４Ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３Ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用
【化１】
本発明は一般式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体に関する。化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃは所望の光学純度を伴って工業的規模で効率的方法で製造することができ、そしてそれらの薬理学的効果のために、広範な範囲の症状、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための薬剤の製造に適する。
本発明は一般式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体に関する。化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃは所望の光学純度を伴って工業的規模で効率的方法で製造することができ、そしてそれらの薬理学的効果のために、広範な範囲の症状、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための薬剤の製造に適する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ−フロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
前記の化合物のタイプはまたなかんずく、ガランタミン誘導体を包含する。
【０００３】
ガランタミンは可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤の群に属し、そして更にアルツハイマー病の処置における有効物質としても使用される４環式アルカロイドである（非特許文献１及び２参照）。更に、天然に存在するガランタミンの構造的類似体は異なる化学特性を有することが文献から知られる（非特許文献３参照）。従って、不斉炭素原子上の置換基の立体配置の変更は薬理学的特性の重要な変化をもたらす（非特許文献４参照）。とりわけガランタミン親物質の炭素６における立体配置は薬理学的特性に関して決定的である。
【０００４】
ガランタミンを製造する多数の方法が知られている事実にも拘わらず、合成に必要とされる光学活性中間体生成物、すなわち１１−デメチル−６−エピガランタミンが入手し易くはないので、天然に存在する又は合成のガランタミンの該６−エピ類似体の光学活性誘導体を生成することは今日まで可能ではなかった。１１−デメチル−ガランタミン及び１１−デメチル−ブロモガランタミンのキラル分離は例えば、特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。（−）−１１−デメチル−ガランタミンは植物抽出物から（非特許文献５参照）又は合成により（−）−ガランタミンから（特許文献４、５及び６参照）得ることができる（非特許文献５、特許文献４、５及び６参照）。ミリグラム範囲の植物抽出物からの１１−デメチルエピガランタミンの１−臭素誘導体のラセミ混合物の回収は非特許文献６からのみ知られる（非特許文献６参照）。
【特許文献１】国際公開第９６／１２６９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／４００４９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／７４８２０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５９５８９０３号明細書
【特許文献５】国際公開第０３／０８０６２３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／０３９８７号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ ９，２３５，２００３
【非特許文献２】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ ９（１１），５５，２００１
【非特許文献３】Ｐｒｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３５７，１９６４
【非特許文献４】Ｆａｒｍａｋｏｌ．Ａｌｋａｌｏｉｄｏｖ Ｓｅｒｄｅｃｈ．Ｇｌｉｋｏｚｉｄｏｖ ９６，１９７１，Ｒｕｓｓ．
【非特許文献５】Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｓｃｉ．４，１４８，１９９８
【非特許文献６】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４，１６５６，１９９３
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明は工業的規模における効率的な使用を可能にすることもまた意図される（＋）及び更に（−）−１１−デメチル−６−エピガランタミンの調製に貢献する研究に基づく。
【０００６】
本発明に従うと、一般式Ｉａ又はＩｂ
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
・Ｉａはガランタミンの光学活性（−）誘導体を表わし、そしてＩｂはガランタミンの光学活性（＋）誘導体を表わし、それらは鏡像立体配置で存在し、かつ、
・Ｙ１及びＹ２は交互にＨ又はＯＨであり、
・Ｘ＝Ｈ又はＢｒそして
・Ｚ１＝以下の式
【０００９】
【化２】
【００１０】
（上記式中、
・Ｒ１＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又
は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、
・Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・Ｗ＝Ｈ、Ｏ、Ｓ、
・ｎ＝０又は１〜６）
の基であり、そしてここで
・Ｚ１は化合物１、３、１３及び２４
【００１１】
【化３】
【００１２】
［ここで化合物１及び１３は６−エピノルガランタミンの（−）誘導体であり、そして化合物３及び２４は６−エピノルガランタミンの（＋）誘導体である］
に対してのみＨに等しく、そしてそこで
・Ｚ１は化合物２９
【００１３】
【化４】
【００１４】
に対してのみヒドロキシプロピルに等しく、そして
・Ｚ１は化合物２６
【００１５】
【化５】
【００１６】
に対してのみエチルに等しく、そして
・Ｚ１は以下の化合物
【００１７】
【化６】
【００１８】
に対してのみメチルに等しく、そしてここで
化合物２９、３１及び５５はガランタミンの（＋）誘導体であり、化合物２６、２８及び５６はガランタミンの（＋）−エピ誘導体である］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩が本発明に従って提供される。
【００１９】
本発明に従うと、化合物Ｉａ及びＩｂは天然の及び更に合成の１１−デメチルガランタミンを対応する６−エピ類似体に転化することにより生成される。希酸による処理により、調製中、６位の配置のみが変更され、他方残りの２つの不斉中心４ａ及び８ａは不変のままであるので、この方法はまた、１１−デメチル−６−エピガランタミンの光学活性誘導体の調製に適する。
【００２０】
これらの光学活性出発物質から出発して、本発明は（−）−エピガランタミンの光学活性誘導体及び更に光学活性（＋）−エピガランタミンの効率的なそして工業的に適用可能な方法を利用可能にさせる。本発明の使用により、天然に存在する（−）誘導体のみならずまた、天然には存在しない４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの（＋）誘導体を合成により調製することができる。
【００２１】
本発明に従う方法は天然の誘導体及び天然には存在しないものの場合の双方の立体配置の変化がガランタミンの光学活性類似体により、そして６−エピガランタミンの類似体にはよらずに実施される利点をもつ。４誘導体、すなわち（−）−ガランタミン、（＋）−ガランタミン及び（−）−６−エピガランタミン及び（＋）−６−エピガランタミンのＮ−デメチル類似体すべてを１回のラセミ体分離後にこの方法により調製することができる。
【００２２】
本発明は更に、一般式Ｉｃ
【００２３】
【化７】
【００２４】
［式中、
・ＸはＨ又はＢｒであり、
・Ｚ２はＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルキニルであり、そして
・Ｙ３は線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニルである］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩に関する。
【００２５】
一般式Ｉｃの化合物はまた、それらが以下の表から認めることができる薬理学的活性を示す限りは重要であり、表中「ＡｃｈＥ」はアセチルコリンエステラーゼを意味し、「ＢｃｈＥ」はブチリルコリンエステラーゼを意味し、そしてＩＣ５０は５０％の阻止が起る濃度を意味する。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
本発明に従う化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの薬理学的活性はＩＣ５０値により示すことができる。
【００３２】
従って、本発明はまた、本発明に従う１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃを製薬学
的有効物質として含有する薬剤に関する。
【００３３】
本発明は更にアルツハイマー病及び関連する痴呆の状態の処置のため、パーキンソン病の処置のため、ハンチントン病（舞踏病）の処置のため、多発性硬化症又は筋萎縮性測索硬化症の処置のため、癲癇の処置のため、発作又は頭蓋大脳外傷の結果の処置のため、低酸素症、無酸素症、呼吸停止、心停止、中毒、昏睡後にそして難産の症例における合併症後の幼児において認められるような脳内の拡散酸素及び栄養欠乏の効果の処置及び予防のため、脳腫瘍の局所的放射線−又は化学療法により損傷された又は損傷されつつあるニューロンのアポトーシス的変性の予防的処置のための薬剤を製造するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用に関する。
【００３４】
本発明は更に細菌性髄膜炎の処置のため、特にアミロイド関連細胞変性の結果としてのアポトーシス構成要素内の疾病の処置のためそして特に疾患が島細胞のアミロイド変性を伴う時の糖尿病の処置のための薬剤を製造するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用に関する。
【００３５】
本発明は更に術後譫妄及び／又は準症候群的術後譫妄の処置又は予防的処置のための薬剤を製造するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用に関する。
【００３６】
以下の実施例は本発明に従う化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの調製に対する可能な合成経路を示す：
【実施例１】
【００３７】
（４ａＳ，６Ｓ，８Ｓ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（−）−ブロモノルガランタミン２０ｇを還流冷却を伴って沸点において２％ＨＣｌ溶液８００ｍＬ中で撹拌する。３時間後、反応混合物を冷却し、アンモニア溶液で塩基性にし、３×３００ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、濾液を真空濃縮する。
収量：１４．９ｇ（理論値の７５％）
Ｍ．ｐ．：１９８〜２０３℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．８（ｓ）１４３．９（ｓ）１３４．２（ｓ），１３２．４（ｄ），１３１．５（ｓ），１２６．３（ｄ），１１５．４（ｄ），１１２．５（ｓ），８８．６（ｄ），６２．７（ｄ），５６．２（ｑ），５２．４（ｔ），４９．２（ｓ），４６．９（ｔ）４０．６（ｔ），３２．１（ｔ）；
【実施例２】
【００３８】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸アリルアミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ５ＮＳ）
（−）−エピブロモノルガランタミン（Ｉａ，Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ（５．６ミリモル）をテトラヒドロフラン６０ｍＬ中に溶解し、アリルイソチオシアネート０．６ｍＬと混合し、そして６０℃で還流冷却下で撹拌する。４０時間後溶媒を真空留去し、残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから結晶化させる。
収量：２．２８ｇ（理論値の７６％）
Ｍ．ｐ．：１９９〜２０７℃
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｂ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，１Ｈ），２．０８（ｂ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．８（ｓ），１４８．２（ｓ）１４５．７（ｓ）１３４．３（ｓ），１３３．９（ｄ），１３３．５（ｄ），１２５．７（ｄ），１２５．３（ｓ），１１７．９（ｓ），１１５．４（ｄ），１１２．３（ｓ），８９．０（ｄ），６３．３（ｄ），５６．７（ｑ），５２．０（ｄ），４９．５（２ｔ），４９．３（ｓ），３６．８（ｔ），３２．３（ｔ）；
【実施例３】
【００３９】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２０ｇを還流冷却下で沸点において２％ＨＣｌ溶液８００ｍＬ中で撹拌する。３時間後反応混合物を冷却し、ｃｃアンモニア溶液で塩基性にし、３×３００ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、濾液を真空濃縮する。
収量：１５．５ｇ（理論値の７８％）
Ｍ．ｐ．：１０３〜２０５℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．８（ｓ）１４３．９（ｓ）１３４．２（ｓ），１３２．４（ｄ），１３１．５（ｓ），１２６．３（ｄ），１１５．４（ｄ），１１２．５（ｓ），８８．６（ｄ），６２．７（ｄ），５６．２（ｑ），５２．４（ｔ），４９．２（ｓ），４６．９（ｔ）４０．６（ｔ），３２．１（ｔ）；
【実施例４】
【００４０】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉｂ，Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ４ＮＳ）
（＋）−エピブロモノルガランタミン（Ｉｂ，Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）１．９６ｇ及びメチルイソチオシアネート０．７ｇを還流温度でトルエン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去させ、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
そして真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．４ｇ（理論値の５４％）
Ｍ．ｐ．：８０〜８８℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３５（ｂ，１Ｈ，Ｎ-Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｂ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），１．９８（ｔ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８２．０（ｓ），１４７．７（ｓ）１４４．６（ｓ）１３４．４（ｓ），１３３．８（ｄ），１２８．６（ｓ），１２６．８（ｄ），１１６．４（ｄ），１１３．５（ｓ），８８．５（ｄ），６２．０（ｄ），５６．８（ｑ），４９．２（ｔ），４０．０（ｓ），３６．５（ｔ）３３．７（ｑ），３２．４（ｔ）；
【実施例５】
【００４１】
１−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−３−（１−ピロリジル）プロパン−１−オン（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及びトリエチルアミン１．０ｍＬ及び３−ブロモプロピオニルクロリド０．６ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１００ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム１．６ｇ及びピロリジン０．６ｍＬと混合し、撹拌を９０℃で継続する。１７時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）により精製する。
収量：１．８８ｇ（理論値の６９．３％）
Ｍ．ｐ．：８０〜８５℃
Ｒｆ：０．４（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６-２．３５（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．４（ｓ），１４６．５（ｓ），１４４．９（ｓ），１３３．６（ｓ），１２８．８（ｄ），１２７．３（ｓ），１２６．０（ｄ），１１５．７（ｄ），１１２．８（ｓ），８８．３（ｄ），６１．６（ｄ），５６．２（ｑ），５４．２（２ｔ），５１．８（ｔ），５１．４（ｔ）４９．０（ｓ），４４．５（ｔ），３５．６（ｔ），３３．０（ｔ），２９．６（ｔ）２３．４（２ｔ）；
【実施例６】
【００４２】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１１−ベンジル−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ７）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び炭酸カリウム４．０ｇ及びベンジルブロミド０．７１ｍＬをアセトニトリル４０ｍＬ中で還流温度で撹拌する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶
媒を真空留去し、そして残渣を水６０ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製する。
収量：１．７６ｇの黄色の油（理論値の６９．８％）
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４６．９（ｓ），１４４．６（ｓ），１３９．７（ｓ）１３５．０（ｓ），１２９．５（ｄ），１２９．５（２ｄ），１２９．０（２ｄ），１２８．７（ｓ），１２７．７（ｄ），１２７．４（ｄ），１１６．３（ｄ），１１３．３（ｓ），８７．７（ｄ），６０．５（ｄ），５６．７（ｑ），５６．４（ｔ）５１．２（ｔ），４９．３（ｓ），３９．９（ｔ）３４．２（ｔ），３１．６（ｔ）；
【実施例７】
【００４３】
１−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（４−メチルピペラジニル）エタン−１−オン（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び炭酸カリウム３．９２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌し、懸濁液を氷浴を使用して０℃に冷却する。クロロアセチルクロリド０．４８ｍＬを滴下後、混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次にＮ−メチルピペラジン１．４ｍＬを添加する。還流下で４８時間後、混合物を放置冷却し、水１５０ｍＬを添加し、そして混合物を酢酸エチル３×４０ｍＬで震盪抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）により精製する。
収量：０．７ｇの白色発泡体（理論値の１７．９％）
Ｒｆ：０．４２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．９（ｓ），１４６．９（ｓ）１４４．９（ｓ）１３３．４（ｓ），１２９．１（ｄ），１２８．３（ｓ），１２６．６（ｄ），１１６．３（ｄ），１１３．４（ｓ），８８．８（ｄ），６２．０（ｄ），６１．４（ｔ）５６．６（ｑ），５５．４（２ｔ），５３．７（２ｔ），５２．０（ｓ），４９．５（ｔ），４６．６（ｑ），４５．２（ｔ），３５．９（ｔ），３０．１（ｔ）；
【実施例８】
【００４４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−１１−（３−（４−メチルピペラジン）−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、三塩酸（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１７Ｎ２）
段階１
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び１−ブロモ−３−クロロプロパン５．６ｍＬ及び炭酸カリウム３．９２ｇを８０℃で４．５時間アセトニトリル１０ｍＬ中で撹拌する。炭酸カリウム濾去後、水７０ｍＬを添加し、混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル各３０ｍＬで２回抽出する。水相を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン各５０ｍＬで２回震盪抽出する。溶媒を分離後、黄色がかった油１．１２ｇ（理論値の４６％）が残留する。生成物を即座に更に処理する。
段階２
Ｎ−（３−クロロプロピル）−（＋）−ブロモノルガランタミン（段階１）１．１ｇ、Ｎ−メチルピペラジン２．８５ｍＬ及び炭酸カリウム２．１ｇを９０℃で３時間アセトニトリル８ｍＬ中で撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、溶媒を濃縮する。生成される２．２７ｇを、溶離剤としてクロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１を使用してシリカゲル１７０ｇ上クロマトグラフィーにかける。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をエーテル１５ｍＬに溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液で０℃で酸性化する。濾過及びエーテル各５ｍＬによる２回の洗浄後、生成物を５０ｍｂａｒの真空乾燥機中で１６時間３０℃で乾燥する。
収量：４４０ｍｇの白色結晶（理論値の３２％）
Ｍ．ｐ．：２２０〜２３８℃
Ｒｆ：０．３７（クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｂ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１-３．８０（ｍ，１２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７２．７（ｓ），１４７．３（ｓ）１４６．３（ｓ）１３４．８（ｓ），１３２．１（ｄ），１３１．９（ｄ），１２５．７（ｄ），１１７．１（ｄ），１１５．０（ｓ），８７．４（ｄ），６５．７（２ｔ），６５．０（２ｔ），６０．１（ｄ），５３．２（ｑ），４９．９（ｄ），４８．２（ｄ），４３．７（ｓ），４２．８（ｑ），４１．１（ｄ），４１．０（ｄ），４０．９（ｄ），３１．４（ｔ）；
【実施例９】
【００４５】
メチル−４−（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１−イル）ガンマ−オキソ−ブチレート（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ７Ｎ３）
段階１：
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ、トリエチルアミン１．１８ｍＬ及び無水スクシニル０．６ｇを７５℃でテトラヒドロフラン７０ｍＬ中で激しく撹拌する。３０分後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空濾去し、残渣を２ＮのＨＣｌ１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。
収量：黄色がかった発泡体１．９１ｇ
段階２：
段階１で調製された発泡体１．９１ｇを硫酸ジメチル０．６ｍＬと混合したメタノール２０ｍＬに溶解し、室温（ＲＴ）で撹拌する。２４時間後反応混合物を水５０ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製する。
収量：０．５４ｇの無色の油（理論値の２４．３％）
Ｒｆ：０．３５（酢酸エチル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０９Ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７３．６（ｓ），１７０．７（ｓ），１４７．４（ｓ），１４４．７（ｓ），１３４．３（ｓ），１２９．６（ｄ），１２８．３（ｓ），１２７．２（ｄ），１１６．２（ｄ），１１１．９（ｓ），８７．４（ｄ），６０．２（ｄ），５６．８（ｑ），５２．０（ｑ），５１．２（ｔ），４９．３（ｓ），４６．２（ｔ）３９．９（ｔ），３７．０（ｔ），３１．２（ｔ），２８．７（ｔ）；
【実施例１０】
【００４６】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１１−（４−アミノプロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、メタンスルホネート（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ８Ｎ）
段階１：
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び１−ブロモ−３−クロロプロパン７．２ｍＬ及び炭酸カリウム５．０ｇを室温でアセトニトリル１０ｍＬ中で撹拌する。１９時間後沈殿物を濾去し、濾液を水８０ｍＬ、２ＮのＨＣｌ２５ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。
収量：１．５ｇの無色の発泡体
段階２：
段階１で調製された発泡体１．５ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、ＮＨ４Ｃｌの１５ｇ及び２５％アンモニア溶液１５０ｍＬと混合し、室温で撹拌する。１８時間後、反応混合物を水４００ｍＬ及びクロロホルム７５ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×７５ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、メタンスルホン酸でｐＨ１に酸性化する。生成される沈殿物を分離し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空槽内で乾燥する。
収量：１．３ｇ（理論値の７１％）
Ｍ．ｐ．：６３〜６７℃
Ｒｆ：０．１５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝０：１８：２）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８８（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｂ，１Ｈ），４．４８（ｂ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１-２．３４（ｍ，４Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．３（ｓ）１４５．６（ｓ）１３３．６（ｓ），１３０．４（ｄ），１２６．５（ｓ），１２３．６（ｄ），１１２．９（ｄ），１１２．１（ｓ），８７．３（ｄ），７．９（２ｔ），６０．４（ｄ），５６．５（ｑ），４９．８（ｔ），４０．９（ｔ），４０．８（ｓ），３７．３（ｔ）３１．７（ｔ），２５．９（ｔ）；
【実施例１１】
【００４７】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾア
ゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ４ＮＳ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及びメチルイソチオシアネート０．７ｇを還流温度でトルエン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：２．２ｇ（理論値の９３％）
Ｍ．ｐ．：９８〜１０２℃
Ｒｆ：０．７（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３８（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｔ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８２．０（ｓ），１４７．５（ｓ）１４４．７（ｓ）１３４．０（ｓ），１２９．４（ｄ），１２８．６（ｓ），１２７．６（ｄ），１１６．４（ｄ），１１３．２（ｓ），８７．３（ｄ），６０．２（ｄ），５６．８（ｑ），５７．１（ｔ），４９．１（ｓ），４８．４（ｔ）３６．７（ｔ），３３．７（ｑ），３１．２（ｔ）；
【実施例１２】
【００４８】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ６ＮＳ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（−）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及びアリルイソチオシアネート０．６ｍＬを還流温度でテトラヒドロフラン６０ｍＬ中で撹拌する。９時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．１４ｇ（理論値の８３．５％）
Ｍ．ｐ．：１７５〜１７９℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．４１（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８１．３（ｓ），１４７．５（ｓ）１４４．８（ｓ），１３６．１（ｄ），１３４．０（ｓ），１２９．４（ｄ），１２８．２（ｓ），１２７．５（ｄ），１１６．３（ｄ），１１６．３（ｓ），１１３．１（ｄ），８７．３（ｄ），６０．２（ｄ），５６．８（ｑ），４９．０（ｔ），４８．８（ｓ），４１．０（ｔ）４０．９（ｔ），３６．７（ｔ），３１．１（ｔ）；
【実施例１３】
【００４９】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オー
ル（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第００／１７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン１ｇを２％ＨＣｌ８０ｍＬに溶解し、還流下で３時間撹拌する。反応混合物を室温に放置冷却し、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、クロロホルム各３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成される１．０６ｇを溶離剤、クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１を使用するシリカゲル８０ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する生成される画分を濃縮する。
収量：６９０ｍｇの白色粉末（理論値の６９％）
Ｍ．ｐ．：１５１〜１５５℃
Ｒｆ：０．２９（クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｂ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４７．６（ｓ），４３．８（ｓ），１３５．１（ｓ），１３４．２（ｓ），１３３．３（ｄ），１２７．３（ｄ），１２０．３（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．７（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），５３．８（ｔ），４９．０（ｓ），４７．５（ｔ）３９．７（ｔ），３２．９（ｔ）；
【実施例１４】
【００５０】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ８ＮＯ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．３２ｇ及びイソプロピルイソシアネート０．９ｍＬを還流温度でトルエン１５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．４９ｇ（理論値の４９．１％）
Ｍ．ｐ．：１８２〜１８６℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｂ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，（１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５７．０（ｓ），１４８．３（ｓ）１４４．８（ｓ）１３２．９（ｄ），１３２．８（ｓ），１２９．４（ｄ），１２６．４（ｄ），１２０．０（ｄ），１１１．３（ｄ），８８．８（ｄ），６３．３（ｄ），５６．３（ｑ），５１．８（ｔ），４８．８（ｓ），４６．０（ｔ），４２．９（ｄ），３７．７（ｔ），３２．６（ｔ），２３．９（ｑ），２３．６（ｑ）；
【実施例１５】
【００５１】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３
ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）１．５５ｇ、炭酸カリウム２．３５ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸１．１１ｇを還流温度でアセトニトリル３０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液で塩基性にし、３×４０ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：０．５１ｇの白色発泡体（理論値の２３．３％）
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｂ，１Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），１．７２（ｔ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．７（ｓ）１４３．９（ｓ）１３３．０（ｓ），１３１．８（ｄ），１２９．４（ｄ），１２６．４（ｄ），１２１．５（ｄ），１１０．９（ｄ），８８．４（ｄ），６６．８（２ｔ），６３．０（ｄ），５７．７（ｄ），５７．１（ｑ），５５．８（ｔ），５４．１（２ｔ），５２．１（ｓ），４８．３（ｔ），４７．９（ｔ），３３．５（ｔ），３２．４（ｔ）；
【実施例１６】
【００５２】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（２−ピリミジニル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ３Ｎ２）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、ＮａＨＣＯ３２．４５ｇ及び２−クロロピリミジン０．８８ｇを還流温度でエタノ−ル１２０ｍＬ中で撹拌する。４４時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水ｌ２０ｍＬ及び酢酸エチル２００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．２４ｇ（理論値の４８．２％）
Ｍ．ｐ．：２２３〜２２６℃
Ｒｆ：０．６５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ），１．６５（ｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６１．１（ｓ），１５８．８（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．１（ｓ）１３３．６（ｓ），１３３．５（２ｄ），１３０．６（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．１（ｄ），１１１．９（ｄ），１１０．７（ｄ），８８．４（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），４８．８（ｔ），４５．５（ｓ），４１．０（ｔ），３６．５（ｔ），３２．８（ｔ）；
【実施例１７】
【００５３】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（２−メチル−プロプ−２−エニル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ７）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム２．０２ｇ、ヨウ化カリウム１．２７ｇ及び３−クロロ−２−メチル−１−プロペン０．８５ｍＬを還流温度でアセトン８０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．８ｇの樹脂様油（理論値の７５．１％）
Ｒｆ：０．６５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，１Ｈ），１．９３（ｂ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．７（ｓ）１４３．９（ｓ）１３３．０（ｓ），１３１．８（ｄ），１２９．４（ｄ），１２６．４（ｄ），１２１．５（ｄ），１１０．９（ｄ），８８．４（ｄ），６６．８（２ｔ），６３．０（ｄ），５７．７（ｄ），５７．１（ｑ），５５．８（ｔ），５４．１（２ｔ），５２．１（ｓ），４８．３（ｔ），４７．９（ｔ），３３．５（ｔ），３２．４（ｔ）；
【実施例１８】
【００５４】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−プロパルギル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ３）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．６ｇ、炭酸カリウム６．１ｇ、ヨウ化カリウム３．６４ｇ及び３−ブロモ−２−プロピン１．４７ｍＬを還流温度でアセトニトリル１５０ｍＬ中で撹拌する。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ３００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬのメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：０．８ｇ（理論値の２６．１％）
Ｍ．ｐ．：１５７〜１６０℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｂ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．７（ｓ）１４３．９（ｓ）１３２．９（ｓ），１３１．９（ｄ），１２８．５（ｓ），１２６．４（ｄ），１２１．６（ｄ），１１１．０（ｄ），８８．４（ｄ），７９．５（ｓ），７２．９（ｔ），６３．０（ｄ），５８
．０（ｔ），５５．９（ｑ），５１．７（ｔ），４８．０（ｔ），４３．９（ｓ），３４．９（ｔ），３２．３（ｔ）；
【実施例１９】
【００５５】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベンゾイル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ５Ｏ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム３．０ｇ及びベンゾイルクロリド０．９ｍＬを還流温度でアセトニトリル５０ｍＬ中で撹拌する。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２×４０ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び１×２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液（生理食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を２−ブタノンから結晶化する。
収量：１．５ｇ（理論値の５４％）
Ｍ．ｐ．：１９８〜１９９℃
Ｒｆ：０．４（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．６１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｂ，１Ｈ），４．６１（ｂ，２Ｈ），４．２８（ｂ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７０．２（ｓ）１４７．１（ｓ）１４３．５（ｓ），１３６．６（ｓ），１３２．９（ｓ），１３２．７（ｄ），１２８．７（ｓ），１２８．０（ｄ），１２６．２（ｄ），１２６．０（ｄ），１２５．８（ｄ），１２５．５（ｄ），１２０．８（ｄ），１１９．３（ｄ），１１１．３（ｄ），８７．４（ｄ），６１．１（ｄ），５５．４（ｑ），５３．１（ｔ），４８．１（ｓ），４７．３（ｔ），４３．１（ｔ），３１．８（ｔ）；
【実施例２０】
【００５６】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸アリルアミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ５Ｏ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）１．５ｇ及びアリルイソチオシアネート０．６ｍＬを還流温度でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製する。
収量：１．９ｇの白色発泡体（理論値の９２％）
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｔ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８１．６（ｓ），１４８．７（ｓ）１４５．３（ｓ）１３４．２（ｄ），１３２．８（ｄ），１２６．８（ｓ），１２６．４（ｄ），１１２０．３（ｄ），１１７．２（ｓ），１１１．５（ｄ），８８．７（ｄ），６３．４（ｄ），５６．４（ｑ），５４．０（ｔ），５１．４（ｓ），４８．９（ｔ），４８．７（ｔ），３６．７（ｔ），３２．４（ｔ）；
【実施例２１】
【００５７】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ２ＮＯ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．２ｇ及びシアン化ナトリウム１．０５ｇを室温で水１１２ｍＬ中で撹拌し、２ＮのＨＣｌ１６ｍＬと分割して混合する。２４時間後、沈殿物を濾去し、２×２ｍＬの水で洗浄し、５０℃で１８時間、真空乾燥機中で乾燥する。
収量：０．５６ｇ（理論値の２２％）
Ｍ．ｐ．：１６８〜１７３℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｔ，（１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．６（ｓ）１４３．８（ｓ）１３５．１（ｓ），１３４．２（ｓ），１３３．３（ｄ），１２７．２（ｄ），１２０．３（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．７（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），５３．８（ｔ），４９．０（ｓ），４７．４（ｔ），４１．１（ｔ），３２．９（ｔ）；
【実施例２２】
【００５８】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ９）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム２．０２ｇ及び３，３−ジメチルアリルブロミド１．０ｍＬを還流温度でアセトニトリル８０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物室温に冷却し、溶媒真空留去し、そして残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。
分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾去し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：１．９３ｇ（理論値の７７％）
Ｍ．ｐ．：３６〜４８℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄｔ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．１（ｓ），１４４．０（ｓ）１３４．４（ｓ），１３３．５（ｄ），１３０．６（ｓ），１２６．７（ｄ），１２３．２（ｄ），１２１．１（ｄ），１１２．１（ｄ），８８．７（ｄ），６２．２（ｄ），５７．８（ｓ），５６．３（ｑ），５１．８（ｔ），５０．４（ｓ），４８．６（ｔ），４１．０（ｔ），４０．０（ｔ），３９．７（ｔ）２６．６（ｑ），１８．８（ｑ）；
【実施例２３】
【００５９】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−１−ブロモ−１１−（４−ブロムベンジル）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ４Ｂｒ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム６．０ｇ及び４−ブロモベンジルブロミド１．９２ｇを室温でテトラヒドロフラン４０ｍＬ中で撹拌する。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾取し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．８１ｇ（理論値の５６％）
Ｍ．ｐ．：７７〜１００℃
Ｒｆ：０．３（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｔ，１Ｈ），１．４８（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．３（ｓ），１４４．２（ｓ），１３９．６（ｓ）１３４．２（ｓ），１３３．６（ｄ），１３１．９（２ｄ），１３１．６（２ｄ），１３０．２（ｓ），１２６．６（ｄ），１２１．８（ｄ），１２０．６（ｓ），１１２．２（ｄ），８８．６（ｄ），６２．２（ｄ），５７．６（ｔ），５５．３（ｑ），５１．６（ｔ），４８．７（ｓ），４１．０（ｔ），３４．０（ｔ），３３．０（ｔ）；
【実施例２４】
【００６０】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（＋）−ノルガランタミン１０ｇを沸点で還流冷却下で、ＨＣｌの２％溶液４００ｍＬ中で撹拌する。３時間後、反応混合物を冷却し、ｃｃアンモニア溶液で塩基性にし、沈殿物を分離する。
収量：７．６ｇ（理論値の７６％）
Ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｂ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，１Ｈ），１．５９（ｄｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４７．５（ｓ）１４４．２（ｓ）１３３．５（ｓ），１３３．４（ｓ），１３２．５（ｄ），１２６．９（ｄ），１２０．５（ｄ），１１１．２（ｄ），８８．９（ｄ），６３．０（ｄ），５６．３（ｑ），５４．１（ｔ），４９．０（ｓ），４７．６（ｔ），４１．４（ｔ），３２．７（ｔ）；
【実施例２５】
【００６１】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ２ＮＯ）
（＋）−エピノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．２ｇを２回蒸留水１１２ｍＬ中に溶解し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ＮａＯＣＮ１．０５ｇを添加し、再度２ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、生成される沈殿物を濾取し、５０ｍｂａｒ、６０℃の真空槽内で２０時間乾燥する。得られる粗生成物２．２ｇを還流下加熱しながらＭｅＯＨ１５ｍＬに溶解し、氷浴上で１時間撹拌し、濾取する。
収量：１．１ｇの白色結晶（理論値の４３．２％）
Ｍ．ｐ．：２０８〜２１４℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），５．６９（ｄ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５８．３（ｓ），１４７．８（ｓ），１４４．２（ｓ）１３３．６（ｄ），１３３．５（ｓ），１３１．１（ｓ），１２６．８（ｄ），１２１．３（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．５（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），４８．７（ｔ），４５．５（ｓ），４１．０（ｔ），３７．９（ｔ），３２．８（ｔ）；
【実施例２６】
【００６２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−エチル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ５）
（＋）−エピノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）１．３５ｇ、炭酸カリウム２．０ｇ及びエチルブロミド０．８ｍＬをテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で還流温度で撹拌する。７０時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水５０ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：．４５：０．５）により精製する。
収量：１．０ｇ（理論値の６７．２％）
Ｍ．ｐ．：１３５〜１３６℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｂ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｔ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．２（ｓ）１４４．０（ｓ）１３４．１（ｓ），１３３．５（ｄ），１３０．３（ｓ），１２６．７（ｄ），１２１．８（ｄ），１１２．１（ｄ），８８．６（ｄ），６２．２（ｄ），５６．９（ｄ），５６．３（ｑ），５１．７（ｔ），４８．７（ｓ），４５．５（ｔ），３３．７（ｔ），３３．０（ｔ），１３．５（ｑ）；
【実施例２７】
【００６３】
メチル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−Ｎ１１−シアノ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボキシイミドチオエート（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ５）
（＋）−エピノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．５ｇ及びジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート１．０５ｇをエタノ−ル８０ｍＬ及びジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で還流温度で撹拌する。２１時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：０．７２ｇ（理論値の２０．５％）
Ｍ．ｐ．：７８〜７９℃
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４８．０（ｓ），１４４．９（ｓ）１３４．１（ｄ），１３３．０（ｓ），１２７．３（ｓ），１２６．３（ｄ），１２１．７（ｄ），１１５．５（ｓ），１１５．０（ｓ），１１２．３（ｄ），８８．２（ｄ），６２．０（ｄ），５６．４（ｑ），４８．４（ｔ），４１．０（ｓ），４０．９（ｔ），４０．８（ｔ），３２．７（ｔ），１６．６（ｑ）；
【実施例２８】
【００６４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−アミン、二塩酸
Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４，１１１１，１９７６に従って調製された（＋）−ガランタミン３．０ｇ及びトリフェニルホスフィン３．３ｇ及びヒドロアゾ酸１８ｍＬ（ベンゼン中１．０６モル／Ｌ）をテトラヒドロフラン２２５ｍＬ中に溶解し、室温でアゾジカルボン酸ジエチルエステル（トルエン中４０％）７．０ｍＬと混合し、激しく撹拌する。２０時間後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ１５０ｍＬと混合し、１時間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。水相のｐＨをアンモニア溶液で１２に調整し、曇った懸濁物を３×８０ｍＬのメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）により精製する。生成される油をイソプロパノールに溶解し、塩酸塩がエーテル性ＨＣｌとして沈殿する。
収量：１．５４ｇ（理論値の４１％）
Ｍ．ｐ．：２３５〜２５０℃
Ｒｆ：０．４５遊離塩基（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｔ，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，１Ｈ），１．６７（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．９（ｓ）１４４．３（ｓ）１３２．８（ｓ），１２９．８（ｓ），１２９．３（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．１（ｄ），１１１．５（ｄ），８７．９（ｄ），６０．８（ｄ），５６．３（ｑ），５４．４（ｔ），５３．８（ｑ），４８．６（ｓ），４２．５（ｄ），３４．７（ｔ），２９．１（ｔ）；
【実施例２９】
【００６５】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ
ｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ７Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（＋）−ノルガランタミン１．３ｇ及び炭酸カリウム２．６及び３−ブロモ−１−プロパノール０．６５ｍＬを還流温度でアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水９０ｍＬと混合し、クロロホルム４０ｍＬ中で撹拌する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：０．８６ｇの樹脂状油（理論値の５４．５％）
Ｒｆ：０．４５遊離塩基（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．２（ｓ）１４４．７（ｓ）１３３．５（ｓ），１２８．７（ｓ），１２８．２（ｄ），１２７．０（ｄ），１２２．７（ｄ），１１１．６（ｄ），８９．１（ｄ），６４．８（ｔ），６２．４（ｄ），５７．８（ｄ），５６．３（ｑ），５２．４（ｔ），５２．１（ｔ），４８．７（ｓ），３３．３（ｔ），３０．３（ｔ），２７．９（ｔ）；
【実施例３０】
【００６６】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボチオアミド（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（＋）−ノルガランタミン２．２ｇを２回蒸留水１１２ｍＬ中に溶解し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ＮａＯＣＮ１．０５ｇを添加し、２ＮのＨＣｌで再度ｐＨを３に調整する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃アンモニア溶液で塩基性にし、ジクロロメタン各４０ｍＬで３回震盪により抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成される２．５ｇを溶離剤クロロホルム：メタノール＝９５：５を使用するシリカゲル１７０ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、精製画分を濃縮する。
収量：１．０８ｇの白色結晶（理論値の４２．４％）
Ｍ．ｐ．：１０１〜１１４℃
Ｒｆ：０．２９（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｂ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５８．３（ｓ），１４７．６（ｓ），１４４．２（ｓ）１３３．１（ｄ），１３１．１（ｓ），１２９．０（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．１（ｄ），１１１．９（ｄ），８７．３（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５１．０（ｔ），４８．６（ｓ），４５．５（ｔ），３８．１（ｔ），３１．６（ｔ）；
【実施例３１】
【００６７】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベンゾイル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール
段階１
Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４，１１１１，１９７６に従って調製された（＋）−ガランタミン６．０ｇの溶液（４２ｍＬの氷酢酸中）を硝酸１２．７ｍＬ及び氷酢酸２１ｍＬの混合物と０〜５℃で混合する。１５分後、反応混合物を水１００ｍＬに滴下し、アンモニア溶液によりｐＨを１２に調整し、混合物をクロロホルム１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を３×５０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．４７ｇの褐色油（理論値の１９．４％）
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
段階２
段階１で得た生成物１．４７ｇ、亜鉛粉末２．９４ｇ及びＣａＣｌ２１．４７ｇを還流温度でエタノ−ル４４ｍＬ及び水２２ｍＬ中に混合する。３時間後、生成される沈殿物を濾取し、溶媒を留去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）により精製する。
収量：０．３６ｇ（理論値の４３．３％）
Ｍ．ｐ．：１６６〜１６７℃
Ｒｆ：０．３（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），４．３３（ｂ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．８９（ｔ，１Ｈ），１５５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５８．３（ｓ），１４７．６（ｓ），１４４．２（ｓ）１３３．１（ｄ），１３１．１（ｓ），１２９．０（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．１（ｄ），１１１．９（ｄ），８７．３（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５１．０（ｔ），４８．６（ｓ），４５．５（ｔ），３８．１（ｔ），３１．６（ｔ）；
【実施例３２】
【００６８】
２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）−１−メチル−１−（３−フェノキシフェニル）エタン塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１５Ｈ１５Ｏ）
段階１
（＋／−）−２−［３−フェノキシフェニル］−１−プロパン酸３．６３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬ中に溶解し、リチウムアルミニウム水素化物７００ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次に水５０ｍＬを注意して滴下し、混合物を１時間撹拌し、濾過する。透明な濾液を酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。
収量：２．４ｇの無色の油（理論値の７０％）
Ｒｆ：０．３６（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）
段階２
トリフェニルホスフィン３．１５ｇをテトラヒドロフラン９０ｍＬに溶解し、臭素０．６ｍＬを滴下し、そして固形状態の段階１からの（＋／−）−２−［３−フェノキシフェニル］−１−プロパノール２．４ｇを生成される懸濁物に添加する。３０分後、水１００ｍＬを添加し、混合物を酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、透明な濾液を短いシリカゲルのカラムをとおして吸引する。溶媒を蒸発除去後、無色の油２．７ｇ（理論値の８８％）を得る。生成される（＋／−）−２−［３−フェノキシフェニル］−１−ブロモプロパンを次の段階に即座に使用した。段階３
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ４．５６ｇ及び３−（１−ブロモ−２−プロピル）ジフェニルエーテル４ｇ及び炭酸カリウム９．９７ｇを８５℃でアセトニトリル５３ｍＬ中で４０時間撹拌する。懸濁物を水１０ｍＬ中に注入し、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、それを濾過し、濃縮し、生成される４．５ｇを酢酸エチルを使用するシリカゲル４００ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分から溶媒を除去し、それらをジエチルエーテル５０ｍＬ中に取り込み、塩酸塩がエーテル性ＨＣｌにより沈殿させる。
収量：１．５ｇ（理論値の１９％）
Ｍ．ｐ．：１０９〜１１５℃
Ｒｆ：０．６７（酢酸エチル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５７．３（ｓ），１５７．２（ｓ），１５７．０（ｓ），１４８．３（ｓ），１４８．２（ｓ），１４５．８（ｓ）１４４．０（ｓ）１３３．２（ｓ），１３３．１（ｓ），１２９．９（ｓ），１２９．６（ｄ），１２９．５（ｄ），１２９．４（ｄ），１２７．５（ｄ），１２７．４（ｄ），１２７．０（ｄ），１２３．０（ｄ），１２２．９（ｄ），１２２．２（ｄ），１２２．１（ｄ），１２１．９（ｄ），１２１．８（ｄ），１１８．７（ｄ），１１８．６（ｄ），１１１．０（ｄ），８８．７（ｄ），６２．１（ｄ），５８．０（ｔ），５７．０（ｔ），５５．９（ｑ），５２．３（ｔ），５１．２（ｔ），４８．５（ｓ），４８．４（ｓ），３７．９（ｄ），３７．７（ｄ），３２．８（ｔ），３２．５（ｔ），２９．９（ｔ），２０．０（ｑ），１９．５（ｑ）；
【実施例３３】
【００６９】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベンゾイル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ５Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇを僅かな加熱を伴ってアセトニトリル５０ｍＬ中に溶解し、次に０〜１０℃に冷却する。反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びベンゾイルクロリド０．９ｍＬと混合し、室温で撹拌を継続する。１時間後、溶媒を真空留去し、残渣を水５０ｍＬ及び酢酸エチル２０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２×２０ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び１×２０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を２−ブタノン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化する。
収量：１．７６ｇ（理論値の６３．７％）
Ｍ．ｐ．：１５２〜１５４℃
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．０（ｓ）１４７．８（ｓ）１４４．５（ｓ），１３７．５（ｓ），１３３．３（ｓ），１３０．１（ｄ），１２９．７（ｓ），１２９．４
（ｄ），１２９．３（ｄ），１２９．０（ｄ），１２７．７（ｄ）．１２７．５（ｄ），１２１．６（ｄ），１２０．３（ｄ），１１２．３（ｄ），８７．３（ｄ），６０．５（ｄ），５６．４（ｑ），５４．２（ｔ），４８．５（ｓ），４４．０（ｔ），３７．４（ｔ），３１．４（ｔ）；
【実施例３４】
【００７０】
２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）アセトアミド（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ４ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ３．０ｇ及び炭酸カリウム３．０ｇ及び２−ブロモアセトアミド１．４ｇを還流下でアセトニトリル５０ｍＬ中で撹拌する。３時間後、生成される沈殿物を温濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をエタノ−ルから再結晶する。
収量：１．７４ｇ（理論値の５４．４％）
Ｍ．ｐ．：１０７〜１１３℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．１８（ｄ，２Ｈ，ＮＨ２），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｂ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｂ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｄ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７３．２（ｓ），１４７．１（ｓ），１４４．３（ｓ）１３３．６（ｓ），１３０．２（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．７（ｄ），１２１．９（ｄ），１１２．１（ｄ），８７．６（ｄ），６０．８（ｄ），５８．５（ｔ），５６．４（ｑ），５６．３（ｔ），５２．６（ｓ），４８．６（ｔ），３５．１（ｔ），３１．７（ｔ）；
【実施例３５】
【００７１】
３−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オン、塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ６．０ｇ及び４−メチルプロピオフェノン３．３ｇ、１，３−ジオキソラン６．０ｍＬ及び２ＮのＨＣｌ０．２ｍＬを還流下で加熱する。３時間後、溶媒を留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。水相のｐＨをアンモニア溶液で９に調整する。有機相を分離後、水相を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１×２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液（生理食塩水）及び１×２０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜８：２）により精製する。生成される物質を酢酸エチル中に取り、塩酸塩をエーテル性ＨＣｌにより沈殿させる。
収量：４．４ｇ（理論値の４８％）
Ｍ．ｐ．：１４３〜１５１℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．
０３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２０３．４（ｓ），１４５．９（ｓ），１４４．２（ｓ）１４３．８（ｓ），１３４．４（ｓ），１３３．３（ｓ），１２９．７（ｓ），１２９．３（ｄ），１２９．２（ｄ），１２８．４（ｄ），１２８．３（ｄ），１２７．６（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．０（ｄ），１１１．１（ｄ），８８．７（ｄ），６２．１（ｄ），５７．８（ｔ），５５．９（ｑ），５４．１（ｔ），５２．２（ｔ），４８．５（ｓ），３９．１（ｄ），３２．９（ｔ），２９．９（ｔ），２１．６（ｑ），１６．５（ｑ）；
【実施例３６】
【００７２】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（１−ピペリジル）エタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ及びトリエチルアミン１．８６ｍＬ及びクロロアセチルクロリド０．６ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びピペリジン０．９３ｍＬと混合し、９０℃で撹拌を継続する。４８時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：２．０６ｇの樹脂状油（理論値の４７．１％）
Ｒｆ：０．３（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９６．５（ｓ），１４６．８（ｓ），１４４．６（ｓ），１３２．５（ｓ），１２８．７（ｓ），１２８．０（ｓ），２８．２（ｄ），１２６．５（ｄ），１２２．０（ｄ），１１１．３（ｄ），８８．４（ｄ），６２．３（ｔ），６１．８（ｄ），５５．９（ｄ），５５．８（ｑ），５５．６（ｔ），５２．２（ｓ），４５．０（ｔ），３８．６（ｔ），３５．７（ｔ），２９．９（ｔ），２５．８（ｔ），２３．９（ｔ）；
【実施例３７】
【００７３】
［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３−メトキシ−１１−（２−ピリミジニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びＮａＨＣＯ３２．４５ｇ及び２−クロロピリミジン０．８８ｍＬを沸点でエタノ−ル１２０ｍＬ中で撹拌する。４４時間後、溶媒を留去し、残渣を水１２０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．２６ｇ（理論値の４９％）
Ｍ．ｐ．：２３２〜２３５℃
Ｒｆ：０．７（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｂ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｔ，１Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６１．２（ｓ），１５８．７（ｄ），１４７．６（ｓ），１４４．１（ｓ）１３３．３（ｓ），１３０．６（ｓ），１２９．０（２ｄ），１２８．０（ｄ），１２１．９（ｄ），１１２．０（ｄ），１１０．７（ｄ），８７．２（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５１．３（ｔ），４８．７（ｓ），４５．５（ｔ），３６．６（ｔ），３１．５（ｔ）；
【実施例３８】
【００７４】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−３−（１−ピロリジル）プロパン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びトリエチルアミン０．８６ｍＬ及び３−ブロモプロピオニルクロリド０．７６ｍＬを室温でアセトン１３０ｍＬ中で撹拌する。６０分後、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ溶液１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性の母液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。油状残渣をアセトニトリル５０ｍＬに取り、ピロリジン５ｍＬと混合し、沸点で撹拌する。８時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空下除去し、残渣を２５％アンモニア溶液３０ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）により精製する。
収量：１．４ｇ（理論値の４８．０％）
Ｍ．ｐ．：５６〜６３℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．８１（ｂ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．３（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．６（ｓ）１３３．０（ｓ），１２９．７（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．７（ｄ），１２１．５（ｄ），１１２．１（ｄ），８７．４（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５２．３（２ｔ），４８．６（ｓ），４６．５（ｔ），４４．５（ｔ），３９．２（ｔ），３７．２（ｔ），３２．８（ｔ），３１．５（ｔ），２３．９（２ｔ）；
【実施例３９】
【００７５】
（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１−イル）−ガンマ−オキソ酪酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ５Ｏ３）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びトリエチルアミン１．５３ｍＬ及び無水琥珀酸０．７６ｇを沸点でテトラヒドロフラン７０ｍＬ中で撹拌する。１時間後、溶媒を留去し、残渣を１ＮのＨＣｌ１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。
収量：１．４ｇ（理論値の５１．２８％）
Ｍ．ｐ．：１５６〜１５８℃
Ｒｆ：０．７（酢酸エチル：ギ酸＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂ，１Ｈ，ＯＨ），６．８１（ｂ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７４．８（ｓ），１７１．２（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．６（ｓ）１３３．０（ｓ），１２９．５（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．７（ｄ），１２１．４（ｄ），１１２．１（ｄ），８７．３（ｄ），６０．６（ｄ），５６．３（ｑ），５１．９（ｔ），４８．６（ｓ），４６．４（ｔ），３９．７（ｔ），３１．５（ｔ），２９．８（ｔ），２８．５（ｔ）；
【実施例４０】
【００７６】
１−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）−２−［２−（２，６−ジクロロアニリノ）］フェニルエタン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
段階１
ドイツ特許第２００７７００号明細書に従って調製されたｏ−（２，６）−ジクロロアニリノ）フェネチルアルコール６．７５ｇを室温でトリフェニルホスフィン７．１２ｇ及び臭素１．３６ｍＬの懸濁物（１００ｍＬのテトラヒドロフラン中）に分割して添加する。半時間後、水１００ｍＬを添加し、混合物を酢酸エチル各２５ｍＬで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４０ｍＬに濃縮する。ｎ−ヘキサン１００ｍＬを添加し、半時間氷浴上で撹拌後、沈殿したトリフェニルホスフィン酸化物を濾去する。透明な濾液を短いシリカゲルカラムをとおして濾過し、溶媒を留去する。黄色がかった油８．２ｇが残り、更なる精製なしに次の段階に直接使用した。
段階２
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ２．１６ｇ、（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−ブロモエチル）フェニルアミン２．７ｇ及び炭酸カリウム４．７２ｇを室温で２４時間アセトニトリル２５ｍＬ中で撹拌する。次に懸濁物を水１００ｍＬ中に注入し、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後の濾過後、溶媒を留去する。生成される４ｇを酢酸エチルを使用してシリカゲル２００ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を蒸発濃縮する。エーテル性ＨＣｌを含むジエチルエーテル１５ｍＬ中の０℃における残りの８００ｍｇの塩酸塩の沈殿により８３０ｍｇを生成し、それをエタノ−ル３０ｍＬから再結晶した。
収量：７００ｍｇの白色結晶（理論値の１６％）
Ｍ．ｐ．：１６３〜１６５℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），
６．１０（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，１Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｂ，１Ｈ，ＯＨ），２．１３（ｔｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４５．８（ｓ），１４４．２（ｓ），１４２．８（ｓ），１３７．９（ｓ），１３３．２（ｓ），１３９．５（ｓ），１３０．５（ｄ），１３０．３（ｓ），１２８．８（ｄ），１２８．５（ｓ），２７．７（ｄ），１２６．８（ｄ），１２６．７（ｄ），１２４．１（ｄ），１２２．３（ｄ），１２０．９（ｄ），１１６．３（ｄ）；１１０．９（ｄ），８８．７（ｄ），６２．０（ｔ），５７．３（ｔ），５５．７（ｑ），５２．５（ｔ），５２．０（ｔ），４８．４（ｓ），３２．５（ｔ），３０．７（ｔ），２９．９（ｔ）；
【実施例４１】
【００７７】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（４−ブロモ−ベンゾイル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ及び４−ブロモ安息香酸クロリド１．６５ｇを沸点でアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。３時間後、溶媒を留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。、生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。収量：３．３ｇ（理論値の９９％）
Ｍ．ｐ．：９８〜１１２℃
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｔｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｂ，１Ｈ），４．６８（ｂ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｂ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．９（ｓ），１４７．２（ｓ），１４５．０（ｓ），１３５．５（ｓ），１３３．１（ｓ），１３１．８（２ｄ），１２８．９（２ｄ），１８２．５（ｄ），１２８．４（ｓ），１２６．８（ｄ），１２４．３（ｓ），１２１．０（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．８（ｄ），６２．２（ｔ），５６．３（ｑ），５４．９（ｔ），４８．７（ｓ），４４．５（ｔ），３６．６（ｔ），３０．２（ｔ）；
【実施例４２】
【００７８】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
塩化シアヌル１．３２ｇの溶液（３２ｍＬのアセトン中）を氷水７０ｍＬ中に注入し、０℃で国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇと混合する。反応混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液４．０ｍＬと混合し、沸点で撹拌する。４０時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル６０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．５８ｇ（理論値の５１％）
Ｍ．ｐ．２４５〜１４９℃
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７９（ｂ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．１０（ｂ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７０．０（ｓ），１６９．９（ｓ），１６４．３（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．７（ｓ）１３２．９（ｓ），１２９．４（ｄ），１２７．６（ｄ），１２７．５（ｓ），１２１．８（ｄ），１１２．２（ｄ），８７．０（ｄ），６０．４（ｄ），５６．４（ｑ），５２．１（ｔ），４８．５（ｓ），４６．６（ｔ），４０．０（ｔ），３１．４（ｔ）；
【実施例４３】
【００７９】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１１−（４−ブロムベンジル）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ６Ｂｒ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ、炭酸カリウム３．０ｇ及び４−ブロモベンジルブロミド２．５ｇを室温でアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。２４時間後、溶媒を真空下除去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製する。
収量：３．０ｇ（理論値の７０．２％）
Ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃
Ｒｆ：０．８（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｂ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．６５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．３（ｓ），１４４．５（ｓ），１３８．４（ｓ），１３３．７（ｓ），１３１．８（２ｄ），１３１．０（２ｄ），１２９．８（ｓ），１２８．１（ｄ），１２７．２（ｄ），１２２．５（ｄ），１２１．２（ｓ），１１１．６（ｄ），８９．２（ｄ），６２．５（ｔ），５７．７（ｔ），５６．３（ｑ），５６．０（ｔ），５２．２（ｔ），４８．９（ｓ），３３．９（ｔ），３０．４（ｔ）；
【実施例４４】
【００８０】
エチル−２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）アセテート（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ７Ｏ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル１．０ｍＬを室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、沈殿物を濾去し、濾液を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮
する。生成物をカラムクロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製する。
収量：１．４６ｇ（理論値の５５．５％）
Ｍ．ｐ．７５〜７８℃
Ｒｆ：０．８（酢酸エチル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，１Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．４（ｓ），１４７．１（ｓ），１４４．２（ｓ），１３３．６（ｓ），１３０．１（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．７（ｄ），１１２．２（ｄ），８７．７（ｄ），６０．７（ｄ），６０．６（ｔ），５８．０（ｔ），５６．３（ｑ），５４．６（ｔ），５２．５（ｔ），４８．６（ｓ），３５．１（ｔ），３１．９（ｔ），１５．０（ｑ）；
【実施例４５】
【００８１】
２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）酢酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ３Ｏ２）
段階１
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル１．０ｍＬを室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、沈殿物を分離し、溶媒を真空下除去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。発泡体様物質２．８ｇを得る。
段階２
段階１で得た生成物１．６ｇをエタノ−ル２４ｍＬに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液３．２ｍＬと混合し、室温で撹拌する。３０分後、透明な溶液をＩＲＡ−１２０イオン交換体４．８ｇと混合し、更に１０分間撹拌する。イオン交換体を濾去し、濾液を真空下濃縮し、残渣をメタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物から再結晶する。
収量：０．８ｇの白色粉末
Ｍ．ｐ．１４４〜１６１℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝６：４）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，１Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．４（ｓ），１４７．１（ｓ），１４４．２（ｓ），１３３．６（ｓ），１３０．１（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．７（ｄ），１１２．２（ｄ），８７．７（ｄ），６０．７（ｄ），６０．６（ｔ），５８．０（ｔ），５６．３（ｑ），５４．６（ｔ），５２．５（ｔ），４８．６（ｓ），３５．１（ｔ），３１．９（ｔ），１５．０（ｑ）；
【実施例４６】
【００８２】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（２−メチル−プロプ−２−エニル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ３Ｏ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム２．０２ｇ、ヨウ化カリウム１．２７ｇ及び３−クロロ−２−メチル−１−プロペン０．８５ｍＬを還流温度でアセトン８０ｍＬ中で撹拌する。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。分離後有機相を廃棄する。水相を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。生成される油をエタノ−ルに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより塩酸塩が沈殿する。
収量：２．３８ｇ（理論値の９９％）
Ｍ．ｐ．２３３〜２３４℃
Ｒｆ：０．８（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．９５（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．４（ｓ），１４５．８（ｓ），１３６．５（ｓ），１３４．１（ｓ），１３０．９（ｄ），１２６．３（ｄ），１２３．５（ｄ），１２２．６（ｓ），１１２．８（ｄ），８７．４（ｄ），６７．９（ｔ），６４．２（ｔ），５７．７（ｄ），５６．６（ｔ），５６．４（ｑ），５０．５（ｔ），４７．６（ｓ），３１．９（ｔ），２６．０（ｔ），２２．２（ｑ）；
【実施例４７】
【００８３】
エチル−３−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）プロパノエート、塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ９Ｏ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン０．５５ｇを還流温度でエチルアクリレート０．３ｍＬ（２０ｍＬの無水エタノ−ル中）とともに撹拌する。７２時間後、溶媒を留去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。生成される油をクロロホルムに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより塩酸塩が沈殿する。
収量：０．５ｇ（理論値の６０．６％）
Ｒｆ：０．６（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．９５（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．４（ｓ），１４５．８（ｓ），１３６．５（ｓ），１３４．１（ｓ），１３０．９（ｄ），１２６．３（ｄ），１２３．５（ｄ），１２２．６（ｓ），１１２．８（ｄ），８７．４（ｄ），６７．９（ｔ），６４．２（ｔ），５７．７（ｄ），５６．６（ｔ），５６．４（ｑ），５０．５（ｔ），４７．６（ｓ），３１．９（ｔ），２６．０（ｔ），２２．２（ｑ）；
【実施例４８】
【００８４】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（４−モルホリニル）エタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ８Ｈ１４Ｎ３Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ，トリエチルアミン１．８６ｍＬ及びクロロアセチルクロリド０．９ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びモルホリン１．２ｍＬと混合し、９０℃で撹拌を継続する。６０時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．５ｇ（理論値の５６．８％）
Ｍ．ｐ．：９２〜１０１℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．８８（ｔ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．２（ｓ），１４７．３（ｓ），１４５．０（ｓ），１３２．９（ｓ），１２８．９（ｓ），１２８．８（ｄ），１２６．８（ｄ），１２２．４（ｄ），１１１．７（ｄ），８８．７（ｄ），６７．１（２ｔ），６２．１（ｄ），５６．３（ｑ），５４．１（２ｔ），５２．７（ｔ），４８．７（ｓ），４５．５（ｔ），３８．９（ｔ），３６．１（ｔ），３０．３（ｔ）；
【実施例４９】
【００８５】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（ジエチルアミノ）エタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ、トリエチルアミン１．８６ｍＬ及びクロロアセチルクロリド０．９ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びジエチルアミン０．７５ｍＬと混合し、９０℃で撹拌を継続する。２４時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．０ｇ（理論値の４８．５％）
Ｍ．ｐ．：１１４〜１２６℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６８（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｂ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｔ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．８（ｓ），１４７．２（ｓ），１４５．０（ｓ），１３２．９（ｓ），１２９．１（ｓ），１２８．６（ｄ），１２６．９（ｄ），１
２１．０（ｄ），１１１．７（ｄ），８８．７（ｄ），６２．３（ｄ），５６．３（ｔ），５６．２（ｑ），５２．４（ｔ），４８．７（２ｔ），４７．８（ｓ），３８．９（ｔ），３６．１（ｔ），３０．３（ｔ），１２．０（２ｑ）；
【実施例５０】
【００８６】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−［３−（１−ピペリジニル）ブチル］−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、（＋）ジ−０−ｐ−トルオイルタルトレート、（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ９Ｈ１８Ｎ）
段階１：
４−ブロムブタン酸ピペリジンアミド４．１ｇ（１７．５ミリモル）をアセトニトリル１００ｍＬに溶解する。国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン塩酸３．８ｇ及び炭酸カリウム９．７ｇを溶液に添加し、溶液を８０℃で３０時間撹拌する。炭酸カリウム濾去後、溶媒を留去し、残渣をトルエン１００ｍＬ及びＨＣｌ１００ｍＬ中に取る。水相を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル各４０ｍＬで３回震盪抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成される褐色の油４．４ｇを溶離剤クロロホルム：メタノール＝９８：２を使用するシリカゲル２００ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：１．６ｇ（理論値の３０％）
段階２：
段階１の３．６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、リチウムアルミニウム水素化物７０５ｍｇを２０分間にわたり分割して添加する。これを完了後、混合物を室温に加熱し、１．５時間撹拌する。反応物を水で滴下クエンチし、生成される沈殿物を濾取し、テトラヒドロフラン１０ｍＬで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濾過し、溶媒を除去する。生成される３．４ｇを溶離剤クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１を使用するシリカゲル２００ｇ上クロマトグラフィーにかける。生成される２．４ｇを酢酸エチル８０ｍＬに溶解し、（＋）−ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸２．５ｇ（３０ｍＬの酢酸エチル中）により沈殿させ、濾過し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄する。
収量：４．４ｇの無色の結晶（理論値の７８．７％）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．１（ｓ），１４４．４（ｓ），１３３．５（ｓ），１２９．９（ｓ），１２７．９（ｄ），１２７．４（ｄ），１２２．４（ｄ），１１１．５（ｄ），８９．１（ｄ），６６．１（ｔ），６２．５（ｄ），５９．７（ｔ），５８．３（ｔ），５６．２（ｑ），５４．９（２ｔ），５１．９（ｔ），４８．８（ｓ），３３．４（ｔ），３０．３（ｔ），２６．３（２ｔ），２６．０（ｔ），２５．１（ｔ），２４．９（ｔ）；
【実施例５１】
【００８７】
３−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）プロパンニトリル（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ４Ｎ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、ＣａＣｌ２２．０ｇ及びアクリロニトリル０．５ｍＬを沸点でエタノ−ル２００ｍＬ中で撹拌する。８時間後、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ５００ｍＬ中に
取り、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。水性母液を２５％アンモニア溶液で塩基性にし、３×２００ｍＬのメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：１．７ｇ（理論値の６２％）
Ｍ．ｐ．：６９〜７２℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．５（ｓ），１４４．８（ｓ），１３３．４（ｓ），１２９．０（ｓ），１２８．３（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．４（ｄ），１１９．３（ｓ），１１１．７（ｄ），８９．０（ｄ），６２．３（ｄ），５７．４（ｔ），５６．３（ｑ），５２．１（ｔ），４８．９（ｓ），４７．０（ｔ），３３．５（ｔ），３０．４（ｔ），７．２（ｔ）；
【実施例５２】
【００８８】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１１−（（３−ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ１２Ｎ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ３．０ｇ、炭酸カリウム５．０ｇ及び３−ジメチルアミノプロピルクロリドＨＣｌの２．１ｇを沸点でアクリロニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。２８時間後、沈殿物を濾去し、溶媒を真空除去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：２．３５ｇの褐色の油（理論値の５９．８％）
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４６．３（ｓ），１４４．２（ｓ），１３３．５（ｓ），１２９．８（ｓ），１２８．０（ｄ），１２７．５（ｄ），１２２．２（ｄ），１１１．６（ｄ），８８．７（ｄ），６１．９（ｄ），５８．０（ｔ），５７．８（ｔ），５６．２（ｑ），５２．０（ｔ），５０．０（ｔ），４８．７（ｓ），４５．７（２ｑ），３３．４（ｔ），３０．７（ｔ），２５．８（ｔ）；
【実施例５３】
【００８９】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−Ｎ１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−炭酸イソプロピルアミド（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びシクロヘキシルイソシアネート０．９２ｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、沸点で撹拌する。５時間後、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及びジエチルエーテル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２５％アンモニア溶液
で塩基性にし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下留去する。残渣をエタノ−ルから結晶化する。
収量：１．９７ｇ（理論値の６７．５％）
Ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃
Ｒｆ：０．６（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｄ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５６．９（ｓ），１４７．３（ｓ），１４５．０（ｓ），１３２．９（ｓ），１２９．６（ｓ），１２８．４（ｄ），１２６．９（ｄ），１２０．７（ｄ），１１１．５（ｄ），８８．８（ｄ），６２．２（ｄ），５６．３（ｑ），５２．０（ｔ），４９．６（ｄ），４８．９（ｔ），４６．０（ｓ），３６．９（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），３０．２（ｔ），６．０（ｔ），２５．２（ｔ），２５．１（ｔ）；
【実施例５４】
【００９０】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−クロロエタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ２ＣｌＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ及びトリエチルアミン１．９ｍＬの溶液（１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を０℃で塩化クロロアセチル０．９３ｍＬと混合する。１０分後、溶媒を真空下除去し、残渣を水１００ｍＬ及び２Ｎの塩酸１０ｍＬと混合し、３×３０ｍＬのジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去する。
収量：１．４２ｇ（理論値の３７．１％）
Ｍ．ｐ．：８８〜９０℃
Ｒｆ：０．８（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６６．５（ｓ），１４７．５（ｓ），１４５．５（ｓ），１３２．８（ｓ），１２９．０（ｓ），１２８．２（ｄ），１２６．５（ｄ），１２２．６（ｄ），１１１．７（ｄ），８８．８（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），５３．４（ｔ），４８．７（ｄ），４６．０（ｓ），４１．９（ｔ），３５．９（ｔ），３０．２（ｔ）；
【実施例５５】
【００９１】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピニウムブロミド
Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４，１１１１，１９７６に従って調製された（＋）−ガランタミン２．０ｇの溶液（２０ｍＬのクロロホルム中）を激しく撹拌し、室温で滴下されるＮ−ブロモスクシンイミド１．２６ｇの溶液（２０ｍＬのクロロホ
ルム中）と混合する。１時間後、形成する沈殿物を分離し、クロロホルムで洗浄し、５０℃で真空乾燥機中で乾燥する。生成物をエタノ−ルから再結晶する。
収量：２．２８ｇ（理論値の９０．２％）
Ｍ．ｐ．：２２３〜２２９℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｂ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６７．３（ｄ），１５１．３（ｓ），１４６．２（ｓ），１３６．９（ｓ），１３３．０（ｄ），１２９．８（ｄ），１２６．４（ｄ），１１５．０（ｓ），１１２．９（ｄ），８６．９（ｄ），５８．９（ｄ），５６．４（ｑ），５４．０（ｔ），５１．５（ｔ），４５．９（ｑ），４０．７（ｔ），３１．１（ｔ），２９．７（ｔ）；
【実施例５６】
【００９２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピニウムブロミド
Ｎ−ブロモスクシンイミド１．３５ｇをＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８０６，１９６２に従って調製した（＋）−エピガランタミン２．０ｇの激しく撹拌した溶液（８０ｍＬのクロロホルム中）に室温で調合する（ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ）。１時間後、形成した沈殿物を分離し、クロロホルムで洗浄し、５０℃で真空乾燥機中で乾燥する。生成物をエタノ−ルから再結晶する。
収量：２．０９ｇ（理論値の８２．７％）
Ｍ．ｐ．：２３６〜２４４℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｂ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６８．１（ｄ），１５２．１（ｓ），１４７．３（ｓ），１３８．１（ｓ），１３５．４（ｄ），１３３．９（ｄ），１２６．９（ｄ），１１６．０（ｓ），１１３．９（ｄ），８８．９（ｄ），６１．７（ｄ），５７．３（ｑ），５５．１（ｔ），５２．３（ｔ），４７．１（ｑ），４１．０（ｔ），３２．３（ｔ），３１．７（ｔ）；
【実施例５７】
【００９３】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
（−）−ブロモノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム２．３５ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸１．１１ｇを還流温度でアセトニトリル３０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液により塩基性にし、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：
５）により精製する。
収量：１．３９ｇの白色発泡体（理論値の５３％）
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｂ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｂ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４５．９（ｓ），１４４．７（ｓ），１３４．６（ｓ），１２８．５（ｄ），１２８．４（ｓ），１２７．４（ｄ），１１６．３（ｄ），１１４．９（ｓ），８９．２（ｄ），６７．３（２ｔ），６２．３（ｄ），５７．３（２ｔ），５６．６（ｑ），５６．６（ｔ），５４．６（２ｔ），５２．６（ｔ），４９．４（ｔ），３３．６（ｔ），３０．２（ｔ）；
【実施例５８】
【００９４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲＳ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
（＋）−ブロモノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）３．０ｇ、炭酸カリウム４．８ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸１．４７ｇを還流温度でアセトニトリル３０ｍＬ中で撹拌する。２２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。分離後、水相を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤９６％エタノ−ル）により精製する。
収量：１．９ｇ（理論値の４８％）
Ｍ．ｐ．：５８〜６４℃
Ｒｆ：０．２（９６％エタノ−ル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｂ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．９（ｓ），１４４．６（ｓ），１３４．９（ｓ），１２９．６（ｄ），１２８．７（ｓ），１２７．４（ｄ），１１６．３（ｄ），１１３．３（ｓ），８７．８（ｄ），６７．１（２ｔ），６０．５（ｄ），５７．１（２ｔ），５６．７（ｑ），５５．９（ｔ），５４．５（２ｔ），５２．２（ｔ），４９．４（ｔ），３４．０（ｔ），３１．７（ｔ）；
【実施例５９】
【００９５】
（４ａＳ，８ａＳ）−Δ５，６−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−メチル−３−メトキシ−６−フェニル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン（Ｉｃ Ｙ３＝フェニル、Ｘ＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３）
ブロモベンゼン３．３５ｍＬをマグネシウム１．１６ｇの混合物（１５ｍＬのテトラヒドロフラン中）に滴下する。生成される反応混合物を１時間激しく撹拌し、欧州特許第０７８７１１５号明細書に従って調製した（−）−ナルウェジン３．０ｇの溶液（５０ｍＬのテトラヒドロフラン中）と連続的に撹拌しながら混合する。２時間後、水６０ｍＬ及び２ＮのＨＣｌ４０ｍＬを反応混合物に滴下し、生成される懸濁物を６０℃で撹拌する。５
０分後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア溶液によりｐＨを９に調整し、混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製する。
収量：１．８ｇの無色の発泡体（理論値の４９％）
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｂ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｔ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４８．２（ｓ），１４４．３（ｓ），１３９．８（ｓ），１３９．５（ｓ），１３１．６（ｓ），１３１．２（ｄ），１３０．０（ｓ），１２９．０（２ｄ），１２８．６（ｄ），１２６．６（２ｄ），１２３．２（ｄ），１２２．２（ｄ），１１６．１（ｄ），１１０．７（ｄ），８６．５（ｄ），６０．８（ｔ），５６．２（ｑ），５４．５（ｔ），４８．７（ｔ），４２．２（ｑ），３５．４（ｔ）；
【実施例６０】
【００９６】
（４ａＳ，８ａＳ）−Δ５，６−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン（Ｉｃ Ｙ３＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３）
欧州特許第０７８７１１５号明細書に従って調製した（−）−ナルウェジン２．０４ｇの溶液（６０ｍＬのテトラヒドロフラン中）をメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエステル中）１０．０ｍＬで滴下混合し、室温で撹拌する。４５分後、水６０ｍＬ及び２ＮのＨＣｌ２０ｍＬを反応混合物に滴下し、生成される懸濁物を６０℃で撹拌する。５０分後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア溶液によりｐＨを９に調整し、混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．１８ｇの無色の発泡体（理論値の７２％）
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｔ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４８．２（ｓ），１４４．２（ｓ），１３６．６（ｓ），１３１．８（ｓ），１３０．２（ｓ），１３０．０（ｄ），１２５．２（ｄ），１２１．９（ｄ），１１５．３（ｄ），１１０．５（ｄ），８８．９（ｄ），６０．８（ｔ），５６．２（ｑ），５４．６（ｔ），４８．５（ｔ），４２．４（ｑ），３５．４（ｔ），２２．２（ｑ）；
【実施例６１】
【００９７】
（４ａＳ，８ａＳ）−Δ５，６−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６−（イソプロピル）−１１−メチル−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン（Ｉｃ Ｙ３＝イソプロピル、Ｘ＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３）
２−ブロモプロパン０．６６ｍＬを窒素雰囲気下でマグネシウムヤスリ屑２２０ｍｇ（１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）に滴下する。グリニヤル反応の開始１５分後に、欧州特許第０７８７１１５号明細書に従って調製したナルウェジン５００ｍｇの溶液（１２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）を氷冷下で滴下し、混合物を室温で撹拌する。２
時間後、反応混合物を氷冷下で水３０ｍＬで加水分解し、２Ｎの塩酸で酸性化し、６０℃で３０分間撹拌する。溶液を濃アンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製する。
収量：３９９ｍｇの油状物質（理論値の６９％）
Ｒｆ：０．５５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６-１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．８（ｑ），２０．７（ｑ），２６．３（ｔ），３４．８（ｔ），４８．１（ｓ）， ５３．９（ｔ），４１．９（ｑ），５５．６（ｑ），６０．６（ｔ），１２８．８（ｓ），８９．０（ｄ），１２２．９（ｄ），１１０．６（ｄ），１２１．１（ｄ），１２１．４（ｓ），１２４．４（ｄ），１３０．８（ｓ），１３３．６（ｓ），１４３．７（ｓ），１４６．３（ｓ），
要約すると、一般式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃをもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体は所望の光学純度を伴って工業的規模で効率的に製造することができるのみならず、それらの薬理学的活性のために、それらはまた、多数の異なる疾患、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための薬剤の調製に適すると言うことができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ−フロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
前記の化合物のタイプはまたなかんずく、ガランタミン誘導体を包含する。
【０００３】
ガランタミンは可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤の群に属し、そして更にアルツハイマー病の処置における有効物質としても使用される４環式アルカロイドである（非特許文献１及び２参照）。更に、天然に存在するガランタミンの構造的類似体は異なる化学特性を有することが文献から知られる（非特許文献３参照）。従って、不斉炭素原子上の置換基の立体配置の変更は薬理学的特性の重要な変化をもたらす（非特許文献４参照）。とりわけガランタミン親物質の炭素６における立体配置は薬理学的特性に関して決定的である。
【０００４】
ガランタミンを製造する多数の方法が知られている事実にも拘わらず、合成に必要とされる光学活性中間体生成物、すなわち１１−デメチル−６−エピガランタミンが入手し易くはないので、天然に存在する又は合成のガランタミンの該６−エピ類似体の光学活性誘導体を生成することは今日まで可能ではなかった。１１−デメチル−ガランタミン及び１１−デメチル−ブロモガランタミンのキラル分離は例えば、特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。（−）−１１−デメチル−ガランタミンは植物抽出物から（非特許文献５参照）又は合成により（−）−ガランタミンから（特許文献４、５及び６参照）得ることができる（非特許文献５、特許文献４、５及び６参照）。ミリグラム範囲の植物抽出物からの１１−デメチルエピガランタミンの１−臭素誘導体のラセミ混合物の回収は非特許文献６からのみ知られる（非特許文献６参照）。
【特許文献１】国際公開第９６／１２６９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／４００４９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／７４８２０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５９５８９０３号明細書
【特許文献５】国際公開第０３／０８０６２３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／０３９８７号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ ９，２３５，２００３
【非特許文献２】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ ９（１１），５５，２００１
【非特許文献３】Ｐｒｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３５７，１９６４
【非特許文献４】Ｆａｒｍａｋｏｌ．Ａｌｋａｌｏｉｄｏｖ Ｓｅｒｄｅｃｈ．Ｇｌｉｋｏｚｉｄｏｖ ９６，１９７１，Ｒｕｓｓ．
【非特許文献５】Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｓｃｉ．４，１４８，１９９８
【非特許文献６】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４，１６５６，１９９３
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明は工業的規模における効率的な使用を可能にすることもまた意図される（＋）及び更に（−）−１１−デメチル−６−エピガランタミンの調製に貢献する研究に基づく。
【０００６】
本発明に従うと、一般式Ｉａ又はＩｂ
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
・Ｉａはガランタミンの光学活性（−）誘導体を表わし、そしてＩｂはガランタミンの光学活性（＋）誘導体を表わし、それらは鏡像立体配置で存在し、かつ、
・Ｙ１及びＹ２は交互にＨ又はＯＨであり、
・Ｘ＝Ｈ又はＢｒそして
・Ｚ１＝以下の式
【０００９】
【化２】
【００１０】
（上記式中、
・Ｒ１＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又
は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、
・Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・Ｗ＝Ｈ、Ｏ、Ｓ、
・ｎ＝０又は１〜６）
の基であり、そしてここで
・Ｚ１は化合物１、３、１３及び２４
【００１１】
【化３】
【００１２】
［ここで化合物１及び１３は６−エピノルガランタミンの（−）誘導体であり、そして化合物３及び２４は６−エピノルガランタミンの（＋）誘導体である］
に対してのみＨに等しく、そしてそこで
・Ｚ１は化合物２９
【００１３】
【化４】
【００１４】
に対してのみヒドロキシプロピルに等しく、そして
・Ｚ１は化合物２６
【００１５】
【化５】
【００１６】
に対してのみエチルに等しく、そして
・Ｚ１は以下の化合物
【００１７】
【化６】
【００１８】
に対してのみメチルに等しく、そしてここで
化合物２９、３１及び５５はガランタミンの（＋）誘導体であり、化合物２６、２８及び５６はガランタミンの（＋）−エピ誘導体である］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩が本発明に従って提供される。
【００１９】
本発明に従うと、化合物Ｉａ及びＩｂは天然の及び更に合成の１１−デメチルガランタミンを対応する６−エピ類似体に転化することにより生成される。希酸による処理により、調製中、６位の配置のみが変更され、他方残りの２つの不斉中心４ａ及び８ａは不変のままであるので、この方法はまた、１１−デメチル−６−エピガランタミンの光学活性誘導体の調製に適する。
【００２０】
これらの光学活性出発物質から出発して、本発明は（−）−エピガランタミンの光学活性誘導体及び更に光学活性（＋）−エピガランタミンの効率的なそして工業的に適用可能な方法を利用可能にさせる。本発明の使用により、天然に存在する（−）誘導体のみならずまた、天然には存在しない４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの（＋）誘導体を合成により調製することができる。
【００２１】
本発明に従う方法は天然の誘導体及び天然には存在しないものの場合の双方の立体配置の変化がガランタミンの光学活性類似体により、そして６−エピガランタミンの類似体にはよらずに実施される利点をもつ。４誘導体、すなわち（−）−ガランタミン、（＋）−ガランタミン及び（−）−６−エピガランタミン及び（＋）−６−エピガランタミンのＮ−デメチル類似体すべてを１回のラセミ体分離後にこの方法により調製することができる。
【００２２】
本発明は更に、一般式Ｉｃ
【００２３】
【化７】
【００２４】
［式中、
・ＸはＨ又はＢｒであり、
・Ｚ２はＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルキニルであり、そして
・Ｙ３は線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニルである］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩に関する。
【００２５】
一般式Ｉｃの化合物はまた、それらが以下の表から認めることができる薬理学的活性を示す限りは重要であり、表中「ＡｃｈＥ」はアセチルコリンエステラーゼを意味し、「ＢｃｈＥ」はブチリルコリンエステラーゼを意味し、そしてＩＣ５０は５０％の阻止が起る濃度を意味する。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
本発明に従う化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの薬理学的活性はＩＣ５０値により示すことができる。
【００３２】
従って、本発明はまた、本発明に従う１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃを製薬学
的有効物質として含有する薬剤に関する。
【００３３】
本発明は更にアルツハイマー病及び関連する痴呆の状態の処置のため、パーキンソン病の処置のため、ハンチントン病（舞踏病）の処置のため、多発性硬化症又は筋萎縮性測索硬化症の処置のため、癲癇の処置のため、発作又は頭蓋大脳外傷の結果の処置のため、低酸素症、無酸素症、呼吸停止、心停止、中毒、昏睡後にそして難産の症例における合併症後の幼児において認められるような脳内の拡散酸素及び栄養欠乏の効果の処置及び予防のため、脳腫瘍の局所的放射線−又は化学療法により損傷された又は損傷されつつあるニューロンのアポトーシス的変性の予防的処置のための薬剤を製造するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用に関する。
【００３４】
本発明は更に細菌性髄膜炎の処置のため、特にアミロイド関連細胞変性の結果としてのアポトーシス構成要素内の疾病の処置のためそして特に疾患が島細胞のアミロイド変性を伴う時の糖尿病の処置のための薬剤を製造するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用に関する。
【００３５】
本発明は更に術後譫妄及び／又は準症候群的術後譫妄の処置又は予防的処置のための薬剤を製造するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用に関する。
【００３６】
以下の実施例は本発明に従う化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの調製に対する可能な合成経路を示す：
【実施例１】
【００３７】
（４ａＳ，６Ｓ，８Ｓ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（−）−ブロモノルガランタミン２０ｇを還流冷却を伴って沸点において２％ＨＣｌ溶液８００ｍＬ中で撹拌する。３時間後、反応混合物を冷却し、アンモニア溶液で塩基性にし、３×３００ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、濾液を真空濃縮する。
収量：１４．９ｇ（理論値の７５％）
Ｍ．ｐ．：１９８〜２０３℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．８（ｓ）１４３．９（ｓ）１３４．２（ｓ），１３２．４（ｄ），１３１．５（ｓ），１２６．３（ｄ），１１５．４（ｄ），１１２．５（ｓ），８８．６（ｄ），６２．７（ｄ），５６．２（ｑ），５２．４（ｔ），４９．２（ｓ），４６．９（ｔ）４０．６（ｔ），３２．１（ｔ）；
【実施例２】
【００３８】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸アリルアミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ５ＮＳ）
（−）−エピブロモノルガランタミン（Ｉａ，Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ（５．６ミリモル）をテトラヒドロフラン６０ｍＬ中に溶解し、アリルイソチオシアネート０．６ｍＬと混合し、そして６０℃で還流冷却下で撹拌する。４０時間後溶媒を真空留去し、残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから結晶化させる。
収量：２．２８ｇ（理論値の７６％）
Ｍ．ｐ．：１９９〜２０７℃
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｂ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，１Ｈ），２．０８（ｂ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８０．８（ｓ），１４８．２（ｓ）１４５．７（ｓ）１３４．３（ｓ），１３３．９（ｄ），１３３．５（ｄ），１２５．７（ｄ），１２５．３（ｓ），１１７．９（ｓ），１１５．４（ｄ），１１２．３（ｓ），８９．０（ｄ），６３．３（ｄ），５６．７（ｑ），５２．０（ｄ），４９．５（２ｔ），４９．３（ｓ），３６．８（ｔ），３２．３（ｔ）；
【実施例３】
【００３９】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２０ｇを還流冷却下で沸点において２％ＨＣｌ溶液８００ｍＬ中で撹拌する。３時間後反応混合物を冷却し、ｃｃアンモニア溶液で塩基性にし、３×３００ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、濾液を真空濃縮する。
収量：１５．５ｇ（理論値の７８％）
Ｍ．ｐ．：１０３〜２０５℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．８（ｓ）１４３．９（ｓ）１３４．２（ｓ），１３２．４（ｄ），１３１．５（ｓ），１２６．３（ｄ），１１５．４（ｄ），１１２．５（ｓ），８８．６（ｄ），６２．７（ｄ），５６．２（ｑ），５２．４（ｔ），４９．２（ｓ），４６．９（ｔ）４０．６（ｔ），３２．１（ｔ）；
【実施例４】
【００４０】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉｂ，Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ４ＮＳ）
（＋）−エピブロモノルガランタミン（Ｉｂ，Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）１．９６ｇ及びメチルイソチオシアネート０．７ｇを還流温度でトルエン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去させ、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
そして真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．４ｇ（理論値の５４％）
Ｍ．ｐ．：８０〜８８℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３５（ｂ，１Ｈ，Ｎ-Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｂ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），１．９８（ｔ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８２．０（ｓ），１４７．７（ｓ）１４４．６（ｓ）１３４．４（ｓ），１３３．８（ｄ），１２８．６（ｓ），１２６．８（ｄ），１１６．４（ｄ），１１３．５（ｓ），８８．５（ｄ），６２．０（ｄ），５６．８（ｑ），４９．２（ｔ），４０．０（ｓ），３６．５（ｔ）３３．７（ｑ），３２．４（ｔ）；
【実施例５】
【００４１】
１−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−３−（１−ピロリジル）プロパン−１−オン（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及びトリエチルアミン１．０ｍＬ及び３−ブロモプロピオニルクロリド０．６ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１００ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム１．６ｇ及びピロリジン０．６ｍＬと混合し、撹拌を９０℃で継続する。１７時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）により精製する。
収量：１．８８ｇ（理論値の６９．３％）
Ｍ．ｐ．：８０〜８５℃
Ｒｆ：０．４（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６-２．３５（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．４（ｓ），１４６．５（ｓ），１４４．９（ｓ），１３３．６（ｓ），１２８．８（ｄ），１２７．３（ｓ），１２６．０（ｄ），１１５．７（ｄ），１１２．８（ｓ），８８．３（ｄ），６１．６（ｄ），５６．２（ｑ），５４．２（２ｔ），５１．８（ｔ），５１．４（ｔ）４９．０（ｓ），４４．５（ｔ），３５．６（ｔ），３３．０（ｔ），２９．６（ｔ）２３．４（２ｔ）；
【実施例６】
【００４２】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１１−ベンジル−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ７）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び炭酸カリウム４．０ｇ及びベンジルブロミド０．７１ｍＬをアセトニトリル４０ｍＬ中で還流温度で撹拌する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶
媒を真空留去し、そして残渣を水６０ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製する。
収量：１．７６ｇの黄色の油（理論値の６９．８％）
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４６．９（ｓ），１４４．６（ｓ），１３９．７（ｓ）１３５．０（ｓ），１２９．５（ｄ），１２９．５（２ｄ），１２９．０（２ｄ），１２８．７（ｓ），１２７．７（ｄ），１２７．４（ｄ），１１６．３（ｄ），１１３．３（ｓ），８７．７（ｄ），６０．５（ｄ），５６．７（ｑ），５６．４（ｔ）５１．２（ｔ），４９．３（ｓ），３９．９（ｔ）３４．２（ｔ），３１．６（ｔ）；
【実施例７】
【００４３】
１−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（４−メチルピペラジニル）エタン−１−オン（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び炭酸カリウム３．９２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌し、懸濁液を氷浴を使用して０℃に冷却する。クロロアセチルクロリド０．４８ｍＬを滴下後、混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次にＮ−メチルピペラジン１．４ｍＬを添加する。還流下で４８時間後、混合物を放置冷却し、水１５０ｍＬを添加し、そして混合物を酢酸エチル３×４０ｍＬで震盪抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）により精製する。
収量：０．７ｇの白色発泡体（理論値の１７．９％）
Ｒｆ：０．４２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．９（ｓ），１４６．９（ｓ）１４４．９（ｓ）１３３．４（ｓ），１２９．１（ｄ），１２８．３（ｓ），１２６．６（ｄ），１１６．３（ｄ），１１３．４（ｓ），８８．８（ｄ），６２．０（ｄ），６１．４（ｔ）５６．６（ｑ），５５．４（２ｔ），５３．７（２ｔ），５２．０（ｓ），４９．５（ｔ），４６．６（ｑ），４５．２（ｔ），３５．９（ｔ），３０．１（ｔ）；
【実施例８】
【００４４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−１１−（３−（４−メチルピペラジン）−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、三塩酸（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１７Ｎ２）
段階１
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び１−ブロモ−３−クロロプロパン５．６ｍＬ及び炭酸カリウム３．９２ｇを８０℃で４．５時間アセトニトリル１０ｍＬ中で撹拌する。炭酸カリウム濾去後、水７０ｍＬを添加し、混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル各３０ｍＬで２回抽出する。水相を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン各５０ｍＬで２回震盪抽出する。溶媒を分離後、黄色がかった油１．１２ｇ（理論値の４６％）が残留する。生成物を即座に更に処理する。
段階２
Ｎ−（３−クロロプロピル）−（＋）−ブロモノルガランタミン（段階１）１．１ｇ、Ｎ−メチルピペラジン２．８５ｍＬ及び炭酸カリウム２．１ｇを９０℃で３時間アセトニトリル８ｍＬ中で撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、溶媒を濃縮する。生成される２．２７ｇを、溶離剤としてクロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１を使用してシリカゲル１７０ｇ上クロマトグラフィーにかける。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をエーテル１５ｍＬに溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液で０℃で酸性化する。濾過及びエーテル各５ｍＬによる２回の洗浄後、生成物を５０ｍｂａｒの真空乾燥機中で１６時間３０℃で乾燥する。
収量：４４０ｍｇの白色結晶（理論値の３２％）
Ｍ．ｐ．：２２０〜２３８℃
Ｒｆ：０．３７（クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｂ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１-３．８０（ｍ，１２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７２．７（ｓ），１４７．３（ｓ）１４６．３（ｓ）１３４．８（ｓ），１３２．１（ｄ），１３１．９（ｄ），１２５．７（ｄ），１１７．１（ｄ），１１５．０（ｓ），８７．４（ｄ），６５．７（２ｔ），６５．０（２ｔ），６０．１（ｄ），５３．２（ｑ），４９．９（ｄ），４８．２（ｄ），４３．７（ｓ），４２．８（ｑ），４１．１（ｄ），４１．０（ｄ），４０．９（ｄ），３１．４（ｔ）；
【実施例９】
【００４５】
メチル−４−（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１−イル）ガンマ−オキソ−ブチレート（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ７Ｎ３）
段階１：
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ、トリエチルアミン１．１８ｍＬ及び無水スクシニル０．６ｇを７５℃でテトラヒドロフラン７０ｍＬ中で激しく撹拌する。３０分後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空濾去し、残渣を２ＮのＨＣｌ１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。
収量：黄色がかった発泡体１．９１ｇ
段階２：
段階１で調製された発泡体１．９１ｇを硫酸ジメチル０．６ｍＬと混合したメタノール２０ｍＬに溶解し、室温（ＲＴ）で撹拌する。２４時間後反応混合物を水５０ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製する。
収量：０．５４ｇの無色の油（理論値の２４．３％）
Ｒｆ：０．３５（酢酸エチル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０９Ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７３．６（ｓ），１７０．７（ｓ），１４７．４（ｓ），１４４．７（ｓ），１３４．３（ｓ），１２９．６（ｄ），１２８．３（ｓ），１２７．２（ｄ），１１６．２（ｄ），１１１．９（ｓ），８７．４（ｄ），６０．２（ｄ），５６．８（ｑ），５２．０（ｑ），５１．２（ｔ），４９．３（ｓ），４６．２（ｔ）３９．９（ｔ），３７．０（ｔ），３１．２（ｔ），２８．７（ｔ）；
【実施例１０】
【００４６】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１１−（４−アミノプロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、メタンスルホネート（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ８Ｎ）
段階１：
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及び１−ブロモ−３−クロロプロパン７．２ｍＬ及び炭酸カリウム５．０ｇを室温でアセトニトリル１０ｍＬ中で撹拌する。１９時間後沈殿物を濾去し、濾液を水８０ｍＬ、２ＮのＨＣｌ２５ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。
収量：１．５ｇの無色の発泡体
段階２：
段階１で調製された発泡体１．５ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、ＮＨ４Ｃｌの１５ｇ及び２５％アンモニア溶液１５０ｍＬと混合し、室温で撹拌する。１８時間後、反応混合物を水４００ｍＬ及びクロロホルム７５ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×７５ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、メタンスルホン酸でｐＨ１に酸性化する。生成される沈殿物を分離し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空槽内で乾燥する。
収量：１．３ｇ（理論値の７１％）
Ｍ．ｐ．：６３〜６７℃
Ｒｆ：０．１５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝０：１８：２）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８８（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｂ，１Ｈ），４．４８（ｂ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１-２．３４（ｍ，４Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．３（ｓ）１４５．６（ｓ）１３３．６（ｓ），１３０．４（ｄ），１２６．５（ｓ），１２３．６（ｄ），１１２．９（ｄ），１１２．１（ｓ），８７．３（ｄ），７．９（２ｔ），６０．４（ｄ），５６．５（ｑ），４９．８（ｔ），４０．９（ｔ），４０．８（ｓ），３７．３（ｔ）３１．７（ｔ），２５．９（ｔ）；
【実施例１１】
【００４７】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾア
ゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ４ＮＳ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（＋）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及びメチルイソチオシアネート０．７ｇを還流温度でトルエン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：２．２ｇ（理論値の９３％）
Ｍ．ｐ．：９８〜１０２℃
Ｒｆ：０．７（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３８（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｔ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８２．０（ｓ），１４７．５（ｓ）１４４．７（ｓ）１３４．０（ｓ），１２９．４（ｄ），１２８．６（ｓ），１２７．６（ｄ），１１６．４（ｄ），１１３．２（ｓ），８７．３（ｄ），６０．２（ｄ），５６．８（ｑ），５７．１（ｔ），４９．１（ｓ），４８．４（ｔ）３６．７（ｔ），３３．７（ｑ），３１．２（ｔ）；
【実施例１２】
【００４８】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ６ＮＳ）
国際公開第９７／４００４９号パンフレットに従って調製された（−）−ブロモノルガランタミン２．０ｇ及びアリルイソチオシアネート０．６ｍＬを還流温度でテトラヒドロフラン６０ｍＬ中で撹拌する。９時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．１４ｇ（理論値の８３．５％）
Ｍ．ｐ．：１７５〜１７９℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．４１（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８１．３（ｓ），１４７．５（ｓ）１４４．８（ｓ），１３６．１（ｄ），１３４．０（ｓ），１２９．４（ｄ），１２８．２（ｓ），１２７．５（ｄ），１１６．３（ｄ），１１６．３（ｓ），１１３．１（ｄ），８７．３（ｄ），６０．２（ｄ），５６．８（ｑ），４９．０（ｔ），４８．８（ｓ），４１．０（ｔ）４０．９（ｔ），３６．７（ｔ），３１．１（ｔ）；
【実施例１３】
【００４９】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オー
ル（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第００／１７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン１ｇを２％ＨＣｌ８０ｍＬに溶解し、還流下で３時間撹拌する。反応混合物を室温に放置冷却し、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、クロロホルム各３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成される１．０６ｇを溶離剤、クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１を使用するシリカゲル８０ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する生成される画分を濃縮する。
収量：６９０ｍｇの白色粉末（理論値の６９％）
Ｍ．ｐ．：１５１〜１５５℃
Ｒｆ：０．２９（クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｂ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４７．６（ｓ），４３．８（ｓ），１３５．１（ｓ），１３４．２（ｓ），１３３．３（ｄ），１２７．３（ｄ），１２０．３（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．７（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），５３．８（ｔ），４９．０（ｓ），４７．５（ｔ）３９．７（ｔ），３２．９（ｔ）；
【実施例１４】
【００５０】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸メチルアミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ８ＮＯ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．３２ｇ及びイソプロピルイソシアネート０．９ｍＬを還流温度でトルエン１５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．４９ｇ（理論値の４９．１％）
Ｍ．ｐ．：１８２〜１８６℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｂ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，（１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５７．０（ｓ），１４８．３（ｓ）１４４．８（ｓ）１３２．９（ｄ），１３２．８（ｓ），１２９．４（ｄ），１２６．４（ｄ），１２０．０（ｄ），１１１．３（ｄ），８８．８（ｄ），６３．３（ｄ），５６．３（ｑ），５１．８（ｔ），４８．８（ｓ），４６．０（ｔ），４２．９（ｄ），３７．７（ｔ），３２．６（ｔ），２３．９（ｑ），２３．６（ｑ）；
【実施例１５】
【００５１】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３
ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）１．５５ｇ、炭酸カリウム２．３５ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸１．１１ｇを還流温度でアセトニトリル３０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液で塩基性にし、３×４０ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：０．５１ｇの白色発泡体（理論値の２３．３％）
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｂ，１Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），１．７２（ｔ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．７（ｓ）１４３．９（ｓ）１３３．０（ｓ），１３１．８（ｄ），１２９．４（ｄ），１２６．４（ｄ），１２１．５（ｄ），１１０．９（ｄ），８８．４（ｄ），６６．８（２ｔ），６３．０（ｄ），５７．７（ｄ），５７．１（ｑ），５５．８（ｔ），５４．１（２ｔ），５２．１（ｓ），４８．３（ｔ），４７．９（ｔ），３３．５（ｔ），３２．４（ｔ）；
【実施例１６】
【００５２】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（２−ピリミジニル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ３Ｎ２）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、ＮａＨＣＯ３２．４５ｇ及び２−クロロピリミジン０．８８ｇを還流温度でエタノ−ル１２０ｍＬ中で撹拌する。４４時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水ｌ２０ｍＬ及び酢酸エチル２００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．２４ｇ（理論値の４８．２％）
Ｍ．ｐ．：２２３〜２２６℃
Ｒｆ：０．６５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ），１．６５（ｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６１．１（ｓ），１５８．８（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．１（ｓ）１３３．６（ｓ），１３３．５（２ｄ），１３０．６（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．１（ｄ），１１１．９（ｄ），１１０．７（ｄ），８８．４（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），４８．８（ｔ），４５．５（ｓ），４１．０（ｔ），３６．５（ｔ），３２．８（ｔ）；
【実施例１７】
【００５３】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（２−メチル−プロプ−２−エニル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ７）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム２．０２ｇ、ヨウ化カリウム１．２７ｇ及び３−クロロ−２−メチル−１−プロペン０．８５ｍＬを還流温度でアセトン８０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．８ｇの樹脂様油（理論値の７５．１％）
Ｒｆ：０．６５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，１Ｈ），１．９３（ｂ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．７（ｓ）１４３．９（ｓ）１３３．０（ｓ），１３１．８（ｄ），１２９．４（ｄ），１２６．４（ｄ），１２１．５（ｄ），１１０．９（ｄ），８８．４（ｄ），６６．８（２ｔ），６３．０（ｄ），５７．７（ｄ），５７．１（ｑ），５５．８（ｔ），５４．１（２ｔ），５２．１（ｓ），４８．３（ｔ），４７．９（ｔ），３３．５（ｔ），３２．４（ｔ）；
【実施例１８】
【００５４】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−プロパルギル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ３）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．６ｇ、炭酸カリウム６．１ｇ、ヨウ化カリウム３．６４ｇ及び３−ブロモ−２−プロピン１．４７ｍＬを還流温度でアセトニトリル１５０ｍＬ中で撹拌する。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ３００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬのメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：０．８ｇ（理論値の２６．１％）
Ｍ．ｐ．：１５７〜１６０℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｂ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．７（ｓ）１４３．９（ｓ）１３２．９（ｓ），１３１．９（ｄ），１２８．５（ｓ），１２６．４（ｄ），１２１．６（ｄ），１１１．０（ｄ），８８．４（ｄ），７９．５（ｓ），７２．９（ｔ），６３．０（ｄ），５８
．０（ｔ），５５．９（ｑ），５１．７（ｔ），４８．０（ｔ），４３．９（ｓ），３４．９（ｔ），３２．３（ｔ）；
【実施例１９】
【００５５】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベンゾイル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ５Ｏ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム３．０ｇ及びベンゾイルクロリド０．９ｍＬを還流温度でアセトニトリル５０ｍＬ中で撹拌する。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２×４０ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び１×２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液（生理食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を２−ブタノンから結晶化する。
収量：１．５ｇ（理論値の５４％）
Ｍ．ｐ．：１９８〜１９９℃
Ｒｆ：０．４（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．６１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｂ，１Ｈ），４．６１（ｂ，２Ｈ），４．２８（ｂ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７０．２（ｓ）１４７．１（ｓ）１４３．５（ｓ），１３６．６（ｓ），１３２．９（ｓ），１３２．７（ｄ），１２８．７（ｓ），１２８．０（ｄ），１２６．２（ｄ），１２６．０（ｄ），１２５．８（ｄ），１２５．５（ｄ），１２０．８（ｄ），１１９．３（ｄ），１１１．３（ｄ），８７．４（ｄ），６１．１（ｄ），５５．４（ｑ），５３．１（ｔ），４８．１（ｓ），４７．３（ｔ），４３．１（ｔ），３１．８（ｔ）；
【実施例２０】
【００５６】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−チオ炭酸アリルアミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ５Ｏ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）１．５ｇ及びアリルイソチオシアネート０．６ｍＬを還流温度でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製する。
収量：１．９ｇの白色発泡体（理論値の９２％）
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｔ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ）；
ＡＴＰ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１８１．６（ｓ），１４８．７（ｓ）１４５．３（ｓ）１３４．２（ｄ），１３２．８（ｄ），１２６．８（ｓ），１２６．４（ｄ），１１２０．３（ｄ），１１７．２（ｓ），１１１．５（ｄ），８８．７（ｄ），６３．４（ｄ），５６．４（ｑ），５４．０（ｔ），５１．４（ｓ），４８．９（ｔ），４８．７（ｔ），３６．７（ｔ），３２．４（ｔ）；
【実施例２１】
【００５７】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ２ＮＯ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．２ｇ及びシアン化ナトリウム１．０５ｇを室温で水１１２ｍＬ中で撹拌し、２ＮのＨＣｌ１６ｍＬと分割して混合する。２４時間後、沈殿物を濾去し、２×２ｍＬの水で洗浄し、５０℃で１８時間、真空乾燥機中で乾燥する。
収量：０．５６ｇ（理論値の２２％）
Ｍ．ｐ．：１６８〜１７３℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｔ，（１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．６（ｓ）１４３．８（ｓ）１３５．１（ｓ），１３４．２（ｓ），１３３．３（ｄ），１２７．２（ｄ），１２０．３（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．７（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），５３．８（ｔ），４９．０（ｓ），４７．４（ｔ），４１．１（ｔ），３２．９（ｔ）；
【実施例２２】
【００５８】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ９）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム２．０２ｇ及び３，３−ジメチルアリルブロミド１．０ｍＬを還流温度でアセトニトリル８０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物室温に冷却し、溶媒真空留去し、そして残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。
分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾去し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：１．９３ｇ（理論値の７７％）
Ｍ．ｐ．：３６〜４８℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄｔ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．１（ｓ），１４４．０（ｓ）１３４．４（ｓ），１３３．５（ｄ），１３０．６（ｓ），１２６．７（ｄ），１２３．２（ｄ），１２１．１（ｄ），１１２．１（ｄ），８８．７（ｄ），６２．２（ｄ），５７．８（ｓ），５６．３（ｑ），５１．８（ｔ），５０．４（ｓ），４８．６（ｔ），４１．０（ｔ），４０．０（ｔ），３９．７（ｔ）２６．６（ｑ），１８．８（ｑ）；
【実施例２３】
【００５９】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−１−ブロモ−１１−（４−ブロムベンジル）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ４Ｂｒ）
（−）−エピノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム６．０ｇ及び４−ブロモベンジルブロミド１．９２ｇを室温でテトラヒドロフラン４０ｍＬ中で撹拌する。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾取し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．８１ｇ（理論値の５６％）
Ｍ．ｐ．：７７〜１００℃
Ｒｆ：０．３（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｔ，１Ｈ），１．４８（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．３（ｓ），１４４．２（ｓ），１３９．６（ｓ）１３４．２（ｓ），１３３．６（ｄ），１３１．９（２ｄ），１３１．６（２ｄ），１３０．２（ｓ），１２６．６（ｄ），１２１．８（ｄ），１２０．６（ｓ），１１２．２（ｄ），８８．６（ｄ），６２．２（ｄ），５７．６（ｔ），５５．３（ｑ），５１．６（ｔ），４８．７（ｓ），４１．０（ｔ），３４．０（ｔ），３３．０（ｔ）；
【実施例２４】
【００６０】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（＋）−ノルガランタミン１０ｇを沸点で還流冷却下で、ＨＣｌの２％溶液４００ｍＬ中で撹拌する。３時間後、反応混合物を冷却し、ｃｃアンモニア溶液で塩基性にし、沈殿物を分離する。
収量：７．６ｇ（理論値の７６％）
Ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｂ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，１Ｈ），１．５９（ｄｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４７．５（ｓ）１４４．２（ｓ）１３３．５（ｓ），１３３．４（ｓ），１３２．５（ｄ），１２６．９（ｄ），１２０．５（ｄ），１１１．２（ｄ），８８．９（ｄ），６３．０（ｄ），５６．３（ｑ），５４．１（ｔ），４９．０（ｓ），４７．６（ｔ），４１．４（ｔ），３２．７（ｔ）；
【実施例２５】
【００６１】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボキサミド（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ２ＮＯ）
（＋）−エピノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．２ｇを２回蒸留水１１２ｍＬ中に溶解し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ＮａＯＣＮ１．０５ｇを添加し、再度２ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、生成される沈殿物を濾取し、５０ｍｂａｒ、６０℃の真空槽内で２０時間乾燥する。得られる粗生成物２．２ｇを還流下加熱しながらＭｅＯＨ１５ｍＬに溶解し、氷浴上で１時間撹拌し、濾取する。
収量：１．１ｇの白色結晶（理論値の４３．２％）
Ｍ．ｐ．：２０８〜２１４℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），５．６９（ｄ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５８．３（ｓ），１４７．８（ｓ），１４４．２（ｓ）１３３．６（ｄ），１３３．５（ｓ），１３１．１（ｓ），１２６．８（ｄ），１２１．３（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．５（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），４８．７（ｔ），４５．５（ｓ），４１．０（ｔ），３７．９（ｔ），３２．８（ｔ）；
【実施例２６】
【００６２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−エチル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ５）
（＋）−エピノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）１．３５ｇ、炭酸カリウム２．０ｇ及びエチルブロミド０．８ｍＬをテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で還流温度で撹拌する。７０時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水５０ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：．４５：０．５）により精製する。
収量：１．０ｇ（理論値の６７．２％）
Ｍ．ｐ．：１３５〜１３６℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｂ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｔ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．２（ｓ）１４４．０（ｓ）１３４．１（ｓ），１３３．５（ｄ），１３０．３（ｓ），１２６．７（ｄ），１２１．８（ｄ），１１２．１（ｄ），８８．６（ｄ），６２．２（ｄ），５６．９（ｄ），５６．３（ｑ），５１．７（ｔ），４８．７（ｓ），４５．５（ｔ），３３．７（ｔ），３３．０（ｔ），１３．５（ｑ）；
【実施例２７】
【００６３】
メチル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−Ｎ１１−シアノ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボキシイミドチオエート（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ５）
（＋）−エピノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｈ）２．５ｇ及びジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート１．０５ｇをエタノ−ル８０ｍＬ及びジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で還流温度で撹拌する。２１時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：０．７２ｇ（理論値の２０．５％）
Ｍ．ｐ．：７８〜７９℃
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４８．０（ｓ），１４４．９（ｓ）１３４．１（ｄ），１３３．０（ｓ），１２７．３（ｓ），１２６．３（ｄ），１２１．７（ｄ），１１５．５（ｓ），１１５．０（ｓ），１１２．３（ｄ），８８．２（ｄ），６２．０（ｄ），５６．４（ｑ），４８．４（ｔ），４１．０（ｓ），４０．９（ｔ），４０．８（ｔ），３２．７（ｔ），１６．６（ｑ）；
【実施例２８】
【００６４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−アミン、二塩酸
Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４，１１１１，１９７６に従って調製された（＋）−ガランタミン３．０ｇ及びトリフェニルホスフィン３．３ｇ及びヒドロアゾ酸１８ｍＬ（ベンゼン中１．０６モル／Ｌ）をテトラヒドロフラン２２５ｍＬ中に溶解し、室温でアゾジカルボン酸ジエチルエステル（トルエン中４０％）７．０ｍＬと混合し、激しく撹拌する。２０時間後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ１５０ｍＬと混合し、１時間激しく撹拌し、有機相を分離し、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。水相のｐＨをアンモニア溶液で１２に調整し、曇った懸濁物を３×８０ｍＬのメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）により精製する。生成される油をイソプロパノールに溶解し、塩酸塩がエーテル性ＨＣｌとして沈殿する。
収量：１．５４ｇ（理論値の４１％）
Ｍ．ｐ．：２３５〜２５０℃
Ｒｆ：０．４５遊離塩基（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｔ，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，１Ｈ），１．６７（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．９（ｓ）１４４．３（ｓ）１３２．８（ｓ），１２９．８（ｓ），１２９．３（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．１（ｄ），１１１．５（ｄ），８７．９（ｄ），６０．８（ｄ），５６．３（ｑ），５４．４（ｔ），５３．８（ｑ），４８．６（ｓ），４２．５（ｄ），３４．７（ｔ），２９．１（ｔ）；
【実施例２９】
【００６５】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−１１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅ
ｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ７Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（＋）−ノルガランタミン１．３ｇ及び炭酸カリウム２．６及び３−ブロモ−１−プロパノール０．６５ｍＬを還流温度でアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水９０ｍＬと混合し、クロロホルム４０ｍＬ中で撹拌する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：０．８６ｇの樹脂状油（理論値の５４．５％）
Ｒｆ：０．４５遊離塩基（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．２（ｓ）１４４．７（ｓ）１３３．５（ｓ），１２８．７（ｓ），１２８．２（ｄ），１２７．０（ｄ），１２２．７（ｄ），１１１．６（ｄ），８９．１（ｄ），６４．８（ｔ），６２．４（ｄ），５７．８（ｄ），５６．３（ｑ），５２．４（ｔ），５２．１（ｔ），４８．７（ｓ），３３．３（ｔ），３０．３（ｔ），２７．９（ｔ）；
【実施例３０】
【００６６】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−カルボチオアミド（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝ＣＨ２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（＋）−ノルガランタミン２．２ｇを２回蒸留水１１２ｍＬ中に溶解し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ＮａＯＣＮ１．０５ｇを添加し、２ＮのＨＣｌで再度ｐＨを３に調整する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃アンモニア溶液で塩基性にし、ジクロロメタン各４０ｍＬで３回震盪により抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成される２．５ｇを溶離剤クロロホルム：メタノール＝９５：５を使用するシリカゲル１７０ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、精製画分を濃縮する。
収量：１．０８ｇの白色結晶（理論値の４２．４％）
Ｍ．ｐ．：１０１〜１１４℃
Ｒｆ：０．２９（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｂ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５８．３（ｓ），１４７．６（ｓ），１４４．２（ｓ）１３３．１（ｄ），１３１．１（ｓ），１２９．０（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．１（ｄ），１１１．９（ｄ），８７．３（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５１．０（ｔ），４８．６（ｓ），４５．５（ｔ），３８．１（ｔ），３１．６（ｔ）；
【実施例３１】
【００６７】
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベンゾイル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール
段階１
Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４，１１１１，１９７６に従って調製された（＋）−ガランタミン６．０ｇの溶液（４２ｍＬの氷酢酸中）を硝酸１２．７ｍＬ及び氷酢酸２１ｍＬの混合物と０〜５℃で混合する。１５分後、反応混合物を水１００ｍＬに滴下し、アンモニア溶液によりｐＨを１２に調整し、混合物をクロロホルム１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を３×５０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：１．４７ｇの褐色油（理論値の１９．４％）
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
段階２
段階１で得た生成物１．４７ｇ、亜鉛粉末２．９４ｇ及びＣａＣｌ２１．４７ｇを還流温度でエタノ−ル４４ｍＬ及び水２２ｍＬ中に混合する。３時間後、生成される沈殿物を濾取し、溶媒を留去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）により精製する。
収量：０．３６ｇ（理論値の４３．３％）
Ｍ．ｐ．：１６６〜１６７℃
Ｒｆ：０．３（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），４．３３（ｂ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．８９（ｔ，１Ｈ），１５５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５８．３（ｓ），１４７．６（ｓ），１４４．２（ｓ）１３３．１（ｄ），１３１．１（ｓ），１２９．０（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．１（ｄ），１１１．９（ｄ），８７．３（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５１．０（ｔ），４８．６（ｓ），４５．５（ｔ），３８．１（ｔ），３１．６（ｔ）；
【実施例３２】
【００６８】
２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）−１−メチル−１−（３−フェノキシフェニル）エタン塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１５Ｈ１５Ｏ）
段階１
（＋／−）−２−［３−フェノキシフェニル］−１−プロパン酸３．６３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬ中に溶解し、リチウムアルミニウム水素化物７００ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次に水５０ｍＬを注意して滴下し、混合物を１時間撹拌し、濾過する。透明な濾液を酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。
収量：２．４ｇの無色の油（理論値の７０％）
Ｒｆ：０．３６（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）
段階２
トリフェニルホスフィン３．１５ｇをテトラヒドロフラン９０ｍＬに溶解し、臭素０．６ｍＬを滴下し、そして固形状態の段階１からの（＋／−）−２−［３−フェノキシフェニル］−１−プロパノール２．４ｇを生成される懸濁物に添加する。３０分後、水１００ｍＬを添加し、混合物を酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、透明な濾液を短いシリカゲルのカラムをとおして吸引する。溶媒を蒸発除去後、無色の油２．７ｇ（理論値の８８％）を得る。生成される（＋／−）−２−［３−フェノキシフェニル］−１−ブロモプロパンを次の段階に即座に使用した。段階３
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ４．５６ｇ及び３−（１−ブロモ−２−プロピル）ジフェニルエーテル４ｇ及び炭酸カリウム９．９７ｇを８５℃でアセトニトリル５３ｍＬ中で４０時間撹拌する。懸濁物を水１０ｍＬ中に注入し、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、それを濾過し、濃縮し、生成される４．５ｇを酢酸エチルを使用するシリカゲル４００ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分から溶媒を除去し、それらをジエチルエーテル５０ｍＬ中に取り込み、塩酸塩がエーテル性ＨＣｌにより沈殿させる。
収量：１．５ｇ（理論値の１９％）
Ｍ．ｐ．：１０９〜１１５℃
Ｒｆ：０．６７（酢酸エチル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５７．３（ｓ），１５７．２（ｓ），１５７．０（ｓ），１４８．３（ｓ），１４８．２（ｓ），１４５．８（ｓ）１４４．０（ｓ）１３３．２（ｓ），１３３．１（ｓ），１２９．９（ｓ），１２９．６（ｄ），１２９．５（ｄ），１２９．４（ｄ），１２７．５（ｄ），１２７．４（ｄ），１２７．０（ｄ），１２３．０（ｄ），１２２．９（ｄ），１２２．２（ｄ），１２２．１（ｄ），１２１．９（ｄ），１２１．８（ｄ），１１８．７（ｄ），１１８．６（ｄ），１１１．０（ｄ），８８．７（ｄ），６２．１（ｄ），５８．０（ｔ），５７．０（ｔ），５５．９（ｑ），５２．３（ｔ），５１．２（ｔ），４８．５（ｓ），４８．４（ｓ），３７．９（ｄ），３７．７（ｄ），３２．８（ｔ），３２．５（ｔ），２９．９（ｔ），２０．０（ｑ），１９．５（ｑ）；
【実施例３３】
【００６９】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベンゾイル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ５Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇを僅かな加熱を伴ってアセトニトリル５０ｍＬ中に溶解し、次に０〜１０℃に冷却する。反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びベンゾイルクロリド０．９ｍＬと混合し、室温で撹拌を継続する。１時間後、溶媒を真空留去し、残渣を水５０ｍＬ及び酢酸エチル２０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２×２０ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び１×２０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を２−ブタノン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化する。
収量：１．７６ｇ（理論値の６３．７％）
Ｍ．ｐ．：１５２〜１５４℃
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９５：４．５：０．５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．０（ｓ）１４７．８（ｓ）１４４．５（ｓ），１３７．５（ｓ），１３３．３（ｓ），１３０．１（ｄ），１２９．７（ｓ），１２９．４
（ｄ），１２９．３（ｄ），１２９．０（ｄ），１２７．７（ｄ）．１２７．５（ｄ），１２１．６（ｄ），１２０．３（ｄ），１１２．３（ｄ），８７．３（ｄ），６０．５（ｄ），５６．４（ｑ），５４．２（ｔ），４８．５（ｓ），４４．０（ｔ），３７．４（ｔ），３１．４（ｔ）；
【実施例３４】
【００７０】
２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）アセトアミド（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ４ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ３．０ｇ及び炭酸カリウム３．０ｇ及び２−ブロモアセトアミド１．４ｇを還流下でアセトニトリル５０ｍＬ中で撹拌する。３時間後、生成される沈殿物を温濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をエタノ−ルから再結晶する。
収量：１．７４ｇ（理論値の５４．４％）
Ｍ．ｐ．：１０７〜１１３℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．１８（ｄ，２Ｈ，ＮＨ２），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｂ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｂ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｄ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７３．２（ｓ），１４７．１（ｓ），１４４．３（ｓ）１３３．６（ｓ），１３０．２（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．７（ｄ），１２１．９（ｄ），１１２．１（ｄ），８７．６（ｄ），６０．８（ｄ），５８．５（ｔ），５６．４（ｑ），５６．３（ｔ），５２．６（ｓ），４８．６（ｔ），３５．１（ｔ），３１．７（ｔ）；
【実施例３５】
【００７１】
３−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オン、塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ６．０ｇ及び４−メチルプロピオフェノン３．３ｇ、１，３−ジオキソラン６．０ｍＬ及び２ＮのＨＣｌ０．２ｍＬを還流下で加熱する。３時間後、溶媒を留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。水相のｐＨをアンモニア溶液で９に調整する。有機相を分離後、水相を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１×２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液（生理食塩水）及び１×２０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜８：２）により精製する。生成される物質を酢酸エチル中に取り、塩酸塩をエーテル性ＨＣｌにより沈殿させる。
収量：４．４ｇ（理論値の４８％）
Ｍ．ｐ．：１４３〜１５１℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．
０３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２０３．４（ｓ），１４５．９（ｓ），１４４．２（ｓ）１４３．８（ｓ），１３４．４（ｓ），１３３．３（ｓ），１２９．７（ｓ），１２９．３（ｄ），１２９．２（ｄ），１２８．４（ｄ），１２８．３（ｄ），１２７．６（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．０（ｄ），１１１．１（ｄ），８８．７（ｄ），６２．１（ｄ），５７．８（ｔ），５５．９（ｑ），５４．１（ｔ），５２．２（ｔ），４８．５（ｓ），３９．１（ｄ），３２．９（ｔ），２９．９（ｔ），２１．６（ｑ），１６．５（ｑ）；
【実施例３６】
【００７２】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（１−ピペリジル）エタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ及びトリエチルアミン１．８６ｍＬ及びクロロアセチルクロリド０．６ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びピペリジン０．９３ｍＬと混合し、９０℃で撹拌を継続する。４８時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。
収量：２．０６ｇの樹脂状油（理論値の４７．１％）
Ｒｆ：０．３（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９６．５（ｓ），１４６．８（ｓ），１４４．６（ｓ），１３２．５（ｓ），１２８．７（ｓ），１２８．０（ｓ），２８．２（ｄ），１２６．５（ｄ），１２２．０（ｄ），１１１．３（ｄ），８８．４（ｄ），６２．３（ｔ），６１．８（ｄ），５５．９（ｄ），５５．８（ｑ），５５．６（ｔ），５２．２（ｓ），４５．０（ｔ），３８．６（ｔ），３５．７（ｔ），２９．９（ｔ），２５．８（ｔ），２３．９（ｔ）；
【実施例３７】
【００７３】
［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３−メトキシ−１１−（２−ピリミジニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びＮａＨＣＯ３２．４５ｇ及び２−クロロピリミジン０．８８ｍＬを沸点でエタノ−ル１２０ｍＬ中で撹拌する。４４時間後、溶媒を留去し、残渣を水１２０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．２６ｇ（理論値の４９％）
Ｍ．ｐ．：２３２〜２３５℃
Ｒｆ：０．７（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｂ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｔ，１Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６１．２（ｓ），１５８．７（ｄ），１４７．６（ｓ），１４４．１（ｓ）１３３．３（ｓ），１３０．６（ｓ），１２９．０（２ｄ），１２８．０（ｄ），１２１．９（ｄ），１１２．０（ｄ），１１０．７（ｄ），８７．２（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５１．３（ｔ），４８．７（ｓ），４５．５（ｔ），３６．６（ｔ），３１．５（ｔ）；
【実施例３８】
【００７４】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−３−（１−ピロリジル）プロパン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びトリエチルアミン０．８６ｍＬ及び３−ブロモプロピオニルクロリド０．７６ｍＬを室温でアセトン１３０ｍＬ中で撹拌する。６０分後、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ溶液１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性の母液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。油状残渣をアセトニトリル５０ｍＬに取り、ピロリジン５ｍＬと混合し、沸点で撹拌する。８時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空下除去し、残渣を２５％アンモニア溶液３０ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）により精製する。
収量：１．４ｇ（理論値の４８．０％）
Ｍ．ｐ．：５６〜６３℃
Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．８１（ｂ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．３（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．６（ｓ）１３３．０（ｓ），１２９．７（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．７（ｄ），１２１．５（ｄ），１１２．１（ｄ），８７．４（ｄ），６０．６（ｄ），５６．４（ｑ），５２．３（２ｔ），４８．６（ｓ），４６．５（ｔ），４４．５（ｔ），３９．２（ｔ），３７．２（ｔ），３２．８（ｔ），３１．５（ｔ），２３．９（２ｔ）；
【実施例３９】
【００７５】
（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１−イル）−ガンマ−オキソ酪酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ５Ｏ３）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びトリエチルアミン１．５３ｍＬ及び無水琥珀酸０．７６ｇを沸点でテトラヒドロフラン７０ｍＬ中で撹拌する。１時間後、溶媒を留去し、残渣を１ＮのＨＣｌ１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。
収量：１．４ｇ（理論値の５１．２８％）
Ｍ．ｐ．：１５６〜１５８℃
Ｒｆ：０．７（酢酸エチル：ギ酸＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂ，１Ｈ，ＯＨ），６．８１（ｂ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７４．８（ｓ），１７１．２（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．６（ｓ）１３３．０（ｓ），１２９．５（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．７（ｄ），１２１．４（ｄ），１１２．１（ｄ），８７．３（ｄ），６０．６（ｄ），５６．３（ｑ），５１．９（ｔ），４８．６（ｓ），４６．４（ｔ），３９．７（ｔ），３１．５（ｔ），２９．８（ｔ），２８．５（ｔ）；
【実施例４０】
【００７６】
１−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）−２−［２−（２，６−ジクロロアニリノ）］フェニルエタン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
段階１
ドイツ特許第２００７７００号明細書に従って調製されたｏ−（２，６）−ジクロロアニリノ）フェネチルアルコール６．７５ｇを室温でトリフェニルホスフィン７．１２ｇ及び臭素１．３６ｍＬの懸濁物（１００ｍＬのテトラヒドロフラン中）に分割して添加する。半時間後、水１００ｍＬを添加し、混合物を酢酸エチル各２５ｍＬで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４０ｍＬに濃縮する。ｎ−ヘキサン１００ｍＬを添加し、半時間氷浴上で撹拌後、沈殿したトリフェニルホスフィン酸化物を濾去する。透明な濾液を短いシリカゲルカラムをとおして濾過し、溶媒を留去する。黄色がかった油８．２ｇが残り、更なる精製なしに次の段階に直接使用した。
段階２
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ２．１６ｇ、（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２−ブロモエチル）フェニルアミン２．７ｇ及び炭酸カリウム４．７２ｇを室温で２４時間アセトニトリル２５ｍＬ中で撹拌する。次に懸濁物を水１００ｍＬ中に注入し、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後の濾過後、溶媒を留去する。生成される４ｇを酢酸エチルを使用してシリカゲル２００ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を蒸発濃縮する。エーテル性ＨＣｌを含むジエチルエーテル１５ｍＬ中の０℃における残りの８００ｍｇの塩酸塩の沈殿により８３０ｍｇを生成し、それをエタノ−ル３０ｍＬから再結晶した。
収量：７００ｍｇの白色結晶（理論値の１６％）
Ｍ．ｐ．：１６３〜１６５℃
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），
６．１０（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，１Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｂ，１Ｈ，ＯＨ），２．１３（ｔｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４５．８（ｓ），１４４．２（ｓ），１４２．８（ｓ），１３７．９（ｓ），１３３．２（ｓ），１３９．５（ｓ），１３０．５（ｄ），１３０．３（ｓ），１２８．８（ｄ），１２８．５（ｓ），２７．７（ｄ），１２６．８（ｄ），１２６．７（ｄ），１２４．１（ｄ），１２２．３（ｄ），１２０．９（ｄ），１１６．３（ｄ）；１１０．９（ｄ），８８．７（ｄ），６２．０（ｔ），５７．３（ｔ），５５．７（ｑ），５２．５（ｔ），５２．０（ｔ），４８．４（ｓ），３２．５（ｔ），３０．７（ｔ），２９．９（ｔ）；
【実施例４１】
【００７７】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（４−ブロモ−ベンゾイル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ及び４−ブロモ安息香酸クロリド１．６５ｇを沸点でアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。３時間後、溶媒を留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。、生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。収量：３．３ｇ（理論値の９９％）
Ｍ．ｐ．：９８〜１１２℃
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｔｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｂ，１Ｈ），４．６８（ｂ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｂ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．９（ｓ），１４７．２（ｓ），１４５．０（ｓ），１３５．５（ｓ），１３３．１（ｓ），１３１．８（２ｄ），１２８．９（２ｄ），１８２．５（ｄ），１２８．４（ｓ），１２６．８（ｄ），１２４．３（ｓ），１２１．０（ｄ），１１２．０（ｄ），８８．８（ｄ），６２．２（ｔ），５６．３（ｑ），５４．９（ｔ），４８．７（ｓ），４４．５（ｔ），３６．６（ｔ），３０．２（ｔ）；
【実施例４２】
【００７８】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ１１Ｈ１３Ｏ）
塩化シアヌル１．３２ｇの溶液（３２ｍＬのアセトン中）を氷水７０ｍＬ中に注入し、０℃で国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇと混合する。反応混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液４．０ｍＬと混合し、沸点で撹拌する。４０時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル６０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：１．５８ｇ（理論値の５１％）
Ｍ．ｐ．２４５〜１４９℃
Ｒｆ：０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．７９（ｂ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．１０（ｂ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７０．０（ｓ），１６９．９（ｓ），１６４．３（ｓ），１４７．９（ｓ），１４４．７（ｓ）１３２．９（ｓ），１２９．４（ｄ），１２７．６（ｄ），１２７．５（ｓ），１２１．８（ｄ），１１２．２（ｄ），８７．０（ｄ），６０．４（ｄ），５６．４（ｑ），５２．１（ｔ），４８．５（ｓ），４６．６（ｔ），４０．０（ｔ），３１．４（ｔ）；
【実施例４３】
【００７９】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１１−（４−ブロムベンジル）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ６Ｂｒ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ、炭酸カリウム３．０ｇ及び４−ブロモベンジルブロミド２．５ｇを室温でアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。２４時間後、溶媒を真空下除去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製する。
収量：３．０ｇ（理論値の７０．２％）
Ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃
Ｒｆ：０．８（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｂ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．６５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．３（ｓ），１４４．５（ｓ），１３８．４（ｓ），１３３．７（ｓ），１３１．８（２ｄ），１３１．０（２ｄ），１２９．８（ｓ），１２８．１（ｄ），１２７．２（ｄ），１２２．５（ｄ），１２１．２（ｓ），１１１．６（ｄ），８９．２（ｄ），６２．５（ｔ），５７．７（ｔ），５６．３（ｑ），５６．０（ｔ），５２．２（ｔ），４８．９（ｓ），３３．９（ｔ），３０．４（ｔ）；
【実施例４４】
【００８０】
エチル−２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）アセテート（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ４Ｈ７Ｏ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル１．０ｍＬを室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、沈殿物を濾去し、濾液を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮
する。生成物をカラムクロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製する。
収量：１．４６ｇ（理論値の５５．５％）
Ｍ．ｐ．７５〜７８℃
Ｒｆ：０．８（酢酸エチル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，１Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．４（ｓ），１４７．１（ｓ），１４４．２（ｓ），１３３．６（ｓ），１３０．１（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．７（ｄ），１１２．２（ｄ），８７．７（ｄ），６０．７（ｄ），６０．６（ｔ），５８．０（ｔ），５６．３（ｑ），５４．６（ｔ），５２．５（ｔ），４８．６（ｓ），３５．１（ｔ），３１．９（ｔ），１５．０（ｑ）；
【実施例４５】
【００８１】
２−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）酢酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ３Ｏ２）
段階１
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム４．０ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル１．０ｍＬを室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中で撹拌する。１６時間後、沈殿物を分離し、溶媒を真空下除去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水性母液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。発泡体様物質２．８ｇを得る。
段階２
段階１で得た生成物１．６ｇをエタノ−ル２４ｍＬに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液３．２ｍＬと混合し、室温で撹拌する。３０分後、透明な溶液をＩＲＡ−１２０イオン交換体４．８ｇと混合し、更に１０分間撹拌する。イオン交換体を濾去し、濾液を真空下濃縮し、残渣をメタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物から再結晶する。
収量：０．８ｇの白色粉末
Ｍ．ｐ．１４４〜１６１℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝６：４）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，１Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１７１．４（ｓ），１４７．１（ｓ），１４４．２（ｓ），１３３．６（ｓ），１３０．１（ｓ），１２９．２（ｄ），１２７．８（ｄ），１２１．７（ｄ），１１２．２（ｄ），８７．７（ｄ），６０．７（ｄ），６０．６（ｔ），５８．０（ｔ），５６．３（ｑ），５４．６（ｔ），５２．５（ｔ），４８．６（ｓ），３５．１（ｔ），３１．９（ｔ），１５．０（ｑ）；
【実施例４６】
【００８２】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−（２−メチル−プロプ−２−エニル）−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ３Ｏ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、炭酸カリウム２．０２ｇ、ヨウ化カリウム１．２７ｇ及び３−クロロ−２−メチル−１−プロペン０．８５ｍＬを還流温度でアセトン８０ｍＬ中で撹拌する。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル５０ｍＬと混合する。分離後有機相を廃棄する。水相を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。生成される油をエタノ−ルに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより塩酸塩が沈殿する。
収量：２．３８ｇ（理論値の９９％）
Ｍ．ｐ．２３３〜２３４℃
Ｒｆ：０．８（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝８９：１０：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．９５（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．４（ｓ），１４５．８（ｓ），１３６．５（ｓ），１３４．１（ｓ），１３０．９（ｄ），１２６．３（ｄ），１２３．５（ｄ），１２２．６（ｓ），１１２．８（ｄ），８７．４（ｄ），６７．９（ｔ），６４．２（ｔ），５７．７（ｄ），５６．６（ｔ），５６．４（ｑ），５０．５（ｔ），４７．６（ｓ），３１．９（ｔ），２６．０（ｔ），２２．２（ｑ）；
【実施例４７】
【００８３】
エチル−３−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）プロパノエート、塩酸（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ９Ｏ２）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン０．５５ｇを還流温度でエチルアクリレート０．３ｍＬ（２０ｍＬの無水エタノ−ル中）とともに撹拌する。７２時間後、溶媒を留去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製する。生成される油をクロロホルムに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより塩酸塩が沈殿する。
収量：０．５ｇ（理論値の６０．６％）
Ｒｆ：０．６（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．９５（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４７．４（ｓ），１４５．８（ｓ），１３６．５（ｓ），１３４．１（ｓ），１３０．９（ｄ），１２６．３（ｄ），１２３．５（ｄ），１２２．６（ｓ），１１２．８（ｄ），８７．４（ｄ），６７．９（ｔ），６４．２（ｔ），５７．７（ｄ），５６．６（ｔ），５６．４（ｑ），５０．５（ｔ），４７．６（ｓ），３１．９（ｔ），２６．０（ｔ），２２．２（ｑ）；
【実施例４８】
【００８４】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（４−モルホリニル）エタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ８Ｈ１４Ｎ３Ｏ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ，トリエチルアミン１．８６ｍＬ及びクロロアセチルクロリド０．９ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びモルホリン１．２ｍＬと混合し、９０℃で撹拌を継続する。６０時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．５ｇ（理論値の５６．８％）
Ｍ．ｐ．：９２〜１０１℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．８８（ｔ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．２（ｓ），１４７．３（ｓ），１４５．０（ｓ），１３２．９（ｓ），１２８．９（ｓ），１２８．８（ｄ），１２６．８（ｄ），１２２．４（ｄ），１１１．７（ｄ），８８．７（ｄ），６７．１（２ｔ），６２．１（ｄ），５６．３（ｑ），５４．１（２ｔ），５２．７（ｔ），４８．７（ｓ），４５．５（ｔ），３８．９（ｔ），３６．１（ｔ），３０．３（ｔ）；
【実施例４９】
【００８５】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−（ジエチルアミノ）エタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ、トリエチルアミン１．８６ｍＬ及びクロロアセチルクロリド０．９ｍＬを０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中で撹拌する。１０分後、反応混合物を炭酸カリウム３．０ｇ及びジエチルアミン０．７５ｍＬと混合し、９０℃で撹拌を継続する。２４時間後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｍＬ及びクロロホルム５０ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．０ｇ（理論値の４８．５％）
Ｍ．ｐ．：１１４〜１２６℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６８（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｂ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｔ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．８（ｓ），１４７．２（ｓ），１４５．０（ｓ），１３２．９（ｓ），１２９．１（ｓ），１２８．６（ｄ），１２６．９（ｄ），１
２１．０（ｄ），１１１．７（ｄ），８８．７（ｄ），６２．３（ｄ），５６．３（ｔ），５６．２（ｑ），５２．４（ｔ），４８．７（２ｔ），４７．８（ｓ），３８．９（ｔ），３６．１（ｔ），３０．３（ｔ），１２．０（２ｑ）；
【実施例５０】
【００８６】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−［３−（１−ピペリジニル）ブチル］−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール、（＋）ジ−０−ｐ−トルオイルタルトレート、（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ９Ｈ１８Ｎ）
段階１：
４−ブロムブタン酸ピペリジンアミド４．１ｇ（１７．５ミリモル）をアセトニトリル１００ｍＬに溶解する。国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン塩酸３．８ｇ及び炭酸カリウム９．７ｇを溶液に添加し、溶液を８０℃で３０時間撹拌する。炭酸カリウム濾去後、溶媒を留去し、残渣をトルエン１００ｍＬ及びＨＣｌ１００ｍＬ中に取る。水相を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル各４０ｍＬで３回震盪抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成される褐色の油４．４ｇを溶離剤クロロホルム：メタノール＝９８：２を使用するシリカゲル２００ｇ上カラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：１．６ｇ（理論値の３０％）
段階２：
段階１の３．６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、リチウムアルミニウム水素化物７０５ｍｇを２０分間にわたり分割して添加する。これを完了後、混合物を室温に加熱し、１．５時間撹拌する。反応物を水で滴下クエンチし、生成される沈殿物を濾取し、テトラヒドロフラン１０ｍＬで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濾過し、溶媒を除去する。生成される３．４ｇを溶離剤クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液＝９０：９：１を使用するシリカゲル２００ｇ上クロマトグラフィーにかける。生成される２．４ｇを酢酸エチル８０ｍＬに溶解し、（＋）−ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸２．５ｇ（３０ｍＬの酢酸エチル中）により沈殿させ、濾過し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄する。
収量：４．４ｇの無色の結晶（理論値の７８．７％）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．１（ｓ），１４４．４（ｓ），１３３．５（ｓ），１２９．９（ｓ），１２７．９（ｄ），１２７．４（ｄ），１２２．４（ｄ），１１１．５（ｄ），８９．１（ｄ），６６．１（ｔ），６２．５（ｄ），５９．７（ｔ），５８．３（ｔ），５６．２（ｑ），５４．９（２ｔ），５１．９（ｔ），４８．８（ｓ），３３．４（ｔ），３０．３（ｔ），２６．３（２ｔ），２６．０（ｔ），２５．１（ｔ），２４．９（ｔ）；
【実施例５１】
【００８７】
３−（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル）プロパンニトリル（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ３Ｈ４Ｎ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ、ＣａＣｌ２２．０ｇ及びアクリロニトリル０．５ｍＬを沸点でエタノ−ル２００ｍＬ中で撹拌する。８時間後、溶媒を留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ５００ｍＬ中に
取り、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。水性母液を２５％アンモニア溶液で塩基性にし、３×２００ｍＬのメチレンクロリドで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：１．７ｇ（理論値の６２％）
Ｍ．ｐ．：６９〜７２℃
Ｒｆ：０．４５（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｂ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．５（ｓ），１４４．８（ｓ），１３３．４（ｓ），１２９．０（ｓ），１２８．３（ｄ），１２６．９（ｄ），１２２．４（ｄ），１１９．３（ｓ），１１１．７（ｄ），８９．０（ｄ），６２．３（ｄ），５７．４（ｔ），５６．３（ｑ），５２．１（ｔ），４８．９（ｓ），４７．０（ｔ），３３．５（ｔ），３０．４（ｔ），７．２（ｔ）；
【実施例５２】
【００８８】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１１−（（３−ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ５Ｈ１２Ｎ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミンＨＣｌ３．０ｇ、炭酸カリウム５．０ｇ及び３−ジメチルアミノプロピルクロリドＨＣｌの２．１ｇを沸点でアクリロニトリル７０ｍＬ中で撹拌する。２８時間後、沈殿物を濾去し、溶媒を真空除去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。
収量：２．３５ｇの褐色の油（理論値の５９．８％）
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１４６．３（ｓ），１４４．２（ｓ），１３３．５（ｓ），１２９．８（ｓ），１２８．０（ｄ），１２７．５（ｄ），１２２．２（ｄ），１１１．６（ｄ），８８．７（ｄ），６１．９（ｄ），５８．０（ｔ），５７．８（ｔ），５６．２（ｑ），５２．０（ｔ），５０．０（ｔ），４８．７（ｓ），４５．７（２ｑ），３３．４（ｔ），３０．７（ｔ），２５．８（ｔ）；
【実施例５３】
【００８９】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−Ｎ１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−炭酸イソプロピルアミド（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ７Ｈ１２ＮＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン２．０ｇ及びシクロヘキシルイソシアネート０．９２ｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、沸点で撹拌する。５時間後、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及びジエチルエーテル１００ｍＬと混合する。有機相を分離後、水相を２５％アンモニア溶液
で塩基性にし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下留去する。残渣をエタノ−ルから結晶化する。
収量：１．９７ｇ（理論値の６７．５％）
Ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃
Ｒｆ：０．６（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｂ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｄ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５６．９（ｓ），１４７．３（ｓ），１４５．０（ｓ），１３２．９（ｓ），１２９．６（ｓ），１２８．４（ｄ），１２６．９（ｄ），１２０．７（ｄ），１１１．５（ｄ），８８．８（ｄ），６２．２（ｄ），５６．３（ｑ），５２．０（ｔ），４９．６（ｄ），４８．９（ｔ），４６．０（ｓ），３６．９（ｔ），３４．２（ｔ），３３．９（ｔ），３０．２（ｔ），６．０（ｔ），２５．２（ｔ），２５．１（ｔ）；
【実施例５４】
【００９０】
１−［（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，６，９，１０−テトラヒドロ−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−１１（１２Ｈ）−イル］−２−クロロエタン−１−オン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｚ１＝Ｃ２Ｈ２ＣｌＯ）
国際公開第０１／７４８２０号パンフレットに従って調製された（−）−ノルガランタミン３．０ｇ及びトリエチルアミン１．９ｍＬの溶液（１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を０℃で塩化クロロアセチル０．９３ｍＬと混合する。１０分後、溶媒を真空下除去し、残渣を水１００ｍＬ及び２Ｎの塩酸１０ｍＬと混合し、３×３０ｍＬのジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空留去する。
収量：１．４２ｇ（理論値の３７．１％）
Ｍ．ｐ．：８８〜９０℃
Ｒｆ：０．８（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６６．５（ｓ），１４７．５（ｓ），１４５．５（ｓ），１３２．８（ｓ），１２９．０（ｓ），１２８．２（ｄ），１２６．５（ｄ），１２２．６（ｄ），１１１．７（ｄ），８８．８（ｄ），６２．２（ｄ），５６．４（ｑ），５３．４（ｔ），４８．７（ｄ），４６．０（ｓ），４１．９（ｔ），３５．９（ｔ），３０．２（ｔ）；
【実施例５５】
【００９１】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピニウムブロミド
Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４，１１１１，１９７６に従って調製された（＋）−ガランタミン２．０ｇの溶液（２０ｍＬのクロロホルム中）を激しく撹拌し、室温で滴下されるＮ−ブロモスクシンイミド１．２６ｇの溶液（２０ｍＬのクロロホ
ルム中）と混合する。１時間後、形成する沈殿物を分離し、クロロホルムで洗浄し、５０℃で真空乾燥機中で乾燥する。生成物をエタノ−ルから再結晶する。
収量：２．２８ｇ（理論値の９０．２％）
Ｍ．ｐ．：２２３〜２２９℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｂ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６７．３（ｄ），１５１．３（ｓ），１４６．２（ｓ），１３６．９（ｓ），１３３．０（ｄ），１２９．８（ｄ），１２６．４（ｄ），１１５．０（ｓ），１１２．９（ｄ），８６．９（ｄ），５８．９（ｄ），５６．４（ｑ），５４．０（ｔ），５１．５（ｔ），４５．９（ｑ），４０．７（ｔ），３１．１（ｔ），２９．７（ｔ）；
【実施例５６】
【００９２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピニウムブロミド
Ｎ−ブロモスクシンイミド１．３５ｇをＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８０６，１９６２に従って調製した（＋）−エピガランタミン２．０ｇの激しく撹拌した溶液（８０ｍＬのクロロホルム中）に室温で調合する（ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ）。１時間後、形成した沈殿物を分離し、クロロホルムで洗浄し、５０℃で真空乾燥機中で乾燥する。生成物をエタノ−ルから再結晶する。
収量：２．０９ｇ（理論値の８２．７％）
Ｍ．ｐ．：２３６〜２４４℃
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｂ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６８．１（ｄ），１５２．１（ｓ），１４７．３（ｓ），１３８．１（ｓ），１３５．４（ｄ），１３３．９（ｄ），１２６．９（ｄ），１１６．０（ｓ），１１３．９（ｄ），８８．９（ｄ），６１．７（ｄ），５７．３（ｑ），５５．１（ｔ），５２．３（ｔ），４７．１（ｑ），４１．０（ｔ），３２．３（ｔ），３１．７（ｔ）；
【実施例５７】
【００９３】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
（−）−ブロモノルガランタミン（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）２．０ｇ、炭酸カリウム２．３５ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸１．１１ｇを還流温度でアセトニトリル３０ｍＬ中で撹拌する。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を２ＮのＨＣｌ２００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。分離後、有機相を廃棄する。水相をアンモニア溶液により塩基性にし、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：
５）により精製する。
収量：１．３９ｇの白色発泡体（理論値の５３％）
Ｒｆ：０．２（クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア溶液＝９０：９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｂ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｂ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４５．９（ｓ），１４４．７（ｓ），１３４．６（ｓ），１２８．５（ｄ），１２８．４（ｓ），１２７．４（ｄ），１１６．３（ｄ），１１４．９（ｓ），８９．２（ｄ），６７．３（２ｔ），６２．３（ｄ），５７．３（２ｔ），５６．６（ｑ），５６．６（ｔ），５４．６（２ｔ），５２．６（ｔ），４９．４（ｔ），３３．６（ｔ），３０．２（ｔ）；
【実施例５８】
【００９４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲＳ）−１−ブロモ−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール（Ｉａ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ）
（＋）−ブロモノルガランタミン（Ｉｂ Ｙ１＝ＯＨ、Ｙ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｚ１＝Ｈ）３．０ｇ、炭酸カリウム４．８ｇ及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸１．４７ｇを還流温度でアセトニトリル３０ｍＬ中で撹拌する。２２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、残渣を水１００ｍＬ及び酢酸エチル４０ｍＬと混合する。分離後、水相を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤９６％エタノ−ル）により精製する。
収量：１．９ｇ（理論値の４８％）
Ｍ．ｐ．：５８〜６４℃
Ｒｆ：０．２（９６％エタノ−ル）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ，１Ｈ），４．３７（ｂ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４６．９（ｓ），１４４．６（ｓ），１３４．９（ｓ），１２９．６（ｄ），１２８．７（ｓ），１２７．４（ｄ），１１６．３（ｄ），１１３．３（ｓ），８７．８（ｄ），６７．１（２ｔ），６０．５（ｄ），５７．１（２ｔ），５６．７（ｑ），５５．９（ｔ），５４．５（２ｔ），５２．２（ｔ），４９．４（ｔ），３４．０（ｔ），３１．７（ｔ）；
【実施例５９】
【００９５】
（４ａＳ，８ａＳ）−Δ５，６−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１１−メチル−３−メトキシ−６−フェニル−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン（Ｉｃ Ｙ３＝フェニル、Ｘ＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３）
ブロモベンゼン３．３５ｍＬをマグネシウム１．１６ｇの混合物（１５ｍＬのテトラヒドロフラン中）に滴下する。生成される反応混合物を１時間激しく撹拌し、欧州特許第０７８７１１５号明細書に従って調製した（−）−ナルウェジン３．０ｇの溶液（５０ｍＬのテトラヒドロフラン中）と連続的に撹拌しながら混合する。２時間後、水６０ｍＬ及び２ＮのＨＣｌ４０ｍＬを反応混合物に滴下し、生成される懸濁物を６０℃で撹拌する。５
０分後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア溶液によりｐＨを９に調整し、混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製する。
収量：１．８ｇの無色の発泡体（理論値の４９％）
Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｂ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｔ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４８．２（ｓ），１４４．３（ｓ），１３９．８（ｓ），１３９．５（ｓ），１３１．６（ｓ），１３１．２（ｄ），１３０．０（ｓ），１２９．０（２ｄ），１２８．６（ｄ），１２６．６（２ｄ），１２３．２（ｄ），１２２．２（ｄ），１１６．１（ｄ），１１０．７（ｄ），８６．５（ｄ），６０．８（ｔ），５６．２（ｑ），５４．５（ｔ），４８．７（ｔ），４２．２（ｑ），３５．４（ｔ）；
【実施例６０】
【００９６】
（４ａＳ，８ａＳ）−Δ５，６−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン（Ｉｃ Ｙ３＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３）
欧州特許第０７８７１１５号明細書に従って調製した（−）−ナルウェジン２．０４ｇの溶液（６０ｍＬのテトラヒドロフラン中）をメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエステル中）１０．０ｍＬで滴下混合し、室温で撹拌する。４５分後、水６０ｍＬ及び２ＮのＨＣｌ２０ｍＬを反応混合物に滴下し、生成される懸濁物を６０℃で撹拌する。５０分後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア溶液によりｐＨを９に調整し、混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製する。
収量：２．１８ｇの無色の発泡体（理論値の７２％）
Ｒｆ：０．５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９９：１）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｔ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，１Ｈ）；
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４８．２（ｓ），１４４．２（ｓ），１３６．６（ｓ），１３１．８（ｓ），１３０．２（ｓ），１３０．０（ｄ），１２５．２（ｄ），１２１．９（ｄ），１１５．３（ｄ），１１０．５（ｄ），８８．９（ｄ），６０．８（ｔ），５６．２（ｑ），５４．６（ｔ），４８．５（ｔ），４２．４（ｑ），３５．４（ｔ），２２．２（ｑ）；
【実施例６１】
【００９７】
（４ａＳ，８ａＳ）−Δ５，６−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６−（イソプロピル）−１１−メチル−３−メトキシ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン（Ｉｃ Ｙ３＝イソプロピル、Ｘ＝Ｈ、Ｚ２＝ＣＨ３）
２−ブロモプロパン０．６６ｍＬを窒素雰囲気下でマグネシウムヤスリ屑２２０ｍｇ（１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）に滴下する。グリニヤル反応の開始１５分後に、欧州特許第０７８７１１５号明細書に従って調製したナルウェジン５００ｍｇの溶液（１２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）を氷冷下で滴下し、混合物を室温で撹拌する。２
時間後、反応混合物を氷冷下で水３０ｍＬで加水分解し、２Ｎの塩酸で酸性化し、６０℃で３０分間撹拌する。溶液を濃アンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製する。
収量：３９９ｍｇの油状物質（理論値の６９％）
Ｒｆ：０．５５（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９７：３）
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６-１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ）
１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．８（ｑ），２０．７（ｑ），２６．３（ｔ），３４．８（ｔ），４８．１（ｓ）， ５３．９（ｔ），４１．９（ｑ），５５．６（ｑ），６０．６（ｔ），１２８．８（ｓ），８９．０（ｄ），１２２．９（ｄ），１１０．６（ｄ），１２１．１（ｄ），１２１．４（ｓ），１２４．４（ｄ），１３０．８（ｓ），１３３．６（ｓ），１４３．７（ｓ），１４６．３（ｓ），
要約すると、一般式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃをもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体は所望の光学純度を伴って工業的規模で効率的に製造することができるのみならず、それらの薬理学的活性のために、それらはまた、多数の異なる疾患、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための薬剤の調製に適すると言うことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉａ又はＩｂ
【化１】
［式中、
・Ｉａはガランタミンの光学活性（−）誘導体を表わし、そしてＩｂはガランタミンの光学活性（＋）誘導体を表わし、それらは鏡像立体配置で存在し、かつ、
・Ｙ１及びＹ２は交互にＨ又はＯＨであり、
・Ｘ＝Ｈ又はＢｒそして
・Ｚ１＝以下の式
【化２】
（上記式中、
・Ｒ１＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、
・Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・Ｗ＝Ｈ、Ｏ、Ｓ、
・ｎ＝０又は１〜６）
の一つの基であり、ここで
・Ｚ１は化合物１、３、１３及び２４
【化３】
［ここで化合物１及び１３は６−エピノルガランタミンの（−）誘導体であり、そして化合物３及び２４は６−エピノルガランタミンの（＋）誘導体である］
に対してのみＨに等しく、そしてここで
・Ｚ１は化合物２９
【化４】
に対してのみヒドロキシプロピルに等しく、そして
・Ｚ１は化合物２６
【化５】
に対してのみ単にエチルに等しく、そして
・Ｚ１は以下の化合物
【化６】
に対してのみメチルに等しく、そしてそこで
化合物２９、３１及び５５はガランタミンの（＋）誘導体であり、そして化合物２６、２８及び５６はガランタミンの（＋）−エピ誘導体である］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩。
【請求項２】
一般式Ｉｃ
【化７】
［式中、
・ＸはＨ又はＢｒであり、
・Ｚ２はＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルキニルであり、そして
・Ｙ３は線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニルである］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩。
【請求項３】
光学活性１１−ノルガランタミン誘導体が希酸、好ましくは希塩酸で処理されることを特徴とする請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項４】
光学活性１１−ノルガランタミン誘導体が希酸による処理によりガランタミンの６−エピ誘導体に転化されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
炭素６における立体配置が酸処理において変更され、他方不斉炭素原子４ａ及び８ａにおける立体配置が不変のままであることを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化又はアシル化反応がトルエン、アセトニトリル、エタノ−ル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムからなる群から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
一般式Ｉｃをもつ化合物が多段階のグリニヤール反応におけるアルキル化により対応する（−）−ナルウェジン構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）から調製されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ノルガランタミンに基づく対応する出発化合物が塩基の存在下で反応されることを特徴とする化合物１、３、１３及び２４
【化８】
の調製方法。
【請求項９】
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン又はピリジン又はそれらの混合物が塩基として使用されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が１００重量％の出発製品に対して５〜２０重量％の間の量で使用されることを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
１又は複数の化合物Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃを製薬学的に有効な物質として含有する薬剤。
【請求項１２】
アルツハイマー病又は関連した痴呆状態の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１３】
パーキンソン病の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１４】
ハンチントン病（舞踏病）の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１５】
多発性硬化症処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１６】
筋萎縮性測索硬化症の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１７】
癲癇の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１８】
発作の結果の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１９】
頭蓋大脳外傷の結果の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２０】
低酸素症、無酸素症、呼吸停止、心停止、中毒、昏睡後にそして難産の症例における合併症後の幼児において認められるような脳内の拡散酸素及び栄養の欠乏の効果の処置及び予防のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２１】
脳腫瘍の局所的放射線−又は化学療法により損傷された又は損傷されつつあるニューロンのアポトーシス的変性の予防的処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２２】
細菌性髄膜炎の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２３】
特にアミロイド関連の細胞変性の結果としてのアポトーシス構成要素内の疾患の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２４】
特に該疾患が島細胞のアミロイド変性を伴う時の糖尿病の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２５】
術後譫妄及び／又は準症候群的（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ）術後譫妄の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２６】
術後譫妄及び／又は準症候群的術後譫妄の予防的処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１】
一般式Ｉａ又はＩｂ
【化１】
［式中、
・Ｉａはガランタミンの光学活性（−）誘導体を表わし、そしてＩｂはガランタミンの光学活性（＋）誘導体を表わし、それらは鏡像立体配置で存在し、かつ、
・Ｙ１及びＹ２は交互にＨ又はＯＨであり、
・Ｘ＝Ｈ又はＢｒそして
・Ｚ１＝以下の式
【化２】
（上記式中、
・Ｒ１＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ３、
・Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・Ｗ＝Ｈ、Ｏ、Ｓ、
・ｎ＝０又は１〜６）
の一つの基であり、ここで
・Ｚ１は化合物１、３、１３及び２４
【化３】
［ここで化合物１及び１３は６−エピノルガランタミンの（−）誘導体であり、そして化合物３及び２４は６−エピノルガランタミンの（＋）誘導体である］
に対してのみＨに等しく、そしてここで
・Ｚ１は化合物２９
【化４】
に対してのみヒドロキシプロピルに等しく、そして
・Ｚ１は化合物２６
【化５】
に対してのみ単にエチルに等しく、そして
・Ｚ１は以下の化合物
【化６】
に対してのみメチルに等しく、そしてそこで
化合物２９、３１及び５５はガランタミンの（＋）誘導体であり、そして化合物２６、２８及び５６はガランタミンの（＋）−エピ誘導体である］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩。
【請求項２】
一般式Ｉｃ
【化７】
［式中、
・ＸはＨ又はＢｒであり、
・Ｚ２はＨ、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ２−Ｃ７）アルキニルであり、そして
・Ｙ３は線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、線状又は分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニルである］
をもつ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体及びそれらの塩。
【請求項３】
光学活性１１−ノルガランタミン誘導体が希酸、好ましくは希塩酸で処理されることを特徴とする請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項４】
光学活性１１−ノルガランタミン誘導体が希酸による処理によりガランタミンの６−エピ誘導体に転化されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
炭素６における立体配置が酸処理において変更され、他方不斉炭素原子４ａ及び８ａにおける立体配置が不変のままであることを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化又はアシル化反応がトルエン、アセトニトリル、エタノ−ル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムからなる群から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
一般式Ｉｃをもつ化合物が多段階のグリニヤール反応におけるアルキル化により対応する（−）−ナルウェジン構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）から調製されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ノルガランタミンに基づく対応する出発化合物が塩基の存在下で反応されることを特徴とする化合物１、３、１３及び２４
【化８】
の調製方法。
【請求項９】
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン又はピリジン又はそれらの混合物が塩基として使用されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
塩基が１００重量％の出発製品に対して５〜２０重量％の間の量で使用されることを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
１又は複数の化合物Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃを製薬学的に有効な物質として含有する薬剤。
【請求項１２】
アルツハイマー病又は関連した痴呆状態の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１３】
パーキンソン病の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１４】
ハンチントン病（舞踏病）の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１５】
多発性硬化症処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１６】
筋萎縮性測索硬化症の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１７】
癲癇の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１８】
発作の結果の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項１９】
頭蓋大脳外傷の結果の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２０】
低酸素症、無酸素症、呼吸停止、心停止、中毒、昏睡後にそして難産の症例における合併症後の幼児において認められるような脳内の拡散酸素及び栄養の欠乏の効果の処置及び予防のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２１】
脳腫瘍の局所的放射線−又は化学療法により損傷された又は損傷されつつあるニューロンのアポトーシス的変性の予防的処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２２】
細菌性髄膜炎の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２３】
特にアミロイド関連の細胞変性の結果としてのアポトーシス構成要素内の疾患の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２４】
特に該疾患が島細胞のアミロイド変性を伴う時の糖尿病の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２５】
術後譫妄及び／又は準症候群的（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ）術後譫妄の処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【請求項２６】
術後譫妄及び／又は準症候群的術後譫妄の予防的処置のための薬剤を調製するための純粋な形態又は製薬学的に安全なそれらの酸付加塩の形態の１又は複数の化合物Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの使用。
【公表番号】特表２００７−５０６６８２（Ｐ２００７−５０６６８２Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７２１７（Ｐ２００６−５２７２１７）
【出願日】平成１６年９月９日（２００４．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００４／０００３０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０３３３
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０６１０２０２０）サノヘミア・フアルマツオイテイカ・アクチエンゲゼルシヤフト (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月９日（２００４．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００４／０００３０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０３３３
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０６１０２０２０）サノヘミア・フアルマツオイテイカ・アクチエンゲゼルシヤフト (2)
【Ｆターム（参考）】
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