本発明の結晶”なる用語は非結晶形態、結晶形態、例えば、多形、および擬似多形、例えば、溶媒和物および水和物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を含む。本発明の結晶の例は形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態ＳＡである。
【０００５】
本発明は、非結晶形態、結晶形態、例えば、多形および擬似多形、例えば、溶媒和物および水和物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩、特に下記で定義する形態Ａ、Ｂ、形態ＳＡまたはそれらの混合物、好ましくは形態Ｂまたは形態Ａと形態Ｂの混合物を提供する。
【０００６】
非結晶および結晶形態の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩は、好ましくは本質的に純粋である。本発明において本質的に純粋なる用語は、関連物質の合計が１％未満、好ましくは０．７５％未満、より好ましくは０．５％未満であり、そして、残りの溶媒および水が１％未満、好ましくは０．７５％未満、より好ましくは０．５％未満、さらに好ましくは０．２５重量％未満であることを意味する。
【０００７】
さらなる好ましい態様において、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態は水和物ではなく、すなわち無水和物である。無水和物は、例えば、適当な条件下で一水和物の脱水により製造することができる。
【０００８】
本発明のさらなる好ましい態様において、無水である３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態、例えば、形態ＡまたはＢを提供する。
【０００９】
本発明のさらにさらなる好ましい態様において、例えば、溶媒、例えば、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノールまたは水（水和物）中で得られる３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の溶媒和物を提供する。特に本発明は、溶媒和物、例えば、一水和物形態である、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の水和物形態を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる好ましい態様において、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態、例えば、下記に記載する結晶形態Ａ、Ｂ、ＣまたはＤまたはそれらの混合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩無水和物の形態ＡのＸ線回折像を示す。Ｘ線粉末回折パターンをＣｕＫアルファ放射線源を有するＢｒｕｋｅｒ ＳＴＯＥ装置を使用して測定する。
【図２】図２は形態ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘを使用して２つのＫＢｒプレート間のヌジョール法で記録する。サンプルをＡＴＲ（全反射減衰法）サンプリング装置を使用して試験する。
【図３】図３は形態ＡのＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００装置を使用して記録する。
【図４】図４は形態Ａの顕微鏡図を示す。
【図５】図５は３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩無水和物の形態ＢのＸ線回折像を示す。Ｘ線像において、回折角を横軸（ｘ軸）にプロットし、ピーク強度を縦軸（ｙ軸）にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンをＣｕＫアルファ放射線源を有するＢｒｕｋｅｒ ＳＴＯＥ装置を使用して測定する。
【図６】図６は形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘを使用して２つのＫＢｒプレート間のヌジョール法で記録する。サンプルをＡＴＲ（全反射減衰法）サンプリング装置を使用して試験する。
【図７】図７は形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００装置を使用して記録する。
【図８】図８は形態Ｂの顕微鏡図を示す。
【図９】図９は非結晶形態のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】図１０は非結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１１】図１１は非結晶形態のＦＴ−ＲＡＭＡＮスペクトルを示す。
【００１２】
形態Ｂ
形態Ｂは、８０％ｒ．ｈで最大０．７％の水吸収であってわずかに吸湿性である。
表１
【表１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：形態Ｂの溶融開始温度は約２２０℃、例えば、約１９０℃である。
【００１３】
形態Ｂの図１に示されているＸ線回折パターンを、特に重要な回折ピークの一覧を表２に要約する。
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）は約９．７°２θ角で強い回折ピークを示す。
表２
【表２】
【００１４】
形態Ｂは下記の主なＩＲバンドにより特徴付けることができる：主なＩＲバンド：１７５４；１７１１；１１５７４；１４８６；１４６２；１３７８；１２４８；１０８６；９７６；７７０；７２３；６６１；６２２ｃｍ−１。
【００１５】
形態Ｂは下記の主なラマンバンドにより特徴付けることができる：３０６４；１７５４；１７１１；１６２５；１５７４；１４８５、１４４５；１３８８；１３３４；１３０９；１２４６；１２１２；６６４；６４５ｃｍ−１
形態Ｂは橙色である。
【００１６】
形態Ａ
形態Ａの溶融開始温度は約１８０℃、例えば、１８２℃である。
形態Ａの図４に示されているＸ線回折パターンを表３に要約する。ＸＲＰＤは約２１．５°２θ、例えば、２１．４°２θで強い回折ピークを示す。
表３
【表３】
【００１７】
形態Ａは特に下記のＸＲＰＤ回折ピークの少なくとも１つにより形態Ｂと区別できる：約１１．６°、約１２．０°および約２１．５°２θ。
【００１８】
形態Ａは下記の主なＩＲバンドにより特徴付けることができる：１７５７；１７１０；１６３１；１５５２；１３７８；１１４５；１０８４；１００５；９７９；７７７；７５０、６６０；６４２；６２３ｃｍ−１。
【００１９】
形態Ａは下記の主なラマンバンドにより特徴付けることができる：３０７６；１７５６；１６３２；１５１；１４９５；１３８０；１３４７；１３１０；１２４９；１２２２；６６０；６４３；２５５ｃｍ−１。
形態Ａは黄色である。
【００２０】
好ましい態様において、下記の主なＩＲバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：１７１１；１１５７４；１４８６；１４６２；１３７８；１２４８；１０８６；９７６；７７０；７２３；６６１；６２２ｃｍ−１。
【００２１】
さらなる好ましい態様において、下記の主なラマンバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：３０６４；１７５４；１７１１；１６２５；１５７４；１４８５、１４４５；１３８８；１３３４；１３０９；１２４６；１２１２；６６４；６４５ｃｍ−１。
【００２２】
さらにさらなる好ましい態様において、下記の主なＩＲバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：１７５７；１７１０；１６３１；１５５２；１３７８；１１４５；１０８４；１００５；９７９；７７７；７５０、６６０；６４２；６２３ｃｍ−１。
【００２３】
さらなる好ましい態様において、下記の主なラマンバンドの少なくとも１つを示す結晶形態を提供する：３０７６；１７５６；１６３２；１５１；１４９５；１３８０；１３４７；１３１０；１２４９；１２２２；６６０；６４３；２５５ｃｍ−１。
【００２４】
非結晶
非結晶形態の溶融開始温度は約１００から約１１０℃である。
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の非結晶形態は橙色である。
形態Ｃ
Ｘ線回折パターン：
【表４】
【００２５】
形態Ｄ
Ｘ線回折パターン：
【表５】
【００２６】
本発明は、また、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の溶液を形成し、沈殿または再結晶化により溶液から酢酸塩を結晶化する工程を含む本発明の結晶の製造方法を含む。特に、本発明の結晶の製造方法は、遊離形態の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを酢酸と反応させ、反応混合物から得られた塩を回収する工程、そして適当な不活性溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、２−プロパノール、酢酸ｉ−プロピル、トルエン、Ｅ９５、または例えば、７５／２５ｖｏｌ％または５０／５０ｖｏｌ％のＥｔＡＣ／エタノール混合物中で反応させる工程を含む。好ましい溶媒はアセトンである。
【００２７】
本発明では、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶化方法を提供する。結晶を形成する正確な条件は、現在、経験的に決定されており、実施例１から８に記載されている結晶化条件を含む、多くの方法が実際に適当である。
【００２８】
結晶化誘導条件は、通常、適当な結晶化誘導溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、またはｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、２−プロパノール、酢酸ｉ−プロピル、トルエン、Ｅ９５、または、例えば、７５／２５ｖｏｌ％または５０／５０ｖｏｌ％のＥｔＡＣ／エタノール混合物の使用を含む。好ましくは、溶媒は、アセトン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、２−プロパノール、酢酸ｉ−プロピル、トルエン、および、例えば、７５／２５ｖｏｌ％または５０／５０ｖｏｌ％のＥｔＡＣ／エタノール混合物である。好都合には、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを、環境温度で溶媒に溶解させる。該溶液は、溶媒に３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの何らかの１種以上の非結晶形態およびその溶媒和物、例えば、水和物を溶解することにより製造できる。次に結晶は、遊離塩基から塩の変換により形成でき、結晶化は約０℃から４０℃、好ましくは環境温度で実施する。
【００２９】
溶解および結晶化を種々の慣用の方法によって実施できる。例えば、遊離塩基を環境温度で高溶解性であるが酢酸塩のみ同じ温度で難溶性である溶媒または溶媒の混合物に溶解させることができる。高温で遊離塩基を溶解し、次に冷却し、塩形成後でも、酢酸塩の結晶を溶液から結晶化できる。３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンが、好ましくは、少なくとも１０重量％の量で２０℃で高溶解性である良溶媒、および、好ましくは多くて約０．１重量％の量で２０℃で非常に難溶性である貧溶媒を含む混合溶媒もまた使用できるが、混合物からの結晶化は、通常、少なくとも約０℃の低温で、選択された溶媒混合物を使用して可能である。
【００３０】
便宜的には、結晶物質の“種晶”を、結晶化を誘導するため溶液に加えることができる。
【００３１】
さらに、結晶形態Ａから結晶形態Ｂへの変換、例えば、形態Ａから形態Ｂを製造するための方法を提供する。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態、例えば、無水形態は、高結晶化度を有する。
結晶形態は、本明細書において、他の形態を多くても約０．５％（ｗ／ｗ）、例えば多くても約０．１％（ｗ／ｗ）で含むとき、“高結晶化度”を有する、または“結晶学的に純粋”であると定義する。したがって、例えば“結晶学的に純粋な形態ＡまたはＢ”は、約０．５％（ｗ／ｗ）以下、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）以下の他の結晶学的形態および／または非結晶形態を含む。
【００３３】
１つの局面において、本発明は有効量の本発明の結晶、例えば、形態Ａ、形態Ｂまたはそれらの混合物、好ましくは実質的に純粋な形態の形態Ｂを含む医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、このような組成物は、例えば、少なくとも５０ｍｇ、好ましくは少なくとも１００ｍｇ、より好ましくは少なくとも２５０ｍｇの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩および適当な医薬担体または希釈剤を含む高用量製剤である。さらに好ましい例とは、このような組成物が、例えば、０．５ｍｇから２０００ｍｇの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩および適当な医薬担体または希釈剤を含む経口製剤である。
【００３４】
本発明の結晶は、したがって、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管損傷による血管閉塞、例えば、血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えば、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、例えば、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショックもしくは外傷性ショックの処置および／または予防に有効である。本発明の結晶は、また、Ｔ細胞介在急性もしくは慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病およびそれらの関連障害、呼吸器系疾患、例えば、喘息性もしくは炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、免疫介在性疾患もしくは障害の皮膚症状、炎症性および過増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらに湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防に有効である。
【００３５】
上記にしたがって、本発明はさらに下記の局面を提供する：
−本発明の結晶、例えば、非結晶形態、結晶形態、例えば、形態Ａまたは形態Ｂ、または擬似結晶形態、例えば、形態ＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物；
−医薬として使用するための本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡ、好ましくは形態Ａ、Ｂまたはそれらの混合物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩；
−薬物の製造において使用するための本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡ、好ましくは形態Ａ、Ｂまたはそれらの混合物の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩；
−上記の方法により製造される、本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩；
−治療可能な疾患、例えば、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための薬物の製造における本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の使用；および
−治療有効量の本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、ＢまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための方法。
【００３６】
本発明の結晶、例えば、形態ＡまたはＢは、単一の活性成分として、または、例えば、同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、または、炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のための免疫調節レジメンの他の薬剤または他の抗炎症性剤と一緒に投与できる。例えば、それらはシクロスポリン、またはアスコマイシンまたはそれらの免疫抑制性類似体または誘導体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；リンパ球ホーミング誘導剤、例えば、ＦＴＹ７２０；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節剤化合物、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、例えば、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分または非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合するその変異体を有する、例えば、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ ６８６２９と呼ばれる）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えば、ｍＡｂｓまたはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の結晶形態、例えば、形態ＡまたはＢは、また、例えば、癌処置において、抗増殖剤、例えば、化学療法剤と、または糖尿病治療において抗糖尿病剤と共に投与してもよい。
【００３７】
上記にしたがって、本発明はさらに下記の局面を提供する：
−治療有効量の本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩および第２の薬物の、例えば、同時のまたは連続しての共投与を含む上記方法であって、該第２の薬物が、例えば、上記のとおりの免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗増殖性または抗糖尿病剤である方法。
−ａ）本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＳＡの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩、およびｂ）免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗増殖性および抗糖尿病剤から選択される少なくとも１種の第２の薬物を含む、治療組合せ、例えばキット。成分ａ）および成分ｂ）は同時にまたは連続して使用され得る。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００３８】
本発明の好ましい結晶形態は、例えば、形態Ｂまたは形態Ａ、より好ましくは形態Ｂである。
【００３９】
本発明の非結晶および結晶形態は、本発明の範囲を限定しない説明である下記実施例により合成される。
【実施例】
【００４０】
実施例１：
多形Ａの製造
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アセトアミド（４．７ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および３−インドールグリオキシル酸メチルエステル（４．３５ｍｇ、１．３当量）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解する。懸濁液にＴＨＦ（４６．５ｇ、５．１当量）中のｔ−ＢｕＯＫの２０％溶液を−５℃で滴下する。混合物を０−５℃で８時間撹拌し、変換をＰＳＣによりチェックする。変換完了後、反応混合物を１０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸（５ｇ）の混合物でクエンチする。次に水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で抽出し、次に４０ｍｌの残量まで濃縮する。残った酢酸エチル（５０ｍｌ）に加え、次に留去する。この製造方法を４回行う。蒸留残渣（４０ｍｌ）にエタノール（３０ｍｌ）を加える。赤色の溶液を７０℃に３０分にわたって温め、酢酸（４ｇ）を加える。種晶を入れた後、反応物を７０℃で９０分撹拌する。混合物を３０℃に６０分にわたり冷却し、さらに３０分撹拌し、２０℃に９０分にわたって冷却する。２０℃で１４時間後、懸濁液を濾過し、ＴＢＭＥ（１５ｍｌ）で１回およびＴＢＭＥ（１３．５ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）混合物で１回洗浄する。５０℃で減圧下で２時間乾燥後、生成物を８７．７％の収率で橙色の結晶固体として得る。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.92 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.29 (br s, 1H), 12.01 (br s, 1H)。
【００４１】
実施例２：
多形Ａである酢酸塩の合成：
４０ｍｇの固体の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを０．７５ｍｌの２−プロパノールに懸濁し、混合物を５０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を０．１ｍｌの２−プロパノールに溶解し、薬物溶液に滴下する。混合物を５０℃で１から２時間撹拌し、この間に酢酸塩が黄色の粉末として沈殿する。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の２−プロパノール（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４２】
実施例３：
多形Ｂである酢酸塩の合成：
２２０ｍｇの固体の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを２．５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、懸濁液を５０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を０．２５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、薬物混合物に滴下する。混合物を５０℃で１から２時間撹拌し、この間に酢酸塩が橙色の粉末として沈殿する。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の酢酸エチル（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４３】
実施例４：
形態Ａから形態Ｂへの変換
２５．０ｇの形態Ａの固体−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を２００ｍｌの７５／２５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸エチル／エタノール混合物に懸濁し、６５℃まで加熱する。３０ｍｌの脱イオン化水を添加し、固体を溶解し、１００ｍｌの酢酸エチルをこの温度で加え、透明な溶液を得、これを次に６５℃から５℃に冷却した。冷却後、最初に５０ｍｌの酢酸エチルを４１℃で、さらに５０ｍｌの酢酸エチルを１４℃で加え、溶液にこの温度で０．５ｇの形態Ｂの固体−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を種晶として入れる。濃い橙色の懸濁液を５℃で得、１０から１２時間この温度で撹拌し続ける：固体を濾過により回収し、ケーキを３０ｍｌの７５／２５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の酢酸エチル／エタノール混合物で洗浄する。橙色の粉末を４０℃で真空下（５ｍｂａｒ）で１０から１２時間乾燥させ、多形Ｂに対応するＸＲＤパターンを示す橙色固体として−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩１４．４ｇを得る。
【００４４】
実施例５：
多形Ｃである酢酸塩の合成：
４０ｍｇの固体のＡＥＢ０７１を０．７５ｍｌのメタノールに懸濁し、混合物を４０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を０．１ｍｌのメタノールに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を環境温度に冷却し、一晩撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量のメタノール（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４５】
実施例６：
多形Ｄである酢酸塩の合成：
４０ｍｇの固体のＡＥＢ０７１を０．７５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、混合物を４０℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸および２０μＬｔのメタノール（酢酸エチルに対して２．２％ｖｖ）を０．１ｍｌの酢酸エチルに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を４０℃で１から２時間撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の酢酸エチル（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４６】
実施例７：
多形ＳＡである酢酸塩アセトン溶媒和物の合成：
４０ｍｇの固体の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンを０．７５ｍｌのアセトンに懸濁し、ほぼ透明な溶液を環境温度で得る。当モルの酢酸を０．１ｍｌのアセトンに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を環境温度で１から２時間撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。固体を真空濾過により回収し、次に少量のアセトン（２×０．２５ｍｌ）で洗浄する。
【００４７】
実施例８：
非結晶形態の合成：
４ｇの固体の形態Ｂの３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩を４００ｍｌのアセトンに溶解し、噴霧乾燥する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態。
【請求項２】
無水和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
形態Ａ、形態Ｂ、形態ＳＡまたはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
約９．７°の角度２θで強い回折ピークを示す、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項５】
約２１．５°の角度２θで強い回折ピークを示す、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項６】
溶媒和物または水和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
高結晶化度を有する、請求項１から６のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項８】
本質的に純粋な形態の請求項１から７のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項９】
臓器または組織の同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応のような、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置のための薬理学的薬物の製造のための、請求項１から８のいずれかに記載の結晶形態またはそれらの混合物の使用。
【請求項１０】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の溶液を形成し、沈殿または再結晶化により溶液から酢酸塩を結晶化させることを含む、請求項１から８のいずれかに記載の結晶形態の製造方法。
【請求項１】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の結晶形態。
【請求項２】
無水和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
形態Ａ、形態Ｂ、形態ＳＡまたはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
約９．７°の角度２θで強い回折ピークを示す、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項５】
約２１．５°の角度２θで強い回折ピークを示す、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項６】
溶媒和物または水和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
高結晶化度を有する、請求項１から６のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項８】
本質的に純粋な形態の請求項１から７のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項９】
臓器または組織の同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応のような、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置のための薬理学的薬物の製造のための、請求項１から８のいずれかに記載の結晶形態またはそれらの混合物の使用。
【請求項１０】
３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン酢酸塩の溶液を形成し、沈殿または再結晶化により溶液から酢酸塩を結晶化させることを含む、請求項１から８のいずれかに記載の結晶形態の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５０６９２７（Ｐ２０１０−５０６９２７Ａ）
【公表日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３３７７（Ｐ２００９−５３３３７７）
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２２４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１４４０
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２２４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１４４０
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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