４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボサイリックアシッドメチルエステルとその誘導体の調製方法
本発明は、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（Ｉ）の製造方法、カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルのエナンチオマー（ＩＩ）の製造方法、および、１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールのエナンチオマー（ＩＩＩ）の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルのエナンチオマーの製造方法、および、１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールのエナンチオマーの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 03/47581には、ヒト代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対する活性を有する一連のアセチレン誘導体が開示されている。特に、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル化合物が開示されており、当該化合物は遊離塩基または酸付加塩の形態で得ることができ、下記の式（Ｉ）を有するものである。
【０００３】
【化１２】
【０００４】
WO 03/47581には、１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン誘導体を水素化することを含む上記化合物の製造方法も開示されている。当該水素化工程は、煩雑かつ低収率であって、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）立体異性体に対する選択性も乏しいものである。望ましくない副生物も同時に形成される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０３／４７５８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造する代替的な方法が提供され、当該方法は、３−エチニルトルエンと下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【０００７】
【化１３】
とを反応させて式（Ｉ）の化合物を形成する工程、および、必要に応じて式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能な塩へ変換する工程を含む。
【０００８】
上記反応は、好ましくは、エチニル基の脱プロトン化を促進する塩基の存在下で行う。一実施態様では、当該塩基は、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルリチウム試薬である。反応は、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶剤中で行うことができる。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を環化（cyclisation）させることにより得ることができる。
【化１４】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
【００１０】
環化は、シクロヘキサノン環の２位を脱プロトン化する塩基を用いて行うことができる。例えば、当該塩基は、ピロリジンおよびトリエチルアミンの混合物を含むものであってよい。反応は、トルエン等の有機溶剤中で行うことができる。
【００１１】
Ｒ１で表される適切な脱離基は当業者には明らかであり、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、トシレート、メシレート、アルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート）、および、ハロスルホネート（例えば、フルオロスルホネート）が挙げられる。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、上記の式で表される（Ｒ）エナンチオマーを過剰に含み、より好ましくは、実質的に純粋な形態で前記エナンチオマーを含むものである。一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物には７０％を超える、より好ましくは９０％を超える、より好ましくは９５％を超える（Ｒ）エナンチオマーが含まれる。所望のエナンチオマーは、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー混合物（例えば、ラセミ混合物）を分割することによって得ることができる。一実施態様では、キラル固定相を用いるキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分割（resolution）を行う。
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＭｅの化合物と下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを反応させることにより得ることができる。
【化１５】
【００１４】
式（ＩＶ）の化合物は、シクロヘキセン−２−オンとアジリジンまたはその塩とを反応させることにより得ることができる。当該反応は、トルエン等の有機溶剤の存在下で行うことができる。適切な手順を後述の実施例に示す。
【００１５】
本発明には、式（Ｉ）の化合物を製造する上記方法の他、当該方法の各工程や、一連の工程の全ての組み合わせが含まれる。上述したように、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容可能な塩の形態、特に酸付加塩の形態へさらに変換してもよい。酸付加塩は既知の方法、例えば、最終反応工程へ酸を添加すること、または再結晶化の前に酸を添加することで得られ得る。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物並びにそれらの塩から選択されるもの等、各種化合物の使用にも関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物または中間体化合物は、従来の方法、例えば、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、蒸留、遠心分離、洗浄または乾燥により精製および／または分離することができる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に製剤化して（formulate）医薬組成物を形成することが可能である。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸（例えば、経鼻、経直腸もしくは経口）投与用、または、非経口（例えば、筋肉内もしくは静脈内）投与用の組成物であってよく、有効用量の薬理学的に活性な成分を単独で、または、相当量（siginificant amount）の医薬的に許容可能な担体と共に含むものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、治療されるべき疾患、ならびに投与形態に依存する。
【００２０】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含むことができる。本発明の医薬組成物は、例えば、単位剤形（アンプル、バイアル、坐剤、糖衣丸剤、錠剤またはカプセル剤等の形態）であってよい。
【００２１】
あるいは、クリーム、ゲル等の形態で化合物を局所投与してもよく、また、乾燥粉末等の形態で化合物を吸入投与してもよい。
【００２２】
本発明の薬剤（agent）を含む組成物の例としては、例えば、本発明の薬剤の固体分散体、水溶液（例えば、可溶化剤を含有するもの）、マイクロエマルション、懸濁液等が挙げられる。当該組成物は、例えば３．５〜９．５のｐＨ範囲へ適切な緩衝液によって緩衝化してもよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物は自体公知の方法で調製可能であり、例えば、従来の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化方法を用いることができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の不整に伴う障害およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部介在する神経系の障害の治療に有用である。ｍＧｌｕＲに対する活性は、ＷＯ０３／０４７５８１に記載のいずれかの手順に従って判定することができる。
【００２５】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不整に伴う障害は、例えば、てんかん、脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性疾患、筋痙攣、例えば、局所または全身痙性、および特に、ひきつけまたは痛みである。
【００２６】
ｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部介在する神経系の障害としては、例えば、急性、外傷性および慢性の神経系変性過程、例えば、パーキンソン病、老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発硬化症、精神疾患、例えば、統合失調症および不安、うつ病、痛み、痒み、並びに、薬物乱用（例えば、アルコールおよびニコチンの乱用、ならびにコカインの使用障害）が挙げられる。
【００２７】
上述した適応症のいずれの場合も、適当な投与量は、当然のことながら、例えば、使用する化合物、宿主、投与形態ならびに治療する病態の性質および重篤度に応じて変わる。しかしながら、通常、動物では、動物の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの一日投与量で満足な結果が得られることが判っている。大型の哺乳動物（例えば、ヒト）では、示される一日投与量は、化合物として約５〜１５００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１０００ｍｇの範囲であり、簡便には一日当たり４回までの分割した用量で、または徐放形態で投与する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は単独で、または、上記病態の治療に有効な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００２９】
適応症である痛みには、本発明の化合物を鎮痛薬（アヘン（opiates））と組み合わせて、または、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））もしくはルミラコキシブ（Prexige（登録商標））と組み合わせて使用することができる。
【００３０】
適応症であるニコチンの使用障害には、本発明の化合物をブプロピオン（Zyban（登録商標））と組み合わせて使用することができる。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、比較的少ない割合の１種以上の中間体化合物、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物並びにこれらの塩から選択される化合物とを組み合わせて含む組成物も提供する。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例により本発明を説明する。
【００３３】
３−（１−アジリジニル）シクロヘキサノンを文献（J.E. Dolfini et al., Tetrahedron Letters, No 25, pp. 2053-2058, 1965）に従って合成する。
【００３４】
実施例１〜５：カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルの合成
２１．６ｍｍｏｌの３−（１−アジリジニル）シクロヘキサノンを１５ｍｌのトルエンに溶解し、０℃へ冷却する。得られた透明な溶液へ２１．６ｍｍｏｌのアルキルクロロホルメートを２０分以内で添加する（発熱反応）。温度を０〜１０℃に維持する。得られたやや黄色〜褐色の溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌する。溶剤および過剰の試薬を真空下で除去（６０℃／２０ｍｂａｒ）し、残存する油分を５ｍｌのトルエンで３回処理し、未反応のアルキルクロロホルメートを真空下で除去すると、以下の化合物が得られる。
４．９５ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−メチルエステル（実施例１）
５．２２ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−エチルエステル（実施例２）
５．５３ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例３）
５．９２ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ブチルエステル（実施例４）
６．２７ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ネオペンチルエステル（実施例５）
【００３５】
実施例６〜１５：（Ｒ）−および（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルの合成
５ｇのラセミカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルを５０ｍｌのヘプタン／２−プロパノール＝１／１（Ｖ／Ｖ）に溶解し、分取用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム（粒子径：２０μｍ、カラム寸法：長さ３０ｃｍ×内径１０ｃｍ）へ注入する。ヘプタン／２−プロパノール／メタノール＝９０／７．５／２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を移動相として室温かつ４００ｍｌ／分の流速で用い、Ｒ−エナンチオマーを常にＳ−エナンチオマーよりも先に溶出させながらベースラインの分離を６０分以内に達成する。同一の条件下で２回目のクロマトグラフィーを行い、相当する画分同士を合わせる。溶剤を真空下で除去すると、以下の化合物が得られる：
４．６ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−メチルエステル（実施例６）
【化１６】
【００３６】
４．５ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−メチルエステル（実施例７）
【化１７】
【００３７】
４．２ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−エチルエステル（実施例８）
【化１８】
【００３８】
４．４ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−エチルエステル（実施例９）
【化１９】
【００３９】
３．８ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例１０）
【化２０】
【００４０】
３．８ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例１１）
【化２１】
【００４１】
３．２ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ブチルエステル（実施例１２）
【化２２】
【００４２】
３．４ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ブチルエステル（実施例１３）
【化２３】
【００４３】
４．８ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ネオペンチルエステル（実施例１４）
【化２４】
【００４４】
５．２ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ネオペンチルエステル（実施例１５）
【化２５】
【００４５】
実施例１６〜２０：１−カルボアルコキシ（carbalkoxy）−４−ケトパーヒドロインドールの合成
１５ｍｍｏｌのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルを１５ｍｌの塩化メチレンに溶解する。得られた橙色の溶液へ、１．０７ｇのピロリジンおよび１．５２ｇのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、最後に４５ｍｌのイソプロピルアセテートと３０ｍｌの水で希釈する。撹拌下、エマルションのｐＨをｐＨ＝２へ調整し、撹拌をさらに３０分間続ける。相分離させた後、水相を２０ｍｌのイソプロピルアセテートで２回抽出し、合わせた有機相を２０ｍｌずつの水で３回洗浄する。溶剤を真空下で除去（５０℃／２０ｍｂａｒ）すると、以下の化合物が得られる：
２．５５ｇの１−カルボメトキシ（carbmethoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１６）
２．７０ｇの１−カルボエトキシ（carbethoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１７）
２．９８ｇの１−カルボプロポキシ（carbpropoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１８）
３．１５ｇの１−カルボブトキシ（carbbutoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１９）
３．３４ｇの１−カルボネオペントキシ（carbneopentoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２０）
【００４６】
実施例２１〜３０：（Ｓ，Ｓ）−および（Ｒ，Ｒ）−１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールの合成
５ｇのラセミ１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールを５０ｍｌのヘプタン／２−プロパノール＝１／１（Ｖ／Ｖ）に溶解し、分取用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム（粒子径：２０□ｍ、カラム寸法：長さ３０ｃｍ×内径１０ｃｍ）へ注入する。ヘプタン／２−プロパノール／メタノール＝９０／７．５／２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を移動相として室温かつ４００ｍｌ／分の流速で用い、Ｓ，Ｓ−エナンチオマーを常にＲ，Ｒ−エナンチオマーよりも先に溶出させながらベースラインの分離を６０分間以内に達成する。溶剤を真空下で除去すると、以下の化合物が得られる：
【００４７】
２．５ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボメトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２１）
【化２６】
【００４８】
２．４ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボメトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２２）
【化２７】
【００４９】
１．５ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボエトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２３）
【化２８】
【００５０】
２．４ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボエトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２４）
【化２９】
【００５１】
２．３ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボプロポキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２５）
【化３０】
【００５２】
２．１ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボプロポキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２６）
【化３１】
【００５３】
２．３ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボブトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２７）
【化３２】
【００５４】
２．０ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボブトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２８）
【化３３】
【００５５】
１．７ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボネオペントキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２９）
【化３４】
【００５６】
１．５ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボネオペントキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例３０）
【化３５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルのエナンチオマーの製造方法、および、１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールのエナンチオマーの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 03/47581には、ヒト代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対する活性を有する一連のアセチレン誘導体が開示されている。特に、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル化合物が開示されており、当該化合物は遊離塩基または酸付加塩の形態で得ることができ、下記の式（Ｉ）を有するものである。
【０００３】
【化１２】
【０００４】
WO 03/47581には、１，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン誘導体を水素化することを含む上記化合物の製造方法も開示されている。当該水素化工程は、煩雑かつ低収率であって、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）立体異性体に対する選択性も乏しいものである。望ましくない副生物も同時に形成される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０３／４７５８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造する代替的な方法が提供され、当該方法は、３−エチニルトルエンと下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【０００７】
【化１３】
とを反応させて式（Ｉ）の化合物を形成する工程、および、必要に応じて式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能な塩へ変換する工程を含む。
【０００８】
上記反応は、好ましくは、エチニル基の脱プロトン化を促進する塩基の存在下で行う。一実施態様では、当該塩基は、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルリチウム試薬である。反応は、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶剤中で行うことができる。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を環化（cyclisation）させることにより得ることができる。
【化１４】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
【００１０】
環化は、シクロヘキサノン環の２位を脱プロトン化する塩基を用いて行うことができる。例えば、当該塩基は、ピロリジンおよびトリエチルアミンの混合物を含むものであってよい。反応は、トルエン等の有機溶剤中で行うことができる。
【００１１】
Ｒ１で表される適切な脱離基は当業者には明らかであり、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、トシレート、メシレート、アルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート）、および、ハロスルホネート（例えば、フルオロスルホネート）が挙げられる。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、上記の式で表される（Ｒ）エナンチオマーを過剰に含み、より好ましくは、実質的に純粋な形態で前記エナンチオマーを含むものである。一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物には７０％を超える、より好ましくは９０％を超える、より好ましくは９５％を超える（Ｒ）エナンチオマーが含まれる。所望のエナンチオマーは、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー混合物（例えば、ラセミ混合物）を分割することによって得ることができる。一実施態様では、キラル固定相を用いるキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分割（resolution）を行う。
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＭｅの化合物と下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを反応させることにより得ることができる。
【化１５】
【００１４】
式（ＩＶ）の化合物は、シクロヘキセン−２−オンとアジリジンまたはその塩とを反応させることにより得ることができる。当該反応は、トルエン等の有機溶剤の存在下で行うことができる。適切な手順を後述の実施例に示す。
【００１５】
本発明には、式（Ｉ）の化合物を製造する上記方法の他、当該方法の各工程や、一連の工程の全ての組み合わせが含まれる。上述したように、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容可能な塩の形態、特に酸付加塩の形態へさらに変換してもよい。酸付加塩は既知の方法、例えば、最終反応工程へ酸を添加すること、または再結晶化の前に酸を添加することで得られ得る。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物並びにそれらの塩から選択されるもの等、各種化合物の使用にも関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物または中間体化合物は、従来の方法、例えば、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、蒸留、遠心分離、洗浄または乾燥により精製および／または分離することができる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に製剤化して（formulate）医薬組成物を形成することが可能である。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸（例えば、経鼻、経直腸もしくは経口）投与用、または、非経口（例えば、筋肉内もしくは静脈内）投与用の組成物であってよく、有効用量の薬理学的に活性な成分を単独で、または、相当量（siginificant amount）の医薬的に許容可能な担体と共に含むものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、治療されるべき疾患、ならびに投与形態に依存する。
【００２０】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含むことができる。本発明の医薬組成物は、例えば、単位剤形（アンプル、バイアル、坐剤、糖衣丸剤、錠剤またはカプセル剤等の形態）であってよい。
【００２１】
あるいは、クリーム、ゲル等の形態で化合物を局所投与してもよく、また、乾燥粉末等の形態で化合物を吸入投与してもよい。
【００２２】
本発明の薬剤（agent）を含む組成物の例としては、例えば、本発明の薬剤の固体分散体、水溶液（例えば、可溶化剤を含有するもの）、マイクロエマルション、懸濁液等が挙げられる。当該組成物は、例えば３．５〜９．５のｐＨ範囲へ適切な緩衝液によって緩衝化してもよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物は自体公知の方法で調製可能であり、例えば、従来の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化方法を用いることができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の不整に伴う障害およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部介在する神経系の障害の治療に有用である。ｍＧｌｕＲに対する活性は、ＷＯ０３／０４７５８１に記載のいずれかの手順に従って判定することができる。
【００２５】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不整に伴う障害は、例えば、てんかん、脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性疾患、筋痙攣、例えば、局所または全身痙性、および特に、ひきつけまたは痛みである。
【００２６】
ｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部介在する神経系の障害としては、例えば、急性、外傷性および慢性の神経系変性過程、例えば、パーキンソン病、老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発硬化症、精神疾患、例えば、統合失調症および不安、うつ病、痛み、痒み、並びに、薬物乱用（例えば、アルコールおよびニコチンの乱用、ならびにコカインの使用障害）が挙げられる。
【００２７】
上述した適応症のいずれの場合も、適当な投与量は、当然のことながら、例えば、使用する化合物、宿主、投与形態ならびに治療する病態の性質および重篤度に応じて変わる。しかしながら、通常、動物では、動物の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの一日投与量で満足な結果が得られることが判っている。大型の哺乳動物（例えば、ヒト）では、示される一日投与量は、化合物として約５〜１５００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１０００ｍｇの範囲であり、簡便には一日当たり４回までの分割した用量で、または徐放形態で投与する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は単独で、または、上記病態の治療に有効な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００２９】
適応症である痛みには、本発明の化合物を鎮痛薬（アヘン（opiates））と組み合わせて、または、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））もしくはルミラコキシブ（Prexige（登録商標））と組み合わせて使用することができる。
【００３０】
適応症であるニコチンの使用障害には、本発明の化合物をブプロピオン（Zyban（登録商標））と組み合わせて使用することができる。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、比較的少ない割合の１種以上の中間体化合物、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物並びにこれらの塩から選択される化合物とを組み合わせて含む組成物も提供する。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例により本発明を説明する。
【００３３】
３−（１−アジリジニル）シクロヘキサノンを文献（J.E. Dolfini et al., Tetrahedron Letters, No 25, pp. 2053-2058, 1965）に従って合成する。
【００３４】
実施例１〜５：カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルの合成
２１．６ｍｍｏｌの３−（１−アジリジニル）シクロヘキサノンを１５ｍｌのトルエンに溶解し、０℃へ冷却する。得られた透明な溶液へ２１．６ｍｍｏｌのアルキルクロロホルメートを２０分以内で添加する（発熱反応）。温度を０〜１０℃に維持する。得られたやや黄色〜褐色の溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌する。溶剤および過剰の試薬を真空下で除去（６０℃／２０ｍｂａｒ）し、残存する油分を５ｍｌのトルエンで３回処理し、未反応のアルキルクロロホルメートを真空下で除去すると、以下の化合物が得られる。
４．９５ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−メチルエステル（実施例１）
５．２２ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−エチルエステル（実施例２）
５．５３ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例３）
５．９２ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ブチルエステル（実施例４）
６．２７ｇのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ネオペンチルエステル（実施例５）
【００３５】
実施例６〜１５：（Ｒ）−および（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルの合成
５ｇのラセミカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルを５０ｍｌのヘプタン／２−プロパノール＝１／１（Ｖ／Ｖ）に溶解し、分取用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム（粒子径：２０μｍ、カラム寸法：長さ３０ｃｍ×内径１０ｃｍ）へ注入する。ヘプタン／２−プロパノール／メタノール＝９０／７．５／２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を移動相として室温かつ４００ｍｌ／分の流速で用い、Ｒ−エナンチオマーを常にＳ−エナンチオマーよりも先に溶出させながらベースラインの分離を６０分以内に達成する。同一の条件下で２回目のクロマトグラフィーを行い、相当する画分同士を合わせる。溶剤を真空下で除去すると、以下の化合物が得られる：
４．６ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−メチルエステル（実施例６）
【化１６】
【００３６】
４．５ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−メチルエステル（実施例７）
【化１７】
【００３７】
４．２ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−エチルエステル（実施例８）
【化１８】
【００３８】
４．４ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−エチルエステル（実施例９）
【化１９】
【００３９】
３．８ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例１０）
【化２０】
【００４０】
３．８ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例１１）
【化２１】
【００４１】
３．２ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ブチルエステル（実施例１２）
【化２２】
【００４２】
３．４ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ブチルエステル（実施例１３）
【化２３】
【００４３】
４．８ｇの（Ｒ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ネオペンチルエステル（実施例１４）
【化２４】
【００４４】
５．２ｇの（Ｓ）−カルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−ネオペンチルエステル（実施例１５）
【化２５】
【００４５】
実施例１６〜２０：１−カルボアルコキシ（carbalkoxy）−４−ケトパーヒドロインドールの合成
１５ｍｍｏｌのカルバミン酸（２−クロロエチル）（３−オキソシクロヘキシル）−アルキルエステルを１５ｍｌの塩化メチレンに溶解する。得られた橙色の溶液へ、１．０７ｇのピロリジンおよび１．５２ｇのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、最後に４５ｍｌのイソプロピルアセテートと３０ｍｌの水で希釈する。撹拌下、エマルションのｐＨをｐＨ＝２へ調整し、撹拌をさらに３０分間続ける。相分離させた後、水相を２０ｍｌのイソプロピルアセテートで２回抽出し、合わせた有機相を２０ｍｌずつの水で３回洗浄する。溶剤を真空下で除去（５０℃／２０ｍｂａｒ）すると、以下の化合物が得られる：
２．５５ｇの１−カルボメトキシ（carbmethoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１６）
２．７０ｇの１−カルボエトキシ（carbethoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１７）
２．９８ｇの１−カルボプロポキシ（carbpropoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１８）
３．１５ｇの１−カルボブトキシ（carbbutoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例１９）
３．３４ｇの１−カルボネオペントキシ（carbneopentoxy）−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２０）
【００４６】
実施例２１〜３０：（Ｓ，Ｓ）−および（Ｒ，Ｒ）−１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールの合成
５ｇのラセミ１−カルボアルコキシ−４−ケトパーヒドロインドールを５０ｍｌのヘプタン／２−プロパノール＝１／１（Ｖ／Ｖ）に溶解し、分取用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム（粒子径：２０□ｍ、カラム寸法：長さ３０ｃｍ×内径１０ｃｍ）へ注入する。ヘプタン／２−プロパノール／メタノール＝９０／７．５／２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を移動相として室温かつ４００ｍｌ／分の流速で用い、Ｓ，Ｓ−エナンチオマーを常にＲ，Ｒ−エナンチオマーよりも先に溶出させながらベースラインの分離を６０分間以内に達成する。溶剤を真空下で除去すると、以下の化合物が得られる：
【００４７】
２．５ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボメトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２１）
【化２６】
【００４８】
２．４ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボメトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２２）
【化２７】
【００４９】
１．５ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボエトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２３）
【化２８】
【００５０】
２．４ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボエトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２４）
【化２９】
【００５１】
２．３ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボプロポキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２５）
【化３０】
【００５２】
２．１ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボプロポキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２６）
【化３１】
【００５３】
２．３ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボブトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２７）
【化３２】
【００５４】
２．０ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボブトキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２８）
【化３３】
【００５５】
１．７ｇの（Ｓ，Ｓ）−１−カルボネオペントキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例２９）
【化３４】
【００５６】
１．５ｇの（Ｒ，Ｒ）−１−カルボネオペントキシ−４−ケトパーヒドロインドール（実施例３０）
【化３５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
【化１】
３−エチニルトルエンと下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２】
とを反応させて式（Ｉ）の化合物を形成する工程、および、必要に応じて式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能な塩へ変換する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
上記式（ＩＩ）の化合物が、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を環化して得られるものである、請求項１に記載の方法。
【化３】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
【請求項３】
上記式（ＩＩＩ）の化合物が、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＭｅの化合物と下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを反応させることにより得られるものである、請求項２に記載の方法。
【化４】
【請求項４】
上記式（ＩＶ）の化合物が、シクロヘキセン−２−オンとアジリジンまたはその塩とを反応させることにより得られるものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記式（Ｉ）の化合物を医薬組成物へ製剤化する工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【化５】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を環化させることを含む、前記方法。
【化６】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
【請求項７】
上記式（ＩＩＩ）の化合物が、請求項３または４に従って得られるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【化７】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＭｅの化合物と下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む、前記方法。
【化８】
【請求項９】
上記式（ＩＶ）の化合物が、請求項４に従って得られるものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩。
【化９】
【請求項１１】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩。
【化１０】
（式中、Ｒ１は脱離基、例えばハロである）
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩の使用。
【化１１】
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、シクロヘキセン−２−オン、アジリジンまたはその塩の使用。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
【化１】
３−エチニルトルエンと下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２】
とを反応させて式（Ｉ）の化合物を形成する工程、および、必要に応じて式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能な塩へ変換する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
上記式（ＩＩ）の化合物が、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を環化して得られるものである、請求項１に記載の方法。
【化３】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
【請求項３】
上記式（ＩＩＩ）の化合物が、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＭｅの化合物と下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを反応させることにより得られるものである、請求項２に記載の方法。
【化４】
【請求項４】
上記式（ＩＶ）の化合物が、シクロヘキセン−２−オンとアジリジンまたはその塩とを反応させることにより得られるものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記式（Ｉ）の化合物を医薬組成物へ製剤化する工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【化５】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を環化させることを含む、前記方法。
【化６】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
【請求項７】
上記式（ＩＩＩ）の化合物が、請求項３または４に従って得られるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【化７】
（式中、Ｒ１は脱離基である）
式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＭｅの化合物と下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む、前記方法。
【化８】
【請求項９】
上記式（ＩＶ）の化合物が、請求項４に従って得られるものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
下記式（ＩＩ）の化合物またはその塩。
【化９】
【請求項１１】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩。
【化１０】
（式中、Ｒ１は脱離基、例えばハロである）
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、下記式（ＩＶ）の化合物またはその塩の使用。
【化１１】
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を製造するための、シクロヘキセン−２−オン、アジリジンまたはその塩の使用。
【公表番号】特表２０１１−５３０５６６（Ｐ２０１１−５３０５６６Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２４９６（Ｐ２０１１−５２２４９６）
【出願日】平成２１年８月１０日（２００９．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０３５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８１５４
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１０日（２００９．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０３５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８１５４
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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