３−Ｏ−アルキル−５，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｌ−アスコルビン酸の製造方法および５，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｌ−アスコルビン酸の製造方法
【課題】工業的に有利な３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法の提供。
【解決手段】 L−アスコルビン酸とアセトンとを酸触媒下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【解決手段】 L−アスコルビン酸とアセトンとを酸触媒下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法および５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法に関し、さらに詳しくは、酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを反
応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程
と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸と
アルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法、および酸性化合物を
触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを２,２−ジメトキシプロパンの存在下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造することを特徴とする５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸は、優れた抗酸化作用
、ラジカル捕捉作用を有し、L−アスコルビン酸に比べ脂溶性および安定性の大きいアス
コルビン酸誘導体である。３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸は、制ガン作用、抗炎
症作用、冠動脈保護作用などの多くの生物活性作用を示すことが知られている。その他３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸は、紫外線保護作用、育毛作用なども示し、３−Ｏ
−エチル−L−アスコルビン酸は、これらの作用を目的にして化粧品に配合されて、実用
に供されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
この３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸の製造原料として、下記式（２）で示され
る３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸は極めて有用である。このため３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法については、これまで数多くの研究結果が報告されている。
【０００５】
【化２】
【０００６】
従来の３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の主な製造方法は、L−アスコルビン酸（下記式（３））とアセトンとを酸触媒の存在下で
反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸（下記式（４））を合成する第１工程と、この５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を分離精製した後、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはジメチルホルムアミド（DMF）中で
炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムの存在の下、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を臭化アルキルなどのアルキル化剤と反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を得る第２工程とからなる方法であった（特許文献１、２、３、非特許文献１、２、３）。すなわちこの方法は、反応中間生成物である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を一旦反応系から分離し、新たな溶媒に溶解し直してから、後段の反応を行うという、２つの反応系を必要とする方法であった。
【０００７】
【化３】
【０００８】
【化４】
【０００９】
この従来の方法には次のような問題点があった。
第１の問題点は、第１工程において、L−アスコルビン酸とアセトンとを反応させると
きに使用する酸触媒の量が、通常の反応で使用される触媒量に比較してけた違いに多いことである。ここで使用される酸触媒としては、塩化亜鉛（特許文献４）、五塩化アンチモ
ン（特許文献５）、発煙硫酸（特許文献６）、濃硫酸（特許文献７）、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（特許文献８）、硫酸銅（非特許文献４）、塩化アセチル（非特許文献５,６）、ｐ−トルエンスルホン酸（非特許文献７）などの多種類の酸性化合物が報告さ
れている。しかし上記方法で使用される酸触媒の使用量は、L−アスコルビン酸１モルに
対して０．３モル以上、場合によっては２〜６モル以上というように例外なく極めて多い。
【００１０】
このため第１工程の反応液は強い酸性状態にあるので、塩基存在下で行う必要のある第２工程をこの反応液中で行うことは困難であり、前述のように５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を一旦反応液から分離して、第１工程とは異なる反応系で第２工程を行うことが余儀なくされた。また第１工程の反応液から析出する５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶中には多量の酸性化合物が混在することになるので、この結晶を濾取し、冷アセトンで十分に洗浄して酸性化合物を除去するという操作をする必要があった。しかもこの洗浄のみでは酸性化合物を完全に除去することはできないので、この５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶の保存中に残存する酸性化合物により５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸が分解を起こすという不都合が生じていた。
【００１１】
第２の問題点は、第２工程において溶媒として高沸点で高価格のジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミドを使用するので、工業的な製造方法としては、経済上も操作上も不利であるという点である。第２工程でこれらの溶媒を使用するのは、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムの存在の下で生成する５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸のナトリウム塩またはカリウム塩の溶解度を高めるために必要だからである。
【特許文献１】米国特許第５０６１８１２号
【特許文献２】特開昭５８−５７３７３g号公報
【特許文献３】特開平１−２,２８９７７号公報
【特許文献４】特開昭５８−１３１９７８号公報
【特許文献５】特開昭６０−６９０７９号公報
【特許文献６】特開平２,２８６６９３号公報
【特許文献７】特開平４−２９９８９号公報
【特許文献８】特開平７−１７９８９号公報
【非特許文献１】Y.Nihro et al.,J.Med.Chem.１９９１，３４，２１５２
【非特許文献２】Y.Nihro et al.,J.Med.Chem.１９９２，３５，１６１８
【非特許文献３】K.Morisaki et al.,Chem.Pharm.Bull.１９９６，６９，７２５
【非特許文献４】J.S.Brimacombe et al.,Carbohydr.Res.１９７５，４５，４５
【非特許文献５】K.G.A.Jackson et al.,Can.J.chem.１９６９，４７，２４９８
【非特許文献６】M.E.Jung et al.,J.Am.chem.Soc.１９８０，１０２，６３０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は従来の３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法および５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法が有する上記問題点を解決することを目的とする。
【００１３】
すなわち本発明の課題は、L−アスコルビン酸とアセトンとを酸触媒下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工
程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−
メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、反応中間体の分離精製を不要にするなど簡便で、収率が良く、経済的で、操作性の優れた３−Ｏ−アルキル−５,６
−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法を提供することである。
【００１４】
また本発明の課題は、高純度の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を高収率で製造することのできる５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記課題を解決するための本発明は、酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とア
セトンとを反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アル
キル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法である。
【００１６】
この発明の好適な態様として、第2工程が、第1工程で得られた反応液に塩基およびアルキル化剤を添加して行われる。
また上記課題を解決するための本発明は、酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸
とアセトンとを２,２−ジメトキシプロパンの存在下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造することを特徴とする５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることにより酸触媒の使用量を大幅に減少させることができる。このため第１工程の反応液から、酸性化合物等の不純物の含有量が少なく、純度の高い５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶が得られる。したがってこの結晶を、精製することなく、第２工程に用いることができるので、反応工程が簡便になる。また第１工程の反応液は強い酸性状態にはないので、この反応液を少量のアルカリで中和することができる。このため中和した反応液に塩基を添加して第２工程を行うことができる。このため本発明によれば、反応中間体である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を分離精製する必要がなくなり、第1工程と第2工程とを同一の反応液系で行うことができるので、反応工程が極めて簡便になる。
【００１８】
本発明によれば、第1工程と第2工程とを同一の反応液系で行うことにより、第2工程で
高沸点であり高価格であるDMSOまたはDMFなどの溶媒を使用する必要がなくなり、工業的
な製造方法として、経済上も操作上も有利となる。
【００１９】
本発明によれば、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることで、第１工程の反応が定量的に進行するようになるので、反応中間体である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率が高くなる。この結果、工業的に満足することのできる３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率を得ることができる。
【００２０】
また本発明によれば、高純度の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、L−アスコルビン酸とアセトンとを酸触媒下で反応させて５,６−Ｏ−(１−
メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデ
ン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われる３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法である。
−(１)第1工程
本発明は、第1工程における酸触媒下でのL−アスコルビン酸とアセトンとの反応を、２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行うことに特徴を有する。２,２−ジメトキシプロパンは、下記式（５）で示される構造を有する化合物である。
【００２２】
【化５】
【００２３】
この第1工程は、たとえば次のように行われる。L−アスコルビン酸のアセトン懸濁液を調整し、これに２,２−ジメトキシプロパンを加えた後、この懸濁液を攪拌しながら酸触
媒である酸性化合物をこの懸濁液に滴下し、一定時間攪拌を続行する。そうすると反応中間体である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸が白色結晶として析出する。
【００２４】
このように第1工程を２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行うと、酸触媒の使用量を大幅に減少させることができる。このため析出する５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−L−アスコルビン酸の結晶中に混入する酸触媒の量が低減し、高純度の５,６−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶が得られる。またL−アスコルビン酸と
アセトンとの反応が定量的に進行し、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率が高くなる。
【００２５】
２,２−ジメトキシプロパンの添加量としては、L−アスコルビン酸１モルに対して０．１モル以上であると上記の２,２−ジメトキシプロパンの添加効果が好適に発現され、好
ましくは０．３〜２モルであり、さらに好ましくは０．５〜１．０モルである。
【００２６】
第1工程で使用する酸触媒である酸性化合物としては、前記背景技術で示した化合物、
並びにメタンスルホン酸および塩化チオニル等を挙げることができる。酸触媒の添加量としては、L−アスコルビン酸１モルに対して０．００５〜０．０５モルであり、より好ま
しくは０．０１〜０．０３モルである。２,２−ジメトキシプロパンを使用しない従来の
方法においては、前述の通り酸触媒の使用量は、L−アスコルビン酸１モルに対して０．
３モル以上、場合によっては２〜６モル以上であるから、本発明の方法では、酸触媒の使用量を従来法に比較し１/６から１/100以下に減少させることができる。
【００２７】
第1工程における反応温度としては、室温からアセトンの還流温度までが好適である。
反応時間としては、還流温度では1時間程度で十分であり、室温では２〜３時間が好適で
ある。
（２）第2工程
本発明の第2工程は、従来の方法と同様に、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶を分離精製して、これを溶媒に溶解させ、塩基の存在下で、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸をアルキル化剤と反応させることによっても行うことができる。
【００２８】
この場合の第２工程の条件は、従来法と同様であり，たとえば溶媒としては、ＤＭＳＯまたはDMF等を挙げることができ、塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン等の3級アミン並びにナトリウム
メトキシド等を挙げることができ、アルキル化剤としては臭化アルキルおよびヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル並びに硫酸ジアルキル等を挙げることができる。
【００２９】
従来の方法がこのように第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−
アスコルビン酸の結晶を分離精製した上で、第1工程とは異なる反応系で第2工程を行うのは、第1工程の反応液が極めて高濃度の酸性化合物を含んでいるので、これを中和するの
に要するアルカリ量も極めて多量となって、中和した後の反応液中には極めて多量の夾雑物が存在することになり、この反応液中で第2工程の反応を行うことが事実上困難である
こと、および第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン
酸の結晶中には未反応のアスコルビン酸が含有されており、この結晶をそのまま第2工程
の反応に用いることが困難であることを理由とする。
【００３０】
しかし本発明の第1工程の反応液に含有される酸性化合物は、上記の通り低濃度である
ので、この反応液は少量のアルカリで中和することができる。このため本発明においては、中和した後の反応液中に存在する夾雑物は少量であり、この反応液中で第2工程の反応
を行うことが可能である。また第1工程の反応液中の酸性化合物が低濃度であることから
、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)− L−アスコルビン酸の結晶中に含有されている酸性化合物はわずかであり、この結晶は高純度であるので、この結晶を精製せずにそのまま第2工程の反応に用いることが可能である。
【００３１】
このため本発明の第2工程は、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−L−アスコルビン酸の結晶を分離精製することなく、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデ
ン)−L−アスコルビン酸の結晶を含む第1工程で得られた反応液をそのまま第2工程に用いることができる。したがって本発明では、第２工程でＤＭＳＯ等の新たな溶媒を使用する必要がなく、第１工程で得られたアセトン溶媒中で引き続き第２工程を行うことができる。つまり本発明では第2工程を、第1工程で得られた反応液に塩基およびアルキル化剤を添加して行うことができる。
【００３２】
このような第2工程は、たとえば次のように行うことができる。
第1工程で生成した５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶を
含む反応液に塩基を加え、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸のトリアルキルアンモニウム塩またはナトリウム塩等を生成させる。この反応液にアルキル化剤を添加することにより、３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる。
【００３３】
この第２工程で使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン等の3級アミン並びにナトリウムメト
キシド等を挙げることができる。塩基の添加量としては、L−アスコルビン酸１モルに対
して１〜１．５モルが好ましい。
【００３４】
第２工程で使用されるアルキル化剤としては、臭化アルキルおよびヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキ並びに硫酸ジアルキル等を挙げることができる。アルキル化剤の添加量としては、、L−アスコ
ルビン酸１モルに対して１〜１．５モルが好ましい。
【００３５】
第２工程における反応温度としては、室温からアセトンの還流温度までが好適である。反応時間としては、還流温度では1〜２時間、室温では３〜５時間が好適である。
本発明の第1工程では、前述のようにL−アスコルビン酸とアセトンとの反応が定量的に進行し、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率が高くなることから、第2工程においても３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−
アスコルビン酸が高収率で得られる。さらに上記のように第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を分離精製することなく第2工程を行うことにより、分離精製によるロスがなくなり、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエ
チリデン)−L−アスコルビン酸を１００％第2工程に利用することができるので、さらに
３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸が高収率で得られる。
【００３６】
このようにして得られた３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸は、第2工程の反応液からアセトンを留去した後、得られた固形物を酢酸
エチルに溶解し、水洗後、酢酸エチルを留去することにより粗結晶として得られる。この粗結晶は、少量の２，３−O−ジアルキル−５,６−(１−メチルエチリデン)−L−アスコ
ルビン酸を含有するが、３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸の製造にはそのまま使用
することができる。また必要に応じて酢酸エチル−へキサンなどから再結晶により精製することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例１および比較例１，２により、本発明である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法（すなわち上記第１工程）を具体的に説明する。これらの試験は、Ｊｕｎｇら（非特許文献６）の方法に若干の変更を加えて行ったものである。また実施例２により、本発明である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法の詳細な実施方法および結果を、実施例３および４により、本発明である３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法の詳細な実施方法および結果を説明する。融点は、第１５改正日本薬局方、一般試験法融点測定法（２００６年）に基づき測定した。
（比較例１）
L−アスコルビン酸１０ｇ（５,６８×１０-2モル）とアセトン４０ｍｌとの混合液に、攪拌しながら室温で塩化アセチル１ｍｌ（１．４１×１０-2モル）を加え、このまま１７時間攪拌した。生成した結晶を少量採り、少量のアセトンで洗い、融点を測定したところ、２０１〜２０３℃で分解した。この反応液にトリエチルアミン２．８５ｇ（２．８２×１０-2モル）を加えて中和し、アセトン１５０ｍｌを加えてやや加温し、結晶を溶解させた。この溶液を濾過したところ、０．６２ｇの不溶物が得られた。ＴＬＣにより、この不溶物はL−アスコルビン酸であることが確認された。
（比較例２）
使用する塩化アセチルを０．１ｍｌ（１．４１×１０-3モル）、トリエチルアミンを０．２９ｇ（２．８２×１０-3モル）にしたこと以外は、比較例１と同様に処理した。生成した結晶の融点は１９０〜１９２℃（分解）であり、不溶物であるL−アスコルビン酸は
６．０ｇ得られた。
（実施例１）
L−アスコルビン酸とアセトンとの混合液に２,２−ジメトキシプロパンを７．０ｍｌ
（５,６８×１０-2モル）添加したこと以外は、比較例２と同様に処理した。生成した結
晶の融点は２０９〜２１０℃（分解）であった。生成した結晶を溶解させてＴＬＣ（ＳｉＯ2：メタノール/クロロホルム＝１/１）を行ったところ、単一スポットが得られた。ま
た不溶物は得られなかった。
【００３８】
以上のように、２,２−ジメトキシプロパンを添加せず、酸触媒である塩化アセチルを
モル比でL−アスコルビン酸の約１/４０しか使用しなかった比較例２では、未反応のL−
アスコルビン酸が６．０ｇも得られ、反応率が極めて低いことがわかった。また５,６−
Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の精製物の融点は２１３〜２１３．５
℃（分解）であり、比較例２で生成した結晶の融点はこれと比較して約２０℃も低いことから、この結晶は純度がかなり低く、相当量の不純物を含んでいることがわかった。
【００３９】
２,２−ジメトキシプロパンを添加せず、酸触媒である塩化アセチルをモル比でL−アスコルビン酸の約１/４も使用した比較例１では、未反応のL−アスコルビン酸の量が比較例２の場合の約１/１０であり、反応率は比較例２よりはかなり高かったが、定量的な反応
には至っていないことがわかった。比較例１で生成した結晶の融点は、精製物の融点と比較して約１０℃低いことから、この結晶は、比較例２の結晶よりは純度が高いが、なお相当量の不純物を含んでいることがわかった。
【００４０】
これに対し、２,２−ジメトキシプロパンを添加した実施例１では、塩化アセチルをモ
ル比でL−アスコルビン酸の約１/４０しか使用しなかったのもかかわらず、未反応のL−
アスコルビン酸は確認されず、反応がほぼ定量的に行われていることがわかった。実施例１で生成した結晶の融点は、精製物の融点と大きな差はなく、この結晶は５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の純度がかなり高いことがわかった。
【００４１】
このように酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造するときに２,２−ジメトキシプロパンを添加すると、酸触媒量を大幅に減少させても反応がほぼ定量的に進行し、しかも純度の高い５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶が高収率で得られることがわかった。
（実施例２）５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の合成
L−アスコルビン酸１７６．１ｇ（１モル）とアセトン９００ｍｌ（１０．５モル）と
の混合液に、２,２−ジメトキシプロパン１２３ｍｌ（１モル）を加え、攪拌しながらメ
タンスルホン酸２．４ｇ（２．５×１０-2モル）を滴下した。４０℃で２時間反応後、トリエチルアミン２．５ｇ（２．５×１０-2モル）でこの反応液を中和した。反応液を氷水で冷却し、析出した白色結晶を濾取して、冷アセトンで洗浄した。このようにして融点２０８．５〜２０９．５℃（分解）の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の第１結晶を１８５．５ｇ（収率８５．８％）得た。濾液を約１５０ｍｌに濃縮した後、氷冷し、析出した結晶を濾取して、冷アセトンで洗浄した。このようにして融点２０９〜２１０℃（分解）の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の第２結晶を２２．２５ｇ（収率１０．３％）得た。第１結晶と第２結晶との合計で２０７．７５ｇ（収率９６．１％）を得た。これらの結晶をアセトン−へキサンより再結晶し、融点２１３〜２１３．５℃（分解）の白色針状晶を得た。
【００４２】
以下、この結晶の元素分析結果および1H-NMR分析結果を示す。
元素分析：C9H12O6 ．理論値：C,５０．００；H,５．６０、実測値：C,５０．１１；H,５．５９
1H-NMR（３００MHz、CＤ3ＯＤ）δ：１．３５（３H,ｓ, アセトナイド）、１．３７（３H,ｓ,アセトナイド）、４．０６（１H,ｄｄ,J＝６．４，８．５Hz、６−ＣＨ）、４．２０（１H,ｄｄ,J＝６．８，８．５Hz、６−ＣＨ）、４．３６（１H,ｄｔ,J＝３．１，６．６
Hz、５−ＣＨ）、４．７０（１H,ｄ,J＝３．１Hz、４−ＣＨ）、４．８９（２H,ｂｓ,Ｏ
Ｈ）
（実施例３）３−Ｏ−エチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の合成
L−アスコルビン酸４４．０３ｇ（２．５×１０-1モル）、アセトン２１５ｍｌ（２．
５モル）および２,２−ジメトキシプロパン３１ｍｌ（２．５×１０-1モル）の混合物に
室温で攪拌しながら塩化チオニル０．７４ｇ（６．２５×１０-3モル）を加え、２時間反応させた。次に反応温度を５０℃に高め、４Ｎ−ＣＨ3OＮaのメタノール溶液６５,６ｍｌ（２．６２５×１０-1モル）およびメタノール５０ｍｌを攪拌しながら滴下し、続いてメタンスルホン酸エチル３１ｇ（２．５×１０-1モル）を加え、２時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解させた。この溶液を１００ｍｌずつの水で２回洗浄した後、この溶液に無水硫酸ナトリウムおよびシリカゲル５ｇを加え、この溶液を乾燥させた。この溶液から溶媒を留去させ、黄白色の固体５０．９２ｇ（収率８３．４％）を得た。この固体の融点は、９３〜１０４℃であった。
【００４３】
この固体は、３−Ｏ−エチル−L−アスコルビン酸の製造に十分使用できるが、副生成
物として２,３−Ｏ−ジエチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン
酸を若干量含むので、再結晶により精製した。この固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、３−Ｏ−エチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を、融点１０８〜１０９℃の白色針状晶として４１．０３ｇ（収率６７．２％）得た。
以下、この結晶の元素分析結果および1H-NMR分析結果を示す。
元素分析：C11H16O6 ．理論値：C,５４．０９；H,６．６０、実測値：C,５４．００；H,
６．６２
1H-NMR（３００MHz、CＤ3ＯＤ）δ：１．３５（３H,ｓ, アセトナイド）、１．３６（３H,ｓ,アセトナイド）、１．３９（３H,ｔ, J＝７．０Hz、OCH2ＣＨ3）、４．０３（１H,ｄｄ,J＝６．４，８．4Hz、６−ＣＨ）、４．１９（１H,ｄｄ,J＝７．０，８．５Hz、６−
ＣＨ）、４．３３（１H,ｄｔ,J＝２．９，６．８Hz、５−ＣＨ）、４．５６（２H,ｑ,J＝７．０Hz、OCH2ＣＨ3）、４．６７（１H,ｄ,J＝２．８Hz、４−ＣＨ）、４．８８（１H,
ｓ,ＯＨ）
（実施例４）３−Ｏ−メチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の合成
L−アスコルビン酸５．２８ｇ（３×１０-2モル）、アセトン２６ｍｌ（３×１０-1モ
ル）および２,２−ジメトキシプロパン３．７ｍｌ（３×１０-2モル）の混合物に４０℃
で攪拌しながら濃硫酸０．１ｇ（１×１０-3モル）を加え、２時間反応させた。次にトリエチルアミン３．２４ｇ(３．２×１０-2モル)を加え、続いて硫酸ジメチル３．７８ｇ（３×１０-2モル）を加えて、２時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解させた。この溶液を２０ｍｌずつの水で２回洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、融点１１７〜１１８℃の３−Ｏ−メチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の白色固体を４．７７ｇ（収率６８．８％）得た。
【００４４】
以下、この白色固体の元素分析結果および1H-NMR分析結果を示す。
元素分析：C10H14O6 ．理論値：C,５２．１７；H,６．１３、実測値：C,５２,２４；H,６．００
1H-NMR（３００MHz、CＤＣl3）δ：１．３７（３H,ｓ, アセトナイド）、１．４０（３H,ｓ,アセトナイド）、４．０３（１H,ｄｄ,J＝６．８，８．６Hz、６−ＣＨ）、４．１５
（１H,ｄｄ,J＝６．７，８．６Hz、６−ＣＨ）、４．１９（３H,ｓ, OCH3）、４．２８（１H,ｄｔ,J＝３．６，６．６Hz、５−ＣＨ）、４．５６（１H,ｄ,J＝３．６Hz）、５．７８（１H,ｂｓ,ＯＨ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法および５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法に関し、さらに詳しくは、酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを反
応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程
と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸と
アルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法、および酸性化合物を
触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを２,２−ジメトキシプロパンの存在下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造することを特徴とする５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸は、優れた抗酸化作用
、ラジカル捕捉作用を有し、L−アスコルビン酸に比べ脂溶性および安定性の大きいアス
コルビン酸誘導体である。３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸は、制ガン作用、抗炎
症作用、冠動脈保護作用などの多くの生物活性作用を示すことが知られている。その他３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸は、紫外線保護作用、育毛作用なども示し、３−Ｏ
−エチル−L−アスコルビン酸は、これらの作用を目的にして化粧品に配合されて、実用
に供されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
この３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸の製造原料として、下記式（２）で示され
る３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸は極めて有用である。このため３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法については、これまで数多くの研究結果が報告されている。
【０００５】
【化２】
【０００６】
従来の３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の主な製造方法は、L−アスコルビン酸（下記式（３））とアセトンとを酸触媒の存在下で
反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸（下記式（４））を合成する第１工程と、この５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を分離精製した後、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはジメチルホルムアミド（DMF）中で
炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムの存在の下、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を臭化アルキルなどのアルキル化剤と反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を得る第２工程とからなる方法であった（特許文献１、２、３、非特許文献１、２、３）。すなわちこの方法は、反応中間生成物である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を一旦反応系から分離し、新たな溶媒に溶解し直してから、後段の反応を行うという、２つの反応系を必要とする方法であった。
【０００７】
【化３】
【０００８】
【化４】
【０００９】
この従来の方法には次のような問題点があった。
第１の問題点は、第１工程において、L−アスコルビン酸とアセトンとを反応させると
きに使用する酸触媒の量が、通常の反応で使用される触媒量に比較してけた違いに多いことである。ここで使用される酸触媒としては、塩化亜鉛（特許文献４）、五塩化アンチモ
ン（特許文献５）、発煙硫酸（特許文献６）、濃硫酸（特許文献７）、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（特許文献８）、硫酸銅（非特許文献４）、塩化アセチル（非特許文献５,６）、ｐ−トルエンスルホン酸（非特許文献７）などの多種類の酸性化合物が報告さ
れている。しかし上記方法で使用される酸触媒の使用量は、L−アスコルビン酸１モルに
対して０．３モル以上、場合によっては２〜６モル以上というように例外なく極めて多い。
【００１０】
このため第１工程の反応液は強い酸性状態にあるので、塩基存在下で行う必要のある第２工程をこの反応液中で行うことは困難であり、前述のように５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を一旦反応液から分離して、第１工程とは異なる反応系で第２工程を行うことが余儀なくされた。また第１工程の反応液から析出する５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶中には多量の酸性化合物が混在することになるので、この結晶を濾取し、冷アセトンで十分に洗浄して酸性化合物を除去するという操作をする必要があった。しかもこの洗浄のみでは酸性化合物を完全に除去することはできないので、この５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶の保存中に残存する酸性化合物により５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸が分解を起こすという不都合が生じていた。
【００１１】
第２の問題点は、第２工程において溶媒として高沸点で高価格のジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミドを使用するので、工業的な製造方法としては、経済上も操作上も不利であるという点である。第２工程でこれらの溶媒を使用するのは、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムの存在の下で生成する５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸のナトリウム塩またはカリウム塩の溶解度を高めるために必要だからである。
【特許文献１】米国特許第５０６１８１２号
【特許文献２】特開昭５８−５７３７３g号公報
【特許文献３】特開平１−２,２８９７７号公報
【特許文献４】特開昭５８−１３１９７８号公報
【特許文献５】特開昭６０−６９０７９号公報
【特許文献６】特開平２,２８６６９３号公報
【特許文献７】特開平４−２９９８９号公報
【特許文献８】特開平７−１７９８９号公報
【非特許文献１】Y.Nihro et al.,J.Med.Chem.１９９１，３４，２１５２
【非特許文献２】Y.Nihro et al.,J.Med.Chem.１９９２，３５，１６１８
【非特許文献３】K.Morisaki et al.,Chem.Pharm.Bull.１９９６，６９，７２５
【非特許文献４】J.S.Brimacombe et al.,Carbohydr.Res.１９７５，４５，４５
【非特許文献５】K.G.A.Jackson et al.,Can.J.chem.１９６９，４７，２４９８
【非特許文献６】M.E.Jung et al.,J.Am.chem.Soc.１９８０，１０２，６３０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は従来の３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法および５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法が有する上記問題点を解決することを目的とする。
【００１３】
すなわち本発明の課題は、L−アスコルビン酸とアセトンとを酸触媒下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工
程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−
メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、反応中間体の分離精製を不要にするなど簡便で、収率が良く、経済的で、操作性の優れた３−Ｏ−アルキル−５,６
−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法を提供することである。
【００１４】
また本発明の課題は、高純度の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を高収率で製造することのできる５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記課題を解決するための本発明は、酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とア
セトンとを反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アル
キル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法である。
【００１６】
この発明の好適な態様として、第2工程が、第1工程で得られた反応液に塩基およびアルキル化剤を添加して行われる。
また上記課題を解決するための本発明は、酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸
とアセトンとを２,２−ジメトキシプロパンの存在下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造することを特徴とする５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることにより酸触媒の使用量を大幅に減少させることができる。このため第１工程の反応液から、酸性化合物等の不純物の含有量が少なく、純度の高い５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶が得られる。したがってこの結晶を、精製することなく、第２工程に用いることができるので、反応工程が簡便になる。また第１工程の反応液は強い酸性状態にはないので、この反応液を少量のアルカリで中和することができる。このため中和した反応液に塩基を添加して第２工程を行うことができる。このため本発明によれば、反応中間体である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を分離精製する必要がなくなり、第1工程と第2工程とを同一の反応液系で行うことができるので、反応工程が極めて簡便になる。
【００１８】
本発明によれば、第1工程と第2工程とを同一の反応液系で行うことにより、第2工程で
高沸点であり高価格であるDMSOまたはDMFなどの溶媒を使用する必要がなくなり、工業的
な製造方法として、経済上も操作上も有利となる。
【００１９】
本発明によれば、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることで、第１工程の反応が定量的に進行するようになるので、反応中間体である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率が高くなる。この結果、工業的に満足することのできる３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率を得ることができる。
【００２０】
また本発明によれば、高純度の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、L−アスコルビン酸とアセトンとを酸触媒下で反応させて５,６−Ｏ−(１−
メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデ
ン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われる３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法である。
−(１)第1工程
本発明は、第1工程における酸触媒下でのL−アスコルビン酸とアセトンとの反応を、２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行うことに特徴を有する。２,２−ジメトキシプロパンは、下記式（５）で示される構造を有する化合物である。
【００２２】
【化５】
【００２３】
この第1工程は、たとえば次のように行われる。L−アスコルビン酸のアセトン懸濁液を調整し、これに２,２−ジメトキシプロパンを加えた後、この懸濁液を攪拌しながら酸触
媒である酸性化合物をこの懸濁液に滴下し、一定時間攪拌を続行する。そうすると反応中間体である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸が白色結晶として析出する。
【００２４】
このように第1工程を２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行うと、酸触媒の使用量を大幅に減少させることができる。このため析出する５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−L−アスコルビン酸の結晶中に混入する酸触媒の量が低減し、高純度の５,６−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶が得られる。またL−アスコルビン酸と
アセトンとの反応が定量的に進行し、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率が高くなる。
【００２５】
２,２−ジメトキシプロパンの添加量としては、L−アスコルビン酸１モルに対して０．１モル以上であると上記の２,２−ジメトキシプロパンの添加効果が好適に発現され、好
ましくは０．３〜２モルであり、さらに好ましくは０．５〜１．０モルである。
【００２６】
第1工程で使用する酸触媒である酸性化合物としては、前記背景技術で示した化合物、
並びにメタンスルホン酸および塩化チオニル等を挙げることができる。酸触媒の添加量としては、L−アスコルビン酸１モルに対して０．００５〜０．０５モルであり、より好ま
しくは０．０１〜０．０３モルである。２,２−ジメトキシプロパンを使用しない従来の
方法においては、前述の通り酸触媒の使用量は、L−アスコルビン酸１モルに対して０．
３モル以上、場合によっては２〜６モル以上であるから、本発明の方法では、酸触媒の使用量を従来法に比較し１/６から１/100以下に減少させることができる。
【００２７】
第1工程における反応温度としては、室温からアセトンの還流温度までが好適である。
反応時間としては、還流温度では1時間程度で十分であり、室温では２〜３時間が好適で
ある。
（２）第2工程
本発明の第2工程は、従来の方法と同様に、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶を分離精製して、これを溶媒に溶解させ、塩基の存在下で、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸をアルキル化剤と反応させることによっても行うことができる。
【００２８】
この場合の第２工程の条件は、従来法と同様であり，たとえば溶媒としては、ＤＭＳＯまたはDMF等を挙げることができ、塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン等の3級アミン並びにナトリウム
メトキシド等を挙げることができ、アルキル化剤としては臭化アルキルおよびヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル並びに硫酸ジアルキル等を挙げることができる。
【００２９】
従来の方法がこのように第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−
アスコルビン酸の結晶を分離精製した上で、第1工程とは異なる反応系で第2工程を行うのは、第1工程の反応液が極めて高濃度の酸性化合物を含んでいるので、これを中和するの
に要するアルカリ量も極めて多量となって、中和した後の反応液中には極めて多量の夾雑物が存在することになり、この反応液中で第2工程の反応を行うことが事実上困難である
こと、および第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン
酸の結晶中には未反応のアスコルビン酸が含有されており、この結晶をそのまま第2工程
の反応に用いることが困難であることを理由とする。
【００３０】
しかし本発明の第1工程の反応液に含有される酸性化合物は、上記の通り低濃度である
ので、この反応液は少量のアルカリで中和することができる。このため本発明においては、中和した後の反応液中に存在する夾雑物は少量であり、この反応液中で第2工程の反応
を行うことが可能である。また第1工程の反応液中の酸性化合物が低濃度であることから
、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)− L−アスコルビン酸の結晶中に含有されている酸性化合物はわずかであり、この結晶は高純度であるので、この結晶を精製せずにそのまま第2工程の反応に用いることが可能である。
【００３１】
このため本発明の第2工程は、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−L−アスコルビン酸の結晶を分離精製することなく、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデ
ン)−L−アスコルビン酸の結晶を含む第1工程で得られた反応液をそのまま第2工程に用いることができる。したがって本発明では、第２工程でＤＭＳＯ等の新たな溶媒を使用する必要がなく、第１工程で得られたアセトン溶媒中で引き続き第２工程を行うことができる。つまり本発明では第2工程を、第1工程で得られた反応液に塩基およびアルキル化剤を添加して行うことができる。
【００３２】
このような第2工程は、たとえば次のように行うことができる。
第1工程で生成した５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶を
含む反応液に塩基を加え、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸のトリアルキルアンモニウム塩またはナトリウム塩等を生成させる。この反応液にアルキル化剤を添加することにより、３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる。
【００３３】
この第２工程で使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン等の3級アミン並びにナトリウムメト
キシド等を挙げることができる。塩基の添加量としては、L−アスコルビン酸１モルに対
して１〜１．５モルが好ましい。
【００３４】
第２工程で使用されるアルキル化剤としては、臭化アルキルおよびヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキ並びに硫酸ジアルキル等を挙げることができる。アルキル化剤の添加量としては、、L−アスコ
ルビン酸１モルに対して１〜１．５モルが好ましい。
【００３５】
第２工程における反応温度としては、室温からアセトンの還流温度までが好適である。反応時間としては、還流温度では1〜２時間、室温では３〜５時間が好適である。
本発明の第1工程では、前述のようにL−アスコルビン酸とアセトンとの反応が定量的に進行し、５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の収率が高くなることから、第2工程においても３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−
アスコルビン酸が高収率で得られる。さらに上記のように第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を分離精製することなく第2工程を行うことにより、分離精製によるロスがなくなり、第1工程で得られた５,６−Ｏ−(１−メチルエ
チリデン)−L−アスコルビン酸を１００％第2工程に利用することができるので、さらに
３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸が高収率で得られる。
【００３６】
このようにして得られた３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸は、第2工程の反応液からアセトンを留去した後、得られた固形物を酢酸
エチルに溶解し、水洗後、酢酸エチルを留去することにより粗結晶として得られる。この粗結晶は、少量の２，３−O−ジアルキル−５,６−(１−メチルエチリデン)−L−アスコ
ルビン酸を含有するが、３−Ｏ−アルキル−L−アスコルビン酸の製造にはそのまま使用
することができる。また必要に応じて酢酸エチル−へキサンなどから再結晶により精製することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例１および比較例１，２により、本発明である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法（すなわち上記第１工程）を具体的に説明する。これらの試験は、Ｊｕｎｇら（非特許文献６）の方法に若干の変更を加えて行ったものである。また実施例２により、本発明である５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法の詳細な実施方法および結果を、実施例３および４により、本発明である３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法の詳細な実施方法および結果を説明する。融点は、第１５改正日本薬局方、一般試験法融点測定法（２００６年）に基づき測定した。
（比較例１）
L−アスコルビン酸１０ｇ（５,６８×１０-2モル）とアセトン４０ｍｌとの混合液に、攪拌しながら室温で塩化アセチル１ｍｌ（１．４１×１０-2モル）を加え、このまま１７時間攪拌した。生成した結晶を少量採り、少量のアセトンで洗い、融点を測定したところ、２０１〜２０３℃で分解した。この反応液にトリエチルアミン２．８５ｇ（２．８２×１０-2モル）を加えて中和し、アセトン１５０ｍｌを加えてやや加温し、結晶を溶解させた。この溶液を濾過したところ、０．６２ｇの不溶物が得られた。ＴＬＣにより、この不溶物はL−アスコルビン酸であることが確認された。
（比較例２）
使用する塩化アセチルを０．１ｍｌ（１．４１×１０-3モル）、トリエチルアミンを０．２９ｇ（２．８２×１０-3モル）にしたこと以外は、比較例１と同様に処理した。生成した結晶の融点は１９０〜１９２℃（分解）であり、不溶物であるL−アスコルビン酸は
６．０ｇ得られた。
（実施例１）
L−アスコルビン酸とアセトンとの混合液に２,２−ジメトキシプロパンを７．０ｍｌ
（５,６８×１０-2モル）添加したこと以外は、比較例２と同様に処理した。生成した結
晶の融点は２０９〜２１０℃（分解）であった。生成した結晶を溶解させてＴＬＣ（ＳｉＯ2：メタノール/クロロホルム＝１/１）を行ったところ、単一スポットが得られた。ま
た不溶物は得られなかった。
【００３８】
以上のように、２,２−ジメトキシプロパンを添加せず、酸触媒である塩化アセチルを
モル比でL−アスコルビン酸の約１/４０しか使用しなかった比較例２では、未反応のL−
アスコルビン酸が６．０ｇも得られ、反応率が極めて低いことがわかった。また５,６−
Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の精製物の融点は２１３〜２１３．５
℃（分解）であり、比較例２で生成した結晶の融点はこれと比較して約２０℃も低いことから、この結晶は純度がかなり低く、相当量の不純物を含んでいることがわかった。
【００３９】
２,２−ジメトキシプロパンを添加せず、酸触媒である塩化アセチルをモル比でL−アスコルビン酸の約１/４も使用した比較例１では、未反応のL−アスコルビン酸の量が比較例２の場合の約１/１０であり、反応率は比較例２よりはかなり高かったが、定量的な反応
には至っていないことがわかった。比較例１で生成した結晶の融点は、精製物の融点と比較して約１０℃低いことから、この結晶は、比較例２の結晶よりは純度が高いが、なお相当量の不純物を含んでいることがわかった。
【００４０】
これに対し、２,２−ジメトキシプロパンを添加した実施例１では、塩化アセチルをモ
ル比でL−アスコルビン酸の約１/４０しか使用しなかったのもかかわらず、未反応のL−
アスコルビン酸は確認されず、反応がほぼ定量的に行われていることがわかった。実施例１で生成した結晶の融点は、精製物の融点と大きな差はなく、この結晶は５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の純度がかなり高いことがわかった。
【００４１】
このように酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造するときに２,２−ジメトキシプロパンを添加すると、酸触媒量を大幅に減少させても反応がほぼ定量的に進行し、しかも純度の高い５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の結晶が高収率で得られることがわかった。
（実施例２）５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の合成
L−アスコルビン酸１７６．１ｇ（１モル）とアセトン９００ｍｌ（１０．５モル）と
の混合液に、２,２−ジメトキシプロパン１２３ｍｌ（１モル）を加え、攪拌しながらメ
タンスルホン酸２．４ｇ（２．５×１０-2モル）を滴下した。４０℃で２時間反応後、トリエチルアミン２．５ｇ（２．５×１０-2モル）でこの反応液を中和した。反応液を氷水で冷却し、析出した白色結晶を濾取して、冷アセトンで洗浄した。このようにして融点２０８．５〜２０９．５℃（分解）の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の第１結晶を１８５．５ｇ（収率８５．８％）得た。濾液を約１５０ｍｌに濃縮した後、氷冷し、析出した結晶を濾取して、冷アセトンで洗浄した。このようにして融点２０９〜２１０℃（分解）の５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の第２結晶を２２．２５ｇ（収率１０．３％）得た。第１結晶と第２結晶との合計で２０７．７５ｇ（収率９６．１％）を得た。これらの結晶をアセトン−へキサンより再結晶し、融点２１３〜２１３．５℃（分解）の白色針状晶を得た。
【００４２】
以下、この結晶の元素分析結果および1H-NMR分析結果を示す。
元素分析：C9H12O6 ．理論値：C,５０．００；H,５．６０、実測値：C,５０．１１；H,５．５９
1H-NMR（３００MHz、CＤ3ＯＤ）δ：１．３５（３H,ｓ, アセトナイド）、１．３７（３H,ｓ,アセトナイド）、４．０６（１H,ｄｄ,J＝６．４，８．５Hz、６−ＣＨ）、４．２０（１H,ｄｄ,J＝６．８，８．５Hz、６−ＣＨ）、４．３６（１H,ｄｔ,J＝３．１，６．６
Hz、５−ＣＨ）、４．７０（１H,ｄ,J＝３．１Hz、４−ＣＨ）、４．８９（２H,ｂｓ,Ｏ
Ｈ）
（実施例３）３−Ｏ−エチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の合成
L−アスコルビン酸４４．０３ｇ（２．５×１０-1モル）、アセトン２１５ｍｌ（２．
５モル）および２,２−ジメトキシプロパン３１ｍｌ（２．５×１０-1モル）の混合物に
室温で攪拌しながら塩化チオニル０．７４ｇ（６．２５×１０-3モル）を加え、２時間反応させた。次に反応温度を５０℃に高め、４Ｎ−ＣＨ3OＮaのメタノール溶液６５,６ｍｌ（２．６２５×１０-1モル）およびメタノール５０ｍｌを攪拌しながら滴下し、続いてメタンスルホン酸エチル３１ｇ（２．５×１０-1モル）を加え、２時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解させた。この溶液を１００ｍｌずつの水で２回洗浄した後、この溶液に無水硫酸ナトリウムおよびシリカゲル５ｇを加え、この溶液を乾燥させた。この溶液から溶媒を留去させ、黄白色の固体５０．９２ｇ（収率８３．４％）を得た。この固体の融点は、９３〜１０４℃であった。
【００４３】
この固体は、３−Ｏ−エチル−L−アスコルビン酸の製造に十分使用できるが、副生成
物として２,３−Ｏ−ジエチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン
酸を若干量含むので、再結晶により精製した。この固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、３−Ｏ−エチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を、融点１０８〜１０９℃の白色針状晶として４１．０３ｇ（収率６７．２％）得た。
以下、この結晶の元素分析結果および1H-NMR分析結果を示す。
元素分析：C11H16O6 ．理論値：C,５４．０９；H,６．６０、実測値：C,５４．００；H,
６．６２
1H-NMR（３００MHz、CＤ3ＯＤ）δ：１．３５（３H,ｓ, アセトナイド）、１．３６（３H,ｓ,アセトナイド）、１．３９（３H,ｔ, J＝７．０Hz、OCH2ＣＨ3）、４．０３（１H,ｄｄ,J＝６．４，８．4Hz、６−ＣＨ）、４．１９（１H,ｄｄ,J＝７．０，８．５Hz、６−
ＣＨ）、４．３３（１H,ｄｔ,J＝２．９，６．８Hz、５−ＣＨ）、４．５６（２H,ｑ,J＝７．０Hz、OCH2ＣＨ3）、４．６７（１H,ｄ,J＝２．８Hz、４−ＣＨ）、４．８８（１H,
ｓ,ＯＨ）
（実施例４）３−Ｏ−メチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の合成
L−アスコルビン酸５．２８ｇ（３×１０-2モル）、アセトン２６ｍｌ（３×１０-1モ
ル）および２,２−ジメトキシプロパン３．７ｍｌ（３×１０-2モル）の混合物に４０℃
で攪拌しながら濃硫酸０．１ｇ（１×１０-3モル）を加え、２時間反応させた。次にトリエチルアミン３．２４ｇ(３．２×１０-2モル)を加え、続いて硫酸ジメチル３．７８ｇ（３×１０-2モル）を加えて、２時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解させた。この溶液を２０ｍｌずつの水で２回洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、融点１１７〜１１８℃の３−Ｏ−メチル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の白色固体を４．７７ｇ（収率６８．８％）得た。
【００４４】
以下、この白色固体の元素分析結果および1H-NMR分析結果を示す。
元素分析：C10H14O6 ．理論値：C,５２．１７；H,６．１３、実測値：C,５２,２４；H,６．００
1H-NMR（３００MHz、CＤＣl3）δ：１．３７（３H,ｓ, アセトナイド）、１．４０（３H,ｓ,アセトナイド）、４．０３（１H,ｄｄ,J＝６．８，８．６Hz、６−ＣＨ）、４．１５
（１H,ｄｄ,J＝６．７，８．６Hz、６−ＣＨ）、４．１９（３H,ｓ, OCH3）、４．２８（１H,ｄｔ,J＝３．６，６．６Hz、５−ＣＨ）、４．５６（１H,ｄ,J＝３．６Hz）、５．７８（１H,ｂｓ,ＯＨ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを反応させて５,６−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリ
デン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【請求項２】
第2工程が、第1工程で得られた反応液に塩基およびアルキル化剤を添加して行われる請求項１に記載の３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【請求項３】
酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを２,２−ジメトキシプロパンの存在下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造することを特徴とする５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【請求項１】
酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを反応させて５,６−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第1工程と、該第1工程で生成された５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸とアルキル化剤とを塩基の存在下で反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を生成させる第2工程とを含む３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリ
デン)−L−アスコルビン酸の製造方法において、前記第1工程が２,２−ジメトキシプロパンの存在下で行われることを特徴とする３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【請求項２】
第2工程が、第1工程で得られた反応液に塩基およびアルキル化剤を添加して行われる請求項１に記載の３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【請求項３】
酸性化合物を触媒としてL−アスコルビン酸とアセトンとを２,２−ジメトキシプロパンの存在下で反応させて５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸を製造することを特徴とする５,６−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−L−アスコルビン酸の製造方法。
【公開番号】特開２００８−２６６１７２（Ｐ２００８−２６６１７２Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１０９３８７（Ｐ２００７−１０９３８７）
【出願日】平成１９年４月１８日（２００７．４．１８）
【出願人】（０００１５２９５２）株式会社日本ハイポックス (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１８日（２００７．４．１８）
【出願人】（０００１５２９５２）株式会社日本ハイポックス (3)
【Ｆターム（参考）】
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