４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの新規な結晶形
薬学的適用において使用され得る、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の結晶形が開示される。この硫酸塩の特定の単一の結晶形は、種々の特性および物理的測定値によって特徴付けられる。同様に、この硫酸塩を生成する方法、ならびに、このような塩を使用して、被験体における過剰なチロシンキナーゼ活性を阻害し、多くの疾患（心血管の疾患（例えば、動脈硬化症および血管再閉塞）、癌（例えば、急性リンパ性白血病のような白血病）、糸球体硬化性線維症疾患および炎症糸球体硬化症が挙げられる）を処置するため、ならびに細胞増殖性疾患の全身処置のための方法もまた検討される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２００５年７月２０日に出願された米国仮出願第６０／７００，９２６号の利益を主張する。上記出願の全体の教示は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
化合物４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（本明細書において、「化合物」）は、ＦＬＴ−３レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害する新規な低分子薬物候補である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者のおよそ３０％が、ＦＬＴ−３遺伝子に突然変異（特に、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ））を有し、これは、白血病の発達（ｇｒｏｗｔｈ）および残存（ｓｕｒｖｉｖａｌ）に関し得る。非特許文献１。
【０００３】
前臨床試験において、上記化合物は、ヒトＦＬＴ−３／ＩＴＤ−陽性ＡＭＬ癌細胞を選択的に殺傷した。さらに、この化合物は血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）およびｃ−ＫＩＴ、ならびにＦＬＴ−３に関連するチロシンキナーゼを標的とするので、これは、他の血液悪性疾患または固形腫瘍に対する、より広い潜在的な有用性を有し得る。現在、この化合物は、ＡＭＬのための潜在的な処置として、臨床試験中である。ＡＭＬを処置するためのこの化合物の使用は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承諾されたファスト・トラックの状態であった。ｗｗｗ．ｍｌｎｍ．ｃｏｍ、Ｒ＆ＤおよびＰｉｐｅｌｉｎｅを参照のこと。
【０００４】
上記化合物は、非特許文献２に記載されている。この報告された合成において、この化合物は、減圧下で乾燥させた後で塩酸塩として単離される。この方法の一つの欠点は、そのように形成された塩酸塩が、主にその吸湿性に起因して理想的な安定性を有さないことである。特許文献１は、硫酸塩としてこの化合物を製造するための方法を記載する。しかしながら、この方法は固体形態の混合物をもたらす。特許文献１にしたがって調製されたサンプルについてのＸ線粉末回折によって取得される測定は、この化合物の硫酸塩について１つより多い固体形態の存在を示す。
【０００５】
多形とは、異なる特性を有する２つ以上の結晶形で存在する化合物の能力をいう。化学的多形は、同一の化学構造を有するが、異なる特性を有する。多形に依存して影響され得る重要な物理特性としては、吸湿性、溶解性、保存安定性、密度、硬度、流動特性およびバイオアベイラビリティが挙げられる。
【０００６】
薬物候補の最適な物理特性および化学特性は、治療処置のための最良の候補を選択するために所望される。さらに、薬物製品を、食品医薬品局の規制の下、ヒト治療の使用に適切にするために、薬物の特定の物理特性は、好ましくあるべきであり、厳密な品質管理が可能であるべきである。
【０００７】
多形は、そのＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。多形を特徴付けるための他の有用な分析技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧＡ）が挙げられる。以前に知られた薬学的製品について報告されている、新規な固体形態の多くの例が存在する。例えば、非特許文献３ならびに特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５を参照のこと。
【０００８】
薬物の多形の研究は、例えば、広範な種々の再結晶条件を使用する、一連の薬物の再結晶を実行すること、次に、再結晶させた産物を分析することを含む試行錯誤によってなされ得る。この試行錯誤アプローチは、面倒であり、かつ時間を浪費する。あるいは、新規な多形の発見は、物質の種々の物理形態および／または化学形態を研究するように特別に設計された装置を使用して自動化された様式でなされ得る（例えば、特許文献６を参照のこと）。
【特許文献１】国際公開第０２／３６５８７号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，９４５，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３９１，９０６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３７６，４６９号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５１４，９５３号明細書
【特許文献６】国際公開第０１／７７６９０号パンフレット
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ（２００２）１（５）、４２１〜４３２
【非特許文献２】Ｐａｎｄｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５、３７７２〜３７９３
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９８５）３（４）、ｐｐ ３０３〜３１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
上記化合物の硫酸塩が明確に定義された条件下で結晶化され得、特定の好ましい固体の結晶形を提供し得ることが見出された。これらの結晶形は、均質であり、かつこの化合物の先行技術の形態に関する特性と比較して、優れた物理特性を有する。
【００１０】
本発明の一実施形態は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩に関し、これは、少なくとも６０重量％の結晶である。より詳しくは、この硫酸塩は、６０重量％、８０重量％、または９５重量％の単一の結晶形であり、可能性のある単一の結晶形は、本明細書に記載される。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を含む。この硫酸塩は、少なくとも６０重量％の結晶である。より詳しくは、この薬学的組成物の硫酸塩は、６０重量％、８０重量％、または９５重量％の単一の結晶形であり、可能性のある単一の結晶形は、本明細書に記載される。
【００１２】
本発明の実施形態はまた、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩（単一の結晶形で少なくとも６０重量％）を、投与を必要とする被験体に投与することによる、チロシンキナーゼ阻害を必要とする被験体、癌を有する被験体、または白血病を有する被験体を処置するための方法に関し、可能性のある単一の結晶形は、本明細書に記載される。本発明の実施形態はまた、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を調製するための方法に関する。この方法は、単一の結晶形での硫酸塩の薬学的組成物を提供する工程、およびこの組成物を顆粒化する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、化合物４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの新規な固体形態（すなわち、多形）を提供する。この化合物の化学構造は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
【００１５】
によって示される。
【００１６】
本発明の特定の実施形態は、結晶である４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩（本明細書において「硫酸塩」）に関する。より詳しくは、この結晶性の硫酸塩は、単一の結晶形であり得る。この結晶性の硫酸塩（すなわち、この硫酸塩の単一の結晶形）は、この硫酸塩の総量のうち、少なくとも特定の重量％であり得る。特定の％としては、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または６０％と１００％との間の任意の％が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「結晶」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体をいう。特に、結晶性の硫酸塩は、この硫酸塩の１つ以上の単一の結晶形として生成され得る。この硫酸塩の単一の結晶形は、単一の結晶または、各結晶が同一の結晶形を有する（例えば、全ての結晶が形態Ｃである）複数の結晶を含み得る。同様に、用語「単一の結晶形」および「多形」は同義であり；この用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶間を区別する。代表的に、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）は、物質の異なる溶媒和物であり、したがって、それらの特性は、互いに異なる。それゆえ、本明細書で使用される場合、用語「多形」は、この硫酸塩の他の結晶形および偽多形（例えば、この硫酸塩の溶媒和させた結晶形）を含む。
【００１８】
結晶性の硫酸塩は、上記硫酸塩の単一の結晶形（例えば、形態Ｃ）であっても、異なる単一の結晶形の混合物（例えば、形態Ｃおよび形態Ｂの混合物、形態Ｃ、形態Ｂおよび形態Ｆの任意の組み合わせの混合物）であってもよい。
【００１９】
本発明の実施形態はまた、結晶性の硫酸塩のうち、少なくとも特定の重量％が特定の単一の結晶形である、結晶性の硫酸塩に関する。特定の重量％は、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または６０％と１００％との間の任意の％であり得る。
【００２０】
硫酸塩の特定の重量％が単一の結晶形である場合、この硫酸塩の残りは、この硫酸塩の非晶質形態のいくつかの組み合わせ、および／または、この単一の結晶形を除くこの硫酸塩の１つ以上の結晶形である。この結晶性の硫酸塩が、この硫酸塩の１つ以上の特定の形態として定義される場合、その残りは、非晶質形態、および／または、指定される１つ以上の特定の形態ではない結晶形から構成される。単一の結晶形の例としては、この硫酸塩の形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈ、ならびに、本明細書に議論されるように１つ以上の特性によって特徴付けられる単一の結晶形の記載が挙げられる。
【００２１】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の特定の多形についての以下の説明において、本発明の実施形態は、この硫酸塩の特定の結晶性「形態」（例えば、形態Ｃ）に関して記載され得る。しかしながら、この硫酸塩の特定の結晶形はまた、特定の「形態」に関してか、またはそれに関係なく、本明細書に記載される多形の１つ以上の特徴によって特徴付けられ得る。
【００２２】
形態Ｃ
本発明の一実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｃとして特徴付けられる。この多形はまた、ＣｕＫα線を使用して得られ、図１に示されるＸ線粉末回折（本明細書において、「ＸＲＰＤ」と呼ばれる）パターンによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表１に列挙される、図１の１つ以上のピークによって特徴付けられる。より詳細な本発明の実施形態において、この多形は、表１における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個のピークによって特徴付けられる；なおより詳細には、これらのピークは、３．７°、１１．１°、１２．１°、１５．５°、１７．３°、２２．６°、２３．９°、２５．６°、および２９．０°の２θ角度で同定される。全ての２θ角度は、±０．２°の誤差内であることが知られている。
【００２３】
【表１】
【００２４】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｃは、図２に示される示差走査熱量測定（本明細書において、「ＤＳＣ」と呼ばれる）プロファイル２１０によって特徴付けられる。プロファイル２１０は、形態Ｃを含むサンプルからの温度の関数として熱流をプロットする。プロファイル２１０は、２つの吸熱転移（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）２１１、２１２によって特徴付けられる。第一の転移２１１は、５９℃における最大の熱流を示す。第二の転移２１２は、１９０℃における最大の熱流を示し、これは、約１８４℃の温度で始まる。この転移２１２の積分した熱損失は、サンプル１ｇあたり４９．６Ｊであることが算出される。これらの温度は±３℃の誤差を有し、１０℃／分の温度走査速度（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｒａｔｅ）で実施される。
【００２５】
形態Ｃはまた、図２に示される熱重量分析（ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）（本明細書において、「ＴＧＡ」と呼ばれる）プロファイル２２０によって特徴付けられる。Ｔｈｅプロファイル２２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％をグラフにする（約１０℃／分の温度速度変化（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒａｔｅ ｃｈａｎｇｅ））。温度が室温から１００℃に変化するときに、重量損失２２１は、サンプル重量の約５．２％の損失を表す。別の重量損失２２２は、ＤＳＣプロファイル２１０の第二の吸熱転移２１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失２２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約１８４℃の融点／分解温度を有することによって特徴付けられる。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００２６】
形態Ｃはまた、硫酸塩一分子あたり、約１．８〜約２．０個の水分子の水和を有することによって特徴付けられる。ＴＧＡプロファイル２２０の第一の重量損失２２１は、重量損失がこの硫酸塩の形態の完全な脱水のみに起因する場合、硫酸塩一分子あたり約２．０個の水分子の損失に対応する。形態Ｃの水和は、カールフィッシャー滴定を使用する硫酸塩のサンプルについての測定によって独立して確認される。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、硫酸塩の形態Ｃのサンプルを特徴付ける蒸気吸着プロファイル３１０（図３に示される）を利用する。環境の相対湿度が、２５℃の温度で０％と９０％との間で変化される場合に、プロファイル３１０は、無水ベース（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｂａｓｉｓ）で形態Ｃのサンプルの重量変化を示す。プロファイル３１０は、互いに重ね合わせている。プロファイル３１０の始点および終点が重なっているので、形態Ｃは可逆性の吸着／脱着現象によって特徴付けられる。また、プロファイル３１０は、約３％または４％の相対湿度において重量の段階的変化３１１を示す。この段階的変化３１１は、サンプルについて無水ベースで、約３．０％の重量変化によって特徴付けられる。したがって、形態Ｃは、２５℃において、相対湿度を約３％または４％未満に下げる場合に、１つ以上の他の形態へ変換する水和した多形として特徴付けられる。この変換はまた、形態Ｃが、この化合物一分子あたり約１．８〜２．０個の水和水を含むことを示す。
【００２８】
形態Ｂ
本発明の一実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｂとして特徴付けられる。この多形はまた、ＣｕＫα線を使用するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図４に示される）によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表２に列挙される１つ以上のピークによって特徴付けられる；これらのピークは、図４における特定のピークに対応する。より詳細な本発明の実施形態において、この多形は、表２における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個のピークによって特徴付けられる；なおより詳細には、これらのピークは、７．１°、８．０°、９．０°、１１．１°、１２．７°、１４．４°、１５．０°、１６．１°、１７．１°、１９．４°、２０．９°、２３．４°および２４．４°の２θ角度において同定される。全ての２θ角度は、±０．２°の誤差内であることが知られている。
【００２９】
【表２】
【００３０】
本発明の関連する実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｂは、１つ以上の単位格子パラメータによって特徴付けられる。この格子パラメータを、１２０°Ｋにおける形態Ｂのサンプルについて取得したＸＲＰＤデータから得た。この格子パラメータを、表３にまとめる。この結晶は、三斜晶性（Ｔｒｉｃｌｉｎｉｃ）Ｐ−１構造によって特徴付けられる。この結晶構造にしたがって、この結晶は、各薬物分子の位置に関して存在する、約６〜約７個の格子水分子部位（ｌａｔｔｉｃｅ ｗａｔｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｉｔｅ）を有することによって特徴付けられる。しかしながら、存在する水分子の実際の数は、この結晶が曝露される環境の条件に依存する。
【００３１】
【表３】
【００３２】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｂは、図５に示されるＤＳＣプロファイル５１０によって特徴付けられる。グラフ５１０は、形態Ｂを含むサンプルからの温度の関数として熱流をプロットする（約１０℃／分の温度速度変化）。プロファイル５１０は、２つの吸熱転移５１１、５１２によって特徴付けられる。第一の転移５１１は、５０℃における最大の熱流を示す。サンプルの融点／分解と一致する、第二の転移５１２は約２１６℃における最大の熱流を示し、これは約２１３℃の温度で開始する。この転移５１２の積分した熱損失は、サンプル１ｇあたり８２．３Ｊであることが算出される。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３３】
上記の多形はまた、図５に示されるＴＧＡプロファイル５２０によって特徴付けられる。プロファイル５２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％をグラフにする（約１０℃／分の温度速度変化）。温度が室温から６８℃に変化するときに、重量損失５２１は、サンプル重量の約９．３％の損失を表す。重量損失５２１が水の損失のみに起因する場合に、重量損失は、一薬物分子あたり、３．７個の水分子の損失に対応する。この状態における形態Ｂのこの水和の喪失は、カールフィッシャー滴定を使用する硫酸塩のサンプルについての測定によって確認される。
【００３４】
別の重量損失５２２は、ＤＳＣプロファイル５１０の第二の吸熱転移５１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失５２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約２１３℃の融点／分解温度を有することによって特徴付けられる。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３５】
形態Ｆ
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｆとして特徴付けられる。この単一の結晶形はまた、ＣｕＫα線を使用して得られるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図６に示される）の特徴によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表４における１つ以上のピークによって特徴付けられ、これらのピークは、図６から得られる。より詳細な本発明の実施形態において、この多形は、表４における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の主要なピークによって特徴付けられる；なおより詳細には、これらのピークは、７．２°、９．０°、１０．３°、１６．６°、２２．１°、２２．８°、２４．０°、２５．９°、２６．６°および２７．９°の２θ角度において同定される。全ての２θ角度は、±０．２°の誤差内であることが知られている。
【００３６】
【表４】
【００３７】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｆは、図７に示されるＤＳＣプロファイル７１０によって特徴付けられる。グラフ７１０は、形態Ｆを含むサンプルからの温度の関数としての熱流をプロットし、このサンプルは１０℃／分の温度走査速度に供される。グラフ７１０は、約２１２℃の温度で始まり、約２１６℃において最大の熱流を示す吸熱転移７１１によって特徴付けられる。この転移７１１の積分した熱損失は、サンプル１ｇあたり８１．５Ｊであることが算出される。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３８】
形態Ｆはまた、図７に示されるＴＧＡプロファイル７２０によって特徴付けられる。グラフ７２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％を追跡する（ｔｒａｃｋ）（約１０℃／分の温度速度変化）。温度が室温から約１００℃に変化するときに、重量損失７２１は、サンプル重量の約１．８％の損失を表す。別の重量損失７２２は、ＤＳＣプロファイル７１０の第二の吸熱転移７１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。重量損失７２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約２１２℃の融点／分解温度を有することによって特徴付けられる。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３９】
形態Ｆはまた、硫酸塩一分子あたり、約０．３個〜約０．７個の水分子の水和を有することによって特徴付けられる。重量損失がこの硫酸塩の形態の完全な脱水のみに起因する場合に、ＴＧＡプロファイル７２０の重量損失７２１は、硫酸塩一分子あたり、約０．７個の水分子の損失に一致する。形態Ｆの水和は、カールフィッシャー滴定を使用する硫酸塩のサンプルについての測定によって独立して確認され、これは、約１．６４重量％および約１．７３重量％の重量損失を示す。
【００４０】
形態Ｇ
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｇとして特徴付けられる。この多形は、ＣｕＫα線を使用して形態Ｇのサンプルを測定することから得られるＸＲＰＤパターン（図８に示される）によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表５における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のピークによって特徴付けられるによって特徴付けられ、これらのピークは図８から得られる。より詳細には、これらのピークは、３．８°、１０．１°、１１．６°、１３．０°、１５．９°、１７．２°、１８．１°、２２．２°、２３．１°および２３．４°から選択される。これらの２θ角度は、±０．２°の誤差を有する。
【００４１】
【表５】
【００４２】
形態Ｇはまた、図９に示される温度依存的なＸＲＰＤデータによって特徴付けられる。図９の二次元領域における任意の特定の点におけるコントラストは、対応する２θ角度およびサンプルが試験される温度に関連する強度の読み取りと一致する。図９に示されるように、線９１０の消失、線９１１の減退、約６４℃〜約６９℃における線９１２の出現は、約６５℃より高い温度で形態Ｇが出現することを示す。
【００４３】
上記硫酸塩の形態Ｇは、無水物として特徴付けられる。ＤＳＣおよびＴＧＡを使用してなされた走査は、約６５℃より高い温度での形態Ｇの脱水される性質を確認する。
【００４４】
形態Ｈ
本発明の一実施形態は、形態Ｈと示される上記硫酸塩の単一の結晶形に関する。ＸＲＰＤパターン（ＣｕＫα線を使用して作製され、この単一の結晶形を特徴付ける）を図１０に示す。この多形はまた、図１０における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個のピークによって特徴付けられ、これらの一部は、表６に列挙される。より詳細には、これらのピークは、３．８°、１１．５°、１２．０°、１２．７°、１５．６°、１７．６°、１８．３°、１９．５°、２４．２°、２５．１°および２６．２°から選択される。これらの２θ角度は、±０．２°の誤差を有する。
【００４５】
【表６】
【００４６】
本発明の別の実施形態において、形態Ｈは、図１１に示されるＤＳＣプロファイル１１１０によって特徴付けられる。グラフ１１１０は、１０℃／分の温度走査速度における温度の関数として、サンプルからの熱流をプロットする。グラフ１１１０は、２つの吸熱転移によって特徴付けられる：第一の転移１１１１は、７０℃において最大の熱流を有し、そして第二の転移１１１２は、１９１℃における最大の熱流を有する。第二の転移１１１２は、約１８２℃の温度で始まり、サンプル１ｇあたり５１．２Ｊと算出される、積分熱出力（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｈｅａｔ ｏｕｔｐｕｔ）を有する。
【００４７】
上記硫酸塩の形態Ｈはまた、図１１に示されるＴＧＡプロファイル１１２０によって特徴付けられる。グラフ１１２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％を追跡する（１０℃／分の温度変化速度）。温度が室温から約１００℃に変化するときに、重量損失１１２１は、サンプル重量の約５．１％の損失を表す。別の重量損失１１２２は、ＤＳＣプロファイル１１１０の第二の吸熱転移１１１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失１１２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約１８２℃の融点／分解温度によって特徴付けられる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロットに対応する温度は、±３℃の誤差を有する。
【００４８】
形態Ｄ
形態Ｄは、上記硫酸塩の別の多形である。形態Ｄは、ＣｕＫα線を使用して作製されるＸＲＰＤプロファイル（図１２に示される）によって特徴付けられる。この多形はまた、図１２における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のピークによって特徴付けられる；これらのピークの一部のリストは、表７に示される。より詳細には、これらのピークは、３．７°、１０．１°、１２．０°、１５．２°、１６．２°、１７．８°、２２．７°、２３．４°、２４．７°、２６．４°、２７．４°および２８．６°から選択される。これらの２θ角度は、±０．２°の誤差を有する。
【００４９】
【表７】
【００５０】
本発明の別の実施形態において、形態Ｄは、図１３に示されるＤＳＣプロファイル１３１０によって特徴付けられる。グラフ１３１０は、１０℃／分の温度走査速度における温度の関数として、形態Ｄのサンプルからの熱流をプロットする。グラフ１３１０は、２つの吸熱転移によって特徴付けられる：第一の転移１３１１は、３６℃における最大の熱流を有し、そして第二の転移１３１２は、１９３℃における最大の熱流を有する。第二の転移１３１２は、約１８５℃の温度で始まり、サンプル１ｇあたり６０．９Ｊであると算出される積分熱出力を有する。
【００５１】
形態Ｄはまた、図１３に示されるＴＧＡプロファイル１３２０によって特徴付けられる。グラフ１３２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％を追跡する。温度が室温から約１００℃に変化するときに、重量損失１３２１は、サンプル重量の約５．８％の損失を表す。別の重量損失１３２２は、ＤＳＣプロファイル１３１０の吸熱転移１３１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失１３２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約１８５℃の融点／分解温度によって特徴付けられる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００５２】
形態Ｄはまた、図１４に示される蒸気吸着プロファイルによって特徴付けられる。プロファイル１４１０、１４２０は、環境の相対湿度を、２５℃の温度で０％と４０％との間で循環させるときの、無水ベースでの形態Ｄのサンプルの重量変化を示す。各プロファイルは、約２．０〜２．５％と５．０〜５．５％との間の遷移重量変化（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ）を示す。これらの蒸気吸着プロファイルはまた、ヒステリシス現象を示し、各プロファイルについての重量変化の遷移が、形態Ｃに対してより高い相対湿度で生じる（図３と比較する）。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、本明細書で議論される単一の結晶形のいずれかについての上記の特徴の組み合わせによって特徴付けられる、硫酸塩の単一の結晶形に関する。特徴付けは、特定の多形に関して記載される、１つ以上のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、および水吸着／脱着測定の任意の組み合わせにより得る。例えば、この硫酸塩の単一の結晶形は、ＸＲＰＤ走査における主要なピークの２θ位置に関するＸＲＰＤ結果の任意の組み合わせ、および／または、ＸＲＰＤ走査から得られるデータから導かれる１つ以上の格子パラメータの任意の組み合わせによって特徴付けられ得る。この硫酸塩の単一の結晶形はまた、指定の温度範囲および／または特定の重量損失遷移が始まる温度にわたるサンプルに関する重量損失のＴＧＡ測定によって特徴付けられ得る。熱流遷移（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）および／またはサンプルが熱流遷移を受け始める温度の間の最大の熱流に関する温度のＤＳＣ測定はまた、結晶形を特徴付け得る。一連の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたる水吸着／脱着測定によって決定される、サンプルの重量変化、および／または、無水硫酸塩一分子あたりの、水の吸着／脱着における変化はまた、この硫酸塩の単一の結晶形を特徴付け得る。
【００５４】
複数の分析技術を使用する単一の結晶形の特徴付けの組み合わせの例としては、ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、および、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流遷移の間の最大の熱流に関する温度；ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、および、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関する１つ以上の重量損失；ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流遷移の間の最大の熱流に関する温度、および対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関する１つ以上の重量損失；ならびに、ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流遷移の間の最大の熱流に関する温度、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関する１つ以上の重量損失、および、一連の相対湿度にわたる水吸着／脱着測定によって決定される無水塩一分子あたりの水の吸着／脱着の変化が挙げられる。同様に、上記例の各々は、ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置の使用を単一の結晶形の１つ以上の格子パラメータの使用に置換し得る。
【００５５】
上記で議論された特徴付けの組み合わせは、本明細書で議論される硫酸塩の任意の多形（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｆ、形態Ｇまたは形態Ｈ）を記載するために使用され得る。
【００５６】
本発明の実施形態はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および、本明細書に記載される４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩（すなわち、この硫酸塩の単一の結晶形）を含む薬学的組成物に関する。
【００５７】
これらの組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の特定の実施形態において、薬学的組成物は、上記硫酸塩、ならびに二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースのうちの少なくとも１つを含む。より詳細には、この薬学的組成物は、この硫酸塩の結晶形（好ましくは、単一の結晶形、そしてより好ましくは、形態Ｃ）をこの薬学的組成物の約４０％〜約６０％の重量％で含み、かつ、二酸化ケイ素および微小結晶性セルロースのうちの少なくとも１つを含む。なおより詳細には、本発明の一実施形態は、約５０％のこの硫酸塩の形態Ｃ、約３％の二酸化ケイ素（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ，Ｃａｂｏｔ）、約１０％のα化デンプン（例えば、Ｓｐｒｅｓｓｓ Ｂ８２０，ＧＰＣ）、約２％のフマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ，Ｐｅｎｗｅｓｔ）、そして約３５％の微小結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１，ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含む薬学的組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の特定の実施形態において、本明細書に記載されるように、薬学的組成物は、この組成物を顆粒化することによって調製される。より詳細には、ローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ Ｘ ４０ Ｖ）を使用して、この顆粒化を実行し、カプセル充填に適切な形態にこの組成物を顆粒化する。ローラーコンパクターによって及ぼされる圧力、およびコンパクターの速度は、所望の顆粒化を達成するのに適切な任意のものであり得る。具体的には、約２０ｂａｒと１００ｂａｒとの間の圧力が使用され得る。本発明の特定の実施形態において、約５０％の上記硫酸塩の形態Ｃ、約３％の二酸化ケイ素、約１０％のα化デンプン、約２％のフマル酸ステアリルナトリウム、および約３５％の微小結晶性セルロースを含む薬学的組成物は、約６０ｂａｒと約１００ｂａｒとの間の圧力、毎分回転数３のローラー速度でローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔ）される。本発明の関連する実施形態において、薬学的組成物は、この段落中に記載される方法に従って調製される。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態において、上記硫酸塩と二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースとの組み合わせが、ローラーコンパクター（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ Ｘ ４０ Ｖ）を使用して顆粒化され、カプセル充填に適切な薬学的組成物を形成する。本発明のより好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、約５０重量％の硫酸塩の形態Ｃ、約３重量％の二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ，Ｃａｂｏｔ）、約１０重量％のα化デンプン（Ｓｐｒｅｓｓｓ Ｂ８２０，ＧＰＣ）、約２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ，Ｐｅｎｗｅｓｔ）、および約３５重量％の微小結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１，ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含む。この混合物は、６０〜１００ｂａｒの圧力範囲、毎分回転数３のローラー速度でローラー圧縮される。生じる産物は、３００〜６００のタップ（ｔａｐ）を使用してＶａｎＫｅｌ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒによって測定した場合、０．２９３ｇ／ｍＬのかさ密度；０．５０９ｇ／ｍＬの軽く叩いた場合の密度（ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）を有し、４２．５％のＣａｒｒ Ｉｎｄｅｘを有する。
【００６１】
本発明の他の実施形態において、有効量の上記硫酸塩は、チロシンキナーゼ阻害を必要とする被験体に投与される。このチロシンキナーゼは、特に、ＦＬＴ−３レセプターチロシンキナーゼであり得る。過剰なチロシンキナーゼ活性を阻害することは、細胞の生存、増殖および移動に関与する多くの疾患（心血管の疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌、糸球体硬化性線維症疾患および炎症を含む）を処置すること、ならびに細胞増殖性疾患の全身処置に役立ち得る。本発明の好ましい実施形態において、この疾患は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌または前立腺癌である。より好ましい実施形態において、この疾患は、神経膠腫または白血病（例えば、急性リンパ性白血病）である。なおより好ましい実施形態において、この疾患は急性骨髄性白血病である。この硫酸塩は、本明細書に記載の任意の硫酸塩によって特徴付けられる結晶性の硫酸塩（すなわち、この硫酸塩の単一の結晶形）を含み得る。
【００６２】
「有効量」とは、受容不能な副作用を含むことなく、処置されている被験体の発症を阻害するか、処置されている被験体の既存の症状を緩和するのに有効な量をいう。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。このような化合物の毒性および治療効能は、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（５０％の集団に治療上有効な用量）を決定することに関して、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。正確な処方物、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択される。投薬量および間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個別に調整され得る。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態にしたがって、上記硫酸塩は、被験体（哺乳動物、そして好ましくはヒトを含む）への薬学的投与のために処方される。薬学的組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、吸入スプレーによって投与され得るか、局所投与され得るか、直腸投与され得るか、鼻投与され得るか、頬投与され得るか、膣投与され得るか、または移植されたレザバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、用語「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射技術または注入技術が挙げられる。好ましくは、この組成物は、経口投与されるか、または静脈内投与される。
【００６４】
上記硫酸塩を含む組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁物であっても油性懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当該分野で公知の技術にしたがって処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、等張食塩水、およびデキストロースがある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射物（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）の調製に有用である。なぜなら、これらは天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化バージョン）であるからである。これらの油性溶液または油性懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または、エマルジョンおよび懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方に一般的に使用される類似の分散剤）を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および、薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造に一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ））もまた、処方の目的のために使用され得る。
【００６５】
本発明の実施形態と一致する硫酸塩は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）もまた代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよびデンプン（例えば、乾燥コーンスターチまたはα化デンプン）が挙げられる。他の有用な賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、微小結晶性セルロースおよびスクロースが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた添加され得る。
【００６６】
あるいは、上記硫酸塩は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤と適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸で融解して、薬物を放出する。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６７】
特に、処置の標的（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）が局所適用によって容易に接近可能な領域または臓器を含む場合に、上記硫酸塩はまた局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または臓器の各々のために容易に調製される。
【００６８】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物により達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。局所適用のために、この硫酸塩は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。この硫酸塩の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この硫酸塩は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の一部の実施形態は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の特定の結晶形を生成するための方法に関する。本明細書で議論されるように、先行技術においてこの硫酸塩を作製するための方法は、多形の混合物中のこの化合物および溶解性が変動する物質形態でのこの化合物を提供する。
【００７０】
本発明の特定の一実施形態は、上記硫酸塩の形態Ｃを結晶化させるための方法に関する。この硫酸塩の粗製形態は、２００２年１月８日に出願された、公開米国特許出願第１０／０４１，１６０号（この公開米国出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される）に見出される手順にしたがって取得され得る。
【００７１】
工程１において、粗製硫酸塩が提供される。この粗製硫酸塩を、変性エタノールおよび水の容積でおよそ３：１の混合物に溶解させる。使用されるエタノールおよび水の溶媒混合物の総容積は、好ましくは、混合物を約５５℃に加熱した場合に、この粗製硫酸塩を完全に溶解させるのに十分である。具体的な一実施例において、粗製硫酸塩を、エタノール（９．３７５リットル／キログラム）および水（３．１２５リットル／キログラム）で飽和させた。
【００７２】
工程２において、工程１の混合物を約５５℃に加熱し、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）に供し、きれいな容器に集める。約１時間未満（好ましくは、約１０分間および１時間の間の期間）の総時間、この混合物を約５５℃に保つ。
【００７３】
工程３において、工程２の混合物を、上記の温度に約１５分間保つ。少なくとも１分間かつ約１時間以下、この混合物を、約５５℃に保つことが好ましい。より好ましくは、約１分間と３０分間との間の期間、そして最も好ましくは、約１分間と２０分間との間の期間、この混合物を、約５５℃に保つ。
【００７４】
工程４において、工程３の混合物を、１時間あたり約６℃の速度で約５１℃に冷却する。この冷却速度は、１時間あたり約５℃と７℃との間であることが好ましい。
【００７５】
本発明の他の実施形態において、上記の方法を利用する溶液のシード添加は、上記硫酸塩の形態Ｃの形成をさらに促進し得る。例えば、工程５の後、この混合物は、工程１で最初に使用した粗製硫酸塩の、約０．５重量％の量の形態Ｃの結晶によってシード添加され得る。シード添加した溶液を、１５分間、５１℃に保ち、次に、好ましくは１時間あたり約６℃の速度で４９℃に冷却する。続いて、形態Ｃの結晶（工程１で最初に使用した粗製硫酸塩の、約０．２重量％の量）の別のシード添加を、この混合物に加え得、形態Ｃの多形の形成を優先的に促進し得る。その後、この溶液を、１時間あたり約６℃の速度で約４０℃に冷却する。次に、冷却を、１時間あたり約９℃の速度で２５℃まで継続する。最後に、この混合物を、１時間あたり約２０℃の速度で約０℃〜約５℃まで冷却する。この混合物を遠心分離し、上清を捨てる。洗浄される結晶１キログラムあたり約２リットルのエタノールで、結晶を洗浄する。次に、結晶を乾燥させて、上記硫酸塩の形態Ｃの多形を得る。
【００７６】
本発明の関連する実施形態は、上記硫酸塩の単一の結晶形を結晶化させるための混合物に関する。この混合物は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩；有機溶媒；および水を含む。この混合物は、好ましくは硫酸塩ではない固体を実質的に含まない（すなわち、上記硫酸塩の固体形態以外の固体を実質的に含まない）。特定の実施形態において、この有機溶媒はエタノールである。エタノールを含むこの混合物の温度は、約５０℃よりも高い。より詳細には、この混合物は、約４０℃と約５５℃との間の温度であり得る。また、この混合物は、上記硫酸塩の形態Ｃの結晶を含み得、この結晶の重量は、混合物中の硫酸塩の少なくとも０．１重量％である。また、混合物は、単一の相（例えば、液体）であっても、多相（例えば、固体と液体）であってもよい。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｂは、上記硫酸塩の形態Ｃを水和することにより調製される。
【００７８】
第一の実施例において、硫酸塩の形態Ｃのサンプルを水に溶解させて、溶液を形成させる。この溶液を放置し、室温で数時間かけて、溶液から形態Ｂを直接結晶化させる。
【００７９】
第二の実施例において、上記硫酸塩の形態Ｃのスラリーを、およそ１：２の重量比で、水と混合する。このスラリーを、約１６時間攪拌する。次に、この上清を取り除き、室温で２時間、減圧オーブン中でこの固体を乾燥させた。ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して、生じた固体を分析した；この分析は、この硫酸塩の形態Ｂと一致した。
【００８０】
第三の実施例において、上記硫酸塩の形態Ｃのサンプルを、およそ１：４の重量比で水に溶解させ、溶液を形成させた。この溶液を約１６時間放置して、沈殿物を形成させた。上清を除去し、室温で２時間、減圧オーブン内でこの沈殿物を乾燥させることにより、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって決定される、この硫酸塩の形態Ｂと一致する固体を得た。
【００８１】
本発明の関連する実施形態において、この硫酸塩の形態Ｂは、水と別の有機溶媒との溶液中で、形態Ｃを水和させることにより調製される。一例において、水とメタノール（好ましくは、約３：１〜約１：３の容積比）と形態Ｃとの混合物を調製して、この硫酸塩の形態Ｂを得る。あるいは、エタノールと水（好ましくは、約１：１の容積比）との混合物を、形態Ｃに添加し得、形態Ｂのサンプルを調製し得る。水とイソプロピルアルコール、１−ブタノール、アセトンおよびテトラヒドロフランのうちの１つとの混合物はまた、好ましくはおよそ１：１の容積比で使用され得る。
【００８２】
表８は、１００ミリグラムの形態Ｃと対応する溶媒水混合物との混合物を脱水し、形態Ｂを含むサンプルを生成することからの実験結果を示す。
【００８３】
【表８】
【００８４】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｆは、この硫酸塩の形態Ｂを脱水することによって調製される。
【００８５】
一実施例において、約１０〜３０ｍｇの上記硫酸塩の形態Ｂのサンプルを白金るつぼ内に置き、１００℃で約３０分間、ＴＧＡ炉内に配置した。その直後に、この塩のサンプルをＸＲＰＤによって分析し、形態Ｆの構造を示した。一週間の規則的な間隔でこの分析を反復することにより、ＸＲＰＤの観察されるパターンに変化がないという結果となった。形態Ｂの硫酸塩を、６０℃から１６０℃に変化させる温度で３０分間、等温（ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ）ＴＧＡ炉内に配置したさらなる実験において、全て、この硫酸塩の形態Ｆの形成という結果となった。
【００８６】
別の実施例において、上記硫酸塩の形態Ｂのサンプルを、４０℃で一晩、減圧オーブン内で乾燥させた。生じた固体は、形態Ｆの多形である。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｆは、少なくとも１つの溶媒中の形態Ｃの混合物を濃縮することによって調製される。使用され得る溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、エタノールまたはアセトンが挙げられる。本出願人が実行した実験において、上記に列挙した５つの溶媒各々の別々の８００μＬ中に、１００マイクログラムのこの硫酸塩の形態Ｃを混合することによって、この硫酸塩の形態Ｆの５つのサンプルを首尾よく調製した。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｇは、上記形態Ｃの多形のサンプルを脱水することによって調製される。特定の一実施例において、この硫酸塩の形態Ｃのサンプルを、室温から２００℃へ、１０℃の間隔で加熱した；このサンプルの原位置でのＸＲＰＤを、各間隔ごとに取得した。この形態Ｃのサンプルは、約６０℃〜約６５℃で脱水した。このサンプルは、約６０℃から始めてこのサンプルの融点までの温度の間、形態Ｇを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。ＤＳＣおよびＴＧＡを使用する同様なサンプルのさらなる試験は、形態Ｃが形態Ｇに変換したときと同じ温度範囲を生じた。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｈは、メタノール中にこの硫酸塩の形態Ｆを含むスラリーを調製することによって調製される。続いて、メタノールを除去することによって、形態Ｈの固体をもたらす。
【００９０】
一実施例において、約１．３グラムの上記硫酸塩の形態Ｆを、約２５ｍＬのメタノールと混合した。このスラリーを一晩攪拌した。残りの上清を除去し、固体を、減圧オーブン内で約１時間乾燥させた。ＸＲＰＤを使用して、生じた固体を分析し、これは形態Ｈと一致する結果を示した。
【００９１】
別の実施例において、約５０ｍｇの上記硫酸塩の形態Ｆを、約２ｍＬのメタノールに溶解させた。熱を加えて、７２時間の期間にわたって、この溶媒を蒸発させた。生じた結晶化産物は、ＸＲＰＤ分析から決定される、形態Ｈの構造を有した。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、この硫酸塩の形態Ｄは、この硫酸塩の形態Ｈのサンプルを乾燥させることによって調製される。一実施例において、この硫酸塩の形態Ｈのサンプルを、窒素流中０％の相対湿度で乾燥して、産物を形成する。この産物は、より高い相対湿度の環境に曝露された場合に、形態Ｄの構造を有する。この形態Ｈのサンプルはまた、低い（しかし、０ではない）相対湿度の窒素流によって乾燥され得る。
【００９３】
本発明の実施形態は、ステント装置をコーティングするのに有用である。ステントは、再狭窄を低減することが示されているが、トロンボゲン形成性である。ステントのトロンボゲン形成性を低減するためのストラテジーは、ステント表面にトロンビン阻害因子をコーティングするか、包埋するか、吸着させるか、または共有結合させることである。この硫酸塩は、この目的のために使用され得る。本発明の化合物は、ステントをコーティングするのに有用な可溶性および／または生分解性ポリマーに結合され得るか、またはその中に包埋され得る。このようなポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーもしくは両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。欧州出願第７６１ ２５１号、欧州出願第６０４，０２２号、カナダ国特許第２，１６４，６８４号ならびにＰＣＴ公開出願ＷＯ９６／１１６６８、ＷＯ９６／３２１４３およびＷＯ９６／３８１３６を参照のこと。
【００９４】
（実験）
サンプルのためのＸ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα線（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、サンプルの自動化位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡（ｌａｓｅｒ ｖｉｄｅｏ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、およびＨｉＳｔａｒ二次元領域検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計上で取得した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍピンホールコリメーターに結合した単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡を利用した。
【００９５】
ビーム発散度（すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズ）は、およそ４ｍｍであった。２０ｃｍのサンプル−検出器距離（３．２°〜２９．８°の有効２θ範囲を与える）でθ−θ連続走査様式を使用した。サンプルの代表的な曝露時間は１２０秒である。
【００９６】
周囲条件下のサンプルの試行（ｒｕｎ）を、粉砕せずに受け取った粉末を使用して平板（ｆｌａｔ ｐｌａｔｅ）標本として調製した。およそ１ｍｇ〜２ｍｇのサンプルを、ガラススライド上で軽く押して、平らな表面を得た。非周囲条件下のサンプルの試行を、熱伝導性化合物を含むシリコンウェハ上に置いた。次に、サンプルを、毎分約２０℃の加熱速度で適切な温度まで加熱し、続いて、約１分間等温に保ち、その後、データ収集を開始した。
【００９７】
単一の結晶構造に関するデータを取得するために、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ冷却装置を装備したＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ ＣＣＤ回折計を利用してＸＲＰＤを実行した。通常、結晶構造を、ＳＩＲ−９７またはＳＨＥＬＸＳ−９７のいずれかを使用して解き、そしてＳＨＥＬＸＬ−９７を使用して修正した。他の方法が述べられない限り、水素原子を幾何的に配置し、等方性置換（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）パラメータを使用して修正した。
【００９８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、５０位置オートサンプラーを装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑｌ０００示差走査熱量計上で収集した。エネルギーおよび温度の検定標準は、インジウムであった。サンプルを、１０℃と２３０℃との間で毎分１０℃の速度で加熱した。毎分３０ｍＬで流れる窒素パージを、走査の間、サンプル上に維持した。１ｍｇ〜３ｍｇのサンプルを分析した。全てのサンプルを、気密的に封入したアルミニウムパン内で圧着（ｃｒｉｍｐ）した。
【００９９】
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ニッケル／アルメルおよび毎分１０℃の走査速度での試行により較正した、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析器上で収集した。毎分６０ｍＬで流れる窒素パージを、測定の間、サンプル上に維持した。代表的に、１０ｍｇ〜２０ｍｇのサンプルを、予め風袋を量った（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼに入れた。
【０１００】
Ｈｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍ，Ｌｔｄ．製のＨｉｄｅｎ ＩＧＡｓｏｒｐ水分吸着分析器を使用し、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアを実行して、吸着蒸気重量（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）データを収集した。サンプルサイズは、代表的に１０ｍｇであった。一連の相対湿度（ＲＨ）段階（ｓｔｅｐ）にサンプルを供することによって、水分吸着／脱着等温線を記録した。
【０１０１】
図３に関して、ＲＨ段階プロファイルを、表９に示す；２回の走査によって、完全な測定サイクルを取得した。全てのサンプルを、代表的な室内湿度および温度（４０％ ＲＨ、２５℃）で出し入れした。全てのサンプルを、ＧＶＳ後ＸＲＰＤ（ＸＲＰＤ ｐｏｓｔ ＧＶＳ）分析によって分析した。標準等温線を、２５℃、０％〜９０％のＲＨ範囲にわたる１０％のＲＨ間隔で実行した。これらの測定から、多形の各分子に結合する水和水が決定され得る。
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
本発明を、その実施形態を参照して具体的に示し、説明したが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることを当業者が理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】図１は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｃのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】図２は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｃのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図３】図３は、本発明の一実施形態にしたがう、２５℃における種々の相対湿度への硫酸塩の形態Ｃのサンプルの曝露からの水分等温線（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｉｓｏｔｈｅｒｍ）を示す。
【図４】図４は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｂのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】図５は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｂのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図６】図６は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｆのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】図７は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｆのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図８】図８は、本発明の一実施形態と一致する、１００℃における硫酸塩の形態Ｇのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】図９は、本発明の一実施形態にしたがう、酸塩の形態Ｈのサンプルについての２θおよび種々の温度の関数としてのＸＲＰＤ強度を示す。
【図１０】図１０は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｈのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】図１１は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｈのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図１２】図１２は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｄのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】図１３は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｄのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図１４】図１４は、本発明の一実施形態にしたがう、２５℃における種々の相対湿度への硫酸塩の形態Ｄのサンプルの曝露からの水分等温線を示す。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２００５年７月２０日に出願された米国仮出願第６０／７００，９２６号の利益を主張する。上記出願の全体の教示は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
化合物４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（本明細書において、「化合物」）は、ＦＬＴ−３レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害する新規な低分子薬物候補である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者のおよそ３０％が、ＦＬＴ−３遺伝子に突然変異（特に、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ））を有し、これは、白血病の発達（ｇｒｏｗｔｈ）および残存（ｓｕｒｖｉｖａｌ）に関し得る。非特許文献１。
【０００３】
前臨床試験において、上記化合物は、ヒトＦＬＴ−３／ＩＴＤ−陽性ＡＭＬ癌細胞を選択的に殺傷した。さらに、この化合物は血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）およびｃ−ＫＩＴ、ならびにＦＬＴ−３に関連するチロシンキナーゼを標的とするので、これは、他の血液悪性疾患または固形腫瘍に対する、より広い潜在的な有用性を有し得る。現在、この化合物は、ＡＭＬのための潜在的な処置として、臨床試験中である。ＡＭＬを処置するためのこの化合物の使用は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承諾されたファスト・トラックの状態であった。ｗｗｗ．ｍｌｎｍ．ｃｏｍ、Ｒ＆ＤおよびＰｉｐｅｌｉｎｅを参照のこと。
【０００４】
上記化合物は、非特許文献２に記載されている。この報告された合成において、この化合物は、減圧下で乾燥させた後で塩酸塩として単離される。この方法の一つの欠点は、そのように形成された塩酸塩が、主にその吸湿性に起因して理想的な安定性を有さないことである。特許文献１は、硫酸塩としてこの化合物を製造するための方法を記載する。しかしながら、この方法は固体形態の混合物をもたらす。特許文献１にしたがって調製されたサンプルについてのＸ線粉末回折によって取得される測定は、この化合物の硫酸塩について１つより多い固体形態の存在を示す。
【０００５】
多形とは、異なる特性を有する２つ以上の結晶形で存在する化合物の能力をいう。化学的多形は、同一の化学構造を有するが、異なる特性を有する。多形に依存して影響され得る重要な物理特性としては、吸湿性、溶解性、保存安定性、密度、硬度、流動特性およびバイオアベイラビリティが挙げられる。
【０００６】
薬物候補の最適な物理特性および化学特性は、治療処置のための最良の候補を選択するために所望される。さらに、薬物製品を、食品医薬品局の規制の下、ヒト治療の使用に適切にするために、薬物の特定の物理特性は、好ましくあるべきであり、厳密な品質管理が可能であるべきである。
【０００７】
多形は、そのＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。多形を特徴付けるための他の有用な分析技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧＡ）が挙げられる。以前に知られた薬学的製品について報告されている、新規な固体形態の多くの例が存在する。例えば、非特許文献３ならびに特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５を参照のこと。
【０００８】
薬物の多形の研究は、例えば、広範な種々の再結晶条件を使用する、一連の薬物の再結晶を実行すること、次に、再結晶させた産物を分析することを含む試行錯誤によってなされ得る。この試行錯誤アプローチは、面倒であり、かつ時間を浪費する。あるいは、新規な多形の発見は、物質の種々の物理形態および／または化学形態を研究するように特別に設計された装置を使用して自動化された様式でなされ得る（例えば、特許文献６を参照のこと）。
【特許文献１】国際公開第０２／３６５８７号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，９４５，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３９１，９０６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３７６，４６９号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５１４，９５３号明細書
【特許文献６】国際公開第０１／７７６９０号パンフレット
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ（２００２）１（５）、４２１〜４３２
【非特許文献２】Ｐａｎｄｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５、３７７２〜３７９３
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９８５）３（４）、ｐｐ ３０３〜３１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
上記化合物の硫酸塩が明確に定義された条件下で結晶化され得、特定の好ましい固体の結晶形を提供し得ることが見出された。これらの結晶形は、均質であり、かつこの化合物の先行技術の形態に関する特性と比較して、優れた物理特性を有する。
【００１０】
本発明の一実施形態は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩に関し、これは、少なくとも６０重量％の結晶である。より詳しくは、この硫酸塩は、６０重量％、８０重量％、または９５重量％の単一の結晶形であり、可能性のある単一の結晶形は、本明細書に記載される。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を含む。この硫酸塩は、少なくとも６０重量％の結晶である。より詳しくは、この薬学的組成物の硫酸塩は、６０重量％、８０重量％、または９５重量％の単一の結晶形であり、可能性のある単一の結晶形は、本明細書に記載される。
【００１２】
本発明の実施形態はまた、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩（単一の結晶形で少なくとも６０重量％）を、投与を必要とする被験体に投与することによる、チロシンキナーゼ阻害を必要とする被験体、癌を有する被験体、または白血病を有する被験体を処置するための方法に関し、可能性のある単一の結晶形は、本明細書に記載される。本発明の実施形態はまた、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を調製するための方法に関する。この方法は、単一の結晶形での硫酸塩の薬学的組成物を提供する工程、およびこの組成物を顆粒化する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、化合物４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの新規な固体形態（すなわち、多形）を提供する。この化合物の化学構造は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
【００１５】
によって示される。
【００１６】
本発明の特定の実施形態は、結晶である４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩（本明細書において「硫酸塩」）に関する。より詳しくは、この結晶性の硫酸塩は、単一の結晶形であり得る。この結晶性の硫酸塩（すなわち、この硫酸塩の単一の結晶形）は、この硫酸塩の総量のうち、少なくとも特定の重量％であり得る。特定の％としては、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または６０％と１００％との間の任意の％が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「結晶」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体をいう。特に、結晶性の硫酸塩は、この硫酸塩の１つ以上の単一の結晶形として生成され得る。この硫酸塩の単一の結晶形は、単一の結晶または、各結晶が同一の結晶形を有する（例えば、全ての結晶が形態Ｃである）複数の結晶を含み得る。同様に、用語「単一の結晶形」および「多形」は同義であり；この用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶間を区別する。代表的に、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）は、物質の異なる溶媒和物であり、したがって、それらの特性は、互いに異なる。それゆえ、本明細書で使用される場合、用語「多形」は、この硫酸塩の他の結晶形および偽多形（例えば、この硫酸塩の溶媒和させた結晶形）を含む。
【００１８】
結晶性の硫酸塩は、上記硫酸塩の単一の結晶形（例えば、形態Ｃ）であっても、異なる単一の結晶形の混合物（例えば、形態Ｃおよび形態Ｂの混合物、形態Ｃ、形態Ｂおよび形態Ｆの任意の組み合わせの混合物）であってもよい。
【００１９】
本発明の実施形態はまた、結晶性の硫酸塩のうち、少なくとも特定の重量％が特定の単一の結晶形である、結晶性の硫酸塩に関する。特定の重量％は、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または６０％と１００％との間の任意の％であり得る。
【００２０】
硫酸塩の特定の重量％が単一の結晶形である場合、この硫酸塩の残りは、この硫酸塩の非晶質形態のいくつかの組み合わせ、および／または、この単一の結晶形を除くこの硫酸塩の１つ以上の結晶形である。この結晶性の硫酸塩が、この硫酸塩の１つ以上の特定の形態として定義される場合、その残りは、非晶質形態、および／または、指定される１つ以上の特定の形態ではない結晶形から構成される。単一の結晶形の例としては、この硫酸塩の形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈ、ならびに、本明細書に議論されるように１つ以上の特性によって特徴付けられる単一の結晶形の記載が挙げられる。
【００２１】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の特定の多形についての以下の説明において、本発明の実施形態は、この硫酸塩の特定の結晶性「形態」（例えば、形態Ｃ）に関して記載され得る。しかしながら、この硫酸塩の特定の結晶形はまた、特定の「形態」に関してか、またはそれに関係なく、本明細書に記載される多形の１つ以上の特徴によって特徴付けられ得る。
【００２２】
形態Ｃ
本発明の一実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｃとして特徴付けられる。この多形はまた、ＣｕＫα線を使用して得られ、図１に示されるＸ線粉末回折（本明細書において、「ＸＲＰＤ」と呼ばれる）パターンによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表１に列挙される、図１の１つ以上のピークによって特徴付けられる。より詳細な本発明の実施形態において、この多形は、表１における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個のピークによって特徴付けられる；なおより詳細には、これらのピークは、３．７°、１１．１°、１２．１°、１５．５°、１７．３°、２２．６°、２３．９°、２５．６°、および２９．０°の２θ角度で同定される。全ての２θ角度は、±０．２°の誤差内であることが知られている。
【００２３】
【表１】
【００２４】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｃは、図２に示される示差走査熱量測定（本明細書において、「ＤＳＣ」と呼ばれる）プロファイル２１０によって特徴付けられる。プロファイル２１０は、形態Ｃを含むサンプルからの温度の関数として熱流をプロットする。プロファイル２１０は、２つの吸熱転移（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）２１１、２１２によって特徴付けられる。第一の転移２１１は、５９℃における最大の熱流を示す。第二の転移２１２は、１９０℃における最大の熱流を示し、これは、約１８４℃の温度で始まる。この転移２１２の積分した熱損失は、サンプル１ｇあたり４９．６Ｊであることが算出される。これらの温度は±３℃の誤差を有し、１０℃／分の温度走査速度（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｒａｔｅ）で実施される。
【００２５】
形態Ｃはまた、図２に示される熱重量分析（ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）（本明細書において、「ＴＧＡ」と呼ばれる）プロファイル２２０によって特徴付けられる。Ｔｈｅプロファイル２２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％をグラフにする（約１０℃／分の温度速度変化（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒａｔｅ ｃｈａｎｇｅ））。温度が室温から１００℃に変化するときに、重量損失２２１は、サンプル重量の約５．２％の損失を表す。別の重量損失２２２は、ＤＳＣプロファイル２１０の第二の吸熱転移２１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失２２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約１８４℃の融点／分解温度を有することによって特徴付けられる。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００２６】
形態Ｃはまた、硫酸塩一分子あたり、約１．８〜約２．０個の水分子の水和を有することによって特徴付けられる。ＴＧＡプロファイル２２０の第一の重量損失２２１は、重量損失がこの硫酸塩の形態の完全な脱水のみに起因する場合、硫酸塩一分子あたり約２．０個の水分子の損失に対応する。形態Ｃの水和は、カールフィッシャー滴定を使用する硫酸塩のサンプルについての測定によって独立して確認される。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、硫酸塩の形態Ｃのサンプルを特徴付ける蒸気吸着プロファイル３１０（図３に示される）を利用する。環境の相対湿度が、２５℃の温度で０％と９０％との間で変化される場合に、プロファイル３１０は、無水ベース（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｂａｓｉｓ）で形態Ｃのサンプルの重量変化を示す。プロファイル３１０は、互いに重ね合わせている。プロファイル３１０の始点および終点が重なっているので、形態Ｃは可逆性の吸着／脱着現象によって特徴付けられる。また、プロファイル３１０は、約３％または４％の相対湿度において重量の段階的変化３１１を示す。この段階的変化３１１は、サンプルについて無水ベースで、約３．０％の重量変化によって特徴付けられる。したがって、形態Ｃは、２５℃において、相対湿度を約３％または４％未満に下げる場合に、１つ以上の他の形態へ変換する水和した多形として特徴付けられる。この変換はまた、形態Ｃが、この化合物一分子あたり約１．８〜２．０個の水和水を含むことを示す。
【００２８】
形態Ｂ
本発明の一実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｂとして特徴付けられる。この多形はまた、ＣｕＫα線を使用するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図４に示される）によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表２に列挙される１つ以上のピークによって特徴付けられる；これらのピークは、図４における特定のピークに対応する。より詳細な本発明の実施形態において、この多形は、表２における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個のピークによって特徴付けられる；なおより詳細には、これらのピークは、７．１°、８．０°、９．０°、１１．１°、１２．７°、１４．４°、１５．０°、１６．１°、１７．１°、１９．４°、２０．９°、２３．４°および２４．４°の２θ角度において同定される。全ての２θ角度は、±０．２°の誤差内であることが知られている。
【００２９】
【表２】
【００３０】
本発明の関連する実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｂは、１つ以上の単位格子パラメータによって特徴付けられる。この格子パラメータを、１２０°Ｋにおける形態Ｂのサンプルについて取得したＸＲＰＤデータから得た。この格子パラメータを、表３にまとめる。この結晶は、三斜晶性（Ｔｒｉｃｌｉｎｉｃ）Ｐ−１構造によって特徴付けられる。この結晶構造にしたがって、この結晶は、各薬物分子の位置に関して存在する、約６〜約７個の格子水分子部位（ｌａｔｔｉｃｅ ｗａｔｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｉｔｅ）を有することによって特徴付けられる。しかしながら、存在する水分子の実際の数は、この結晶が曝露される環境の条件に依存する。
【００３１】
【表３】
【００３２】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｂは、図５に示されるＤＳＣプロファイル５１０によって特徴付けられる。グラフ５１０は、形態Ｂを含むサンプルからの温度の関数として熱流をプロットする（約１０℃／分の温度速度変化）。プロファイル５１０は、２つの吸熱転移５１１、５１２によって特徴付けられる。第一の転移５１１は、５０℃における最大の熱流を示す。サンプルの融点／分解と一致する、第二の転移５１２は約２１６℃における最大の熱流を示し、これは約２１３℃の温度で開始する。この転移５１２の積分した熱損失は、サンプル１ｇあたり８２．３Ｊであることが算出される。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３３】
上記の多形はまた、図５に示されるＴＧＡプロファイル５２０によって特徴付けられる。プロファイル５２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％をグラフにする（約１０℃／分の温度速度変化）。温度が室温から６８℃に変化するときに、重量損失５２１は、サンプル重量の約９．３％の損失を表す。重量損失５２１が水の損失のみに起因する場合に、重量損失は、一薬物分子あたり、３．７個の水分子の損失に対応する。この状態における形態Ｂのこの水和の喪失は、カールフィッシャー滴定を使用する硫酸塩のサンプルについての測定によって確認される。
【００３４】
別の重量損失５２２は、ＤＳＣプロファイル５１０の第二の吸熱転移５１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失５２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約２１３℃の融点／分解温度を有することによって特徴付けられる。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３５】
形態Ｆ
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｆとして特徴付けられる。この単一の結晶形はまた、ＣｕＫα線を使用して得られるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図６に示される）の特徴によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表４における１つ以上のピークによって特徴付けられ、これらのピークは、図６から得られる。より詳細な本発明の実施形態において、この多形は、表４における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の主要なピークによって特徴付けられる；なおより詳細には、これらのピークは、７．２°、９．０°、１０．３°、１６．６°、２２．１°、２２．８°、２４．０°、２５．９°、２６．６°および２７．９°の２θ角度において同定される。全ての２θ角度は、±０．２°の誤差内であることが知られている。
【００３６】
【表４】
【００３７】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｆは、図７に示されるＤＳＣプロファイル７１０によって特徴付けられる。グラフ７１０は、形態Ｆを含むサンプルからの温度の関数としての熱流をプロットし、このサンプルは１０℃／分の温度走査速度に供される。グラフ７１０は、約２１２℃の温度で始まり、約２１６℃において最大の熱流を示す吸熱転移７１１によって特徴付けられる。この転移７１１の積分した熱損失は、サンプル１ｇあたり８１．５Ｊであることが算出される。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３８】
形態Ｆはまた、図７に示されるＴＧＡプロファイル７２０によって特徴付けられる。グラフ７２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％を追跡する（ｔｒａｃｋ）（約１０℃／分の温度速度変化）。温度が室温から約１００℃に変化するときに、重量損失７２１は、サンプル重量の約１．８％の損失を表す。別の重量損失７２２は、ＤＳＣプロファイル７１０の第二の吸熱転移７１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。重量損失７２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約２１２℃の融点／分解温度を有することによって特徴付けられる。これらの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００３９】
形態Ｆはまた、硫酸塩一分子あたり、約０．３個〜約０．７個の水分子の水和を有することによって特徴付けられる。重量損失がこの硫酸塩の形態の完全な脱水のみに起因する場合に、ＴＧＡプロファイル７２０の重量損失７２１は、硫酸塩一分子あたり、約０．７個の水分子の損失に一致する。形態Ｆの水和は、カールフィッシャー滴定を使用する硫酸塩のサンプルについての測定によって独立して確認され、これは、約１．６４重量％および約１．７３重量％の重量損失を示す。
【００４０】
形態Ｇ
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の単一の結晶形は、形態Ｇとして特徴付けられる。この多形は、ＣｕＫα線を使用して形態Ｇのサンプルを測定することから得られるＸＲＰＤパターン（図８に示される）によって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表５における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のピークによって特徴付けられるによって特徴付けられ、これらのピークは図８から得られる。より詳細には、これらのピークは、３．８°、１０．１°、１１．６°、１３．０°、１５．９°、１７．２°、１８．１°、２２．２°、２３．１°および２３．４°から選択される。これらの２θ角度は、±０．２°の誤差を有する。
【００４１】
【表５】
【００４２】
形態Ｇはまた、図９に示される温度依存的なＸＲＰＤデータによって特徴付けられる。図９の二次元領域における任意の特定の点におけるコントラストは、対応する２θ角度およびサンプルが試験される温度に関連する強度の読み取りと一致する。図９に示されるように、線９１０の消失、線９１１の減退、約６４℃〜約６９℃における線９１２の出現は、約６５℃より高い温度で形態Ｇが出現することを示す。
【００４３】
上記硫酸塩の形態Ｇは、無水物として特徴付けられる。ＤＳＣおよびＴＧＡを使用してなされた走査は、約６５℃より高い温度での形態Ｇの脱水される性質を確認する。
【００４４】
形態Ｈ
本発明の一実施形態は、形態Ｈと示される上記硫酸塩の単一の結晶形に関する。ＸＲＰＤパターン（ＣｕＫα線を使用して作製され、この単一の結晶形を特徴付ける）を図１０に示す。この多形はまた、図１０における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１１個のピークによって特徴付けられ、これらの一部は、表６に列挙される。より詳細には、これらのピークは、３．８°、１１．５°、１２．０°、１２．７°、１５．６°、１７．６°、１８．３°、１９．５°、２４．２°、２５．１°および２６．２°から選択される。これらの２θ角度は、±０．２°の誤差を有する。
【００４５】
【表６】
【００４６】
本発明の別の実施形態において、形態Ｈは、図１１に示されるＤＳＣプロファイル１１１０によって特徴付けられる。グラフ１１１０は、１０℃／分の温度走査速度における温度の関数として、サンプルからの熱流をプロットする。グラフ１１１０は、２つの吸熱転移によって特徴付けられる：第一の転移１１１１は、７０℃において最大の熱流を有し、そして第二の転移１１１２は、１９１℃における最大の熱流を有する。第二の転移１１１２は、約１８２℃の温度で始まり、サンプル１ｇあたり５１．２Ｊと算出される、積分熱出力（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｈｅａｔ ｏｕｔｐｕｔ）を有する。
【００４７】
上記硫酸塩の形態Ｈはまた、図１１に示されるＴＧＡプロファイル１１２０によって特徴付けられる。グラフ１１２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％を追跡する（１０℃／分の温度変化速度）。温度が室温から約１００℃に変化するときに、重量損失１１２１は、サンプル重量の約５．１％の損失を表す。別の重量損失１１２２は、ＤＳＣプロファイル１１１０の第二の吸熱転移１１１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失１１２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約１８２℃の融点／分解温度によって特徴付けられる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロットに対応する温度は、±３℃の誤差を有する。
【００４８】
形態Ｄ
形態Ｄは、上記硫酸塩の別の多形である。形態Ｄは、ＣｕＫα線を使用して作製されるＸＲＰＤプロファイル（図１２に示される）によって特徴付けられる。この多形はまた、図１２における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のピークによって特徴付けられる；これらのピークの一部のリストは、表７に示される。より詳細には、これらのピークは、３．７°、１０．１°、１２．０°、１５．２°、１６．２°、１７．８°、２２．７°、２３．４°、２４．７°、２６．４°、２７．４°および２８．６°から選択される。これらの２θ角度は、±０．２°の誤差を有する。
【００４９】
【表７】
【００５０】
本発明の別の実施形態において、形態Ｄは、図１３に示されるＤＳＣプロファイル１３１０によって特徴付けられる。グラフ１３１０は、１０℃／分の温度走査速度における温度の関数として、形態Ｄのサンプルからの熱流をプロットする。グラフ１３１０は、２つの吸熱転移によって特徴付けられる：第一の転移１３１１は、３６℃における最大の熱流を有し、そして第二の転移１３１２は、１９３℃における最大の熱流を有する。第二の転移１３１２は、約１８５℃の温度で始まり、サンプル１ｇあたり６０．９Ｊであると算出される積分熱出力を有する。
【００５１】
形態Ｄはまた、図１３に示されるＴＧＡプロファイル１３２０によって特徴付けられる。グラフ１３２０は、温度の関数としてサンプル重量の損失％を追跡する。温度が室温から約１００℃に変化するときに、重量損失１３２１は、サンプル重量の約５．８％の損失を表す。別の重量損失１３２２は、ＤＳＣプロファイル１３１０の吸熱転移１３１２の開始とほぼ同じ温度で始まる。この重量損失１３２２は、サンプルの融解および／または分解と一致する。したがって、このサンプルは、約１８５℃の融点／分解温度によって特徴付けられる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルの温度は、±３℃の誤差を有する。
【００５２】
形態Ｄはまた、図１４に示される蒸気吸着プロファイルによって特徴付けられる。プロファイル１４１０、１４２０は、環境の相対湿度を、２５℃の温度で０％と４０％との間で循環させるときの、無水ベースでの形態Ｄのサンプルの重量変化を示す。各プロファイルは、約２．０〜２．５％と５．０〜５．５％との間の遷移重量変化（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ）を示す。これらの蒸気吸着プロファイルはまた、ヒステリシス現象を示し、各プロファイルについての重量変化の遷移が、形態Ｃに対してより高い相対湿度で生じる（図３と比較する）。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、本明細書で議論される単一の結晶形のいずれかについての上記の特徴の組み合わせによって特徴付けられる、硫酸塩の単一の結晶形に関する。特徴付けは、特定の多形に関して記載される、１つ以上のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、および水吸着／脱着測定の任意の組み合わせにより得る。例えば、この硫酸塩の単一の結晶形は、ＸＲＰＤ走査における主要なピークの２θ位置に関するＸＲＰＤ結果の任意の組み合わせ、および／または、ＸＲＰＤ走査から得られるデータから導かれる１つ以上の格子パラメータの任意の組み合わせによって特徴付けられ得る。この硫酸塩の単一の結晶形はまた、指定の温度範囲および／または特定の重量損失遷移が始まる温度にわたるサンプルに関する重量損失のＴＧＡ測定によって特徴付けられ得る。熱流遷移（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）および／またはサンプルが熱流遷移を受け始める温度の間の最大の熱流に関する温度のＤＳＣ測定はまた、結晶形を特徴付け得る。一連の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたる水吸着／脱着測定によって決定される、サンプルの重量変化、および／または、無水硫酸塩一分子あたりの、水の吸着／脱着における変化はまた、この硫酸塩の単一の結晶形を特徴付け得る。
【００５４】
複数の分析技術を使用する単一の結晶形の特徴付けの組み合わせの例としては、ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、および、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流遷移の間の最大の熱流に関する温度；ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、および、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関する１つ以上の重量損失；ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流遷移の間の最大の熱流に関する温度、および対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関する１つ以上の重量損失；ならびに、ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流遷移の間の最大の熱流に関する温度、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関する１つ以上の重量損失、および、一連の相対湿度にわたる水吸着／脱着測定によって決定される無水塩一分子あたりの水の吸着／脱着の変化が挙げられる。同様に、上記例の各々は、ＸＲＰＤ走査の少なくとも１つの主要なピークの２θ位置の使用を単一の結晶形の１つ以上の格子パラメータの使用に置換し得る。
【００５５】
上記で議論された特徴付けの組み合わせは、本明細書で議論される硫酸塩の任意の多形（例えば、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｆ、形態Ｇまたは形態Ｈ）を記載するために使用され得る。
【００５６】
本発明の実施形態はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および、本明細書に記載される４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩（すなわち、この硫酸塩の単一の結晶形）を含む薬学的組成物に関する。
【００５７】
これらの組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の特定の実施形態において、薬学的組成物は、上記硫酸塩、ならびに二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースのうちの少なくとも１つを含む。より詳細には、この薬学的組成物は、この硫酸塩の結晶形（好ましくは、単一の結晶形、そしてより好ましくは、形態Ｃ）をこの薬学的組成物の約４０％〜約６０％の重量％で含み、かつ、二酸化ケイ素および微小結晶性セルロースのうちの少なくとも１つを含む。なおより詳細には、本発明の一実施形態は、約５０％のこの硫酸塩の形態Ｃ、約３％の二酸化ケイ素（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ，Ｃａｂｏｔ）、約１０％のα化デンプン（例えば、Ｓｐｒｅｓｓｓ Ｂ８２０，ＧＰＣ）、約２％のフマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ，Ｐｅｎｗｅｓｔ）、そして約３５％の微小結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１，ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含む薬学的組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の特定の実施形態において、本明細書に記載されるように、薬学的組成物は、この組成物を顆粒化することによって調製される。より詳細には、ローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ Ｘ ４０ Ｖ）を使用して、この顆粒化を実行し、カプセル充填に適切な形態にこの組成物を顆粒化する。ローラーコンパクターによって及ぼされる圧力、およびコンパクターの速度は、所望の顆粒化を達成するのに適切な任意のものであり得る。具体的には、約２０ｂａｒと１００ｂａｒとの間の圧力が使用され得る。本発明の特定の実施形態において、約５０％の上記硫酸塩の形態Ｃ、約３％の二酸化ケイ素、約１０％のα化デンプン、約２％のフマル酸ステアリルナトリウム、および約３５％の微小結晶性セルロースを含む薬学的組成物は、約６０ｂａｒと約１００ｂａｒとの間の圧力、毎分回転数３のローラー速度でローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔ）される。本発明の関連する実施形態において、薬学的組成物は、この段落中に記載される方法に従って調製される。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態において、上記硫酸塩と二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースとの組み合わせが、ローラーコンパクター（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ Ｘ ４０ Ｖ）を使用して顆粒化され、カプセル充填に適切な薬学的組成物を形成する。本発明のより好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、約５０重量％の硫酸塩の形態Ｃ、約３重量％の二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ，Ｃａｂｏｔ）、約１０重量％のα化デンプン（Ｓｐｒｅｓｓｓ Ｂ８２０，ＧＰＣ）、約２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ，Ｐｅｎｗｅｓｔ）、および約３５重量％の微小結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１，ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含む。この混合物は、６０〜１００ｂａｒの圧力範囲、毎分回転数３のローラー速度でローラー圧縮される。生じる産物は、３００〜６００のタップ（ｔａｐ）を使用してＶａｎＫｅｌ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒによって測定した場合、０．２９３ｇ／ｍＬのかさ密度；０．５０９ｇ／ｍＬの軽く叩いた場合の密度（ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）を有し、４２．５％のＣａｒｒ Ｉｎｄｅｘを有する。
【００６１】
本発明の他の実施形態において、有効量の上記硫酸塩は、チロシンキナーゼ阻害を必要とする被験体に投与される。このチロシンキナーゼは、特に、ＦＬＴ−３レセプターチロシンキナーゼであり得る。過剰なチロシンキナーゼ活性を阻害することは、細胞の生存、増殖および移動に関与する多くの疾患（心血管の疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌、糸球体硬化性線維症疾患および炎症を含む）を処置すること、ならびに細胞増殖性疾患の全身処置に役立ち得る。本発明の好ましい実施形態において、この疾患は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌または前立腺癌である。より好ましい実施形態において、この疾患は、神経膠腫または白血病（例えば、急性リンパ性白血病）である。なおより好ましい実施形態において、この疾患は急性骨髄性白血病である。この硫酸塩は、本明細書に記載の任意の硫酸塩によって特徴付けられる結晶性の硫酸塩（すなわち、この硫酸塩の単一の結晶形）を含み得る。
【００６２】
「有効量」とは、受容不能な副作用を含むことなく、処置されている被験体の発症を阻害するか、処置されている被験体の既存の症状を緩和するのに有効な量をいう。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。このような化合物の毒性および治療効能は、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（５０％の集団に治療上有効な用量）を決定することに関して、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。正確な処方物、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択される。投薬量および間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個別に調整され得る。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態にしたがって、上記硫酸塩は、被験体（哺乳動物、そして好ましくはヒトを含む）への薬学的投与のために処方される。薬学的組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、吸入スプレーによって投与され得るか、局所投与され得るか、直腸投与され得るか、鼻投与され得るか、頬投与され得るか、膣投与され得るか、または移植されたレザバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、用語「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射技術または注入技術が挙げられる。好ましくは、この組成物は、経口投与されるか、または静脈内投与される。
【００６４】
上記硫酸塩を含む組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁物であっても油性懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当該分野で公知の技術にしたがって処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、等張食塩水、およびデキストロースがある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射物（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）の調製に有用である。なぜなら、これらは天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化バージョン）であるからである。これらの油性溶液または油性懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または、エマルジョンおよび懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方に一般的に使用される類似の分散剤）を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および、薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造に一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ））もまた、処方の目的のために使用され得る。
【００６５】
本発明の実施形態と一致する硫酸塩は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）もまた代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよびデンプン（例えば、乾燥コーンスターチまたはα化デンプン）が挙げられる。他の有用な賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、微小結晶性セルロースおよびスクロースが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた添加され得る。
【００６６】
あるいは、上記硫酸塩は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤と適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸で融解して、薬物を放出する。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６７】
特に、処置の標的（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）が局所適用によって容易に接近可能な領域または臓器を含む場合に、上記硫酸塩はまた局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または臓器の各々のために容易に調製される。
【００６８】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物により達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。局所適用のために、この硫酸塩は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。この硫酸塩の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この硫酸塩は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の一部の実施形態は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の特定の結晶形を生成するための方法に関する。本明細書で議論されるように、先行技術においてこの硫酸塩を作製するための方法は、多形の混合物中のこの化合物および溶解性が変動する物質形態でのこの化合物を提供する。
【００７０】
本発明の特定の一実施形態は、上記硫酸塩の形態Ｃを結晶化させるための方法に関する。この硫酸塩の粗製形態は、２００２年１月８日に出願された、公開米国特許出願第１０／０４１，１６０号（この公開米国出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される）に見出される手順にしたがって取得され得る。
【００７１】
工程１において、粗製硫酸塩が提供される。この粗製硫酸塩を、変性エタノールおよび水の容積でおよそ３：１の混合物に溶解させる。使用されるエタノールおよび水の溶媒混合物の総容積は、好ましくは、混合物を約５５℃に加熱した場合に、この粗製硫酸塩を完全に溶解させるのに十分である。具体的な一実施例において、粗製硫酸塩を、エタノール（９．３７５リットル／キログラム）および水（３．１２５リットル／キログラム）で飽和させた。
【００７２】
工程２において、工程１の混合物を約５５℃に加熱し、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）に供し、きれいな容器に集める。約１時間未満（好ましくは、約１０分間および１時間の間の期間）の総時間、この混合物を約５５℃に保つ。
【００７３】
工程３において、工程２の混合物を、上記の温度に約１５分間保つ。少なくとも１分間かつ約１時間以下、この混合物を、約５５℃に保つことが好ましい。より好ましくは、約１分間と３０分間との間の期間、そして最も好ましくは、約１分間と２０分間との間の期間、この混合物を、約５５℃に保つ。
【００７４】
工程４において、工程３の混合物を、１時間あたり約６℃の速度で約５１℃に冷却する。この冷却速度は、１時間あたり約５℃と７℃との間であることが好ましい。
【００７５】
本発明の他の実施形態において、上記の方法を利用する溶液のシード添加は、上記硫酸塩の形態Ｃの形成をさらに促進し得る。例えば、工程５の後、この混合物は、工程１で最初に使用した粗製硫酸塩の、約０．５重量％の量の形態Ｃの結晶によってシード添加され得る。シード添加した溶液を、１５分間、５１℃に保ち、次に、好ましくは１時間あたり約６℃の速度で４９℃に冷却する。続いて、形態Ｃの結晶（工程１で最初に使用した粗製硫酸塩の、約０．２重量％の量）の別のシード添加を、この混合物に加え得、形態Ｃの多形の形成を優先的に促進し得る。その後、この溶液を、１時間あたり約６℃の速度で約４０℃に冷却する。次に、冷却を、１時間あたり約９℃の速度で２５℃まで継続する。最後に、この混合物を、１時間あたり約２０℃の速度で約０℃〜約５℃まで冷却する。この混合物を遠心分離し、上清を捨てる。洗浄される結晶１キログラムあたり約２リットルのエタノールで、結晶を洗浄する。次に、結晶を乾燥させて、上記硫酸塩の形態Ｃの多形を得る。
【００７６】
本発明の関連する実施形態は、上記硫酸塩の単一の結晶形を結晶化させるための混合物に関する。この混合物は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩；有機溶媒；および水を含む。この混合物は、好ましくは硫酸塩ではない固体を実質的に含まない（すなわち、上記硫酸塩の固体形態以外の固体を実質的に含まない）。特定の実施形態において、この有機溶媒はエタノールである。エタノールを含むこの混合物の温度は、約５０℃よりも高い。より詳細には、この混合物は、約４０℃と約５５℃との間の温度であり得る。また、この混合物は、上記硫酸塩の形態Ｃの結晶を含み得、この結晶の重量は、混合物中の硫酸塩の少なくとも０．１重量％である。また、混合物は、単一の相（例えば、液体）であっても、多相（例えば、固体と液体）であってもよい。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｂは、上記硫酸塩の形態Ｃを水和することにより調製される。
【００７８】
第一の実施例において、硫酸塩の形態Ｃのサンプルを水に溶解させて、溶液を形成させる。この溶液を放置し、室温で数時間かけて、溶液から形態Ｂを直接結晶化させる。
【００７９】
第二の実施例において、上記硫酸塩の形態Ｃのスラリーを、およそ１：２の重量比で、水と混合する。このスラリーを、約１６時間攪拌する。次に、この上清を取り除き、室温で２時間、減圧オーブン中でこの固体を乾燥させた。ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して、生じた固体を分析した；この分析は、この硫酸塩の形態Ｂと一致した。
【００８０】
第三の実施例において、上記硫酸塩の形態Ｃのサンプルを、およそ１：４の重量比で水に溶解させ、溶液を形成させた。この溶液を約１６時間放置して、沈殿物を形成させた。上清を除去し、室温で２時間、減圧オーブン内でこの沈殿物を乾燥させることにより、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって決定される、この硫酸塩の形態Ｂと一致する固体を得た。
【００８１】
本発明の関連する実施形態において、この硫酸塩の形態Ｂは、水と別の有機溶媒との溶液中で、形態Ｃを水和させることにより調製される。一例において、水とメタノール（好ましくは、約３：１〜約１：３の容積比）と形態Ｃとの混合物を調製して、この硫酸塩の形態Ｂを得る。あるいは、エタノールと水（好ましくは、約１：１の容積比）との混合物を、形態Ｃに添加し得、形態Ｂのサンプルを調製し得る。水とイソプロピルアルコール、１−ブタノール、アセトンおよびテトラヒドロフランのうちの１つとの混合物はまた、好ましくはおよそ１：１の容積比で使用され得る。
【００８２】
表８は、１００ミリグラムの形態Ｃと対応する溶媒水混合物との混合物を脱水し、形態Ｂを含むサンプルを生成することからの実験結果を示す。
【００８３】
【表８】
【００８４】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｆは、この硫酸塩の形態Ｂを脱水することによって調製される。
【００８５】
一実施例において、約１０〜３０ｍｇの上記硫酸塩の形態Ｂのサンプルを白金るつぼ内に置き、１００℃で約３０分間、ＴＧＡ炉内に配置した。その直後に、この塩のサンプルをＸＲＰＤによって分析し、形態Ｆの構造を示した。一週間の規則的な間隔でこの分析を反復することにより、ＸＲＰＤの観察されるパターンに変化がないという結果となった。形態Ｂの硫酸塩を、６０℃から１６０℃に変化させる温度で３０分間、等温（ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ）ＴＧＡ炉内に配置したさらなる実験において、全て、この硫酸塩の形態Ｆの形成という結果となった。
【００８６】
別の実施例において、上記硫酸塩の形態Ｂのサンプルを、４０℃で一晩、減圧オーブン内で乾燥させた。生じた固体は、形態Ｆの多形である。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｆは、少なくとも１つの溶媒中の形態Ｃの混合物を濃縮することによって調製される。使用され得る溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、エタノールまたはアセトンが挙げられる。本出願人が実行した実験において、上記に列挙した５つの溶媒各々の別々の８００μＬ中に、１００マイクログラムのこの硫酸塩の形態Ｃを混合することによって、この硫酸塩の形態Ｆの５つのサンプルを首尾よく調製した。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｇは、上記形態Ｃの多形のサンプルを脱水することによって調製される。特定の一実施例において、この硫酸塩の形態Ｃのサンプルを、室温から２００℃へ、１０℃の間隔で加熱した；このサンプルの原位置でのＸＲＰＤを、各間隔ごとに取得した。この形態Ｃのサンプルは、約６０℃〜約６５℃で脱水した。このサンプルは、約６０℃から始めてこのサンプルの融点までの温度の間、形態Ｇを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。ＤＳＣおよびＴＧＡを使用する同様なサンプルのさらなる試験は、形態Ｃが形態Ｇに変換したときと同じ温度範囲を生じた。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、上記硫酸塩の形態Ｈは、メタノール中にこの硫酸塩の形態Ｆを含むスラリーを調製することによって調製される。続いて、メタノールを除去することによって、形態Ｈの固体をもたらす。
【００９０】
一実施例において、約１．３グラムの上記硫酸塩の形態Ｆを、約２５ｍＬのメタノールと混合した。このスラリーを一晩攪拌した。残りの上清を除去し、固体を、減圧オーブン内で約１時間乾燥させた。ＸＲＰＤを使用して、生じた固体を分析し、これは形態Ｈと一致する結果を示した。
【００９１】
別の実施例において、約５０ｍｇの上記硫酸塩の形態Ｆを、約２ｍＬのメタノールに溶解させた。熱を加えて、７２時間の期間にわたって、この溶媒を蒸発させた。生じた結晶化産物は、ＸＲＰＤ分析から決定される、形態Ｈの構造を有した。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、この硫酸塩の形態Ｄは、この硫酸塩の形態Ｈのサンプルを乾燥させることによって調製される。一実施例において、この硫酸塩の形態Ｈのサンプルを、窒素流中０％の相対湿度で乾燥して、産物を形成する。この産物は、より高い相対湿度の環境に曝露された場合に、形態Ｄの構造を有する。この形態Ｈのサンプルはまた、低い（しかし、０ではない）相対湿度の窒素流によって乾燥され得る。
【００９３】
本発明の実施形態は、ステント装置をコーティングするのに有用である。ステントは、再狭窄を低減することが示されているが、トロンボゲン形成性である。ステントのトロンボゲン形成性を低減するためのストラテジーは、ステント表面にトロンビン阻害因子をコーティングするか、包埋するか、吸着させるか、または共有結合させることである。この硫酸塩は、この目的のために使用され得る。本発明の化合物は、ステントをコーティングするのに有用な可溶性および／または生分解性ポリマーに結合され得るか、またはその中に包埋され得る。このようなポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーもしくは両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。欧州出願第７６１ ２５１号、欧州出願第６０４，０２２号、カナダ国特許第２，１６４，６８４号ならびにＰＣＴ公開出願ＷＯ９６／１１６６８、ＷＯ９６／３２１４３およびＷＯ９６／３８１３６を参照のこと。
【００９４】
（実験）
サンプルのためのＸ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα線（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、サンプルの自動化位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡（ｌａｓｅｒ ｖｉｄｅｏ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、およびＨｉＳｔａｒ二次元領域検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計上で取得した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍピンホールコリメーターに結合した単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡を利用した。
【００９５】
ビーム発散度（すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズ）は、およそ４ｍｍであった。２０ｃｍのサンプル−検出器距離（３．２°〜２９．８°の有効２θ範囲を与える）でθ−θ連続走査様式を使用した。サンプルの代表的な曝露時間は１２０秒である。
【００９６】
周囲条件下のサンプルの試行（ｒｕｎ）を、粉砕せずに受け取った粉末を使用して平板（ｆｌａｔ ｐｌａｔｅ）標本として調製した。およそ１ｍｇ〜２ｍｇのサンプルを、ガラススライド上で軽く押して、平らな表面を得た。非周囲条件下のサンプルの試行を、熱伝導性化合物を含むシリコンウェハ上に置いた。次に、サンプルを、毎分約２０℃の加熱速度で適切な温度まで加熱し、続いて、約１分間等温に保ち、その後、データ収集を開始した。
【００９７】
単一の結晶構造に関するデータを取得するために、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ冷却装置を装備したＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ ＣＣＤ回折計を利用してＸＲＰＤを実行した。通常、結晶構造を、ＳＩＲ−９７またはＳＨＥＬＸＳ−９７のいずれかを使用して解き、そしてＳＨＥＬＸＬ−９７を使用して修正した。他の方法が述べられない限り、水素原子を幾何的に配置し、等方性置換（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）パラメータを使用して修正した。
【００９８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、５０位置オートサンプラーを装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑｌ０００示差走査熱量計上で収集した。エネルギーおよび温度の検定標準は、インジウムであった。サンプルを、１０℃と２３０℃との間で毎分１０℃の速度で加熱した。毎分３０ｍＬで流れる窒素パージを、走査の間、サンプル上に維持した。１ｍｇ〜３ｍｇのサンプルを分析した。全てのサンプルを、気密的に封入したアルミニウムパン内で圧着（ｃｒｉｍｐ）した。
【００９９】
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ニッケル／アルメルおよび毎分１０℃の走査速度での試行により較正した、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析器上で収集した。毎分６０ｍＬで流れる窒素パージを、測定の間、サンプル上に維持した。代表的に、１０ｍｇ〜２０ｍｇのサンプルを、予め風袋を量った（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼに入れた。
【０１００】
Ｈｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍ，Ｌｔｄ．製のＨｉｄｅｎ ＩＧＡｓｏｒｐ水分吸着分析器を使用し、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアを実行して、吸着蒸気重量（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）データを収集した。サンプルサイズは、代表的に１０ｍｇであった。一連の相対湿度（ＲＨ）段階（ｓｔｅｐ）にサンプルを供することによって、水分吸着／脱着等温線を記録した。
【０１０１】
図３に関して、ＲＨ段階プロファイルを、表９に示す；２回の走査によって、完全な測定サイクルを取得した。全てのサンプルを、代表的な室内湿度および温度（４０％ ＲＨ、２５℃）で出し入れした。全てのサンプルを、ＧＶＳ後ＸＲＰＤ（ＸＲＰＤ ｐｏｓｔ ＧＶＳ）分析によって分析した。標準等温線を、２５℃、０％〜９０％のＲＨ範囲にわたる１０％のＲＨ間隔で実行した。これらの測定から、多形の各分子に結合する水和水が決定され得る。
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
本発明を、その実施形態を参照して具体的に示し、説明したが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることを当業者が理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】図１は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｃのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】図２は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｃのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図３】図３は、本発明の一実施形態にしたがう、２５℃における種々の相対湿度への硫酸塩の形態Ｃのサンプルの曝露からの水分等温線（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｉｓｏｔｈｅｒｍ）を示す。
【図４】図４は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｂのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】図５は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｂのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図６】図６は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｆのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】図７は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｆのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図８】図８は、本発明の一実施形態と一致する、１００℃における硫酸塩の形態Ｇのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】図９は、本発明の一実施形態にしたがう、酸塩の形態Ｈのサンプルについての２θおよび種々の温度の関数としてのＸＲＰＤ強度を示す。
【図１０】図１０は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｈのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】図１１は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｈのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図１２】図１２は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｄのサンプルの測定からのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】図１３は、本発明の一実施形態と一致する硫酸塩の形態Ｄのサンプルの測定からのＤＳＣおよびＴＧＡの結果を示す。
【図１４】図１４は、本発明の一実施形態にしたがう、２５℃における種々の相対湿度への硫酸塩の形態Ｄのサンプルの曝露からの水分等温線を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が結晶性である、硫酸塩。
【請求項２】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、硫酸塩。
【請求項３】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも８０重量％が単一の結晶形である、硫酸塩。
【請求項４】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも９５重量％が単一の結晶形である、硫酸塩。
【請求項５】
前記単一の結晶形が形態Ｃである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項６】
前記単一の結晶形が、３．７°、１１．１°、１２．１°、１５．５°、１７．３°、２２．６°、２３．９°、２５．６°、および２９．０°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項７】
前記単一の結晶形が、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６に記載の硫酸塩。
【請求項８】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５９℃±３℃および１９０℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項９】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、１．８〜２．０個の水和水を有する、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１０】
前記単一の結晶形が、１０℃／分の速度で加熱する場合に、約１８４℃〜１８９℃の融点によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１１】
前記単一の結晶形が形態Ｂである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１２】
前記単一の結晶形が、７．１°、８．０°、９．０°、１１．１°、１２．７°、１４．４°、１５．０°、１６．１°、１７．１°、１９．４°、２０．９°、２３．４°および２４．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１３】
前記単一の結晶形が、図４のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２に記載の硫酸塩。
【請求項１４】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５０℃±３℃および２１６℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１５】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、６〜７個の水部位（ｗａｔｅｒ ｓｉｔｅ）を有する請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１６】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、２１３℃の融点によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１７】
前記単一の結晶形が形態Ｆである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１８】
前記単一の結晶形が、７．２°、９．０°、１０．３°、１６．６°、２２．１°、２２．８°、２４．０°、２５．９°、２６．６°および２７．９°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１９】
前記単一の結晶形が、図６のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の硫酸塩。
【請求項２０】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、０．４〜０．６個の水和水を有する、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項２１】
前記単一の結晶形が形態Ｇである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項２２】
前記単一の結晶形が、３．８°、１０．１°、１１．６°、１３．０°、１５．９°、１７．２°、１８．１°、２２．２°、２３．１°および２３．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項２３】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩、
を含む、薬学的組成物であって、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、
薬学的組成物。
【請求項２４】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩、
を含む、薬学的組成物であって、該硫酸塩の少なくとも８０重量％が単一の結晶形である、
薬学的組成物。
【請求項２５】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩、
を含む、薬学的組成物であって、該硫酸塩の少なくとも９５重量％が単一の結晶形である、
薬学的組成物。
【請求項２６】
前記単一の結晶形が形態Ｃである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、１．８〜２．０個の水和水を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、１８４℃の融点によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記単一の結晶形が、３．７°、１１．１°、１２．１°、１５．５°、１７．３°、２２．６°、２３．９°、２５．６°および２９．０°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５９℃±３℃および１９０℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースのうちの少なくとも１つである、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的組成物のうち約４０重量％〜約６０重量％が前記硫酸塩である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記単一の結晶形が形態Ｂである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、６〜７個の水部位を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、２１３℃の融点によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記単一の結晶形が、７．１°、８．０°、９．０°、１１．１°、１２．７°、１４．４°、１５．０°、１６．１°、１７．１°、１９．４°、２０．９°、２３．４および２４．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５０℃±３℃および２１６℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記単一の結晶形が形態Ｆである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、０．４〜０．６個の水和水を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、２１２℃の融点によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記単一の結晶形が、７．２°、９．０°、１０．３°、１６．６°、２２．１°、２２．８°、２４．０°、２５．９°、２６．６°および２７．９°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記単一の結晶形が形態Ｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記単一の結晶形が、３．８°、１０．１°、１１．６°、１３．０°、１５．９°、１７．２°、１８．１°、２２．２°、２３．１°および２３．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
チロシンキナーゼ阻害を必要とする被験体を処置するための方法であって、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を該被験体に投与する工程を包含し、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、方法。
【請求項４５】
チロシンキナーゼがＦＬＴ−３レセプターチロシンキナーゼである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記単一の結晶形が、形態Ｃ、形態Ｂ、形態Ｆおよび形態Ｇのうちの１つである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
神経膠腫または急性リンパ性白血病を有する被験体を処置するための方法であって、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を該被験体に投与する工程を包含し、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、方法。
【請求項４９】
前記単一の結晶形が、形態Ｃ、形態Ｂ、形態Ｆおよび形態Ｇのうちの１つである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
急性骨髄性白血病を有する被験体を処置するための方法であって、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を該被験体に投与する工程を包含し、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、方法。
【請求項５１】
前記単一の結晶形が、形態Ｃ、形態Ｂ、形態Ｆおよび形態Ｇのうちの１つである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を調製するための方法であって、
該硫酸塩の単一の結晶形および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する工程；ならびに、
該薬学的組成物を顆粒化する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
顆粒化する工程が、前記薬学的組成物をローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記薬学的組成物が、二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ローラー圧縮が、約６０ｂａｒ〜約１００ｂａｒの間の圧力を使用して生じる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５２に記載の方法にしたがって調製された４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項５５に記載の方法にしたがって調製された４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が結晶性である、硫酸塩。
【請求項２】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、硫酸塩。
【請求項３】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも８０重量％が単一の結晶形である、硫酸塩。
【請求項４】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩であって、該硫酸塩の少なくとも９５重量％が単一の結晶形である、硫酸塩。
【請求項５】
前記単一の結晶形が形態Ｃである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項６】
前記単一の結晶形が、３．７°、１１．１°、１２．１°、１５．５°、１７．３°、２２．６°、２３．９°、２５．６°、および２９．０°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項７】
前記単一の結晶形が、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６に記載の硫酸塩。
【請求項８】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５９℃±３℃および１９０℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項９】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、１．８〜２．０個の水和水を有する、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１０】
前記単一の結晶形が、１０℃／分の速度で加熱する場合に、約１８４℃〜１８９℃の融点によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１１】
前記単一の結晶形が形態Ｂである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１２】
前記単一の結晶形が、７．１°、８．０°、９．０°、１１．１°、１２．７°、１４．４°、１５．０°、１６．１°、１７．１°、１９．４°、２０．９°、２３．４°および２４．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１３】
前記単一の結晶形が、図４のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２に記載の硫酸塩。
【請求項１４】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５０℃±３℃および２１６℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１５】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、６〜７個の水部位（ｗａｔｅｒ ｓｉｔｅ）を有する請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１６】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、２１３℃の融点によって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１７】
前記単一の結晶形が形態Ｆである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１８】
前記単一の結晶形が、７．２°、９．０°、１０．３°、１６．６°、２２．１°、２２．８°、２４．０°、２５．９°、２６．６°および２７．９°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項１９】
前記単一の結晶形が、図６のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の硫酸塩。
【請求項２０】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、０．４〜０．６個の水和水を有する、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項２１】
前記単一の結晶形が形態Ｇである、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項２２】
前記単一の結晶形が、３．８°、１０．１°、１１．６°、１３．０°、１５．９°、１７．２°、１８．１°、２２．２°、２３．１°および２３．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の硫酸塩。
【請求項２３】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩、
を含む、薬学的組成物であって、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、
薬学的組成物。
【請求項２４】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩、
を含む、薬学的組成物であって、該硫酸塩の少なくとも８０重量％が単一の結晶形である、
薬学的組成物。
【請求項２５】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤；および
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩、
を含む、薬学的組成物であって、該硫酸塩の少なくとも９５重量％が単一の結晶形である、
薬学的組成物。
【請求項２６】
前記単一の結晶形が形態Ｃである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、１．８〜２．０個の水和水を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、１８４℃の融点によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記単一の結晶形が、３．７°、１１．１°、１２．１°、１５．５°、１７．３°、２２．６°、２３．９°、２５．６°および２９．０°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５９℃±３℃および１９０℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースのうちの少なくとも１つである、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的組成物のうち約４０重量％〜約６０重量％が前記硫酸塩である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記単一の結晶形が形態Ｂである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、６〜７個の水部位を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、２１３℃の融点によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記単一の結晶形が、７．１°、８．０°、９．０°、１１．１°、１２．７°、１４．４°、１５．０°、１６．１°、１７．１°、１９．４°、２０．９°、２３．４および２４．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
１０℃／分の走査速度を使用して、前記単一の結晶形に示差走査熱量測定を実行する場合に、該単一の結晶形が、５０℃±３℃および２１６℃±３℃で観察される吸熱転移によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記単一の結晶形が形態Ｆである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記単一の結晶形が、前記硫酸塩一分子あたり、０．４〜０．６個の水和水を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
１０℃／分の速度で加熱する場合に、前記単一の結晶形が、２１２℃の融点によって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記単一の結晶形が、７．２°、９．０°、１０．３°、１６．６°、２２．１°、２２．８°、２４．０°、２５．９°、２６．６°および２７．９°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記単一の結晶形が形態Ｇである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記単一の結晶形が、３．８°、１０．１°、１１．６°、１３．０°、１５．９°、１７．２°、１８．１°、２２．２°、２３．１°および２３．４°の２θ角度における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークによって特徴付けられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
チロシンキナーゼ阻害を必要とする被験体を処置するための方法であって、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を該被験体に投与する工程を包含し、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、方法。
【請求項４５】
チロシンキナーゼがＦＬＴ−３レセプターチロシンキナーゼである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記単一の結晶形が、形態Ｃ、形態Ｂ、形態Ｆおよび形態Ｇのうちの１つである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
神経膠腫または急性リンパ性白血病を有する被験体を処置するための方法であって、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を該被験体に投与する工程を包含し、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、方法。
【請求項４９】
前記単一の結晶形が、形態Ｃ、形態Ｂ、形態Ｆおよび形態Ｇのうちの１つである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
急性骨髄性白血病を有する被験体を処置するための方法であって、有効量の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を該被験体に投与する工程を包含し、該硫酸塩の少なくとも６０重量％が単一の結晶形である、方法。
【請求項５１】
前記単一の結晶形が、形態Ｃ、形態Ｂ、形態Ｆおよび形態Ｇのうちの１つである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を調製するための方法であって、
該硫酸塩の単一の結晶形および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する工程；ならびに、
該薬学的組成物を顆粒化する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
顆粒化する工程が、前記薬学的組成物をローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記薬学的組成物が、二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、α化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウムおよびスクロースのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ローラー圧縮が、約６０ｂａｒ〜約１００ｂａｒの間の圧力を使用して生じる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５２に記載の方法にしたがって調製された４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項５５に記載の方法にしたがって調製された４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩を含む、薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００９−５０２８０４（Ｐ２００９−５０２８０４Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２２９６５（Ｐ２００８−５２２９６５）
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１２０４２
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５００２８７６３９）ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１２０４２
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５００２８７６３９）ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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