４−アリル−ニコチンアミド誘導体の製造方法
本発明は、一般式［式中、置換基は請求項１に定義されたとおりである］の化合物の製造方法であって、ａ）式Ｘの化合物と、式XIIIの化合物とを反応させて、式XIVa、XIVの化合物を得る工程と、ｂ）式XIV/XIVａの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む群から選択される離脱基を含む試薬によって、離脱基Ｐに変換し、式XV［式中、Ｐは、ハロゲンまたはトリフロオロメタンスルホネートである］の化合物を形成する工程と、ｃ）前記離脱基Ｐを、ＨＲ２によりＲ２に置換して、式XVIの化合物を形成する工程と、ｄ）Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸を含む酸性媒体中で、ニトリル官能部分を加水分解して、式Ｉの化合物を得る工程とを含むことを特徴とする、製造方法に関する。式Ｉの化合物は、ＮＫ−１拮抗活性を有する治療上有効な化合物の製造のための有用な中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化１８】
【０００３】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【０００４】
【化１９】
【０００５】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立に、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基である］の化合物の製造方法に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、一般式
【０００７】
【化２０】
【０００８】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【０００９】
【化２１】
【００１０】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立して、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ６およびＲ６’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルメチル、低級アルコキシ、もしくはシアノであるか、または
Ｒ６およびＲ６’は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｎは０〜４であり、ｍは１または２である］の治療活性化合物の製造のために有用な中間生成物である。
【００１１】
式IIの化合物は、ＥＰ−Ａ−１０３５１１５に記載されている、例えば、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イルーエチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ６−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。
【００１２】
式IIのこれらの化合物は、ノイロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬である。ほ乳類のタキキニンサブスタンスＰの中枢作用および末梢作用は、偏頭痛、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含む様々な炎症症状、ならびに嘔吐反射の緩和、およびパーキンソン病などの中枢神経系（ＣＮＳ）失調の調整と関連している。さらに、これらの化合物は、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減弱、心血管変化、浮腫、例えば熱傷によって引き起こされる浮腫、慢性の炎症疾患、例えば関節リウマチ、喘息/気管支過敏、およびアレルギー性鼻炎を含む別の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む消化管の炎症疾患、眼球損傷および眼の炎症疾患の処置に有用である。さらに、前記化合物は、中枢神経系の障害、例えば不安、うつおよび精神疾患などの障害を含む多数の生理学的障害の処置に有用な場合もある。ノイロキニン−１受容体拮抗薬は、さらに、乗り物酔いの処置、誘発性嘔吐の処置、およびシスプラチンによって誘発される嘔吐の軽減に有用である。
【００１３】
本記述中で使用されている一般的な用語を以下に定義するが、この定義は、その用語が単独かまたは組み合わされて使用されているかに関わらず適用されるものである。
【００１４】
ここで使用されているように、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖のまたは分枝鎖状のアルキル基であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子をもつ基である。
【００１５】
「低級アルコキシ」という用語は、上のように規定されアルキル残基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を指す。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和の炭素環式基を指す。
【００１８】
「環式第３級アミン」という用語は、例えば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、または１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルを指す。
【００１９】
「５員もしくは６員ヘテロ環式基」という用語は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル、またはピペリジルを指す。
【００２０】
式IIの化合物は、例えばＥＰ−Ａ−１０３５１１５に基づいて製造することができる。
【００２１】
式Ｉの本願化合物を、例えば、次の図１に示す方法によって製造できることが知られている（ＥＰ−Ａ−１０３５１１５）。
【００２２】
【化２２】
【００２３】
一般式Ｉの化合物を製造するためのこの方法は高収率であるが、高価な出発材料の使用を必要とする。さらに、この方法における重要な工程は、グリニヤール反応によるピリジンのＲ１Ｒ１’Ｃ６Ｈ３ＭｇＣｌでの置換である。この反応が成功するかしないかは、芳香環における置換パターンに依存する。電子吸引性基によってグリニヤール試薬の反応性が低下する場合、鈴木型反応（鈴木カップリング）を行わなくてはいけない。
【００２４】
したがって、本発明の根底の課題は、グリニヤール反応が起こらないかまたはあまりよく起こらない場合に好まれる、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供することである。この方法は、さらなるＮＫ１受容体拮抗薬の合成のために有用である。
【００２５】
この課題は、本発明によれば、図２に示す、式Ｉの化合物の製造方法によって解決される。
【００２６】
【化２３】
【００２７】
図２において、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２についての置換基の定義は、前述の通りである。
【００２８】
式
【００２９】
【化２４】
【００３０】
の化合物は、２−クロロアセトアミドとピリジンとの反応によって良好な収率で得られる。この反応は、A. R. Katritzky、N. E. Grzeskowiak、およびJ. Alvarez-Builla,、J. C. S. Perkin I、1981、1180〜1185に記載されている。
【００３１】
式
【００３２】
【化２５】
【００３３】
の化合物の製造は、次の２つの工程を含む。
【００３４】
工程１）
３，３−ジメトキシプロピオニトリル（XII）および式XIの化合物の溶液を、アルコール、例えば低級アルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムメタノラートに、３０℃未満、好ましくは２０℃未満の内部温度を保ちながら添加する。反応混合物を、２０〜３０℃、好ましくは２２〜２５℃の範囲の温度で、５〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間撹拌する。
【００３５】
工程２）
次に、酸、例えば酢酸、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌを、１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃の温度で前記反応混合物に添加する。得られた混合物を５〜１８０分間、好ましくは３０〜６０分間撹拌した後、式XIIIの化合物が十分な収率で得られる。
【００３６】
式Ｉの化合物を製造するための、本発明による方法は、
ａ）式
【００３７】
【化２６】
【００３８】
化合物と、式
【００３９】
【化２７】
【００４０】
の化合物とを反応させ、式
【００４１】
【化２８】
【００４２】
［式中、置換基の定義は前述の通りである］の化合物を形成する工程を含む。
【００４３】
工程ａ）の詳細な説明は次の通りである。
【００４４】
工程ａ１）
有機溶媒、例えばエーテル、ケトン、またはアルコール、好ましくはアルコール、最も好ましくはメタノール中で反応を行う。反応混合物は、有機塩基、例えばトリエチルアミンで、約１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で処理する。反応混合物を０．５〜１２時間、好ましくは２時間撹拌し、真空中で濃縮する。
【００４５】
工程ａ２）
次に、残渣を有機溶媒、例えばジクロロメタンに取り、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（フィルスマイヤー試薬）で処理し、３０〜６０℃、好ましくは４５℃に、０．５〜５時間、好ましくは１時間加熱する。全ての揮発性成分を除去するために、混合物を真空で濃縮する。
【００４６】
工程ａ３）
得られた残渣を、そのままでまたは高沸点の溶媒、例えばキシレン、トルエン、ジフェニルエーテル中に溶解させて、１５０〜２４０℃、好ましくは１７０〜２００℃、最も好ましくは１８０〜１９０℃に、１０〜６０分、好ましくは１５分間加熱し、１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃に冷却し、有機溶媒中で溶解し、水を使用した抽出によって精製する。層が分離する。真空中での有機相の蒸発によって、式
【００４７】
【化２９】
【００４８】
の生成物を得る。
【００４９】
ｂ）式XIV/XIVaの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、離脱基Ｐに変換させる
【００５０】
【化３０】
【００５１】
［式中、Ｐは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である］。
【００５２】
式XVIの化合物と、離脱基、例えばＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む試薬との反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、またはクロロベンゼン中で、約４０〜８０℃、好ましくは約５０℃で、６０〜２４０分間、好ましくは８０分間行う。
【００５３】
ｃ）式XVIの離脱基Ｐを、ＨＲ２によってＲ２に置換し、式
【００５４】
【化３１】
【００５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２は前述の通りである］の化合物を形成する。
【００５６】
工程ｃ）は、好ましくは有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリデンクロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合物中で、約６０〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃、最も好ましくは１１２℃で、１０〜２４０分間、好ましくは２０〜１２０分間、最も好ましくは３０〜６０分間行う。この混合物を冷却し、酸、例えば硫酸、酢酸、または塩酸で処理する。
【００５７】
ｄ）式XVIのニトリル官能部分を加水分解して、式
【００５８】
【化３２】
【００５９】
の化合物を形成する。
【００６０】
工程ｄ）は、酸性媒体、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸中で、有機溶媒を使用してまたは使用せずに、温度５０〜１４０℃、好ましくは６０〜９０℃、最も好ましくは７０℃で、１〜８時間、好ましくは２時間行う。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐはハロゲンであり、Ｒ２は、基
【００６２】
【化３３】
【００６３】
［式中、Ｒ４は前述の通りである］の環式第３級アミンである。
【００６４】
本発明のより好ましい実施態様によれば、Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐは塩素であり、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルである。
【００６５】
本発明のさらにより好ましい実施態様によれば、この方法は、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミドの製造のために適用される。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様を、次の実施例１〜１４によってより詳細に説明する。
【００６７】
実施例１
６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド
２−クロロアセトアミド５０．００ｇ（５２４．０１mmol）を、アセトニトリル１００ml中に懸濁させた。ピリジン４１．５４ｇ（５２４．０１mmol）を添加し、懸濁液を、９０℃で１０時間加熱した。懸濁液を２２℃まで冷却し、吸引濾過し、ヘキサン１００mlで洗浄した。生成物１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド（７９．１０ｇ）が、エタノールからの再結晶後、融点２０５．２℃の無色の結晶として得られた。
【００６８】
【表１】
【００６９】
ｂ）２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル
３，３−ジメトキシプロピオニトリル１３．１９ｇ（１１０．００mmol）およびｏ−トリルアルデヒド１２．３９ｇ（１００．００mmol）の溶液を、メタノール２２．０ml中のナトリウムメタノレート２３．４０ｇ（１３０．００mmol）に、２０℃未満の内部温度を保ちながら添加した。反応混合物を、２２〜２５℃で一晩撹拌し、真空中で（４０℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）濃縮した。ＨＣｌ（２５％）１００．００mlを１５〜２５℃で添加し、得られた混合物を６０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、メタノール（予め−２０℃まで冷却しておく）３０mlで洗浄し、真空中で乾燥させて、２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル１６．１４ｇを、融点８１．５℃の黄色の結晶として得た。
【００７０】
【表２】
【００７１】
ｃ）６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
メタノール２４．８ml中の、１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド１．７２６ｇ（１０．０mmol）および２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル１．７１２ｇ（１０．０mmol）を、トリエチルアミン１．０５ｇ（１０．４mmol）で２０〜３０℃で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、真空中（４０℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン５０mlに取り、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（フィルスマイヤー試薬）２．５６ｇ（２０mmol）で処理し、４５℃で１時間加熱した。全ての揮発性成分を除去するために、混合物を真空中で（４５℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）濃縮した。残渣を、１８０〜１９０℃で１５分間加熱し、２０〜２５℃まで冷却し、ジクロロメタン８０．０mlおよび水８０．０ml中に分配させた。層を分離した。真空中で有機相を蒸発させることにより、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリルのアモルファス生成物１．３７ｇを得た。
【００７２】
【表３】
【００７３】
ｄ）６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
ジクロロメタン１０．０ml中の、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル２．５ｇ（１１．８９mmol）およびオキシ塩化リン３．６４ｇ（２３．７８mmol）を、５０℃で８０分間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜３０℃の内部温度を保ちながら、水中に注ぎ、ジクロロメタン８０．０mlをさらに添加することによって抽出を行った。真空中で有機相を蒸発させることによって、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリルの未精製の生成物２．９ｇを得た。これを、シリカゲル（エチルアセテート：ヘキサン＝４：１）を通すクロマトグラフィによって精製し、融点１１２．４℃のもの２．４ｇを得た。
【００７４】
【表４】
【００７５】
ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）を、トルエン１０．０ml中に溶解し、１１２℃に加熱した。この温度で、モルホリン７６２ｇ（８．７４６mmol）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、硫酸（９５％）９００mgで処理した。有機相を、水５ml（水相のpHは７〜７．５）で洗浄した。真空中での蒸発によって、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル５３０mgを、白色の泡状物として得た。
【００７６】
【表５】
【００７７】
ｆ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
未精製の６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル５００mg（１．７９mmol）、トルエン０．５ml、および硫酸（９５％）４７５mgの混合物を、７０℃で２時間加熱した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、水５mlで急冷した。エチルアセテート５ml、続いて水２ml中の水酸化ナトリウム７１０mgの溶液を添加した。真空中で有機相を蒸発させることにより、無色の固体７００mgを得た。シリカゲル（エチルアセテート/ヘキサン１：２）を通すクロマトグラフィによる精製後、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド４９０ｍを、融点１４４〜１４５℃の無色の結晶として得た。
【００７８】
【表６】
【００７９】
実施例２
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）を、トルエン１０．０ml中に溶解し、１１２℃に加熱した。この温度で、１−メチルピペラジン２．１９ｇ（２１．８６５mmol）を添加し、反応混合物を、さらに６０分間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、温度２０〜２５℃でトルエン５mlを、続いて硫酸（９５％）９００mgを添加した。有機相を、水５mlで洗浄した。真空中での蒸発により、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５２０mgを、ベージュ色の泡状物として得た。
【００８０】
【表７】
【００８１】
ｂ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル４８００mg（１．６４２mmol）を硫酸（９０％）３．８mlで処理し、８０℃で１時間加熱した。混合物を、２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート２０mlで処理した。水酸化ナトリウム２．０ｇの溶液（２８％）を添加し、有機相を水６mlで洗浄した。真空での蒸発によって、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド３８０mgを、淡黄色の泡状結晶として得た。
【００８２】
【表８】
【００８３】
実施例３
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミド
ａ）６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド１．４７８ｇ（１０．９３２５mmol）、およびエチルアセテート５mlの混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート７．５ml、続いて水５．０mlで処理した。有機相を、水５．０mlで洗浄し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサン１：２からの結晶化によって、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリルを、融点１８２．７℃のベージュ色の結晶として得た。
【００８４】
【表９】
【００８５】
ｂ）６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリルーニコチンアミド
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル４００mg（１．２２２mmol）を、硫酸（９５％）４００mgで希釈し、７０℃で２時間加熱した。この混合物を２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート５ml、続いて水２ml中の水酸化ナトリウム６００mgの溶液で処理した。有機相を水２mlで２回洗浄し、減圧下で濃縮し、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリルーニコチンアミド３６０mgを、融点２３９．７℃の白色結晶として得た。
【００８６】
【表１０】
【００８７】
実施例４
６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−ｐ−トリルを使用して行い、６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【００８８】
【表１１】
【００８９】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−ｐ−トリルは、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−トリルアルデヒドを使用して合成した。
【００９０】
実施例５
４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−クロロ−フェニル）を使用して行い、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドローピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【００９１】
【表１２】
【００９２】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−クロロ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【００９３】
実施例６
４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−クロロ−フェニル）を使用して行い、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを生成した。
【００９４】
【表１３】
【００９５】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−クロロ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【００９６】
実施例７
４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−シアノ−フェニル）を使用して行い、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【００９７】
【表１４】
【００９８】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−シアノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｍ−シアノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【００９９】
実施例８
４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−シアノ−フェニル）を使用して行い、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１００】
【表１５】
【０１０１】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−シアノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−シアノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１０２】
実施例９
４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１０５】
実施例１０
４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１０６】
【表１７】
【０１０７】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｍ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１０８】
実施例１１
４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１０９】
【表１８】
【０１１０】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１１１】
実施例１２
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）を使用して行い、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１１２】
【表１９】
【０１１３】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１１４】
実施例１３
６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−シアノ−桂皮アルデヒドを使用して行い、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１１５】
【表２０】
【０１１６】
２−シアノ−桂皮アルデヒドは、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１１７】
実施例１４
Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−アセトアミド−桂皮アルデヒドを使用して行った。この場合、フィルスマイヤー試薬による処理は必要ではなかった。マイケル付加反応後に得られた残渣を、直接的に１９０℃で３０分間加熱し、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（アモルファス）を生成した。
【０１１８】
【表２１】
【０１１９】
２−アセトアミド−桂皮アルデヒドは、記載の方法（K. Eiter、E. Sackl、Monatshefte fuer Chemie 1952、123〜136）と同様に合成した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化１８】
【０００３】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【０００４】
【化１９】
【０００５】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立に、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基である］の化合物の製造方法に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、一般式
【０００７】
【化２０】
【０００８】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【０００９】
【化２１】
【００１０】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立して、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ６およびＲ６’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルメチル、低級アルコキシ、もしくはシアノであるか、または
Ｒ６およびＲ６’は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｎは０〜４であり、ｍは１または２である］の治療活性化合物の製造のために有用な中間生成物である。
【００１１】
式IIの化合物は、ＥＰ−Ａ−１０３５１１５に記載されている、例えば、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イルーエチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ６−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。
【００１２】
式IIのこれらの化合物は、ノイロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬である。ほ乳類のタキキニンサブスタンスＰの中枢作用および末梢作用は、偏頭痛、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含む様々な炎症症状、ならびに嘔吐反射の緩和、およびパーキンソン病などの中枢神経系（ＣＮＳ）失調の調整と関連している。さらに、これらの化合物は、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減弱、心血管変化、浮腫、例えば熱傷によって引き起こされる浮腫、慢性の炎症疾患、例えば関節リウマチ、喘息/気管支過敏、およびアレルギー性鼻炎を含む別の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む消化管の炎症疾患、眼球損傷および眼の炎症疾患の処置に有用である。さらに、前記化合物は、中枢神経系の障害、例えば不安、うつおよび精神疾患などの障害を含む多数の生理学的障害の処置に有用な場合もある。ノイロキニン−１受容体拮抗薬は、さらに、乗り物酔いの処置、誘発性嘔吐の処置、およびシスプラチンによって誘発される嘔吐の軽減に有用である。
【００１３】
本記述中で使用されている一般的な用語を以下に定義するが、この定義は、その用語が単独かまたは組み合わされて使用されているかに関わらず適用されるものである。
【００１４】
ここで使用されているように、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖のまたは分枝鎖状のアルキル基であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子をもつ基である。
【００１５】
「低級アルコキシ」という用語は、上のように規定されアルキル残基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を指す。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和の炭素環式基を指す。
【００１８】
「環式第３級アミン」という用語は、例えば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、または１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルを指す。
【００１９】
「５員もしくは６員ヘテロ環式基」という用語は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル、またはピペリジルを指す。
【００２０】
式IIの化合物は、例えばＥＰ−Ａ−１０３５１１５に基づいて製造することができる。
【００２１】
式Ｉの本願化合物を、例えば、次の図１に示す方法によって製造できることが知られている（ＥＰ−Ａ−１０３５１１５）。
【００２２】
【化２２】
【００２３】
一般式Ｉの化合物を製造するためのこの方法は高収率であるが、高価な出発材料の使用を必要とする。さらに、この方法における重要な工程は、グリニヤール反応によるピリジンのＲ１Ｒ１’Ｃ６Ｈ３ＭｇＣｌでの置換である。この反応が成功するかしないかは、芳香環における置換パターンに依存する。電子吸引性基によってグリニヤール試薬の反応性が低下する場合、鈴木型反応（鈴木カップリング）を行わなくてはいけない。
【００２４】
したがって、本発明の根底の課題は、グリニヤール反応が起こらないかまたはあまりよく起こらない場合に好まれる、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供することである。この方法は、さらなるＮＫ１受容体拮抗薬の合成のために有用である。
【００２５】
この課題は、本発明によれば、図２に示す、式Ｉの化合物の製造方法によって解決される。
【００２６】
【化２３】
【００２７】
図２において、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２についての置換基の定義は、前述の通りである。
【００２８】
式
【００２９】
【化２４】
【００３０】
の化合物は、２−クロロアセトアミドとピリジンとの反応によって良好な収率で得られる。この反応は、A. R. Katritzky、N. E. Grzeskowiak、およびJ. Alvarez-Builla,、J. C. S. Perkin I、1981、1180〜1185に記載されている。
【００３１】
式
【００３２】
【化２５】
【００３３】
の化合物の製造は、次の２つの工程を含む。
【００３４】
工程１）
３，３−ジメトキシプロピオニトリル（XII）および式XIの化合物の溶液を、アルコール、例えば低級アルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムメタノラートに、３０℃未満、好ましくは２０℃未満の内部温度を保ちながら添加する。反応混合物を、２０〜３０℃、好ましくは２２〜２５℃の範囲の温度で、５〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間撹拌する。
【００３５】
工程２）
次に、酸、例えば酢酸、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌを、１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃の温度で前記反応混合物に添加する。得られた混合物を５〜１８０分間、好ましくは３０〜６０分間撹拌した後、式XIIIの化合物が十分な収率で得られる。
【００３６】
式Ｉの化合物を製造するための、本発明による方法は、
ａ）式
【００３７】
【化２６】
【００３８】
化合物と、式
【００３９】
【化２７】
【００４０】
の化合物とを反応させ、式
【００４１】
【化２８】
【００４２】
［式中、置換基の定義は前述の通りである］の化合物を形成する工程を含む。
【００４３】
工程ａ）の詳細な説明は次の通りである。
【００４４】
工程ａ１）
有機溶媒、例えばエーテル、ケトン、またはアルコール、好ましくはアルコール、最も好ましくはメタノール中で反応を行う。反応混合物は、有機塩基、例えばトリエチルアミンで、約１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で処理する。反応混合物を０．５〜１２時間、好ましくは２時間撹拌し、真空中で濃縮する。
【００４５】
工程ａ２）
次に、残渣を有機溶媒、例えばジクロロメタンに取り、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（フィルスマイヤー試薬）で処理し、３０〜６０℃、好ましくは４５℃に、０．５〜５時間、好ましくは１時間加熱する。全ての揮発性成分を除去するために、混合物を真空で濃縮する。
【００４６】
工程ａ３）
得られた残渣を、そのままでまたは高沸点の溶媒、例えばキシレン、トルエン、ジフェニルエーテル中に溶解させて、１５０〜２４０℃、好ましくは１７０〜２００℃、最も好ましくは１８０〜１９０℃に、１０〜６０分、好ましくは１５分間加熱し、１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃に冷却し、有機溶媒中で溶解し、水を使用した抽出によって精製する。層が分離する。真空中での有機相の蒸発によって、式
【００４７】
【化２９】
【００４８】
の生成物を得る。
【００４９】
ｂ）式XIV/XIVaの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、離脱基Ｐに変換させる
【００５０】
【化３０】
【００５１】
［式中、Ｐは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である］。
【００５２】
式XVIの化合物と、離脱基、例えばＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む試薬との反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、またはクロロベンゼン中で、約４０〜８０℃、好ましくは約５０℃で、６０〜２４０分間、好ましくは８０分間行う。
【００５３】
ｃ）式XVIの離脱基Ｐを、ＨＲ２によってＲ２に置換し、式
【００５４】
【化３１】
【００５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２は前述の通りである］の化合物を形成する。
【００５６】
工程ｃ）は、好ましくは有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリデンクロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合物中で、約６０〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃、最も好ましくは１１２℃で、１０〜２４０分間、好ましくは２０〜１２０分間、最も好ましくは３０〜６０分間行う。この混合物を冷却し、酸、例えば硫酸、酢酸、または塩酸で処理する。
【００５７】
ｄ）式XVIのニトリル官能部分を加水分解して、式
【００５８】
【化３２】
【００５９】
の化合物を形成する。
【００６０】
工程ｄ）は、酸性媒体、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸中で、有機溶媒を使用してまたは使用せずに、温度５０〜１４０℃、好ましくは６０〜９０℃、最も好ましくは７０℃で、１〜８時間、好ましくは２時間行う。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐはハロゲンであり、Ｒ２は、基
【００６２】
【化３３】
【００６３】
［式中、Ｒ４は前述の通りである］の環式第３級アミンである。
【００６４】
本発明のより好ましい実施態様によれば、Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐは塩素であり、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルである。
【００６５】
本発明のさらにより好ましい実施態様によれば、この方法は、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミドの製造のために適用される。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様を、次の実施例１〜１４によってより詳細に説明する。
【００６７】
実施例１
６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド
２−クロロアセトアミド５０．００ｇ（５２４．０１mmol）を、アセトニトリル１００ml中に懸濁させた。ピリジン４１．５４ｇ（５２４．０１mmol）を添加し、懸濁液を、９０℃で１０時間加熱した。懸濁液を２２℃まで冷却し、吸引濾過し、ヘキサン１００mlで洗浄した。生成物１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド（７９．１０ｇ）が、エタノールからの再結晶後、融点２０５．２℃の無色の結晶として得られた。
【００６８】
【表１】
【００６９】
ｂ）２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル
３，３−ジメトキシプロピオニトリル１３．１９ｇ（１１０．００mmol）およびｏ−トリルアルデヒド１２．３９ｇ（１００．００mmol）の溶液を、メタノール２２．０ml中のナトリウムメタノレート２３．４０ｇ（１３０．００mmol）に、２０℃未満の内部温度を保ちながら添加した。反応混合物を、２２〜２５℃で一晩撹拌し、真空中で（４０℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）濃縮した。ＨＣｌ（２５％）１００．００mlを１５〜２５℃で添加し、得られた混合物を６０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、メタノール（予め−２０℃まで冷却しておく）３０mlで洗浄し、真空中で乾燥させて、２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル１６．１４ｇを、融点８１．５℃の黄色の結晶として得た。
【００７０】
【表２】
【００７１】
ｃ）６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
メタノール２４．８ml中の、１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド１．７２６ｇ（１０．０mmol）および２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル１．７１２ｇ（１０．０mmol）を、トリエチルアミン１．０５ｇ（１０．４mmol）で２０〜３０℃で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、真空中（４０℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン５０mlに取り、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（フィルスマイヤー試薬）２．５６ｇ（２０mmol）で処理し、４５℃で１時間加熱した。全ての揮発性成分を除去するために、混合物を真空中で（４５℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）濃縮した。残渣を、１８０〜１９０℃で１５分間加熱し、２０〜２５℃まで冷却し、ジクロロメタン８０．０mlおよび水８０．０ml中に分配させた。層を分離した。真空中で有機相を蒸発させることにより、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリルのアモルファス生成物１．３７ｇを得た。
【００７２】
【表３】
【００７３】
ｄ）６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
ジクロロメタン１０．０ml中の、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル２．５ｇ（１１．８９mmol）およびオキシ塩化リン３．６４ｇ（２３．７８mmol）を、５０℃で８０分間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜３０℃の内部温度を保ちながら、水中に注ぎ、ジクロロメタン８０．０mlをさらに添加することによって抽出を行った。真空中で有機相を蒸発させることによって、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリルの未精製の生成物２．９ｇを得た。これを、シリカゲル（エチルアセテート：ヘキサン＝４：１）を通すクロマトグラフィによって精製し、融点１１２．４℃のもの２．４ｇを得た。
【００７４】
【表４】
【００７５】
ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）を、トルエン１０．０ml中に溶解し、１１２℃に加熱した。この温度で、モルホリン７６２ｇ（８．７４６mmol）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、硫酸（９５％）９００mgで処理した。有機相を、水５ml（水相のpHは７〜７．５）で洗浄した。真空中での蒸発によって、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル５３０mgを、白色の泡状物として得た。
【００７６】
【表５】
【００７７】
ｆ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
未精製の６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル５００mg（１．７９mmol）、トルエン０．５ml、および硫酸（９５％）４７５mgの混合物を、７０℃で２時間加熱した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、水５mlで急冷した。エチルアセテート５ml、続いて水２ml中の水酸化ナトリウム７１０mgの溶液を添加した。真空中で有機相を蒸発させることにより、無色の固体７００mgを得た。シリカゲル（エチルアセテート/ヘキサン１：２）を通すクロマトグラフィによる精製後、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド４９０ｍを、融点１４４〜１４５℃の無色の結晶として得た。
【００７８】
【表６】
【００７９】
実施例２
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）を、トルエン１０．０ml中に溶解し、１１２℃に加熱した。この温度で、１−メチルピペラジン２．１９ｇ（２１．８６５mmol）を添加し、反応混合物を、さらに６０分間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、温度２０〜２５℃でトルエン５mlを、続いて硫酸（９５％）９００mgを添加した。有機相を、水５mlで洗浄した。真空中での蒸発により、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５２０mgを、ベージュ色の泡状物として得た。
【００８０】
【表７】
【００８１】
ｂ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル４８００mg（１．６４２mmol）を硫酸（９０％）３．８mlで処理し、８０℃で１時間加熱した。混合物を、２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート２０mlで処理した。水酸化ナトリウム２．０ｇの溶液（２８％）を添加し、有機相を水６mlで洗浄した。真空での蒸発によって、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド３８０mgを、淡黄色の泡状結晶として得た。
【００８２】
【表８】
【００８３】
実施例３
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミド
ａ）６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド１．４７８ｇ（１０．９３２５mmol）、およびエチルアセテート５mlの混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート７．５ml、続いて水５．０mlで処理した。有機相を、水５．０mlで洗浄し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサン１：２からの結晶化によって、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリルを、融点１８２．７℃のベージュ色の結晶として得た。
【００８４】
【表９】
【００８５】
ｂ）６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリルーニコチンアミド
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル４００mg（１．２２２mmol）を、硫酸（９５％）４００mgで希釈し、７０℃で２時間加熱した。この混合物を２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート５ml、続いて水２ml中の水酸化ナトリウム６００mgの溶液で処理した。有機相を水２mlで２回洗浄し、減圧下で濃縮し、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリルーニコチンアミド３６０mgを、融点２３９．７℃の白色結晶として得た。
【００８６】
【表１０】
【００８７】
実施例４
６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−ｐ−トリルを使用して行い、６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【００８８】
【表１１】
【００８９】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−ｐ−トリルは、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−トリルアルデヒドを使用して合成した。
【００９０】
実施例５
４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−クロロ−フェニル）を使用して行い、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドローピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【００９１】
【表１２】
【００９２】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−クロロ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【００９３】
実施例６
４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−クロロ−フェニル）を使用して行い、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを生成した。
【００９４】
【表１３】
【００９５】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−クロロ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【００９６】
実施例７
４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−シアノ−フェニル）を使用して行い、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【００９７】
【表１４】
【００９８】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−シアノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｍ−シアノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【００９９】
実施例８
４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−シアノ−フェニル）を使用して行い、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１００】
【表１５】
【０１０１】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−シアノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−シアノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１０２】
実施例９
４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１０５】
実施例１０
４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１０６】
【表１７】
【０１０７】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｍ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１０８】
実施例１１
４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１０９】
【表１８】
【０１１０】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１１１】
実施例１２
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）を使用して行い、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１１２】
【表１９】
【０１１３】
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１１４】
実施例１３
６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−シアノ−桂皮アルデヒドを使用して行い、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
【０１１５】
【表２０】
【０１１６】
２−シアノ−桂皮アルデヒドは、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１１７】
実施例１４
Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−アセトアミド−桂皮アルデヒドを使用して行った。この場合、フィルスマイヤー試薬による処理は必要ではなかった。マイケル付加反応後に得られた残渣を、直接的に１９０℃で３０分間加熱し、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（アモルファス）を生成した。
【０１１８】
【表２１】
【０１１９】
２−アセトアミド−桂皮アルデヒドは、記載の方法（K. Eiter、E. Sackl、Monatshefte fuer Chemie 1952、123〜136）と同様に合成した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【化２】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立に、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基である］の化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化３】
の化合物と、式
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、上述の通りである］の化合物とを反応させて、式
【化５】
［式中、置換基は上述の通りである］の化合物を得る工程と、
ｂ）式XIV/XIVａの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む群から選択される離脱基を含む試薬によって、離脱基Ｐに変換し、式
【化６】
［式中、Ｐは、ハロゲンまたはトリフロオロメタンスルホネートであり、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｃ）前記離脱基Ｐを、ＨＲ２によりＲ２に置換して、式
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｄ）Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸を含む酸性媒体中で、ニトリル官能部分を加水分解して、式
【化８】
［式中、置換基の定義は上述の通りである］の化合物を得る工程とを含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ１’が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐがハロゲンであり、Ｒ２が、基
【化９】
［式中、Ｒ４は請求項１に記載の通りである］の環式第３級アミンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１’が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐが塩素であり、Ｒ２が、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、および１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミドの製造のための、請求項１記載の方法。
【請求項５】
３，３−ジメトキシプロピオニトリル（XII）と、式XIの化合物とを反応させる工程１）、及び工程１）の反応混合物を酸性化させる工程２）により式XIIIの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程１）をアルコール、例えばアルキルアルコール、シクロアルキルアルコール中で、２０〜３０℃の範囲の温度で５〜２０時間行う、請求項５記載の方法。
【請求項７】
反応を、メタノール中で、２２〜２５℃の範囲の温度で１０〜１２時間行う、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程２）で、工程１）の反応混合物を酸、例えば酢酸、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌで、１０〜３０℃の温度で、得られた混合物を５〜１８０分間撹拌しながら酸性化させる、請求項５記載の方法。
【請求項９】
酸が塩酸塩であり、温度が１５〜２５℃であり、得られた混合物を３０〜６０分間撹拌する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）が、工程ａ１）式Ｘの化合物と式XIIの化合物とを、有機溶媒中で反応させ、有機塩基で処理する工程と、工程ａ２）工程ａ１）で得られた反応混合物を有機溶媒中に取り、フィルスマイヤー試薬で処理する工程と、工程ａ３）工程ａ２）で得られた残渣を、そのままかまたは高沸点の溶媒中に溶解させて加熱する工程とを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ１）を有機溶媒、例えばエーテル、ケトン、またはアルコール中で行い、反応混合物を、約１０〜５０℃でトリエチルアミンで処理し、０．５〜１２時間撹拌する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
反応を、メタノール中で約２０〜３０℃で行い、２時間撹拌する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
工程２ａ）において、有機溶媒がジクロロメタンであり、フィルスマイヤー試薬が（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライドであり、反応温度が３０〜６０℃であって、時間が０．５〜５時間である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
温度が約４５℃であり、時間が１時間である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ３）において、溶媒がキシレン、トルエン、またはジフェニルエーテルであり、温度が１５０〜２４０℃であり、反応時間が１０〜６０分である、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
溶媒がトルエンであり、温度が約１８０〜１９０℃であり、反応時間が１５分である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）を有機溶媒、例えばジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、またはクロロベンゼン中で、約４０〜８０℃の温度で行い、反応時間を６０〜２４０分とする、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
有機溶媒がジクロロメタンであり、温度が約５０℃であり、時間が約８０分である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程ｃ）を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリデンクロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合物中で、約６０〜１５０℃の温度で、１０〜２４０分間行う、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
溶媒がトルエンであり、温度が約１１２℃であり、反応時間が３０〜６０分である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
工程ｄ）を、酸性媒体中で、有機溶媒を使用してまたは使用せずに、５０〜１４０℃の温度で、１〜８時間行う、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
温度が６０〜８０℃であり、反応時間が２時間である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
一般式
【化１０】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【化１１】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立して、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６およびＲ６’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルメチル、低級アルコキシ、もしくはシアノであるか、または
Ｒ６およびＲ６’は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｎは０〜４であり、ｍは１または２である］の化合物の製造方法であって、
式Ｉで示される中間体化合物を、
ａ）式
【化１２】
の化合物と、式
【化１３】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物とを反応させ、式
【化１４】
［式中、置換基は上述の通りである］の化合物にする工程と、
ｂ）式XIV/XIVａの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む群から選択される離脱基を含む試薬によって、離脱基Ｐに変換して、式
【化１５】
［式中、Ｐは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｃ）離脱基Ｐを、ＨＲ２によりＲ２に置換し、式
【化１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｄ）Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸を含む酸性媒体中で、ニトリル官能部分を加水分解し、式
【化１７】
［式中、置換基の定義は上述の通りである］の化合物にする工程と
により得ることを特徴とする、方法。
【請求項２４】
製造される式IIの化合物が、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ６−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の発明。
【請求項１】
一般式
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【化２】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立に、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基である］の化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化３】
の化合物と、式
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、上述の通りである］の化合物とを反応させて、式
【化５】
［式中、置換基は上述の通りである］の化合物を得る工程と、
ｂ）式XIV/XIVａの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む群から選択される離脱基を含む試薬によって、離脱基Ｐに変換し、式
【化６】
［式中、Ｐは、ハロゲンまたはトリフロオロメタンスルホネートであり、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｃ）前記離脱基Ｐを、ＨＲ２によりＲ２に置換して、式
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｄ）Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸を含む酸性媒体中で、ニトリル官能部分を加水分解して、式
【化８】
［式中、置換基の定義は上述の通りである］の化合物を得る工程とを含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ１’が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐがハロゲンであり、Ｒ２が、基
【化９】
［式中、Ｒ４は請求項１に記載の通りである］の環式第３級アミンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１’が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐが塩素であり、Ｒ２が、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、および１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミドの製造のための、請求項１記載の方法。
【請求項５】
３，３−ジメトキシプロピオニトリル（XII）と、式XIの化合物とを反応させる工程１）、及び工程１）の反応混合物を酸性化させる工程２）により式XIIIの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程１）をアルコール、例えばアルキルアルコール、シクロアルキルアルコール中で、２０〜３０℃の範囲の温度で５〜２０時間行う、請求項５記載の方法。
【請求項７】
反応を、メタノール中で、２２〜２５℃の範囲の温度で１０〜１２時間行う、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程２）で、工程１）の反応混合物を酸、例えば酢酸、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌで、１０〜３０℃の温度で、得られた混合物を５〜１８０分間撹拌しながら酸性化させる、請求項５記載の方法。
【請求項９】
酸が塩酸塩であり、温度が１５〜２５℃であり、得られた混合物を３０〜６０分間撹拌する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）が、工程ａ１）式Ｘの化合物と式XIIの化合物とを、有機溶媒中で反応させ、有機塩基で処理する工程と、工程ａ２）工程ａ１）で得られた反応混合物を有機溶媒中に取り、フィルスマイヤー試薬で処理する工程と、工程ａ３）工程ａ２）で得られた残渣を、そのままかまたは高沸点の溶媒中に溶解させて加熱する工程とを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ１）を有機溶媒、例えばエーテル、ケトン、またはアルコール中で行い、反応混合物を、約１０〜５０℃でトリエチルアミンで処理し、０．５〜１２時間撹拌する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
反応を、メタノール中で約２０〜３０℃で行い、２時間撹拌する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
工程２ａ）において、有機溶媒がジクロロメタンであり、フィルスマイヤー試薬が（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライドであり、反応温度が３０〜６０℃であって、時間が０．５〜５時間である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
温度が約４５℃であり、時間が１時間である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ３）において、溶媒がキシレン、トルエン、またはジフェニルエーテルであり、温度が１５０〜２４０℃であり、反応時間が１０〜６０分である、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
溶媒がトルエンであり、温度が約１８０〜１９０℃であり、反応時間が１５分である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｂ）を有機溶媒、例えばジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、またはクロロベンゼン中で、約４０〜８０℃の温度で行い、反応時間を６０〜２４０分とする、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
有機溶媒がジクロロメタンであり、温度が約５０℃であり、時間が約８０分である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程ｃ）を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリデンクロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合物中で、約６０〜１５０℃の温度で、１０〜２４０分間行う、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
溶媒がトルエンであり、温度が約１１２℃であり、反応時間が３０〜６０分である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
工程ｄ）を、酸性媒体中で、有機溶媒を使用してまたは使用せずに、５０〜１４０℃の温度で、１〜８時間行う、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
温度が６０〜８０℃であり、反応時間が２時間である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
一般式
【化１０】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
【化１１】
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立して、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６およびＲ６’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルメチル、低級アルコキシ、もしくはシアノであるか、または
Ｒ６およびＲ６’は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｎは０〜４であり、ｍは１または２である］の化合物の製造方法であって、
式Ｉで示される中間体化合物を、
ａ）式
【化１２】
の化合物と、式
【化１３】
［式中、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物とを反応させ、式
【化１４】
［式中、置換基は上述の通りである］の化合物にする工程と、
ｂ）式XIV/XIVａの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む群から選択される離脱基を含む試薬によって、離脱基Ｐに変換して、式
【化１５】
［式中、Ｐは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｃ）離脱基Ｐを、ＨＲ２によりＲ２に置換し、式
【化１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
ｄ）Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸を含む酸性媒体中で、ニトリル官能部分を加水分解し、式
【化１７】
［式中、置換基の定義は上述の通りである］の化合物にする工程と
により得ることを特徴とする、方法。
【請求項２４】
製造される式IIの化合物が、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ６−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の発明。
【公表番号】特表２００９−５００２９２（Ｐ２００９−５００２９２Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１９８４３（Ｐ２００６−５１９８４３）
【出願日】平成１６年７月１０日（２００４．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００７６１８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５４９
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１０日（２００４．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００７６１８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５４９
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]