３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法であって、下記ステップ(i)からなる方法。ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。この様に調製した3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）またはその薬剤学的に許容可能な塩の調製法に用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法に関する。この生成物は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造するにあたっての反応中間体として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、及びその薬剤学的に許容可能な塩は、耳鳴症や眼震症といった疾患および症状を患う患者の持続的な治療のための有用な薬剤である。
【０００３】
これらの薬剤を調製する複数の方法が既に知られている。
【０００４】
一の方法においては、市販のイソホロンを、次の反応スキームによる５つのステップからなる一連の反応（反応シーケンス）により、ネラメキサンに変換する（W.Danyszら; Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843）。
【化１】
【０００５】
上記反応シーケンスの第一ステップ（ステップ(i)）においては、塩化銅触媒を用いたヨウ化メチルマグネシウムの共役付加によって、イソホロン（１）を3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン（２）に変換する。目標化合物の収率は７８重量％である。
【０００６】
また、塩化第一銅存在下でイソホロンに臭化メチルマグネシウムを添加することができ、これにより、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンが収率８２．５重量％で生成することが知られている。副生成物として、1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサジエンが収率６．９重量％で生ずる（M.S. Kharashら; J. of American Chemical Society, 93, 2308）。
【０００７】
この刊行物は、実験の部（2313ページ）にて、塩化第二鉄存在下でイソホロンに塩化メチルマグネシウムを添加することを開示する。しかしながら3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは形成されず、それとは全く異なる生成物が単離されている。
【０００８】
第二ステップにおいては、ヨウ化メチルマグネシウムを用いて3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン（２）を1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノール（３）に変換する。
【０００９】
前記反応シーケンスの第三ステップにおいては、クロロアセトニトリルによりリッター反応にて、前記シクロヘキサノール（３）を1-クロロアセトアミド-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（６）に変換する。
【００１０】
続く第四ステップにおいては、酢酸中にてチオ尿素でもってアミド（６）中のクロロアセトアミド基を開裂させる。反応シーケンスの最後である第五ステップにおいては、得られたアミンを塩酸でもって酸性化することで、塩酸塩型のネラメキサン（1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン）（７）を生成させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】M.S. Kharashら; J. of American Chemical Society, 93, 2308-2316.
【非特許文献２】W. Danyszら; Current Pharmaceutical Design, 8, 835-843 (2002).
【非特許文献３】T.W. Bell; J. of American Chemical Society, 103, 1163-1171
【非特許文献４】C. Deanら; J. of Chemical Society Perkin Trans. 2, 10, 1541-1543.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一の目的は、経済的な工業規模での有利な実施を可能とする、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の調製方法を提供すべく、上述の反応シーケンスにおける一つ一つの反応ステップのうちの一つまたは複数について、改良を加えることにある。他の目的は、ネラメキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を製造する過程で生成する、廃棄物および／または未反応物質（すなわち、これらの少なくとも一方）の量を最小化することである。さらなる目的は、ネラメキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩についての、収率および／または選択性および／または生成物の品質（すなわち、これらのうちのいずれか、または任意の組み合わせ）につき、最適化または改善することである。特には、本願は、上記のステップ(i)について、すなわちイソホロンとハロゲン化メチルマグネシウムとの反応について、改良を加えようとするものである。このような改良された方法は、経済的な工業規模でネラメキサン、またはその薬剤学的に許容可能な塩を有利に製造する上での必要条件であると考えることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、改良された3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン合成法に関する。この化合物は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造する際の反応中間体である。
【００１４】
具体的には、本発明は、ステップ(i)からなる3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００１５】
一実施形態において、銅化合物存在下でステップ(i)を実施する。
【００１６】
一実施形態において、前記銅化合物はハロゲン化銅（Ｉ）である。
【００１７】
一実施形態において、前記ハロゲン化銅（Ｉ）はヨウ化銅（Ｉ）である。
【００１８】
一実施形態において、リチウム化合物存在下でステップ(i)を実施する。
【００１９】
一実施形態において、前記リチウム化合物はハロゲン化リチウムである。
【００２０】
一実施形態において、前記ハロゲン化リチウムは塩化リチウムである。
【００２１】
一実施形態において、ハロゲン化銅（Ｉ）とハロゲン化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲内である。
【００２２】
一実施形態において、エーテルを含有する溶媒中にてステップ(i)を実施する。
【００２３】
一実施形態において、前記エーテルはテトラヒドロフランである。
【００２４】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中にて、塩化メチルマグネシウムとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを使用して、イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００２５】
一実施形態において、イソホロンとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを含有する溶液に、塩化メチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液を添加する。
【００２６】
本発明は、また、イソホロンから3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンへの変換のために塩化メチルマグネシウムを使用することに関する。
【００２７】
前記使用についての一実施形態において、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、下記のステップ(i)からなる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩（例えば塩酸塩またはメシラート）の調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウムを用いてイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００２９】
一実施形態において、前記塩化メチルマグネシウムは塩化エチルマグネシウムを含有しない。
【００３０】
一の態様において、本発明は、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を実質的に含まない、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩に関する。また、場合によっては、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をも実質的に含まないものに関する。
【００３１】
従来技術の方法によって開示された反応時間と比較して、本発明の方法によれば反応時間が短縮され、かつ目標化合物が高収率で得られるということが期せずして明らかとなった。また、ステップ(i)において1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサジエンのような副生成物の形成が可能な限り抑制されるため、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを精製するための複雑な蒸留工程も不要となる。
【発明の効果】
【００３２】
イソホロンから3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する、本件の新規な方法によれば、本願の背景技術のセクションで述べたネラメキサンの公知の生産方法が改良される。この新規な方法は、経済的な工業規模で有利に実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、イソホロンを出発物質として3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法に関する。
【００３４】
具体的には、本発明は、ステップ(i)からなる3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００３５】
塩化メチルマグネシウムはグリニャール試薬である。前記塩化メチルマグネシウムは、マグネシウムと塩化メチルとを反応させることにより製造することができる。
【００３６】
前記ステップ(i)の変換においては、1,4-共役付加によって前記塩化メチルマグネシウムをイソホロンに付加する。イソホロンと塩化メチルマグネシウムとを含有していた反応混合物について、抽出・分離の一連の操作を行った後に、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンが得られる。
【００３７】
一実施形態において、グリニャール試薬の1,4-付加を1,2-付加よりも優先的に進めるために触媒を添加する。
【００３８】
一実施形態において、銅化合物存在下でステップ(i)を実施する。
【００３９】
一実施形態において、前記銅化合物は第一銅化合物（１価の銅化合物）である。
【００４０】
一実施形態において、前記第一銅化合物はハロゲン化銅（Ｉ）である。
【００４１】
したがって、前記ハロゲン化銅（Ｉ）は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物から選択される。
【００４２】
一実施形態において、前記ハロゲン化銅（Ｉ）は、塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）である。
【００４３】
一実施形態において、前記ハロゲン化銅（Ｉ）はヨウ化銅（Ｉ）である。
【００４４】
ステップ(i)を、ハロゲン化銅（Ｉ）（例えば塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ））といった銅化合物存在下で行う場合のみならず、リチウム化合物存在下で行う場合にも、上記反応の選択性が向上することが見出された。
【００４５】
一実施形態において、前記リチウム化合物はハロゲン化リチウムである。
【００４６】
従って前記ハロゲン化リチウムはフッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、またはヨウ化リチウムから選択する。
【００４７】
一実施形態において、前記ハロゲン化リチウムは塩化リチウムである。
【００４８】
一実施形態において、ハロゲン化銅（Ｉ）とハロゲン化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲である。
【００４９】
一実施形態において、塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲である。
【００５０】
一実施形態において、ヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲である。
【００５１】
一実施形態において、前記モル比は約１：２であるかまたは１：２である。
【００５２】
通常、ステップ(i)の反応は溶媒中で実施する。
【００５３】
一実施形態において、前記溶媒はエーテルを含有するかまたはエーテルである。
【００５４】
エーテルは、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、またはテトラヒドロフランから選択しうる。
【００５５】
一実施形態において、前記エーテルはテトラヒドロフランである。
【００５６】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中にて、塩化メチルマグネシウムと、塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）と、塩化リチウムとを使用して、イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００５７】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中で塩化メチルマグネシウムとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを使用して、イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００５８】
一実施形態において、イソホロンと、ハロゲン化銅（Ｉ）（例えばヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ））といった銅化合物とを溶媒中に加えておく。場合によっては、ハロゲン化リチウム（例えば塩化リチウム）といったリチウム化合物をも加えておく。このような混合物にグリニャール試薬（場合によっては、溶媒に溶解したもの）を添加する。
【００５９】
一実施形態において、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解する。
【００６０】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウム濃度は、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として１５〜３０重量％または２０〜２５重量％である。
【００６１】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウム濃度は、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として２３重量％である。
【００６２】
一実施形態において、１モル当量のイソホロン当たり、１モル当量よりも多い塩化メチルマグネシウムを使用する。
【００６３】
一実施形態において、１モル当量のイソホロン当たり、１．０〜１．７５モル当量の塩化メチルマグネシウムまたは１．２〜１．５モル当量の塩化メチルマグネシウムを使用する。
【００６４】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウム濃度は、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として２３重量％であり、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として１０重量％の触媒（１モル当量のヨウ化銅（Ｉ）および２モル当量の塩化リチウム）を使用する。
【００６５】
一実施形態において、１モル当量のイソホロン当たり、０．１〜０．２５モル当量の塩化リチウムと、０．０５〜０．１２５モル当量のヨウ化銅（Ｉ）とを使用する。
【００６６】
また別の実施形態においては、ハロゲン化銅（Ｉ）といった銅化合物（例えばヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ））と塩化メチルマグネシウムとを、任意選択でハロゲン化リチウムのようなリチウム化合物（例えば塩化リチウム）存在下で反応させる。一実施形態において、前記混合物をイソホロンに添加する。また別の実施形態においては、イソホロンを前記混合物に添加する。
【００６７】
他の一実施形態において、イソホロンとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとの混合物を、テトラヒドロフラン中に加えて用意しておく。塩化メチルマグネシウムを、予めテトラヒドロフランに溶解して、別箇にテトラヒドロフラン中に用意しておき、前記混合物に添加する。
【００６８】
一実施形態において、上記の各実施形態は、温度の管理・調整が可能であるようにして実施する。
【００６９】
一実施形態において、前記添加は、温度が比較的狭い温度範囲に維持され得るようにして実施する。
【００７０】
一実施形態において、ステップ(i)の変換は、−５℃から２０℃、０℃から２０℃、−５℃から１５℃、または−１℃から１０℃の温度にて実施する。
【００７１】
グリニャール試薬のイソホロンへの添加は通常比較的速く進行する。この反応は、通常、使用する反応温度に依存して３時間または２時間で、または１時間だけでも終了し得る。
【００７２】
グリニャール試薬とイソホロンとの反応後、過剰量のグリニャール試薬が用いられた場合の過剰分を分解すべく、また、塩基性マグネシウム化合物を分解すべく、反応後の反応混合物を水で処理するのであっても良い。
【００７３】
一実施形態において、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの形成を助けるべく、塩酸といった酸、またはアンモニウム塩を添加する。
【００７４】
一実施形態において、ステップ(i)で形成された3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは、塩化メチレン、トルエンまたは石油エーテルといった、適当な有機溶媒でもって、前記水性混合物について、抽出を行うことによって分離される。抽出後、用いた有機溶媒を蒸留により除去する。
【００７５】
一実施形態において、得られ分離された、粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを含有する残留物を、精製することなしに反応シーケンスのステップ(ii)にて用いることができる。
【００７６】
他の一実施形態において、抽出後に前記抽出物を公知の方法によって乾燥（脱水）することができる。例えば硫酸ナトリウムによって抽出物を乾燥することができる。この硫酸塩をろ過により分離した後、前記溶媒を蒸留により除去することもできる。得られて単離された、粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを含有する残留物を、精製することなしに反応シーケンスのステップ(ii)に用いることができる。
【００７７】
一実施形態において、ステップ(i)で生成し単離された粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの収率は８８重量％から９６重量％の範囲内である。
【００７８】
一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン中の目標化合物の含量は９３重量％以上である（ガス液体クロマトグラフィーを用いた測定による）。通常、上記副生成物の量は１重量％未満である。
【００７９】
一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンについて、さらに精製すべく、蒸留する。
【００８０】
他の一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを上記反応シーケンスのステップ(ii)にて用いる。すなわち、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは精製ステップに供されない。
【００８１】
一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは、周囲温度（２５℃）で液体であり、精製ステップとしての蒸留またはクロマトグラフィーに供されない。
【００８２】
次のステップ(ii)にて前記粗生成物をそのまま使用することが可能である。というのは、イソホロンと塩化メチルマグネシウムとの反応は、ヨウ化メチルマグネシウムまたは臭化メチルマグネシウムとの反応とは異なり、上記副生成物の形成をできる限り抑制するためである。
【００８３】
すなわち、イソホロンから3,3,5,5-テトラチルシクロヘキサノンへの変換に、塩化メチルマグネシウムを使用することは、臭化メチルマグネシウムまたはヨウ化メチルマグネシウムを使用することよりも有利である。これは具体的には、(1) 副生成物が抑制されること、及び／または、(2)高収率が達成可能であること、及び／または、(3) 得られた化合物を背景技術のセクションに記載の反応シーケンスのステップ(ii)に粗生成物のままで使用できること（すなわち、これら(1)〜(3)のいずれか、または任意の組み合わせ）に関係する。これは特に工業的な実施の観点から有利である。
【００８４】
したがって、本発明は、また、イソホロンから3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンへの変換のために塩化メチルマグネシウムを使用することに関する。
【００８５】
前記使用の一実施形態において、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解する。
【００８６】
一実施形態において、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの調製法は、背景技術のセクションに記載の1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の調製法のために実施することができる。
【００８７】
したがって、一態様において、本発明は、また、ステップ(i)からなる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００８８】
本願開示の目的において、用語「薬剤学的に許容可能な塩」とは、ネラメキサン塩であてって、哺乳類生物（例えばヒト）へ投与された際に、生理学的に許容できるものであって、有害な反応を通常はもたらさないものをいう。用語「薬剤学的に許容可能な塩」は、通常、哺乳類生物、特にヒトに対する使用について、連邦政府または州政府の規制当局により承認されたもの、または、米国薬局方もしくは他の一般に承認された薬局方のリストに掲載されたものを意味する。
【００８９】
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンからその薬剤学的に許容可能な塩への変換は、従来の方式により、該塩基と、１モル当量以上の選択された酸とを不活性な有機溶媒中にて混合することにより実現される。前記塩の単離は、塩の溶解度が低い非極性溶媒（例えばエーテル）によって沈殿を誘導するといった、当分野の公知技術により行われる。非毒性であって所望の薬理活性と実質的に干渉しない限り、前記塩の特質は、決定的に重要なものではない。
【００９０】
薬剤学的に許容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、及び、これらと同様の酸でもって形成される塩である。
【００９１】
さらなる薬剤学的に許容可能な塩には次のような酸の付加塩が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び2-アセトキシ安息香酸といった酸でもって形成される酸付加塩が含まれる。
【００９２】
上記開示の実施形態のいずれか一つに従って、ステップ(i)の変換を実施することができる。
【００９３】
一実施形態において、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに加えて、またはその塩に加えて、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその塩とは異なる他のアミノ化合物が形成されて検出されることがあり得る。
【００９４】
一実施形態において、副生成物として1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンが形成され得る。前記副生成物は例えばガスクロマトグラフィー分析法によって検出することができる。この化合物は二つのキラル中心を持つため、二つのジアステレオマーが検出され得る。
【００９５】
一実施形態において、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンの生成は、ステップ(i)においてメチル基ではなくエチル基がイソホロンに付加されて別個の3-エチル-3,5,5-トリメチルシクロヘキサノンが生ずることに起因するものでありうる。背景技術のセクションに記載の反応シーケンスを実施するならば、すなわち、ヒドロキシル化合物への変換、リッター反応生成物への変換、および例えばチオ尿素を用いた反応によるネラメキサンへの変換を実施するならば、上記のアミンまたはその塩が形成される。
【００９６】
一実施形態において、前記副生成物の生成は、用いた塩化メチルマグネシウムに塩化エチルマグネシウムがコンタミネーションとして含まれることに起因するものでありうる。
【００９７】
一実施形態において、塩化エチルマグネシウムを含まない精製した塩化メチルマグネシウムをステップ(i)にて使用することによって、不所望の前記副生成物の生成を抑制または低減させ得る。
【００９８】
一実施形態において、塩化メチルマグネシウム中の塩化エチルマグネシウム含量は、塩化メチルマグネシウムと塩化エチルマグネシウムとの総量を基準として１．０重量％未満、０．５重量％未満、または０．１重量％未満である。
【００９９】
他の一実施形態において、ステップ(i)で形成された3-エチル-3,5,5-トリメチルシクロヘキサノンを、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンから蒸留除去してもよい。
【０１００】
他の一実施形態において、ステップ(i)で形成された3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンは精製しなくてもよい。一実施形態において、以降の段階（例えばネラメキサン形成の段階またはネラメキサン塩形成の段階）で精製ステップを実施する。
【０１０１】
一実施形態において、前記アミンを精製することによって、ネラメキサンから前記副生成物を除去することができる。一実施形態において、前記アミンを蒸留により精製して前記副生成物を除去することができる。
【０１０２】
他の一実施形態において、ネラメキサンから得られた塩を精製する。一実施形態において、再結晶化のステップによって前記塩を精製することができる。適当な溶媒は、例えば塩形成に用いられる溶媒から選択する溶媒である。一実施形態において、前記溶媒はアニソールである。一実施形態において、前記塩はメシラートである。
【０１０３】
他の一実施形態において、背景技術のセクションで述べたグリニャール試薬を使用して3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを、対応するヒドロキシル化合物に変換するならば、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその塩がさらに検出され得る。一実施形態において、塩化メチルマグネシウムが用いられる。
【０１０４】
一実施形態において、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンの生成は、メチル基ではなくエチル基が3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンのカルボニル基に付加されることに起因するものでありうる。背景技術のセクションに記載の反応シーケンスを実施するならば、すなわちリッター反応生成物への変換およびネラメキサンへの変換を実施するならば、前記アミンまたはその塩が形成される。
【０１０５】
前記アミンの形成抑制もしくは防止または前記化合物の除去は、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンに関連した上記の方法によって実施してもよい。
【０１０６】
したがって、一態様において、本発明は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩であって、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を実質的に含まないものに関する。また、場合によっては、この副生成物以外の副生成物として、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をも実質的に含まないものに関する。
【０１０７】
用語「実質的に含まない」は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩と前記副生成物とのトータルの量を基準として、前記副生成物の量が０．５重量％未満であることを示す。
【実施例】
【０１０８】
１３９ｇのイソホロンと、１９ｇのヨウ化銅（Ｉ）と、８．４ｇの塩化リチウムと、１，５５０ｇのテトラヒドロフランとの撹拌混合物に、９３ｇの塩化メチルマグネシウムと、３７２ｇのテトラヒドロフランとの混合物を、滴下により添加する。これらの無機化合物は滴下前に撹拌して溶解しておく。滴下の速度は、混合物の温度が５℃と１５℃との間に維持されるように選択する。滴下による添加が終了した後、混合物をさらに６０分間撹拌する。次に、希釈した塩酸が、過剰の塩化メチルマグネシウムを分解するべく、また、塩基性マグネシウム化合物を分解するべく、添加される。この混合物について、石油エーテルで二回抽出を行う。これら二回の抽出物を合わせ、アンモニアで洗浄する。次に溶媒を蒸留して除去する。目標化合物の粗収率は、定量的な値である（１５３ｇ）。この粗生成物中の3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの含量は、約９１重量％である（ガス液体クロマトグラフィーを用いた測定による）。この粗生成物中には、未反応イソホロン約２重量％、前記化合物から生成するオレフィンまたは1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノール１重量％未満、及び、1-ヒドロキシ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン１重量％が含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法に関する。この生成物は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造するにあたっての反応中間体として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、及びその薬剤学的に許容可能な塩は、耳鳴症や眼震症といった疾患および症状を患う患者の持続的な治療のための有用な薬剤である。
【０００３】
これらの薬剤を調製する複数の方法が既に知られている。
【０００４】
一の方法においては、市販のイソホロンを、次の反応スキームによる５つのステップからなる一連の反応（反応シーケンス）により、ネラメキサンに変換する（W.Danyszら; Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843）。
【化１】
【０００５】
上記反応シーケンスの第一ステップ（ステップ(i)）においては、塩化銅触媒を用いたヨウ化メチルマグネシウムの共役付加によって、イソホロン（１）を3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン（２）に変換する。目標化合物の収率は７８重量％である。
【０００６】
また、塩化第一銅存在下でイソホロンに臭化メチルマグネシウムを添加することができ、これにより、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンが収率８２．５重量％で生成することが知られている。副生成物として、1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサジエンが収率６．９重量％で生ずる（M.S. Kharashら; J. of American Chemical Society, 93, 2308）。
【０００７】
この刊行物は、実験の部（2313ページ）にて、塩化第二鉄存在下でイソホロンに塩化メチルマグネシウムを添加することを開示する。しかしながら3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは形成されず、それとは全く異なる生成物が単離されている。
【０００８】
第二ステップにおいては、ヨウ化メチルマグネシウムを用いて3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン（２）を1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノール（３）に変換する。
【０００９】
前記反応シーケンスの第三ステップにおいては、クロロアセトニトリルによりリッター反応にて、前記シクロヘキサノール（３）を1-クロロアセトアミド-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（６）に変換する。
【００１０】
続く第四ステップにおいては、酢酸中にてチオ尿素でもってアミド（６）中のクロロアセトアミド基を開裂させる。反応シーケンスの最後である第五ステップにおいては、得られたアミンを塩酸でもって酸性化することで、塩酸塩型のネラメキサン（1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン）（７）を生成させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】M.S. Kharashら; J. of American Chemical Society, 93, 2308-2316.
【非特許文献２】W. Danyszら; Current Pharmaceutical Design, 8, 835-843 (2002).
【非特許文献３】T.W. Bell; J. of American Chemical Society, 103, 1163-1171
【非特許文献４】C. Deanら; J. of Chemical Society Perkin Trans. 2, 10, 1541-1543.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一の目的は、経済的な工業規模での有利な実施を可能とする、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の調製方法を提供すべく、上述の反応シーケンスにおける一つ一つの反応ステップのうちの一つまたは複数について、改良を加えることにある。他の目的は、ネラメキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を製造する過程で生成する、廃棄物および／または未反応物質（すなわち、これらの少なくとも一方）の量を最小化することである。さらなる目的は、ネラメキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩についての、収率および／または選択性および／または生成物の品質（すなわち、これらのうちのいずれか、または任意の組み合わせ）につき、最適化または改善することである。特には、本願は、上記のステップ(i)について、すなわちイソホロンとハロゲン化メチルマグネシウムとの反応について、改良を加えようとするものである。このような改良された方法は、経済的な工業規模でネラメキサン、またはその薬剤学的に許容可能な塩を有利に製造する上での必要条件であると考えることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、改良された3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン合成法に関する。この化合物は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造する際の反応中間体である。
【００１４】
具体的には、本発明は、ステップ(i)からなる3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００１５】
一実施形態において、銅化合物存在下でステップ(i)を実施する。
【００１６】
一実施形態において、前記銅化合物はハロゲン化銅（Ｉ）である。
【００１７】
一実施形態において、前記ハロゲン化銅（Ｉ）はヨウ化銅（Ｉ）である。
【００１８】
一実施形態において、リチウム化合物存在下でステップ(i)を実施する。
【００１９】
一実施形態において、前記リチウム化合物はハロゲン化リチウムである。
【００２０】
一実施形態において、前記ハロゲン化リチウムは塩化リチウムである。
【００２１】
一実施形態において、ハロゲン化銅（Ｉ）とハロゲン化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲内である。
【００２２】
一実施形態において、エーテルを含有する溶媒中にてステップ(i)を実施する。
【００２３】
一実施形態において、前記エーテルはテトラヒドロフランである。
【００２４】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中にて、塩化メチルマグネシウムとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを使用して、イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００２５】
一実施形態において、イソホロンとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを含有する溶液に、塩化メチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液を添加する。
【００２６】
本発明は、また、イソホロンから3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンへの変換のために塩化メチルマグネシウムを使用することに関する。
【００２７】
前記使用についての一実施形態において、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、下記のステップ(i)からなる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩（例えば塩酸塩またはメシラート）の調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウムを用いてイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００２９】
一実施形態において、前記塩化メチルマグネシウムは塩化エチルマグネシウムを含有しない。
【００３０】
一の態様において、本発明は、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を実質的に含まない、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩に関する。また、場合によっては、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をも実質的に含まないものに関する。
【００３１】
従来技術の方法によって開示された反応時間と比較して、本発明の方法によれば反応時間が短縮され、かつ目標化合物が高収率で得られるということが期せずして明らかとなった。また、ステップ(i)において1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサジエンのような副生成物の形成が可能な限り抑制されるため、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを精製するための複雑な蒸留工程も不要となる。
【発明の効果】
【００３２】
イソホロンから3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する、本件の新規な方法によれば、本願の背景技術のセクションで述べたネラメキサンの公知の生産方法が改良される。この新規な方法は、経済的な工業規模で有利に実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、イソホロンを出発物質として3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法に関する。
【００３４】
具体的には、本発明は、ステップ(i)からなる3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００３５】
塩化メチルマグネシウムはグリニャール試薬である。前記塩化メチルマグネシウムは、マグネシウムと塩化メチルとを反応させることにより製造することができる。
【００３６】
前記ステップ(i)の変換においては、1,4-共役付加によって前記塩化メチルマグネシウムをイソホロンに付加する。イソホロンと塩化メチルマグネシウムとを含有していた反応混合物について、抽出・分離の一連の操作を行った後に、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンが得られる。
【００３７】
一実施形態において、グリニャール試薬の1,4-付加を1,2-付加よりも優先的に進めるために触媒を添加する。
【００３８】
一実施形態において、銅化合物存在下でステップ(i)を実施する。
【００３９】
一実施形態において、前記銅化合物は第一銅化合物（１価の銅化合物）である。
【００４０】
一実施形態において、前記第一銅化合物はハロゲン化銅（Ｉ）である。
【００４１】
したがって、前記ハロゲン化銅（Ｉ）は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物から選択される。
【００４２】
一実施形態において、前記ハロゲン化銅（Ｉ）は、塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）である。
【００４３】
一実施形態において、前記ハロゲン化銅（Ｉ）はヨウ化銅（Ｉ）である。
【００４４】
ステップ(i)を、ハロゲン化銅（Ｉ）（例えば塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ））といった銅化合物存在下で行う場合のみならず、リチウム化合物存在下で行う場合にも、上記反応の選択性が向上することが見出された。
【００４５】
一実施形態において、前記リチウム化合物はハロゲン化リチウムである。
【００４６】
従って前記ハロゲン化リチウムはフッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、またはヨウ化リチウムから選択する。
【００４７】
一実施形態において、前記ハロゲン化リチウムは塩化リチウムである。
【００４８】
一実施形態において、ハロゲン化銅（Ｉ）とハロゲン化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲である。
【００４９】
一実施形態において、塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲である。
【００５０】
一実施形態において、ヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとのモル比は１：１．５〜１：２．５の範囲である。
【００５１】
一実施形態において、前記モル比は約１：２であるかまたは１：２である。
【００５２】
通常、ステップ(i)の反応は溶媒中で実施する。
【００５３】
一実施形態において、前記溶媒はエーテルを含有するかまたはエーテルである。
【００５４】
エーテルは、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、またはテトラヒドロフランから選択しうる。
【００５５】
一実施形態において、前記エーテルはテトラヒドロフランである。
【００５６】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中にて、塩化メチルマグネシウムと、塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）と、塩化リチウムとを使用して、イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００５７】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中で塩化メチルマグネシウムとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを使用して、イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００５８】
一実施形態において、イソホロンと、ハロゲン化銅（Ｉ）（例えばヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ））といった銅化合物とを溶媒中に加えておく。場合によっては、ハロゲン化リチウム（例えば塩化リチウム）といったリチウム化合物をも加えておく。このような混合物にグリニャール試薬（場合によっては、溶媒に溶解したもの）を添加する。
【００５９】
一実施形態において、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解する。
【００６０】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウム濃度は、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として１５〜３０重量％または２０〜２５重量％である。
【００６１】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウム濃度は、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として２３重量％である。
【００６２】
一実施形態において、１モル当量のイソホロン当たり、１モル当量よりも多い塩化メチルマグネシウムを使用する。
【００６３】
一実施形態において、１モル当量のイソホロン当たり、１．０〜１．７５モル当量の塩化メチルマグネシウムまたは１．２〜１．５モル当量の塩化メチルマグネシウムを使用する。
【００６４】
一実施形態において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウム濃度は、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として２３重量％であり、塩化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの総量を基準として１０重量％の触媒（１モル当量のヨウ化銅（Ｉ）および２モル当量の塩化リチウム）を使用する。
【００６５】
一実施形態において、１モル当量のイソホロン当たり、０．１〜０．２５モル当量の塩化リチウムと、０．０５〜０．１２５モル当量のヨウ化銅（Ｉ）とを使用する。
【００６６】
また別の実施形態においては、ハロゲン化銅（Ｉ）といった銅化合物（例えばヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ））と塩化メチルマグネシウムとを、任意選択でハロゲン化リチウムのようなリチウム化合物（例えば塩化リチウム）存在下で反応させる。一実施形態において、前記混合物をイソホロンに添加する。また別の実施形態においては、イソホロンを前記混合物に添加する。
【００６７】
他の一実施形態において、イソホロンとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとの混合物を、テトラヒドロフラン中に加えて用意しておく。塩化メチルマグネシウムを、予めテトラヒドロフランに溶解して、別箇にテトラヒドロフラン中に用意しておき、前記混合物に添加する。
【００６８】
一実施形態において、上記の各実施形態は、温度の管理・調整が可能であるようにして実施する。
【００６９】
一実施形態において、前記添加は、温度が比較的狭い温度範囲に維持され得るようにして実施する。
【００７０】
一実施形態において、ステップ(i)の変換は、−５℃から２０℃、０℃から２０℃、−５℃から１５℃、または−１℃から１０℃の温度にて実施する。
【００７１】
グリニャール試薬のイソホロンへの添加は通常比較的速く進行する。この反応は、通常、使用する反応温度に依存して３時間または２時間で、または１時間だけでも終了し得る。
【００７２】
グリニャール試薬とイソホロンとの反応後、過剰量のグリニャール試薬が用いられた場合の過剰分を分解すべく、また、塩基性マグネシウム化合物を分解すべく、反応後の反応混合物を水で処理するのであっても良い。
【００７３】
一実施形態において、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの形成を助けるべく、塩酸といった酸、またはアンモニウム塩を添加する。
【００７４】
一実施形態において、ステップ(i)で形成された3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは、塩化メチレン、トルエンまたは石油エーテルといった、適当な有機溶媒でもって、前記水性混合物について、抽出を行うことによって分離される。抽出後、用いた有機溶媒を蒸留により除去する。
【００７５】
一実施形態において、得られ分離された、粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを含有する残留物を、精製することなしに反応シーケンスのステップ(ii)にて用いることができる。
【００７６】
他の一実施形態において、抽出後に前記抽出物を公知の方法によって乾燥（脱水）することができる。例えば硫酸ナトリウムによって抽出物を乾燥することができる。この硫酸塩をろ過により分離した後、前記溶媒を蒸留により除去することもできる。得られて単離された、粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを含有する残留物を、精製することなしに反応シーケンスのステップ(ii)に用いることができる。
【００７７】
一実施形態において、ステップ(i)で生成し単離された粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの収率は８８重量％から９６重量％の範囲内である。
【００７８】
一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン中の目標化合物の含量は９３重量％以上である（ガス液体クロマトグラフィーを用いた測定による）。通常、上記副生成物の量は１重量％未満である。
【００７９】
一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンについて、さらに精製すべく、蒸留する。
【００８０】
他の一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを上記反応シーケンスのステップ(ii)にて用いる。すなわち、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは精製ステップに供されない。
【００８１】
一実施形態において、前記粗製3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンは、周囲温度（２５℃）で液体であり、精製ステップとしての蒸留またはクロマトグラフィーに供されない。
【００８２】
次のステップ(ii)にて前記粗生成物をそのまま使用することが可能である。というのは、イソホロンと塩化メチルマグネシウムとの反応は、ヨウ化メチルマグネシウムまたは臭化メチルマグネシウムとの反応とは異なり、上記副生成物の形成をできる限り抑制するためである。
【００８３】
すなわち、イソホロンから3,3,5,5-テトラチルシクロヘキサノンへの変換に、塩化メチルマグネシウムを使用することは、臭化メチルマグネシウムまたはヨウ化メチルマグネシウムを使用することよりも有利である。これは具体的には、(1) 副生成物が抑制されること、及び／または、(2)高収率が達成可能であること、及び／または、(3) 得られた化合物を背景技術のセクションに記載の反応シーケンスのステップ(ii)に粗生成物のままで使用できること（すなわち、これら(1)〜(3)のいずれか、または任意の組み合わせ）に関係する。これは特に工業的な実施の観点から有利である。
【００８４】
したがって、本発明は、また、イソホロンから3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンへの変換のために塩化メチルマグネシウムを使用することに関する。
【００８５】
前記使用の一実施形態において、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解する。
【００８６】
一実施形態において、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの調製法は、背景技術のセクションに記載の1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の調製法のために実施することができる。
【００８７】
したがって、一態様において、本発明は、また、ステップ(i)からなる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の調製法に関する。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【００８８】
本願開示の目的において、用語「薬剤学的に許容可能な塩」とは、ネラメキサン塩であてって、哺乳類生物（例えばヒト）へ投与された際に、生理学的に許容できるものであって、有害な反応を通常はもたらさないものをいう。用語「薬剤学的に許容可能な塩」は、通常、哺乳類生物、特にヒトに対する使用について、連邦政府または州政府の規制当局により承認されたもの、または、米国薬局方もしくは他の一般に承認された薬局方のリストに掲載されたものを意味する。
【００８９】
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンからその薬剤学的に許容可能な塩への変換は、従来の方式により、該塩基と、１モル当量以上の選択された酸とを不活性な有機溶媒中にて混合することにより実現される。前記塩の単離は、塩の溶解度が低い非極性溶媒（例えばエーテル）によって沈殿を誘導するといった、当分野の公知技術により行われる。非毒性であって所望の薬理活性と実質的に干渉しない限り、前記塩の特質は、決定的に重要なものではない。
【００９０】
薬剤学的に許容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、及び、これらと同様の酸でもって形成される塩である。
【００９１】
さらなる薬剤学的に許容可能な塩には次のような酸の付加塩が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び2-アセトキシ安息香酸といった酸でもって形成される酸付加塩が含まれる。
【００９２】
上記開示の実施形態のいずれか一つに従って、ステップ(i)の変換を実施することができる。
【００９３】
一実施形態において、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに加えて、またはその塩に加えて、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその塩とは異なる他のアミノ化合物が形成されて検出されることがあり得る。
【００９４】
一実施形態において、副生成物として1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンが形成され得る。前記副生成物は例えばガスクロマトグラフィー分析法によって検出することができる。この化合物は二つのキラル中心を持つため、二つのジアステレオマーが検出され得る。
【００９５】
一実施形態において、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンの生成は、ステップ(i)においてメチル基ではなくエチル基がイソホロンに付加されて別個の3-エチル-3,5,5-トリメチルシクロヘキサノンが生ずることに起因するものでありうる。背景技術のセクションに記載の反応シーケンスを実施するならば、すなわち、ヒドロキシル化合物への変換、リッター反応生成物への変換、および例えばチオ尿素を用いた反応によるネラメキサンへの変換を実施するならば、上記のアミンまたはその塩が形成される。
【００９６】
一実施形態において、前記副生成物の生成は、用いた塩化メチルマグネシウムに塩化エチルマグネシウムがコンタミネーションとして含まれることに起因するものでありうる。
【００９７】
一実施形態において、塩化エチルマグネシウムを含まない精製した塩化メチルマグネシウムをステップ(i)にて使用することによって、不所望の前記副生成物の生成を抑制または低減させ得る。
【００９８】
一実施形態において、塩化メチルマグネシウム中の塩化エチルマグネシウム含量は、塩化メチルマグネシウムと塩化エチルマグネシウムとの総量を基準として１．０重量％未満、０．５重量％未満、または０．１重量％未満である。
【００９９】
他の一実施形態において、ステップ(i)で形成された3-エチル-3,5,5-トリメチルシクロヘキサノンを、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンから蒸留除去してもよい。
【０１００】
他の一実施形態において、ステップ(i)で形成された3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンは精製しなくてもよい。一実施形態において、以降の段階（例えばネラメキサン形成の段階またはネラメキサン塩形成の段階）で精製ステップを実施する。
【０１０１】
一実施形態において、前記アミンを精製することによって、ネラメキサンから前記副生成物を除去することができる。一実施形態において、前記アミンを蒸留により精製して前記副生成物を除去することができる。
【０１０２】
他の一実施形態において、ネラメキサンから得られた塩を精製する。一実施形態において、再結晶化のステップによって前記塩を精製することができる。適当な溶媒は、例えば塩形成に用いられる溶媒から選択する溶媒である。一実施形態において、前記溶媒はアニソールである。一実施形態において、前記塩はメシラートである。
【０１０３】
他の一実施形態において、背景技術のセクションで述べたグリニャール試薬を使用して3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを、対応するヒドロキシル化合物に変換するならば、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその塩がさらに検出され得る。一実施形態において、塩化メチルマグネシウムが用いられる。
【０１０４】
一実施形態において、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンの生成は、メチル基ではなくエチル基が3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンのカルボニル基に付加されることに起因するものでありうる。背景技術のセクションに記載の反応シーケンスを実施するならば、すなわちリッター反応生成物への変換およびネラメキサンへの変換を実施するならば、前記アミンまたはその塩が形成される。
【０１０５】
前記アミンの形成抑制もしくは防止または前記化合物の除去は、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンに関連した上記の方法によって実施してもよい。
【０１０６】
したがって、一態様において、本発明は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩であって、1-アミノ-3-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を実質的に含まないものに関する。また、場合によっては、この副生成物以外の副生成物として、1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をも実質的に含まないものに関する。
【０１０７】
用語「実質的に含まない」は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩と前記副生成物とのトータルの量を基準として、前記副生成物の量が０．５重量％未満であることを示す。
【実施例】
【０１０８】
１３９ｇのイソホロンと、１９ｇのヨウ化銅（Ｉ）と、８．４ｇの塩化リチウムと、１，５５０ｇのテトラヒドロフランとの撹拌混合物に、９３ｇの塩化メチルマグネシウムと、３７２ｇのテトラヒドロフランとの混合物を、滴下により添加する。これらの無機化合物は滴下前に撹拌して溶解しておく。滴下の速度は、混合物の温度が５℃と１５℃との間に維持されるように選択する。滴下による添加が終了した後、混合物をさらに６０分間撹拌する。次に、希釈した塩酸が、過剰の塩化メチルマグネシウムを分解するべく、また、塩基性マグネシウム化合物を分解するべく、添加される。この混合物について、石油エーテルで二回抽出を行う。これら二回の抽出物を合わせ、アンモニアで洗浄する。次に溶媒を蒸留して除去する。目標化合物の粗収率は、定量的な値である（１５３ｇ）。この粗生成物中の3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンの含量は、約９１重量％である（ガス液体クロマトグラフィーを用いた測定による）。この粗生成物中には、未反応イソホロン約２重量％、前記化合物から生成するオレフィンまたは1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノール１重量％未満、及び、1-ヒドロキシ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン１重量％が含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ステップ(i)からなる、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【請求項２】
銅化合物存在下でステップ(i)を実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記銅化合物がハロゲン化銅（Ｉ）である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化銅（Ｉ）がヨウ化銅（Ｉ）である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
リチウム化合物存在下でステップ(i)を実施することを請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記リチウム化合物がハロゲン化リチウムである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化リチウムが塩化リチウムである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ハロゲン化銅（Ｉ）とハロゲン化リチウムとのモル比が１：１．５〜１：２．５の範囲内である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
エーテルを含有する溶媒中でステップ(i)を実施する請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記エーテルがテトラヒドロフランである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ(i)においてはテトラヒドロフラン中で塩化メチルマグネシウムとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとの存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
イソホロンとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを含有する溶液に、塩化メチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液を添加する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記ステップ(i)からなる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を調製する方法。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【請求項１４】
請求項２〜１２のいずれかに記載の方法にしたがってステップ(i)を実施する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩化メチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムを含有しない請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
1-アミノ-1-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を実質的に含まず、また、場合によっては1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をも実質的に含まない、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項１】
下記ステップ(i)からなる、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【請求項２】
銅化合物存在下でステップ(i)を実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記銅化合物がハロゲン化銅（Ｉ）である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化銅（Ｉ）がヨウ化銅（Ｉ）である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
リチウム化合物存在下でステップ(i)を実施することを請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記リチウム化合物がハロゲン化リチウムである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化リチウムが塩化リチウムである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ハロゲン化銅（Ｉ）とハロゲン化リチウムとのモル比が１：１．５〜１：２．５の範囲内である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
エーテルを含有する溶媒中でステップ(i)を実施する請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記エーテルがテトラヒドロフランである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ(i)においてはテトラヒドロフラン中で塩化メチルマグネシウムとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとの存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
イソホロンとヨウ化銅（Ｉ）と塩化リチウムとを含有する溶液に、塩化メチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液を添加する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記ステップ(i)からなる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を調製する方法。：
ステップ(i)：塩化メチルマグネシウム存在下でイソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。
【請求項１４】
請求項２〜１２のいずれかに記載の方法にしたがってステップ(i)を実施する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩化メチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムを含有しない請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
1-アミノ-1-エチル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を実質的に含まず、また、場合によっては1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をも実質的に含まない、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンまたはその薬剤学的に許容可能な塩。
【公表番号】特表２０１２−５３１３８９（Ｐ２０１２−５３１３８９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６５８７（Ｐ２０１２−５１６５８７）
【出願日】平成２２年６月２８日（２０１０．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３９２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０００５４０
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０９２９５４１３）メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２８日（２０１０．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３９２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０００５４０
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０９２９５４１３）メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー (14)
【Ｆターム（参考）】
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