４−ヒドロキシフェノキシ酢酸の誘導体の使用
本発明は、特に皮膚美白のための化粧品成分として、また老化皮膚の兆候に対する化粧剤として使用し得る物質に関する。本発明は、皮膚の色素沈着に関する疾病の治療用薬剤を製造するための、そのような物質の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に皮膚美白のための化粧品成分として、および老化肌の兆候に対する化粧剤として使用し得る物質に関する。また本発明は、皮膚の色素沈着に関連する疾病の治療用薬剤を製造するための、そのような物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
そばかすまたは染みのような異常色素沈着を予防および／または低減する化粧品における美白剤に対して、世界市場の要求がある。これらの色素沈着は、日光の浴び過ぎに起因する色素沈着である。さらに、一部の色黒の人は、特に美の特徴として考えられるより明るい皮膚色を好む。
【０００３】
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アルカン酸は、除草剤または染料用の中間体として既知であり、例えば、ＥＰ０３３４５９５に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３３４５９５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、化粧品組成物の製造のためにまたは該化粧品組成物において効果的に使用でき、特に皮膚美白および／または皮膚老化の兆候に対する化粧剤として適当な物質を提供することである。化学的に安定し、そのため化粧品組成物に容易に組み込むことができる物質を提供することは、特に興味深い。さらに、これらの物質が、それを塗布する皮膚の炎症を引き起こさないか、または市場で既知の製品に比べて炎症がほとんど広がらないことが望ましい。本発明のさらなる目的は、皮膚の色素沈着に関する障害の治療用薬剤の製造のための物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化粧品および／または局所性組成物の製造のための、あるいは該化粧品および／または局所性組成物における、少なくとも１つの式（I）の物質の使用に関する。
【化１】
［式中、
−Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋であり、
−Ｒ１は、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である）である。］
【０００７】
置換基ＹとＲ１によって、式（I）で示される物質は、光学活性Ｃ原子を含有する。これらの場合、使用される物質はラセミ混合物、Ｓ−光学異性体、Ｒ−光学異性体または任意の異性体混合物（それらは５０：５０の混合物ではない（＝光学活性化合物））のいずれかを使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
〔式（I）で示される物質〕
本発明に適当な物質は、式（I）で示される物質である。
【化２】
［式中、
−Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋であり、
−Ｒ１は、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である）である。］
【０００９】
〔置換基Ｙ〕
Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基およびアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＮＨ４＋からなる群から選択される。好ましい実施態様において、Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される。アルキル基またはアルケニル基は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（＝１−メチルエチル基）、プロペニル基、イソブチル基（２−メチルプロピル基）、ｓｅｃ−ブチル基（＝１−メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基（１，１−ジメチルエチル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ブテニル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−へペンチル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基である。
【００１０】
好ましい実施態様において、Ｙは、Ｈ、１〜３個の炭素原子を含んでなるアルキル基およびアルケニル基、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群から選択される。特に好ましい実施態様において、ＹはＨである。
【００１１】
〔置換基Ｒ１〕
Ｒ１は、Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２［式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である］である。
【００１２】
１〜１８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（＝１−メチルエチル基）、プロペニル基、イソブチル基（２−メチルプロピル基）、ｓｅｃ−ブチル基（＝１−メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基（１，１−ジメチルエチル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ブテニル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−へペンチル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基である。
【００１３】
本発明の１つの好ましい実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である］である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０〜１７であり、ＸはＨである］である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和アルキル基である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０、１または２であり、ＸはＨである］である。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｙは−Ｈである。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｙは−Ｈである。
【００１８】
下記の表は、本発明に使用される式（I）で示される物質を例示する。
【表１−１】
【００１９】
【表１−２】
【００２０】
例えば２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−プロピオン酸［CAS N°67648-61-7］、（Ｒ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸［CAS N°94050-90-5］または（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸［CAS 1878-84-8］のような式（I）で示される物質は、全てSigma-Aldrichから購入可能であり、または調製有機化学の既知の方法により、あるいは関連するフェノキシ化合物の微生物または酵素ヒドロキシル化により得ることができる。
【００２１】
〔化粧品組成物〕
化粧品組成物は、人体の様々な外部器官（表皮、毛髪組織、爪、唇および外部生殖器）と、または歯および口腔粘膜と、専らまたは主に、これらの器官を洗浄し、香り付けし、外観を変えおよび／または体臭を改善し、および／またはこれらの器官を保護し、または良好な状態に保つことを目的として接触させる任意の製剤を意味する。
【００２２】
本発明の化粧品組成物は、例えば、ヘアシャンプー、ヘアローション、フォームバス、シャワーバス、クリーム、ジェル、ローション、アルコール性および水性／アルコール性溶液、エマルション、ワックス／脂肪塊、スティック製剤、粉体または軟膏のような形態であってよい。これらの組成物は、さらなる助剤および添加剤として、低刺激性の界面活性剤、油体、乳化剤、真珠光沢性ワックス、粘稠度調整剤、増粘剤、過脂肪剤、安定化剤、ポリマー、シリコーン化合物、脂肪、ワックス、レシチン、リン脂質、ＵＶ保護因子、生体活性成分、抗酸化剤、消臭剤、制汗剤、フケ防止剤、被膜形成剤、膨潤剤、防虫剤、セルフタンニング剤、ヒドロトロープ、可溶化剤、防腐剤、香油、染料などを含有し得る。
【００２３】
化粧品および／または局所性組成物において、式（I）で示される物質は、組成物の総重量に基づき０．０００１〜１０重量％の量、好ましくは組成物の総重量に基づき０．００１〜５重量％の量、特に０，０１〜３重量％の量で使用され得る。
【００２４】
本発明は、式（I）で示される物質および少なくとも１つの皮膚美白活性剤を含んでなる化粧品および／または局所性組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、式（I）の物質が皮膚美白活性剤として有利に使用されるという研究結果を含む。本発明の請求項２の組成物は、少なくとも１つの式（I）で示される物質（好ましくは皮膚美白剤として）と、式（I）で示される物質とは異なる少なくとも１つの（他の）皮膚美白活性剤を含んでなるということが理解される。この好ましい実施態様において、２つの活性剤は相乗的に働き、より効果的な化粧品組成物を提供し得る。
【００２６】
〔皮膚美白活性剤〕
さらなる皮膚美白活性剤は、既知の皮膚美白剤、例えばコウジ酸、ヒドロキノン、α−およびβ−アルブチン、他のヒドロキノングリコシド、デオキシアルブチン、フェルラ酸、ジアセチルボルジン、アゼライン酸、オクタデセン二酸、リノール酸、共役リノール酸、α−リポ酸、グルタチオンおよび誘導体、ウンデシレノイル−フェニルアラニン、ビタミンＣおよびＬ−アスコルビン酸リン酸マグネシウムのような誘導体、ナイアシンアミド、４−ｎ−ブチル−レゾルシノール、α−およびβ−ヒドロキシ酸、エラグ酸、レスベラトロール、トウグサ抽出物、グラブリジンおよび甘草抽出物、インペラトリンおよびイソインペラトリンおよびヨロイグサ抽出物、センタウレイジンおよびノコギリソウ抽出物、ヒナギク抽出物、アンマロク抽出物、クレソン抽出物、アオヤギソウ抽出物、クララ抽出物（Sophora flavescens extracts）、子嚢菌由来メラニン分解酵素などから選択し得る。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、さらなる皮膚美白活性剤は、少なくとも１つの植物抽出物である。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、さらなる皮膚美白活性剤は、コウジ酸、α−およびβ−アルブチン、他のヒドロキノングリコシド、デオキシアルブチン、フェルラ酸、共役リノール酸、ビタミンＣおよびＬ−アスコルビン酸リン酸マグネシウムのような誘導体、ナイアシンアミドおよび／または甘草抽出物からなる群から選択される。
【００２９】
本発明に使用される式（I）で示される物質ならびに請求項２の組成物を、皮膚のライトニングおよび／またはホワイトニングのために、ならびに／あるいは、色素沈着の低減および／または色素過剰沈着の低減および／またはメラニン形成の阻害のために、特に適当に使用し得る。
【００３０】
本発明は、式（I）で示される物質ならびに請求項２の組成物を、例えば血色不良、皮膚の厚みの減少、微細線、しわ、たるみ、ターンオーバー速度の低下、異常な落屑のような老化の兆候の予防および／または遅延のために、ならびに／あるいは老化肌の外観改善のために使用し得るという研究結果を含む。
【００３１】
さらに、本発明は、皮膚の色素沈着における障害と関連する疾病の治療用薬剤の製造のための、式（I）で示される物質の使用を対象とする。
【００３２】
上記の色素過剰沈着疾病としては、例えば肝斑（ホルモン性因子により引き起こされ、日光暴露の影響により増幅するメラニンの分泌過多）、黒子、日光黒子および老年性黒子、デュブーユメラノシス（Dubreuilh melanosis）、肝斑、または異常性メラノシスまたはメラノサイト機能障害の任意の形態がある。
【実施例】
【００３３】
〔実施例１：物質〕
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸［CAS N°67648-61-7、ラセミ体］は、Sigma-Aldrichより入手できる。
【００３４】
〔実施例２：メラニン形成阻害分析〕
メラノサイト（Ｂ１６細胞系）を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む細胞培養標準培地に入れた。３７℃、５％ＣＯ２で３日間培養した後、増殖培地を、試験する各化合物の濃度範囲の標準培地および成分を含まないコントロール標準培地と交換した。３日間培養した後、メラニンレベルを吸光度４７５ｎｍで記録することにより測定した。細胞をバランス塩により洗浄後、０．１ＭＮａＯＨ溶液中で均質化し、生存細胞を細胞内タンパク質のレベルを測定することにより測定した（ブラッドフォード法）。結果を、１〜３分析各（３回）の平均として、コントロール（化合物を含まない細胞培養培地）に対する％で表す。
【００３５】
【表２】
【００３６】
結果は、Ｙ＝Ｈであり、Ｒ１＝メチル基である式（I）で示される試験化合物は、０．０１％までの投与量でさえもどの細胞にも毒性を有することなく、メラノサイトにおけるメラニン生成率を量依存的に減少させることを示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に皮膚美白のための化粧品成分として、および老化肌の兆候に対する化粧剤として使用し得る物質に関する。また本発明は、皮膚の色素沈着に関連する疾病の治療用薬剤を製造するための、そのような物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
そばかすまたは染みのような異常色素沈着を予防および／または低減する化粧品における美白剤に対して、世界市場の要求がある。これらの色素沈着は、日光の浴び過ぎに起因する色素沈着である。さらに、一部の色黒の人は、特に美の特徴として考えられるより明るい皮膚色を好む。
【０００３】
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アルカン酸は、除草剤または染料用の中間体として既知であり、例えば、ＥＰ０３３４５９５に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３３４５９５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、化粧品組成物の製造のためにまたは該化粧品組成物において効果的に使用でき、特に皮膚美白および／または皮膚老化の兆候に対する化粧剤として適当な物質を提供することである。化学的に安定し、そのため化粧品組成物に容易に組み込むことができる物質を提供することは、特に興味深い。さらに、これらの物質が、それを塗布する皮膚の炎症を引き起こさないか、または市場で既知の製品に比べて炎症がほとんど広がらないことが望ましい。本発明のさらなる目的は、皮膚の色素沈着に関する障害の治療用薬剤の製造のための物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化粧品および／または局所性組成物の製造のための、あるいは該化粧品および／または局所性組成物における、少なくとも１つの式（I）の物質の使用に関する。
【化１】
［式中、
−Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋であり、
−Ｒ１は、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である）である。］
【０００７】
置換基ＹとＲ１によって、式（I）で示される物質は、光学活性Ｃ原子を含有する。これらの場合、使用される物質はラセミ混合物、Ｓ−光学異性体、Ｒ−光学異性体または任意の異性体混合物（それらは５０：５０の混合物ではない（＝光学活性化合物））のいずれかを使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
〔式（I）で示される物質〕
本発明に適当な物質は、式（I）で示される物質である。
【化２】
［式中、
−Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋であり、
−Ｒ１は、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である）である。］
【０００９】
〔置換基Ｙ〕
Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基およびアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＮＨ４＋からなる群から選択される。好ましい実施態様において、Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される。アルキル基またはアルケニル基は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（＝１−メチルエチル基）、プロペニル基、イソブチル基（２−メチルプロピル基）、ｓｅｃ−ブチル基（＝１−メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基（１，１−ジメチルエチル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ブテニル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−へペンチル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基である。
【００１０】
好ましい実施態様において、Ｙは、Ｈ、１〜３個の炭素原子を含んでなるアルキル基およびアルケニル基、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群から選択される。特に好ましい実施態様において、ＹはＨである。
【００１１】
〔置換基Ｒ１〕
Ｒ１は、Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２［式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である］である。
【００１２】
１〜１８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（＝１−メチルエチル基）、プロペニル基、イソブチル基（２−メチルプロピル基）、ｓｅｃ−ブチル基（＝１−メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基（１，１−ジメチルエチル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ブテニル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−へペンチル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基である。
【００１３】
本発明の１つの好ましい実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である］である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０〜１７であり、ＸはＨである］である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和アルキル基である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０、１または２であり、ＸはＨである］である。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｙは−Ｈである。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｙは−Ｈである。
【００１８】
下記の表は、本発明に使用される式（I）で示される物質を例示する。
【表１−１】
【００１９】
【表１−２】
【００２０】
例えば２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−プロピオン酸［CAS N°67648-61-7］、（Ｒ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸［CAS N°94050-90-5］または（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸［CAS 1878-84-8］のような式（I）で示される物質は、全てSigma-Aldrichから購入可能であり、または調製有機化学の既知の方法により、あるいは関連するフェノキシ化合物の微生物または酵素ヒドロキシル化により得ることができる。
【００２１】
〔化粧品組成物〕
化粧品組成物は、人体の様々な外部器官（表皮、毛髪組織、爪、唇および外部生殖器）と、または歯および口腔粘膜と、専らまたは主に、これらの器官を洗浄し、香り付けし、外観を変えおよび／または体臭を改善し、および／またはこれらの器官を保護し、または良好な状態に保つことを目的として接触させる任意の製剤を意味する。
【００２２】
本発明の化粧品組成物は、例えば、ヘアシャンプー、ヘアローション、フォームバス、シャワーバス、クリーム、ジェル、ローション、アルコール性および水性／アルコール性溶液、エマルション、ワックス／脂肪塊、スティック製剤、粉体または軟膏のような形態であってよい。これらの組成物は、さらなる助剤および添加剤として、低刺激性の界面活性剤、油体、乳化剤、真珠光沢性ワックス、粘稠度調整剤、増粘剤、過脂肪剤、安定化剤、ポリマー、シリコーン化合物、脂肪、ワックス、レシチン、リン脂質、ＵＶ保護因子、生体活性成分、抗酸化剤、消臭剤、制汗剤、フケ防止剤、被膜形成剤、膨潤剤、防虫剤、セルフタンニング剤、ヒドロトロープ、可溶化剤、防腐剤、香油、染料などを含有し得る。
【００２３】
化粧品および／または局所性組成物において、式（I）で示される物質は、組成物の総重量に基づき０．０００１〜１０重量％の量、好ましくは組成物の総重量に基づき０．００１〜５重量％の量、特に０，０１〜３重量％の量で使用され得る。
【００２４】
本発明は、式（I）で示される物質および少なくとも１つの皮膚美白活性剤を含んでなる化粧品および／または局所性組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、式（I）の物質が皮膚美白活性剤として有利に使用されるという研究結果を含む。本発明の請求項２の組成物は、少なくとも１つの式（I）で示される物質（好ましくは皮膚美白剤として）と、式（I）で示される物質とは異なる少なくとも１つの（他の）皮膚美白活性剤を含んでなるということが理解される。この好ましい実施態様において、２つの活性剤は相乗的に働き、より効果的な化粧品組成物を提供し得る。
【００２６】
〔皮膚美白活性剤〕
さらなる皮膚美白活性剤は、既知の皮膚美白剤、例えばコウジ酸、ヒドロキノン、α−およびβ−アルブチン、他のヒドロキノングリコシド、デオキシアルブチン、フェルラ酸、ジアセチルボルジン、アゼライン酸、オクタデセン二酸、リノール酸、共役リノール酸、α−リポ酸、グルタチオンおよび誘導体、ウンデシレノイル−フェニルアラニン、ビタミンＣおよびＬ−アスコルビン酸リン酸マグネシウムのような誘導体、ナイアシンアミド、４−ｎ−ブチル−レゾルシノール、α−およびβ−ヒドロキシ酸、エラグ酸、レスベラトロール、トウグサ抽出物、グラブリジンおよび甘草抽出物、インペラトリンおよびイソインペラトリンおよびヨロイグサ抽出物、センタウレイジンおよびノコギリソウ抽出物、ヒナギク抽出物、アンマロク抽出物、クレソン抽出物、アオヤギソウ抽出物、クララ抽出物（Sophora flavescens extracts）、子嚢菌由来メラニン分解酵素などから選択し得る。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、さらなる皮膚美白活性剤は、少なくとも１つの植物抽出物である。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、さらなる皮膚美白活性剤は、コウジ酸、α−およびβ−アルブチン、他のヒドロキノングリコシド、デオキシアルブチン、フェルラ酸、共役リノール酸、ビタミンＣおよびＬ−アスコルビン酸リン酸マグネシウムのような誘導体、ナイアシンアミドおよび／または甘草抽出物からなる群から選択される。
【００２９】
本発明に使用される式（I）で示される物質ならびに請求項２の組成物を、皮膚のライトニングおよび／またはホワイトニングのために、ならびに／あるいは、色素沈着の低減および／または色素過剰沈着の低減および／またはメラニン形成の阻害のために、特に適当に使用し得る。
【００３０】
本発明は、式（I）で示される物質ならびに請求項２の組成物を、例えば血色不良、皮膚の厚みの減少、微細線、しわ、たるみ、ターンオーバー速度の低下、異常な落屑のような老化の兆候の予防および／または遅延のために、ならびに／あるいは老化肌の外観改善のために使用し得るという研究結果を含む。
【００３１】
さらに、本発明は、皮膚の色素沈着における障害と関連する疾病の治療用薬剤の製造のための、式（I）で示される物質の使用を対象とする。
【００３２】
上記の色素過剰沈着疾病としては、例えば肝斑（ホルモン性因子により引き起こされ、日光暴露の影響により増幅するメラニンの分泌過多）、黒子、日光黒子および老年性黒子、デュブーユメラノシス（Dubreuilh melanosis）、肝斑、または異常性メラノシスまたはメラノサイト機能障害の任意の形態がある。
【実施例】
【００３３】
〔実施例１：物質〕
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸［CAS N°67648-61-7、ラセミ体］は、Sigma-Aldrichより入手できる。
【００３４】
〔実施例２：メラニン形成阻害分析〕
メラノサイト（Ｂ１６細胞系）を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む細胞培養標準培地に入れた。３７℃、５％ＣＯ２で３日間培養した後、増殖培地を、試験する各化合物の濃度範囲の標準培地および成分を含まないコントロール標準培地と交換した。３日間培養した後、メラニンレベルを吸光度４７５ｎｍで記録することにより測定した。細胞をバランス塩により洗浄後、０．１ＭＮａＯＨ溶液中で均質化し、生存細胞を細胞内タンパク質のレベルを測定することにより測定した（ブラッドフォード法）。結果を、１〜３分析各（３回）の平均として、コントロール（化合物を含まない細胞培養培地）に対する％で表す。
【００３５】
【表２】
【００３６】
結果は、Ｙ＝Ｈであり、Ｒ１＝メチル基である式（I）で示される試験化合物は、０．０１％までの投与量でさえもどの細胞にも毒性を有することなく、メラノサイトにおけるメラニン生成率を量依存的に減少させることを示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品および／または局所性組成物の製造のための、あるいは該化粧品および／または局所性組成物における、少なくとも１つの式（I）の物質の使用。
【化１】
［式中、
−Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋であり、
−Ｒ１は、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である）である。］
【請求項２】
式（I）で示される物質と少なくとも１つの皮膚美白活性剤を含有する化粧品および／または局所性組成物。
【請求項３】
式（I）で示される物質が、組成物の総重量に基づき、０．０００１〜１０重量％の量、好ましくは０．０１〜５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の使用あるいは組成物。
【請求項４】
式（I）の物質が、ラセミ混合物または光学活性化合物として存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項５】
皮膚のライトニングおよび／またはホワイトニングのための、ならびに／あるいは、色素沈着の低減および／または色素過剰沈着の低減および／またはメラニン形成阻害のための、請求項１〜４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項６】
老化の兆候の予防および／または遅延、ならびに／あるいは、老化肌の皮膚外観の改善のための、請求項１〜５のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項７】
式（I）におけるＹが、Ｈ、メチル−、エチル−、イソプロピル、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群から選択され、好ましくはＹがＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項８】
式（I）におけるＲ１が、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０、１または２であり、ＸはＨである］である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項９】
式（I）におけるＲ１が、−ＣＨ３であり、Ｙが−Ｈである、請求項１〜８のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項１０】
皮膚の色素沈着における障害に関連する疾病の治療用薬剤の製造のための、式（I）で示される物質の使用。
【請求項１】
化粧品および／または局所性組成物の製造のための、あるいは該化粧品および／または局所性組成物における、少なくとも１つの式（I）の物質の使用。
【化１】
［式中、
−Ｙは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋であり、
−Ｒ１は、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、１〜１７個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ（式中、ｎは０〜１７であり、Ｘは、Ｈ、１〜８個の炭素原子を含んでなるアルキル基またはアルケニル基、フェニル基、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４＋である）である）である。］
【請求項２】
式（I）で示される物質と少なくとも１つの皮膚美白活性剤を含有する化粧品および／または局所性組成物。
【請求項３】
式（I）で示される物質が、組成物の総重量に基づき、０．０００１〜１０重量％の量、好ましくは０．０１〜５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の使用あるいは組成物。
【請求項４】
式（I）の物質が、ラセミ混合物または光学活性化合物として存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項５】
皮膚のライトニングおよび／またはホワイトニングのための、ならびに／あるいは、色素沈着の低減および／または色素過剰沈着の低減および／またはメラニン形成阻害のための、請求項１〜４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項６】
老化の兆候の予防および／または遅延、ならびに／あるいは、老化肌の皮膚外観の改善のための、請求項１〜５のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項７】
式（I）におけるＹが、Ｈ、メチル−、エチル−、イソプロピル、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群から選択され、好ましくはＹがＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項８】
式（I）におけるＲ１が、−Ｈ、１〜１８個の炭素原子を含んでなる直鎖状または分枝状の飽和アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ［式中、ｎは０、１または２であり、ＸはＨである］である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項９】
式（I）におけるＲ１が、−ＣＨ３であり、Ｙが−Ｈである、請求項１〜８のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項１０】
皮膚の色素沈着における障害に関連する疾病の治療用薬剤の製造のための、式（I）で示される物質の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２０２４２（Ｐ２０１０−５２０２４２Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５２０９５（Ｐ２００９−５５２０９５）
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０７０９２
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０５０６６７１８）コグニス・アイピー・マネージメント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (191)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｏｇｎｉｓ ＩＰ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００１４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０７０９２
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０５０６６７１８）コグニス・アイピー・マネージメント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (191)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｏｇｎｉｓ ＩＰ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
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