５−フロピリジノン置換インダゾール
化合物を開示する。本化合物は、ＭＣＨ１モジュレータとして作用する。他の実施形態も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００７年１月１０日出願の米国仮出願第６０／８８４，３５１号、および２００７年７月２１日出願の米国仮出願第６０／９５１，２０２号から優先権を主張する。両出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、肥満の治療に有用である、ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体選択的拮抗剤５−フロピリジノン置換インダゾール、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに哺乳動物における肥満、不安神経症、うつ病、および精神疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠状動脈性心臓病、および特定の癌等の肥満に関連する多数の併存疾患は、公衆衛生上、主要な関心事である。肥満の治療のために現在利用可能な薬物療法は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用がある。したがって、肥満に対するより優れた薬物療法の、強い医療ニーズがある。
【０００４】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、食物摂取および体重調整に効果を及ぼす食欲促進ペプチドとして同定されている。ＭＣＨは、エネルギー制限およびレプチン欠損の両方に反応して、不確帯および外側視床下部に発現される、環状の１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、ラットの側脳室に注入されると、摂食を刺激し、遺伝性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の視床下部、ならびに絶食対照動物およびｏｂ／ｏｂ動物において、ＭＣＨのｍＲＮＡが上方調節されることが既知である。さらに、ＭＣＨで処理された動物は、グルコース、インスリン、およびレプチンのレベルの増加を示し、ヒトのメタボリックシンドロームに似た症状を呈する（Ｇｏｍｏｒｉ，Ａ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＭＣＨ ｃａｕｓｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４，Ｅ５８３，２００２（非特許文献１））。ＭＣＨを欠くマウスは、代謝率が高く、食欲が減退し、痩せているが、ＭＣＨを過剰に発現する動物は、標準および高脂肪の食餌の両方において、過剰に体重が増加する。ＭＣＨは、他の神経系機能にも影響を及ぼすと考えられる（Ｒｏｃｋｓｚ，Ｌ．Ｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ １ Ｍｕｌｔｉ−ｔａｓｋｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １９（５），２７３，２００６（非特許文献２））。オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、近年、ＭＣＨ受容体として同定された。したがって、ＭＣＨとＭＣＨ受容体との間の結合の分裂、すなわち、ＭＣＨ拮抗作用を使用して、ＭＣＨの影響を打ち消すことができる（ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ＆ Ｄｅｖ．９（４），４９６，２００６（非特許文献３））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｏｍｏｒｉ，Ａ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＭＣＨ ｃａｕｓｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４，Ｅ５８３，２００２
【非特許文献２】Ｒｏｃｋｓｚ，Ｌ．Ｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ １ Ｍｕｌｔｉ−ｔａｓｋｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １９（５），２７３，２００６
【非特許文献３】ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ＆ Ｄｅｖ．９（４），４９６，２００６
【発明の概要】
【０００６】
本発明の実施形態による、式Ｉの化合物であって、
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、該化合物は、以下の
のうちの１つではないことを条件とする、化合物を提供する。
【０００７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、Ｒは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、および３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒは、Ｓ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｒ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、およびＲ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は、組み合わせて、１、４、および５位のそれぞれにおいてアルキルで独立して置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成する。本発明の幾つかの実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は、共にＨである。幾つかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。
【０００８】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、および４−メチルフェニルからなる群から選択される。本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはピリジンである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、５−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、およびピリジン−２−イルからなる群から選択される。本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはピリダジンである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、６−メチルピリダジン−３−イルである。本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはピリミジンである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、ピリミジン−２−イルである。
【０００９】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。
【００１０】
本発明の幾つかの実施形態において、該化合物は、以下の
のうちの１つから選択される。
【００１１】
本発明の幾つかの実施形態において、該化合物は、薬学的に許容される塩形態である。幾つかの実施形態において、該化合物は、ＨＣｌ塩形態である。
【００１２】
また、本発明の実施形態に従い、本明細書に記載される化合物と、その薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含有する薬学的組成物も提供する。
【００１３】
また、本発明の実施形態に従い、肥満を治療する方法であって、肥満の軽減を必要とする患者に、本明細書に記載する肥満軽減に有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１４】
また、本発明の実施形態に従い、不安神経症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１５】
また、本発明の実施形態に従い、うつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１６】
また、本発明の実施形態に従い、非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１７】
また、本発明の実施形態に従い、ＭＣＨ１受容体モジュレータによる治療に影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書を通して、用語および置換基はそれらの定義を保有する。
【００１９】
アルキルは、線状、分枝状、または環状炭化水素構造、およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。別途限定されない限り、該用語は、２０個以下の炭素のアルキルを指す。低級アルキルは、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル等が挙げられる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびこれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）、およびナフチルメチルが挙げられる。「フェニレン」という用語は、式：
のオルト、メタ、またはパラ残基を指す。
【００２１】
アルコキシまたはアルコキシルとは、酸素を介して、親構造に付着する、線状、分枝状、環状配置、およびこれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。本特許出願の目的上、アルコキシはまた、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシも含み、そこでは、それぞれの酸素原子が、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基が、環を形成するようにそこからペンダント状になっている、原子、鎖、または環に結合される。したがって、例えば、アルコキシによって置換されたフェニルは、例えば、
であり得る。
【００２２】
オキサアルキルとは、１つまたは複数の炭素（およびそれらの関連水素）が酸素によって置換されているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシル等が挙げられる。オキサアルキルという用語は、当技術分野において理解される通りのものを意図し［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ出版のＮａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、¶１９６（¶但し１２７（ａ）に制限されない）を参照］、すなわち、酸素がその隣接原子（エーテル結合を形成する）への単結合を介して結合される化合物を指す。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルとは、１つまたは複数の炭素が、それぞれ、硫黄または窒素によって置換されているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。
【００２３】
アシルとは、カルボニル官能性を通して親構造に付着する、線状、分枝状、環状配置の、飽和、不飽和、および芳香族、ならびにこれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子の基を指す。アシル残基内の１つまたは複数の炭素は、親への付着点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素、または硫黄により置換され得る。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルとは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００２４】
アリールおよびヘテロアリールとは、置換基として、それぞれ、芳香環またはヘテロ芳香環を指す。ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む。双方とも、単環式５員または６員の芳香環またはヘテロ芳香環、二環式９員または１０員の芳香環またはヘテロ芳香環、および三環式１３員または１４員の芳香環またはヘテロ芳香環を指す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４員の炭素環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、およびフルオレンを含み、５、６、７、８、９、および１０員の芳香族複素環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、およびピラゾールを含む。
【００２５】
アリールアルキルは、アリール環に付着するアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００２６】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを指し、それぞれの残基内の最大３個のＨ原子は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキシアミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置換される。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００２８】
「プロドラッグ」という用語は、生体内でさらに活性となる化合物を指す。一般に、プロドラッグの薬物への変換は、哺乳動物の肝臓または血液中の酵素過程によって生じる。本発明の多くの化合物は、体循環に吸収されることなく、化学的に改変され得、そのような場合、生体内での活性化は、化学作用（胃内の酸性触媒による切断等で）または胃腸消化管内で酵素およびミクロフローラの仲介によって起こり得る。
【００２９】
幾つかの置換基の特性において、ある置換基は、結合して環を形成し得ることが説明される。別途記載されない限り、このような環は、様々な程度（完全飽和から完全不飽和まで）の不飽和度を示し、ヘテロ原子を含むことができ、低級アルキルまたはアルコキシで置換され得ることを意図する。
【００３０】
本発明の化合物は、放射標識体で存在することができる、すなわち、化合物は、通常天然で見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を含む、１つまたは複数の原子を含み得ることが認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の放射性同位体は、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌを含む。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に公知の方法によって調製され得る。好都合に、このような放射性標識化合物は、容易に調達できる放射性標識試薬を非放射性標識試薬の代わりに用いることによって、実施例およびスキームにおいて開示された手順を実行することによって調製され得る。
【００３１】
「治療または予防方法」という用語は、脂質障害と関連する症状および／または影響からの改善、予防、または軽減を意味する。本明細書で使用される「予防（する）」という用語は、急性発症を未然に防ぐもしくは緩和するために、または、慢性症状の場合は、状態の可能性または重症度を軽減するために、事前に、医用薬剤を投与することを指す。医学分野（特許請求に記載の本方法が対象とする）に携わる当業者は、「予防」という用語が、絶対的な用語ではないことを理解するであろう。医学分野において、状態の可能性または重症度を大幅に軽減するために、薬剤の予防投与を意味することが理解され、これは、出願人の特許請求の範囲で意図される意味である。本明細書で使用される、患者の「治療」への言及は、予防法を含むことを意図する。
【００３２】
本願を通して、様々な参考文献が参照される。本明細書に記載される特許、特許出願、特許公報、および参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３３】
「哺乳動物」という用語は、その辞書の意味で使用される。「哺乳動物」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマ、サル、イヌ（例えば、ケイネス・ファミリアリス）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトを含む霊長類を含む。
【００３４】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、したがって、光学異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。それぞれのキラル中心は、絶対立体化学において、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、定義され得る。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態を含むすべてのこのような可能な異性体、およびその混合物を含むことが意図される。光学活性された（Ｒ）−および（Ｓ）−、（−）−および（＋）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され、または従来の技術を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、別途指定がない限り、該化合物は、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性型を含むことも意図する。
【００３５】
本明細書で使用され、当業者によって理解されるように、「化合物」の詳述は、その化合物の塩、溶媒和物、および包接錯体、ならびに任意の立体異性体、または任意の割合の、いずれかのこのような形態の該化合物の混合物を含むことを意図する。したがって、本発明の幾つかの実施形態に従って、薬学的組成物、治療方法、および化合物自体についての文脈におけるものを含む、本明細書に記載される化合物は、塩形態として提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該塩は塩酸塩である。
【００３６】
「鏡像体過剰率」（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ（ｅｅ））という用語は、当技術分野において公知であり、下記のように、ａ＋ｂへのａｂの分解に対して定義される。
【００３７】
「鏡像体過剰率」という用語は、共に同一現象の測定値であるという点において、古い用語「光学純度」に関連する。ｅｅの値は、０〜１００の数字であり、０がラセミであり、１００が純粋な、単一の光学異性体である。従来、９８％光学的に純粋であると称されてきた化合物は、現在、９６％ｅｅとしてさらに精密に記載される。つまり、９０％ｅｅは、問題になっている材料における９５％の光学異性体、および５％の他の存在を反映する。
【００３８】
本明細書で見られる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、便宜上選択されているに過ぎず、特定の配置を指定する意図はなく、したがって、本明細書において任意にＥとして表現される炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、または任意の比率のその２つの混合物であり得る。
【００３９】
「保護」、「脱保護」、および「保護される」官能性に関連する術語が、本願を通して使用される。このような術語は、当業者により十分に理解され、一連の試薬による連続処理に関する過程の文脈において使用される。その文脈において、保護基とは、１つの過程ステップの間、それがなければ反応するがその反応が望ましくない官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、そのステップで反応を防ぐが、その後、本来の官能性を曝露するために除去され得る。除去または「脱保護」は、保護基がなければ官能基が干渉するであろう反応が完了した後、行なわれる。したがって、本発明の過程にあるように、一連の試薬を特定する場合、当業者は、「保護基」として適切であるそれらの基を容易に想定することができる。その目的のための適切な基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等の、化学分野における標準的な教科書で論じられ、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。特に注目すべきは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１，２− ａｎｄ １，３−Ｄｉｏｌｓ」（１０〜８６頁）と表題をつけられた章である。
【００４０】
略語である、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。有機化学者（すなわち、当業者）により利用される略語の包括的な一覧は、第１版のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻に見られる。一般に「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と表題をつけられた表で表される一覧は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
式Ｉの化合物がそのままの化学物質として投与される可能性はあり得るが、薬学的組成物の一部としてそれらを投与することが好ましい。本発明の実施形態に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、その１つまたは複数の薬学的な担体および任意に１つまたは複数の他の治療成分と共に含む、薬学的組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味において、「許容され」なければならない。さらに、上記段落３５の、「化合物」という用語はその塩も同様に含み、「化合物」を説明する独立請求項は、その塩も同様に言及していると理解されるという記述があるが、独立請求項において、化合物またはその薬学的に許容される塩への言及がなされた場合、そのような化合物について言及する独立請求項に従属する請求項は、該従属請求項において塩に対する明示的な言及がなされなかったとしても、該化合物の薬学的に許容される塩も含むことが理解される。
【００４２】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼球内を含む）投与に適切なものを含む。最も適切な経路は、受容者の状態および疾患に依存し得る。製剤は、簡便に単位用量形態で投与することができ、薬学分野において公知である任意の方法により調製され得る。このような方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）と、１つまたは複数の副成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形するステップにより調製される。
【００４３】
経口投与に適した製剤は、所定量の有効成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液として、または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液として、投与され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
【００４４】
錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成形によって、作製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒等のフリーフロー形態にある活性成分を圧縮することによって調製され、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合することができる。不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、適した機械において成形することによって、成形された錠剤を作製してもよい。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目を入れることができ、その中で有効成分を持続放出、遅延放出、もしくは制御放出するように、処方され得る。薬学的組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含み得、この語句は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤等を含む、１つまたは複数の不活性賦形剤を含むことを意図する。所望の場合、開示される組成物の錠剤用量は、標準的な水溶性または非水溶性技術によって、コーティングされ得、「薬学的に許容される担体」はまた、制御放出手段も包含する。
【００４５】
薬学的組成物はまた、他の治療成分、凝固剤、保存料、甘味剤、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料等を任意に含み得る。いかなるこのような任意の成分も、製剤の安定性を確実にするよう、式Ｉの化合物と適合しなければならない。組成物は、必要に応じて、例えば、乳糖、グルコース、果糖、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルティトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール等、およびこれらの水和物、ならびに例えばアラニン、グリシン、およびベタイン等のアミノ酸、ならびに例えば胚乳等のペプチドおよびタンパク質を含む、他の添加剤を含み得る。
【００４６】
薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体、ならびに前述の追加成分として使用するための賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑油、抗菌剤、およびコーティング剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
成人ヒトに対する用量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、または別個の単位で提供される他の提示形態は、このような用量で、または例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する同じ単位の複数回用量で有効である式Ｉの化合物の量を、簡便に含有し得る。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な疾患、ならびにその重症度を含む、多くの要因に依存する。
【００４８】
用量単位（例えば、経口用量単位）は、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載の化合物を含むことができる。
【００４９】
薬学的組成物およびそれらの製剤についてのさらなる情報に関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい。
【００５０】
薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節における）、皮内、口腔、眼（眼球内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）、または他の経路により投与することができる。薬剤は、経口で、例えば、所定量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水性液体における溶液または懸濁液として、水中油乳濁液または油中水乳濁液として、ミセル製剤（例えば、ＷＯ９７／１１６８２を参照）を介して、リポソーム製剤（例えば、欧州特許第ＥＰ７３６２９９号、ＷＯ９９／５９５５０、およびＷＯ９７／１３５００を参照）を介して、ＷＯ０３／０９４８８６に記載の製剤または幾つかの他の形態で、投与することができる。薬剤はまた、経皮投与（すなわち、リザーバ型またはマトリクス型パッチ、極微針、熱穿孔法（ｔｈｅｒｍａｌ ｐｏｒａｔｉｏｎ）、皮下針、イオントフォレシス、電気穿孔法、超音波または超音波療法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）の他形態、ジェット式注射、または前述の方法のいずれかの組み合わせ（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３：１１５））で、投与することができる。薬剤は、局所的に、例えば、負傷部位で損傷した血管に対して、投与することができる。薬剤は、ステント上にコーティングすることができる。薬剤は、米国特許第２００２００６１３３６号に記載のヒドロゲル粒子製剤を使用した、高速経皮粒子射出法（ｈｉｇｈ−ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を使用して、投与することができる。さらなる粒子製剤が、ＷＯ００／４５７９２、ＷＯ００／５３１６０、およびＷＯ０２／１９９８９に記載されている。プラスターおよび吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例が、ＷＯ８９／０４１７９に見られる。ＷＯ９６／１１７０５は、経皮投与に適切な製剤を提供する。薬剤は、坐薬の形態で、または他の経膣もしくは直腸的手段により投与することができる。薬剤は、ＷＯ９０／０７９２３に記載されるような、膜貫通型製剤で、投与することができる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号に記載の脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０２／４９６２１に記載されるように、腸溶性製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号に記載の製剤を使用して経鼻投与することができる。非経口注射に適した製剤は、ＷＯ００／６２７５９に記載されている。薬剤は、米国特許第２００３０２０６９３９号およびＷＯ００／０６１０８に記載のカゼイン製剤を使用して投与することができる。薬剤は、米国特許第２００２００３４５３６号に記載の粒子製剤を使用して投与することができる。
【００５１】
薬剤は、単独またはその他の適した構成成分と組み合わせて、気道内注入（注射器による肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送達、吹送（注射器または任意の他の類似デバイスによる肺への粉末製剤の投与）、およびエアロゾル吸入が含まれるがそれらに限定されない幾つかの技術を利用して、肺経路により投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ））はまた、鼻内適用に使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒質中の、固体材料および液滴の安定した分散液または懸濁液であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または高圧ガス１１、１２、および／または１１４の混合物等の他のクロロフルオロカーボン高圧ガス）、プロパン、窒素等の加圧された許容可能な高圧ガスに入れることができる。経肺製剤は、脂肪酸等の透過促進剤、およびサッカリド、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸、サーファクチン、スパン８５、およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（通常、最大５重量％であるが、場合により最大２０重量％）を含み得る。エタノールは、計量バルブの機能を改善し、場合によっては、分散液の安定性も改善することができるため、一般に、エアロゾル組成物に含まれる。経肺製剤は、界面活性剤をも含み得るが、例として、限定されないが、胆汁塩と、米国特許第６，５２４，５５７号およびその中の参考文献に記載のものとが挙げられる。米国特許第６，５２４，５５７号に記載の界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、またはアルキルサッカリドは、報告によれば、それらのうちの幾つかもまた、製剤中の化合物の吸収を促進するという点において、好都合である。また、本発明において、適切な担体と混合され、ドライパウダー吸入器に関連して使用するように適合された治療上有効な量の活性化合物を含有するドライパウダー製剤が適している。本発明のドライパウダー製剤に加えることができる吸収促進剤には、米国特許第６，６３２，４５６号に記載のものを含む。ＷＯ０２／０８０８８４は、粉末の表面改質のための新規方法を記載している。エアロゾル製剤は、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、ＷＯ０１７／８６９４、ＷＯ０１／７８６９６、米国特許第２００３０１９４３７号、米国特許第２００３０１６５４３６号、およびＷＯ９６／４００８９（植物油を含む）を含み得る。吸入に適している持続放出製剤は、米国特許第２００１００３６４８１Ａ１号、第２００３０２３２０１９Ａ１号、および米国特許第２００４００１８２４３Ａｌ号、ならびにＷＯ０１／１３８９１、ＷＯ０２／０６７９０２、ＷＯ０３／０７２０８０、およびＷＯ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する経肺製剤は、ＷＯ０３／０１５７５０、米国特許第２００３０００８０１３号、およびＷＯ００／００１７６に記載されている。安定したガラス状態の粉末を含有する経肺製剤は、米国特許第２００２０１４１９４５号および米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤は、欧州特許第ＥＰ１３３８２７２Ａ１号、ＷＯ９０／０９７８１、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、ＷＯ９１／０４０１１、ならびに米国特許第６，２９４，１５３号に記載され、米国特許第６，２９０，９８７号は、エアロゾルまたは他の手段を介して、投与することができるリポソームをベースとする製剤について記載している。吸入用の粉末製剤は、米国特許第２００３００５３９６０号およびＷＯ０１／６０３４１に記載されている。薬剤は、米国特許第２００１００３８８２４号に記載されるように、鼻腔内に投与することができる。
【００５２】
ネブライザーでエアロゾルを生成するために、緩衝食塩水および類似の媒介物中の医用薬剤の溶液が、一般に利用される。単純なネブライザーは、ベルヌーイの法則で作動し、噴霧粒子を生成するために空気流または酸素流を利用する。より複雑なネブライザーは、噴霧粒子を形成するために超音波を利用する。両方の型は、当技術分野において公知であり、Ｓｐｒｏｗｌｓの「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ」およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」等の薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを生成するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを利用し、これらのガスは加圧容器内で医用薬剤および任意の必要な賦形剤と混合され、これらのデバイスも同様にＳｐｒｏｗｌｓおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ等の標準的な教科書に記載されている。
【００５３】
薬剤は、半減期を向上させるためにリポソームに組み込むことができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖と複合化することもできる。ＰＥＧ化の方法およびＰＥＧ複合体を含むさらなる製剤（すなわちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）は、Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２：２１４−２２１および同文献中の参考文献に見られる。薬剤は、ナノ渦巻形または渦巻形の送達媒介物（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により投与することができる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているもの等の製剤を使用して、経粘膜的に（すなわち、膣、目、または鼻等の粘膜表面を超えて）送達することができる。薬剤は、ＷＯ８８／０１１６５に記載されるように、マイクロカプセルとして製剤化することができる。薬剤は、米国特許第２００２００５５４９６号、ＷＯ００／４７２０３、および米国特許第６，４９５，１２０号に記載の製剤を使用して、口腔内に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０１／９１７２８Ａ２に記載のナノ乳濁液製剤を使用して送達することができる。
【００５４】
表１は、本発明の実施形態の典型的な化合物を記載する。
【００５５】
一般に、式Ｉの化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、および従来の合成手順を使用して、例えば後述される一般反応スキームで説明される方法、またはその修正形態により調製され得る。これらの反応において、それら自体既知であるが、本明細書には言及されていない、変形を使用することも可能である。
【００５６】
式Ｉの化合物を取得するための過程を以下に提示する。式Ｉの他の化合物は、その合成が本明細書に例示されるものについてと同様の様式で調製され得る。以下の手順は、そのような方法を説明する。さらに、本明細書に示される合成は、特定の立体化学を有する光学異性体の調製をもたらし得るが、任意の立体異性形態の式Ｉの化合物が、本発明の範囲内に含まれ、本明細書に示されるもの以外の立体異性形態の式Ｉの化合物の調製は、本明細書に提示される手順に基づき、化学分野における当業者にとって自明である。
【００５７】
合成方法
スキーム１
【００５８】
式２の化合物（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素である）は、式１の化合物を、室温で、酢酸中のＮａＮＯ２と処理することによって調製することができる。
【００５９】
スキーム２
【００６０】
代替として、式２の化合物は、アミノインダゾール３をＮａＮＯ２およびハロゲン化銅で処理することによって調製することができる。
【００６１】
スキーム３
【００６２】
代替として、式２の化合物は、加熱条件下で、アルデヒド４をヒドラジンで処理することによって調製することができる。
【００６３】
スキーム４
【００６４】
式２の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等、ｎ＝１または２）で処理して、式６の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
スキーム５
【００６６】
代替として、式２の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等；Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）で処理して、式８の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。Ｙ＝ＯＲ９である場合、式８の化合物を、酸性反応条件下で処理し、式９の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝保護基である場合、式８の化合物を、適切な脱保護条件下で処理し、Ｒ８＝Ｈである式８の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝Ｈである場合、式８の化合物を、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯ等の酸化剤で処理して、式９の化合物を得ることができる。化合物９を、アミン１０と、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤とで処理することにより、式中ｎ＝１または２である式１１の化合物を提供することができる。
【００６７】
スキーム６
【００６８】
さらに、Ｙ＝ＯおよびＲ８＝アルキルである場合、式８の化合物を、ジアミン１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）、およびトリメチルアルミニウムで処理して、式１３の化合物を提供することができる。
【００６９】
スキーム７
【００７０】
式１５の化合物（式中、Ｚ４は、塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等の活性化基であり、Ｒ１３＝アルキル）は、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物１４）から調製することができる。Ｚ４が臭素である場合、化合物１４を、周囲温度から加熱条件下で、酢酸中の臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド等の臭素化剤で処理し、式１５の化合物を得ることができる。次いで、式１５の化合物を、加熱条件下で、式１６の化合物（式中、Ｚ３＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）、パラジウム（０）等の触媒、および炭酸カリウム等の塩基で処理し、式１７の化合物を提供することができる。
【００７１】
スキーム８
【００７２】
式６の化合物を、加熱条件下、ヨウ化銅等の触媒、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等の配位子、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基、および式１７の化合物で処理し、式１８の化合物を得ることができる。
【００７３】
スキーム９
【００７４】
代替として、式６の化合物を、加熱条件下、ヨウ化銅等の触媒、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等の配位子、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基、およびフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンで処理し、式１９の化合物を得ることができる。次いで、適切な活性化基をフロピリジノン環上に導入し、式２０の化合物（式中、Ｚ４＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）を得ることができる。Ｚ４が臭化物である場合、式１９の化合物を、周囲温度から加熱条件下、酢酸中の臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド等の臭素化剤で処理し、式２０の化合物を得ることができる。式２０の化合物を、加熱条件下で、式１６の化合物（式中、Ｚ３＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）、パラジウム（０）等の触媒、および炭酸カリウム等の塩基で処理し、式１８の化合物を提供することができる。
【００７５】
スキーム１０
【００７６】
さらに、式８の化合物（式中、Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）を、加熱条件下、ヨウ化銅等の触媒、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等の配位子、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基、および式１７の化合物で処理し、式２１の化合物を得ることができる。Ｙ＝ＯＲ９である場合、式２１の化合物を酸性反応条件下で処理し、式２２の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝保護基である場合、式２１の化合物を適切な脱保護条件下で処理し、式中、Ｒ８＝Ｈである、式２１の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝Ｈである場合、式２１の化合物を、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）または塩化オキサリル等の酸化剤、およびＤＭＳＯで処理し、式２２の化合物を得ることができる。化合物２２を、アミン１０、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤で処理し、式中、ｎ＝１または２である式１８の化合物を提供することができる。
【００７７】
スキーム１１
【００７８】
さらに、Ｙ＝ＯおよびＲ８＝アルキルである場合、式２１の化合物を、ジアミン１２およびトリメチルアルミニウムで処理し、式２３の化合物を提供することができる。
【００７９】
スキーム１２
【００８０】
代替として、式２４の化合物（式中、Ｚ５は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素等の活性化基である）を、加熱条件下、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の塩基、および式１７の化合物で処理し、式２５の化合物を得ることができる。次いで、式２５の化合物を、ＳｎＣｌ２、鉄粉、およびＮＨ４Ｃｌ等の還元性条件下で処理し、または水素雰囲気下のパラジウム炭素で処理して、式２６の化合物を提供することができる。化合物２６を、室温で、酢酸中のＮａＮＯ２で処理し、式２７の化合物を提供することができる。化合物２７を、周囲温度または加熱条件下、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等、ｎ＝２または３）で処理し、式１８の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
スキーム１３
【００８２】
さらに、式２７の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等；Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）で処理し、式２１の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
スキーム１４
【００８４】
代替として、式２７の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式２８の化合物（式中、ｎ＝１または２、ならびにＺ６およびＺ７＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）で処理し、式２９の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。式２９の化合物を、周囲温度または加熱条件下、アミン１０で処理し、式１８の化合物（式中、ｎ＝１または２）を提供することができる。
【００８５】
スキーム１５
【００８６】
代替として、式２０の化合物は、式２４の化合物から開始して作製することができる。式２４の化合物（式中、Ｚ５は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素等の活性化基である）を、加熱条件下、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の塩基およびフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物１４）で処理し、式３０の化合物を得ることができる。次いで、適切な活性化基を、フロピリジノン環上に導入し、式３１の化合物（式中、Ｚ４＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）を得ることができる。Ｚ４が臭化物である場合、式３０の化合物を、周囲条件から加熱条件下、酢酸中で臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド等の臭素化剤で処理し、式３１の化合物を得ることができる。式３１の化合物を、ＳｎＣｌ２、または鉄粉、およびＮＨ４Ｃｌ等の還元性条件下で処理し、式３２の化合物を提供することができる。化合物３２を、室温で酢酸中のＮａＮＯ２で処理し、式３３の化合物を提供することができる。化合物３３を、周囲温度または加熱条件下、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）で処理し、式２０の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
スキーム１６
【００８８】
さらに、式２１の化合物を、式３３の化合物から開始して、作製することができる。式３３の化合物を、周囲温度または加熱条件下、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等、Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）で処理し、式３４の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。式３４の化合物を、加熱条件下、式１６の化合物（式中、Ｚ３＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）、パラジウム（０）等の触媒、および炭酸カリウム等の塩基で処理して、式２１の化合物を提供することができ、これは上に示す通り、式１８の化合物に変換することができる。
【実施例】
【００８９】
別途指摘されない限り、試薬および溶媒は、民間の供給業者から受け取った状態のものを使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、または５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計上で取得された。スペクトルは、ｐｐｍの単位（δ）で与えられ、結合定数、Ｊは、ヘルツの単位で報告される。内部標準として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用した。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）または質量Ｖａｒｉａｎ １２００Ｌ単一四重極型質量分析計（ＥＳＩ）のいずれかを使用して回収した。高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析は、標準的な溶媒グラジエントプログラム（方法Ａ）を使用し、２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して取得した。
【００９０】
方法Ａ
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
【００９１】
実施例１
２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−フェニル−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号７７０５３９２
化学式：C13H9NO2
精密質量：211.06
分子量：211.22
【００９２】
本分子は、Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ ａｎｄ Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，６ｌ，１６２７−１６３６に記載される合成法に従い、調製された。
【００９３】
ｂ）５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号３２６２
化学式：C7H5IN2
精密質量：243.95
分子量：244.03
【００９４】
氷酢酸（４００ｍＬ）中の４−ヨード−２−メチルアニリン（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．９６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。６時間撹拌後、混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）のパッドを通してろ過し、深紫色固体として、表題化合物（１０．４ｇ、９９％）が提供された。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｃ）５−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール
化学式：C13H16IN3
精密質量：341.04
分子量：341.19
【００９６】
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（９．８８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８．８６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０．８ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、２５℃で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、該水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（９：１ Ｅｔ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ）により、黄色固体として、６．４７３ｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【００９７】
ｄ）２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C26H24N4O2
精密質量：424.19
分子量：424.49
【００９８】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２．７ｍＬ）中の５−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（０．３１６ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フェニル−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２３２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２１．２ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．２１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間アルゴンで脱酸素化した。１１０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および７：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）の溶液で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により精製し、褐色固体として、表題化合物（２９．６ｍｇ、７％）を産出した。
【００９９】
ｅ）２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H25ClN4O2
精密質量：460.17
分子量：460.96
【０１００】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２７．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（６５．０μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、真空オーブンで乾燥させ、褐色固体として、表題化合物（１４．６ｍｇ、４８％）を産出した。
【０１０１】
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号７７０８４３３。
化学式：C13H8ClNO2
精密質量：245.02
分子量：245.66
【０１０２】
本分子は、Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ ａｎｄ Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，６ｌ，１６２７−１６３６に記載される合成法に従い、調製された。
【０１０３】
ｂ）５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール
化学式：C13H16BrN3
精密質量：293.05
分子量：294.19
【０１０４】
実施例１（ステップｂ〜ｃ）の手順に従うが、但し、４−ヨード−２−メチルアニリンの代わりに４−ブロモ−２−メチルアニリンを用いて、橙色の油として表題化合物を調製した。
【０１０５】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C26H23ClN4O2
精密質量：458.15
分子量：458.94
【０１０６】
ＮＭＰ（３．３ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（０．３４９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．３４７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７６８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．０３５ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．２６９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間アルゴンで脱酸素化した。１１０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。セライトを通して該有機物をろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）による精製およびその後の分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、淡黄色固体として、表題化合物（７．５ｍｇ、１３％）を産出した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
ｄ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O2・
精密質量：494.13
分子量：495.4
【０１０８】
ＣＤＣｌ３（０．７ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（１４．５μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏで希釈し、部分的に濃縮し、その後凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物（６．５ｍｇ、９１％）を産出した。
【０１０９】
実施例３
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
化学式：C11H13IN2O2
精密質量：332
分子量：332.14
【０１１０】
ＤＭＳＯ（１０４ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８．２８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．９ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４４．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で希釈した。分配された物質を、ＥｔＯＡｃ（４×１７５ｍＬ）で抽出した。該有機物を、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、（０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサン）／（０．１％のＥｔ３Ｎを含むＥｔＯＡｃ）、１００：０〜９０：１０）により精製し、淡橙色の粉末として、表題化合物（４．４９ｇ、４６％）を産出した。
【０１１１】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C24H20ClN3O4
精密質量：449.11
分子量：449.89
【０１１２】
ＤＭＳＯ（１１．２ｍＬ）中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（３．１４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．３２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．２７４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１５分間、高真空下で排出し、その後アルゴンで逆充填した。この過程を３回繰り返した。反応混合物を１２８℃で５時間撹拌し、その後、反応混合物を１００℃に冷却し、この温度で１８時間維持した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１０％のＮＨ４ＯＨで希釈し、得られた固体を、追加のＨ２Ｏ溶液（３００ｍＬ）中の１０％のＮＨ４ＯＨで洗浄した。該固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。該有機物をいずれの余分な固体をも除去するためにろ過し、その後濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサンから０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサン／ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ ３５：１．２５：０．２５、０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサン／ＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ ３５：１．２５：０．２５、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）１：１）により精製し、褐色固体として、表題化合物（１．７８ｇ、４１％）を産出した。
【０１１３】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C22H16ClN3O4
精密質量：421.08
分子量：421.83
【０１１４】
４０℃のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．６６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ、２．０Ｍ）中のＨＣｌを添加した。該溶液を３時間で７０℃に、その後２時間で８０℃に加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、乾燥させ、淡褐色固体として、表題化合物（１．００ｇ、６４％）を産出した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
ｄ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C27H25ClN4O3
精密質量：488.16
分子量：488.97
【０１１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（６０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（２１．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後１Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で４５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。該有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＨ、９７．５：２．５）により精製し、オフホワイトの粉末として、表題化合物（６５ｍｇ、６５％）を得た。
【０１１７】
ｅ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C27H26Cl2N4O3・
精密質量：524.14
分子量：525.43
【０１１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で３時間撹拌後、該固体を濃縮し、乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物（６３．５ｍｇ、９０％）を産出した。
【０１１９】
実施例４
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C27H25ClN4O3
精密質量：488.16
分子量：488.97
【０１２０】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（６４．９ｍｇ、６５％）を調製した。
【０１２１】
ｂ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C27H26Cl2N4O3・
精密質量：524.14
分子量：525.43
【０１２２】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（５８ｍｇ、８４％）を調製した。
【０１２３】
実施例５
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H23ClN4O3
精密質量：474.15
分子量：474.94
【０１２４】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（１１．５ｍｇ、４５％）を調製した。
【０１２５】
ｂ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O3・
精密質量：510.12
分子量：511.4
【０１２６】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（１１．２ｍｇ、９１％）を調製した。
【０１２７】
実施例６
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H23ClN4O3
精密質量：474.15
分子量：474.94
【０１２８】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（２１．８ｍｇ、２９％）を調製した。
【０１２９】
ｂ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O3・
精密質量：510.12
分子量：511.4
【０１３０】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（２２．２ｍｇ、定量）を調製した。融点２４２〜２４６℃（分解）；
【０１３１】
実施例７
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（（４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号７４２６７９
化学式：C7H5NO2
精密質量：135.03
分子量：135.12
【０１３２】
本化合物は、Ｋｏｒｅｎｏｖａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，５２，１９２−１９８の手順に従って調製した。
【０１３３】
ｂ）２−ブロモ−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C14Η9BrN2O4
精密質量：347.97
分子量：349.14
【０１３４】
４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２．１１５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．０９７ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１２５℃に加熱し、１５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、水性懸濁液をろ過した。該固体を減圧下で乾燥させ、４．６ｇの未精製の５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得、これはさらに精製することなく使用された。
【０１３５】
臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド（１．１４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下で、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の未精製の５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（９６３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を約４５℃まで２時間加熱した。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣物をＨ２Ｏで希釈した。得られた水性懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥させ、１．７ｇの黄色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、黄色固体として、表題化合物（４１７ｍｇ、３４％）を産出した。
【０１３６】
ｃ）２−ブロモ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C14H8BrN3O2
精密質量：328.98
分子量：330.14
【０１３７】
Ｆｅ粉末（１．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、４：１ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８９６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、還流で１４時間加熱した。懸濁液を温めながらセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体として、８００ｍｇの未精製の５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。
【０１３８】
ＮａＮＯ２（１７４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を５：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）中の未精製の５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、２５℃で１４時間撹拌した。該溶液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（４９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で、黄色固体として、表題化合物（３７３ｍｇ、４４％）を得た。
【０１３９】
ｄ）メチル−２（５−（２−ブロモ−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩
化学式：C17H12BrN3O4
精密質量：401
分子量：402.2
【０１４０】
ＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．１３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸メチル（０．６４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、さらにブロモ酢酸メチル（０．３０ｍＬ）を添加した。３時間後、さらにブロモ酢酸メチル（０．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３．５時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ、４：１）で精製し、淡黄色固体として、表題化合物（０．７７ｇ、５６％）を産出した。
【０１４１】
ｅ）メチル−２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩
化学式：C23H16ClN3O4
精密質量：433.08
分子量：433.84
【０１４２】
ＤＭＳＯ（４４ｍＬ）中のメチル−２（５−（２−ブロモ−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１５分間、高真空下で排出し、その後アルゴンで逆充填した。この過程を３回繰り返した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ、１００：０〜１：１）により精製し、淡黄色固体として、表題化合物（０．３８ｍｇ、４６％）を産出した。
【０１４３】
ｆ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C24H18ClN5O2
精密質量：443.11
分子量：443.89
【０１４４】
０℃のトルエン（０．３６ｍＬ）中のエチレンジアミン（６８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたり、ゆっくりとトリメチルアルミニウム（０．５０ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を添加した。該溶液を０℃で５分間撹拌させ、その後、トルエン（７．２７ｍＬ）中のメチル−２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、反応混合物を加熱還流した。反応混合物を、１８時間還流撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、該固体をろ過により除去した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／９：１ ＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＨ、１００：０〜９０：１０）により精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（４７．６ｍｇ、２１％）を産出した。
【０１４５】
ｇ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C24H19Cl2N5O2・
精密質量：479.09
分子量： 480.35
【０１４６】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（４１．７ｍｇ、８６％）を調製した。
【０１４７】
実施例８
２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C13H8ClNO2
精密質量：245.02
分子量：245.66
【０１４８】
本分子は、Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ ａｎｄ Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，６１，１６２７−１６３６に記載される合成法に従い、調製された。
【０１４９】
ｂ）２−（３−クロロフェニル）−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H13ClN2O4
精密質量：380.06
分子量：380.78
【０１５０】
ＤＭＦ（９．４６ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．５７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、該固体をろ過により回収した。該固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、明黄色固体として、表題化合物（１．２２ｇ、７８％）を産出した。
【０１５１】
ｂ）５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H15ClN2O2
精密質量：350.08
分子量：350.8
【０１５２】
ＥｔＯＨ（２１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．１６ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄粉（１．５２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７２．２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間還流撹拌後、反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、ろ液を濃縮させて、淡橙色固体として、表題化合物（１．０２ｇ、９２％）を産出した。
【０１５３】
ｃ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H12ClN3O2
精密質量：361.06
分子量：361.78
【０１５４】
ＡｃＯＨ（２３ｍＬ）中の５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（０．６５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．２０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。周囲温度で１２時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２および水で分配した。固体がある場合は、ろ過により除去した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。該有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、除去した固体と再結合させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）により精製し、黄褐色固体として、表題化合物（０．４０９ｇ、４０％）を得た。
【０１５５】
ｄ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C26H23ClN4O2
精密質量：458.15
分子量：458.94
【０１５６】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびＮＭＰ（０．９４ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．３６５ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．２７３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。所望の固体をろ過により回収した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により精製し、淡黄色固体として、表題化合物（８３．８ｍｇ、２５％）を産出した。
【０１５７】
ｅ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H23ClN4O2
精密質量：458.15
分子量：458.94
【０１５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．１８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で３時間撹拌後、固体をろ過により回収し、乾燥させて、淡黄色固体として、表題化合物（７６．３ｍｇ、８４％）を産出した。
【０１５９】
実施例９
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H20N4O2
精密質量：348.16
分子量：348.4
【０１６０】
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４０２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（１．２２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、および８−ヒドロキシキノリン（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、４５分間、減圧下で脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に置き、１３０℃に加熱し、２０時間撹拌した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、該水性懸濁液をろ過した。該固体をＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、１．５１６ｇの褐色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（７：３ Ｅｔ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ）により、淡黄色の粉末として、表題化合物（４７５ｍｇ、４６％）を産出した。
【０１６１】
ｂ）２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H19BrN4O2
精密質量：426.07
分子量：427.29
【０１６２】
臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド（１．６８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下、ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中の５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．２２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を４５分間４５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、減圧下でＡｃＯＨを除去した。残渣物を１：１ Ｈ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２．５ｇの紫色固体を産出した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ Ｅｔ２Ｏ／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、白色粉末として、（約８０％純粋な）５５０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１６３】
ｃ）２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H23Cl3N4O2
精密質量：528.09
分子量：529.85
【０１６４】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、減圧下で４５分間、脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、１．７５時間、９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。該水性懸濁液をろ過し、該固体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５０ｍｇの桃色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ Ｅｔ２Ｏ／（４：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、白色粉末として、２４ｍｇ（２９％）の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。該溶液を、減圧下、Ｅｔ２Ｏで濃縮し、白色粉末として表題化合物を得た。融点２５８〜２６０℃；
【０１６５】
実施例１０
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H26Cl2N4O3
精密質量：524.14
分子量：525.43
【０１６６】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２時間９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４７ｍｇの白色粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ Ｅｔ２Ｏ／（１：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、２０ｍｇの白色粉末を産出した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色固体として、９ｍｇ（１０％）の２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。実施例９の手順に従い、ＨＣｌ塩を作製し、白色固体として、表題化合物を得た。融点２４０〜２４２℃；
【０１６７】
実施例１１
２−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H24Cl2N4O2
精密質量：494.13
分子量：495.4
【０１６８】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２時間で９５℃まで加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７７ｍｇの白色粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、５６ｍｇの白色粉末を産出した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色固体として、３１ｍｇ（３６％）の２−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色固体として表題化合物を得た。融点１０２〜１０４℃；
【０１６９】
実施例１２
５−フルオロ−２−（４−オキソ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩の調製
化学式：C27H23ClFN5O2
精密質量：503.15
分子量：503.96
【０１７０】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、４時間後および総反応時間の５時間後、さらに２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸およびＫ２ＣＯ３を添加し、白色粉末として、表題化合物（２２ｍｇ、２３％）を調製した。融点１２０〜１２２℃；
【０１７１】
実施例１３
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H23Cl2FN4O2
精密質量：512.12
分子量：513.39
【０１７２】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（３２ｍｇ、３４％）を調製した。融点１４０〜１４２℃；
【０１７３】
実施例１４
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H23Cl2FN4O2
精密質量：512.12
分子量：513.39
【０１７４】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（３１ｍｇ、３３％）を調製した。融点２５６〜２５８℃；
【０１７５】
実施例１５
２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H19BrN4O2
精密質量：426.07
分子量：427.29
【０１７６】
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、２５℃で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、該水性懸濁液をろ過した。該固体を減圧下で乾燥させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［４．７５：４．７５：０．５ ＭＴＢＥ／ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）］により、淡黄色の粉末として、表題化合物（１１３ｍｇ、４７％）を得、データは、実施例９で報告されるものと一致した。
【０１７７】
ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H24ClFN4O2
精密質量：478.16
分子量：478.95
【０１７８】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２．５時間９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。得られた水性懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥させ、６７ｍｇの黄褐色の粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［８５：１５ ＭＴＢＥ／（９：１ ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、２６ｍｇのオフホワイトの粉末を得た。該粉末をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で溶解し、活性炭を添加した。得られた懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、２２ｍｇのオフホワイトの粉末を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色粉末として、１７ｍｇ（２０％）の２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色粉末として表題化合物を得た。融点２１８〜２２０℃；
【０１７９】
実施例１６
５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H24ClF3N4O2
精密質量：528.15
分子量：528.95
【０１８０】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２時間、９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。得られた水性懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥させ、７８ｍｇの黄褐色の粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により３８ｍｇのオフホワイトの粉末を得た。強陽イオン交換（ＳＣＸ）カラム（ＭｅＯＨから７：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を使用した最終精製により、白色粉末として、１６ｍｇ（１７％）の５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色粉末として表題化合物を得た。融点２５２〜２５４℃；
【０１８１】
実施例１７
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩
化学式：C25H24Cl3N5O2
精密質量：531.1
分子量：532.85
【０１８２】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチル二スズ（０．１４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、８０℃に加熱しながら、Ｎ２で泡立てた。油浴温度が８０℃に到達したら泡立てを中止し、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で４５分間撹拌した。該溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１７４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＮ２で脱気し、１１０℃に加熱し、この温度を１８時間保った。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。該有機溶液を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５５ｍｇの黄褐色の粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、４６ｍｇの白色粉末を産出した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色粉末として、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（９ｍｇ、６％）を産出した。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色固体として表題化合物を得た。融点２６８〜２７０℃；
【０１８３】
実施例１８
２−（２−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H24ClFN4O2
精密質量：478.16
分子量：478.95
【０１８４】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（３２ｍｇ、３５％）を調製した。融点２６４〜２６６℃；
【０１８５】
実施例１９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H23ClF2N4O2
精密質量：496.15
分子量：496.94
【０１８６】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（２４ｍｇ、２８％）を調製した。融点２５６〜２５８℃；
【０１８７】
実施例２０
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H26ClFN4O2
精密質量：492.17
分子量：492.97
【０１８８】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（２１ｍｇ、１９％）を調製した。融点２６８〜２７０℃；
【０１８９】
実施例２１
５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ｐ−トリルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H27ClN4O2
精密質量：474.18
分子量：474.98
【０１９０】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにｐ−トリルボロン酸を用いて、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで遊離塩基を粉砕し、オフホワイトの粉末として、表題化合物（１９ｍｇ、１９％）を調製した。融点２６２〜２６４℃；
【０１９１】
実施例２２
２−（ピリジン−３−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C25H25Cl2N5O2
精密質量：497.14
分子量：498.40
【０１９２】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルを用いて、白色粉末として、表題化合物（７ｍｇ、７％）を調製した。融点１８８〜１９０℃；
【０１９３】
実施例２３
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C25H24Cl2FN5O2
精密質量：515.13
分子量：516.39
【０１９４】
実施例１７の手順に従うが、但し、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いて、黄色粉末として、表題化合物（２６ｍｇ、１３％）を調製した。融点２６６〜２６８℃；
【０１９５】
実施例２４
２−（ピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C25H25Cl2N5O2
精密質量：497.14
分子量：498.40
【０１９６】
実施例１７の手順に従うが、但し、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いて、黄色粉末として、表題化合物（１１ｍｇ、１．３％）を調製した。融点５０〜５２℃；
【０１９７】
実施例２５
２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C25H25ClN6O2
精密質量：476.17
分子量：476.96
【０１９８】
実施例１７の手順に従うが、但し、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに３−ブロモ−６−メチルピリダジンを用いて、黄色粉末として、表題化合物（３３ｍｇ、４％）を調製した。融点２８２〜２８４℃；
【０１９９】
実施例２６
２−（ピリミジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C24H24Cl2N6O2
精密質量：498.13
分子量：499.39
【０２００】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて、白色粉末として、表題化合物（１４ｍｇ、１１％）を調製した。融点２７２〜２７４℃；
【０２０１】
実施例２７
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H23ClN4O3
精密質量：474.15
分子量：474.94
【０２０２】
実施例３（ステップｄ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、淡黄色の粉末として、表題化合物（３８ｍｇ、２６％）を調製した。
【０２０３】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O3
精密質量：510.12
分子量：511.40
【０２０４】
実施例３（ステップｅ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、茶黄色の粉末として、表題化合物（３４．２ｍｇ、８６％）を調製した。融点２６０〜２６８℃分解；
【０２０５】
実施例２８
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
化学式：C31H32ClN5O4
精密質量：573.21
分子量：574.07
【０２０６】
実施例３（ステップｄ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩を用いて、淡黄色の粉末として、表題化合物（８３．７ｍｇ、５６％）を調製した。
【０２０７】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H24ClN5O2
精密質量：473.16
分子量：473.95
【０２０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。該溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、その後濃縮した。得られた膜をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。該有機抽出物を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、橙黄色の固体として、表題化合物（３２．０ｍｇ、５１％）を産出した。
【０２０９】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H25Cl2N5O2
精密質量：509.14
分子量：510.42
【０２１０】
実施例３（ステップｅ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩を用いて、橙黄色の粉末として、表題化合物（２７．０ｍｇ、７８％）を調製した。融点２９８〜３００℃分解；
【０２１１】
ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体についての結合アッセイ
化合物のヒトＭＣＨ１受容体に対する親和力の評価は、ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８：２１７（２０００）に記載されるように、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内での、放射性リガンド結合アッセイにおいて決定されて、達成された。細胞膜ホモジネート（５μｇタンパク質）を、２５ｍＭヘペス／トリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液中で、試験化合物の非存在下、または存在下で、２２℃で６０分間、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］［Ｐｈｅ１３，Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨと共にインキュベートした。非特異的結合は、０．１μＭ ＭＣＨの存在下で決定した。インキュベート後、試料を、真空下、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して急速ろ過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、２５ｍＭヘペス／トリス（ｐＨ７．４）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．１％ＢＳＡを含有する氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターを乾燥させ、その後、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、シンチレーション計数管（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を計数した。
【０２１２】
結果は、対照放射性リガンドの特異的結合の阻害率（％）として表される。ＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大半量の阻害を引き起こす濃度）およびヒル計数（ｎＨ）は、ヒルの式の曲線のあてはめを使用した、競合曲線の非線形回帰分析により決定した。阻害定数（Ｋｉ）は、チェンプルソフ（Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式から計算された：
（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））
式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和力）。
【０２１３】
上述の方法により、表１に列挙した化合物を合成し、生物活性について試験した。表１内のすべての化合物が、ＭＣＨ１結合アッセイにおいて、２．０μＭ以下のＫｉを示した。
【０２１４】
【表１】
【０２１５】
本発明は、上記実施例において見出される化合物に限定されず、本発明の範囲内である多くの他の化合物もまた、上記合成スキームに記載の手順を使用して調製することができる。これらの方法を使用した式Ｉのさらなる化合物の調製が、化学分野に携わる当業者には明らかである。
【０２１６】
本発明を、特にその幾つかの実施形態を参照して詳細に記載したが、当業者には、変形および改変が、本発明の精神および範囲内において達成され得ることが理解されよう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００７年１月１０日出願の米国仮出願第６０／８８４，３５１号、および２００７年７月２１日出願の米国仮出願第６０／９５１，２０２号から優先権を主張する。両出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、肥満の治療に有用である、ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体選択的拮抗剤５−フロピリジノン置換インダゾール、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに哺乳動物における肥満、不安神経症、うつ病、および精神疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠状動脈性心臓病、および特定の癌等の肥満に関連する多数の併存疾患は、公衆衛生上、主要な関心事である。肥満の治療のために現在利用可能な薬物療法は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用がある。したがって、肥満に対するより優れた薬物療法の、強い医療ニーズがある。
【０００４】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、食物摂取および体重調整に効果を及ぼす食欲促進ペプチドとして同定されている。ＭＣＨは、エネルギー制限およびレプチン欠損の両方に反応して、不確帯および外側視床下部に発現される、環状の１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、ラットの側脳室に注入されると、摂食を刺激し、遺伝性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の視床下部、ならびに絶食対照動物およびｏｂ／ｏｂ動物において、ＭＣＨのｍＲＮＡが上方調節されることが既知である。さらに、ＭＣＨで処理された動物は、グルコース、インスリン、およびレプチンのレベルの増加を示し、ヒトのメタボリックシンドロームに似た症状を呈する（Ｇｏｍｏｒｉ，Ａ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＭＣＨ ｃａｕｓｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４，Ｅ５８３，２００２（非特許文献１））。ＭＣＨを欠くマウスは、代謝率が高く、食欲が減退し、痩せているが、ＭＣＨを過剰に発現する動物は、標準および高脂肪の食餌の両方において、過剰に体重が増加する。ＭＣＨは、他の神経系機能にも影響を及ぼすと考えられる（Ｒｏｃｋｓｚ，Ｌ．Ｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ １ Ｍｕｌｔｉ−ｔａｓｋｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １９（５），２７３，２００６（非特許文献２））。オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、近年、ＭＣＨ受容体として同定された。したがって、ＭＣＨとＭＣＨ受容体との間の結合の分裂、すなわち、ＭＣＨ拮抗作用を使用して、ＭＣＨの影響を打ち消すことができる（ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ＆ Ｄｅｖ．９（４），４９６，２００６（非特許文献３））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｏｍｏｒｉ，Ａ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＭＣＨ ｃａｕｓｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４，Ｅ５８３，２００２
【非特許文献２】Ｒｏｃｋｓｚ，Ｌ．Ｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ １ Ｍｕｌｔｉ−ｔａｓｋｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １９（５），２７３，２００６
【非特許文献３】ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ＆ Ｄｅｖ．９（４），４９６，２００６
【発明の概要】
【０００６】
本発明の実施形態による、式Ｉの化合物であって、
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、該化合物は、以下の
のうちの１つではないことを条件とする、化合物を提供する。
【０００７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、Ｒは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、および３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒは、Ｓ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｒ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、およびＲ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は、組み合わせて、１、４、および５位のそれぞれにおいてアルキルで独立して置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成する。本発明の幾つかの実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は、共にＨである。幾つかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。
【０００８】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、および４−メチルフェニルからなる群から選択される。本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはピリジンである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、５−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、およびピリジン−２−イルからなる群から選択される。本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはピリダジンである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、６−メチルピリダジン−３−イルである。本発明の幾つかの実施形態において、Ｂはピリミジンである。幾つかの実施形態において、Ｂは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、ピリミジン−２−イルである。
【０００９】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。
【００１０】
本発明の幾つかの実施形態において、該化合物は、以下の
のうちの１つから選択される。
【００１１】
本発明の幾つかの実施形態において、該化合物は、薬学的に許容される塩形態である。幾つかの実施形態において、該化合物は、ＨＣｌ塩形態である。
【００１２】
また、本発明の実施形態に従い、本明細書に記載される化合物と、その薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含有する薬学的組成物も提供する。
【００１３】
また、本発明の実施形態に従い、肥満を治療する方法であって、肥満の軽減を必要とする患者に、本明細書に記載する肥満軽減に有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１４】
また、本発明の実施形態に従い、不安神経症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１５】
また、本発明の実施形態に従い、うつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１６】
また、本発明の実施形態に従い、非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１７】
また、本発明の実施形態に従い、ＭＣＨ１受容体モジュレータによる治療に影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載する治療上有効な量の化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書を通して、用語および置換基はそれらの定義を保有する。
【００１９】
アルキルは、線状、分枝状、または環状炭化水素構造、およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。別途限定されない限り、該用語は、２０個以下の炭素のアルキルを指す。低級アルキルは、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル等が挙げられる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびこれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）、およびナフチルメチルが挙げられる。「フェニレン」という用語は、式：
のオルト、メタ、またはパラ残基を指す。
【００２１】
アルコキシまたはアルコキシルとは、酸素を介して、親構造に付着する、線状、分枝状、環状配置、およびこれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。本特許出願の目的上、アルコキシはまた、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシも含み、そこでは、それぞれの酸素原子が、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基が、環を形成するようにそこからペンダント状になっている、原子、鎖、または環に結合される。したがって、例えば、アルコキシによって置換されたフェニルは、例えば、
であり得る。
【００２２】
オキサアルキルとは、１つまたは複数の炭素（およびそれらの関連水素）が酸素によって置換されているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシル等が挙げられる。オキサアルキルという用語は、当技術分野において理解される通りのものを意図し［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ出版のＮａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、¶１９６（¶但し１２７（ａ）に制限されない）を参照］、すなわち、酸素がその隣接原子（エーテル結合を形成する）への単結合を介して結合される化合物を指す。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルとは、１つまたは複数の炭素が、それぞれ、硫黄または窒素によって置換されているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。
【００２３】
アシルとは、カルボニル官能性を通して親構造に付着する、線状、分枝状、環状配置の、飽和、不飽和、および芳香族、ならびにこれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子の基を指す。アシル残基内の１つまたは複数の炭素は、親への付着点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素、または硫黄により置換され得る。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルとは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００２４】
アリールおよびヘテロアリールとは、置換基として、それぞれ、芳香環またはヘテロ芳香環を指す。ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む。双方とも、単環式５員または６員の芳香環またはヘテロ芳香環、二環式９員または１０員の芳香環またはヘテロ芳香環、および三環式１３員または１４員の芳香環またはヘテロ芳香環を指す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４員の炭素環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、およびフルオレンを含み、５、６、７、８、９、および１０員の芳香族複素環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、およびピラゾールを含む。
【００２５】
アリールアルキルは、アリール環に付着するアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００２６】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを指し、それぞれの残基内の最大３個のＨ原子は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキシアミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置換される。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００２８】
「プロドラッグ」という用語は、生体内でさらに活性となる化合物を指す。一般に、プロドラッグの薬物への変換は、哺乳動物の肝臓または血液中の酵素過程によって生じる。本発明の多くの化合物は、体循環に吸収されることなく、化学的に改変され得、そのような場合、生体内での活性化は、化学作用（胃内の酸性触媒による切断等で）または胃腸消化管内で酵素およびミクロフローラの仲介によって起こり得る。
【００２９】
幾つかの置換基の特性において、ある置換基は、結合して環を形成し得ることが説明される。別途記載されない限り、このような環は、様々な程度（完全飽和から完全不飽和まで）の不飽和度を示し、ヘテロ原子を含むことができ、低級アルキルまたはアルコキシで置換され得ることを意図する。
【００３０】
本発明の化合物は、放射標識体で存在することができる、すなわち、化合物は、通常天然で見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を含む、１つまたは複数の原子を含み得ることが認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の放射性同位体は、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌを含む。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に公知の方法によって調製され得る。好都合に、このような放射性標識化合物は、容易に調達できる放射性標識試薬を非放射性標識試薬の代わりに用いることによって、実施例およびスキームにおいて開示された手順を実行することによって調製され得る。
【００３１】
「治療または予防方法」という用語は、脂質障害と関連する症状および／または影響からの改善、予防、または軽減を意味する。本明細書で使用される「予防（する）」という用語は、急性発症を未然に防ぐもしくは緩和するために、または、慢性症状の場合は、状態の可能性または重症度を軽減するために、事前に、医用薬剤を投与することを指す。医学分野（特許請求に記載の本方法が対象とする）に携わる当業者は、「予防」という用語が、絶対的な用語ではないことを理解するであろう。医学分野において、状態の可能性または重症度を大幅に軽減するために、薬剤の予防投与を意味することが理解され、これは、出願人の特許請求の範囲で意図される意味である。本明細書で使用される、患者の「治療」への言及は、予防法を含むことを意図する。
【００３２】
本願を通して、様々な参考文献が参照される。本明細書に記載される特許、特許出願、特許公報、および参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３３】
「哺乳動物」という用語は、その辞書の意味で使用される。「哺乳動物」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマ、サル、イヌ（例えば、ケイネス・ファミリアリス）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトを含む霊長類を含む。
【００３４】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、したがって、光学異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。それぞれのキラル中心は、絶対立体化学において、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、定義され得る。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態を含むすべてのこのような可能な異性体、およびその混合物を含むことが意図される。光学活性された（Ｒ）−および（Ｓ）−、（−）−および（＋）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され、または従来の技術を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、別途指定がない限り、該化合物は、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性型を含むことも意図する。
【００３５】
本明細書で使用され、当業者によって理解されるように、「化合物」の詳述は、その化合物の塩、溶媒和物、および包接錯体、ならびに任意の立体異性体、または任意の割合の、いずれかのこのような形態の該化合物の混合物を含むことを意図する。したがって、本発明の幾つかの実施形態に従って、薬学的組成物、治療方法、および化合物自体についての文脈におけるものを含む、本明細書に記載される化合物は、塩形態として提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該塩は塩酸塩である。
【００３６】
「鏡像体過剰率」（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ（ｅｅ））という用語は、当技術分野において公知であり、下記のように、ａ＋ｂへのａｂの分解に対して定義される。
【００３７】
「鏡像体過剰率」という用語は、共に同一現象の測定値であるという点において、古い用語「光学純度」に関連する。ｅｅの値は、０〜１００の数字であり、０がラセミであり、１００が純粋な、単一の光学異性体である。従来、９８％光学的に純粋であると称されてきた化合物は、現在、９６％ｅｅとしてさらに精密に記載される。つまり、９０％ｅｅは、問題になっている材料における９５％の光学異性体、および５％の他の存在を反映する。
【００３８】
本明細書で見られる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、便宜上選択されているに過ぎず、特定の配置を指定する意図はなく、したがって、本明細書において任意にＥとして表現される炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、または任意の比率のその２つの混合物であり得る。
【００３９】
「保護」、「脱保護」、および「保護される」官能性に関連する術語が、本願を通して使用される。このような術語は、当業者により十分に理解され、一連の試薬による連続処理に関する過程の文脈において使用される。その文脈において、保護基とは、１つの過程ステップの間、それがなければ反応するがその反応が望ましくない官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、そのステップで反応を防ぐが、その後、本来の官能性を曝露するために除去され得る。除去または「脱保護」は、保護基がなければ官能基が干渉するであろう反応が完了した後、行なわれる。したがって、本発明の過程にあるように、一連の試薬を特定する場合、当業者は、「保護基」として適切であるそれらの基を容易に想定することができる。その目的のための適切な基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等の、化学分野における標準的な教科書で論じられ、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。特に注目すべきは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１，２− ａｎｄ １，３−Ｄｉｏｌｓ」（１０〜８６頁）と表題をつけられた章である。
【００４０】
略語である、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。有機化学者（すなわち、当業者）により利用される略語の包括的な一覧は、第１版のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻に見られる。一般に「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と表題をつけられた表で表される一覧は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
式Ｉの化合物がそのままの化学物質として投与される可能性はあり得るが、薬学的組成物の一部としてそれらを投与することが好ましい。本発明の実施形態に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、その１つまたは複数の薬学的な担体および任意に１つまたは複数の他の治療成分と共に含む、薬学的組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味において、「許容され」なければならない。さらに、上記段落３５の、「化合物」という用語はその塩も同様に含み、「化合物」を説明する独立請求項は、その塩も同様に言及していると理解されるという記述があるが、独立請求項において、化合物またはその薬学的に許容される塩への言及がなされた場合、そのような化合物について言及する独立請求項に従属する請求項は、該従属請求項において塩に対する明示的な言及がなされなかったとしても、該化合物の薬学的に許容される塩も含むことが理解される。
【００４２】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼球内を含む）投与に適切なものを含む。最も適切な経路は、受容者の状態および疾患に依存し得る。製剤は、簡便に単位用量形態で投与することができ、薬学分野において公知である任意の方法により調製され得る。このような方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）と、１つまたは複数の副成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形するステップにより調製される。
【００４３】
経口投与に適した製剤は、所定量の有効成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液として、または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液として、投与され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
【００４４】
錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成形によって、作製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒等のフリーフロー形態にある活性成分を圧縮することによって調製され、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合することができる。不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、適した機械において成形することによって、成形された錠剤を作製してもよい。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目を入れることができ、その中で有効成分を持続放出、遅延放出、もしくは制御放出するように、処方され得る。薬学的組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含み得、この語句は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤等を含む、１つまたは複数の不活性賦形剤を含むことを意図する。所望の場合、開示される組成物の錠剤用量は、標準的な水溶性または非水溶性技術によって、コーティングされ得、「薬学的に許容される担体」はまた、制御放出手段も包含する。
【００４５】
薬学的組成物はまた、他の治療成分、凝固剤、保存料、甘味剤、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料等を任意に含み得る。いかなるこのような任意の成分も、製剤の安定性を確実にするよう、式Ｉの化合物と適合しなければならない。組成物は、必要に応じて、例えば、乳糖、グルコース、果糖、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルティトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール等、およびこれらの水和物、ならびに例えばアラニン、グリシン、およびベタイン等のアミノ酸、ならびに例えば胚乳等のペプチドおよびタンパク質を含む、他の添加剤を含み得る。
【００４６】
薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体、ならびに前述の追加成分として使用するための賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑油、抗菌剤、およびコーティング剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
成人ヒトに対する用量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、または別個の単位で提供される他の提示形態は、このような用量で、または例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する同じ単位の複数回用量で有効である式Ｉの化合物の量を、簡便に含有し得る。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な疾患、ならびにその重症度を含む、多くの要因に依存する。
【００４８】
用量単位（例えば、経口用量単位）は、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載の化合物を含むことができる。
【００４９】
薬学的組成物およびそれらの製剤についてのさらなる情報に関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい。
【００５０】
薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節における）、皮内、口腔、眼（眼球内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）、または他の経路により投与することができる。薬剤は、経口で、例えば、所定量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水性液体における溶液または懸濁液として、水中油乳濁液または油中水乳濁液として、ミセル製剤（例えば、ＷＯ９７／１１６８２を参照）を介して、リポソーム製剤（例えば、欧州特許第ＥＰ７３６２９９号、ＷＯ９９／５９５５０、およびＷＯ９７／１３５００を参照）を介して、ＷＯ０３／０９４８８６に記載の製剤または幾つかの他の形態で、投与することができる。薬剤はまた、経皮投与（すなわち、リザーバ型またはマトリクス型パッチ、極微針、熱穿孔法（ｔｈｅｒｍａｌ ｐｏｒａｔｉｏｎ）、皮下針、イオントフォレシス、電気穿孔法、超音波または超音波療法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）の他形態、ジェット式注射、または前述の方法のいずれかの組み合わせ（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３：１１５））で、投与することができる。薬剤は、局所的に、例えば、負傷部位で損傷した血管に対して、投与することができる。薬剤は、ステント上にコーティングすることができる。薬剤は、米国特許第２００２００６１３３６号に記載のヒドロゲル粒子製剤を使用した、高速経皮粒子射出法（ｈｉｇｈ−ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を使用して、投与することができる。さらなる粒子製剤が、ＷＯ００／４５７９２、ＷＯ００／５３１６０、およびＷＯ０２／１９９８９に記載されている。プラスターおよび吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例が、ＷＯ８９／０４１７９に見られる。ＷＯ９６／１１７０５は、経皮投与に適切な製剤を提供する。薬剤は、坐薬の形態で、または他の経膣もしくは直腸的手段により投与することができる。薬剤は、ＷＯ９０／０７９２３に記載されるような、膜貫通型製剤で、投与することができる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号に記載の脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０２／４９６２１に記載されるように、腸溶性製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号に記載の製剤を使用して経鼻投与することができる。非経口注射に適した製剤は、ＷＯ００／６２７５９に記載されている。薬剤は、米国特許第２００３０２０６９３９号およびＷＯ００／０６１０８に記載のカゼイン製剤を使用して投与することができる。薬剤は、米国特許第２００２００３４５３６号に記載の粒子製剤を使用して投与することができる。
【００５１】
薬剤は、単独またはその他の適した構成成分と組み合わせて、気道内注入（注射器による肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送達、吹送（注射器または任意の他の類似デバイスによる肺への粉末製剤の投与）、およびエアロゾル吸入が含まれるがそれらに限定されない幾つかの技術を利用して、肺経路により投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ））はまた、鼻内適用に使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒質中の、固体材料および液滴の安定した分散液または懸濁液であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または高圧ガス１１、１２、および／または１１４の混合物等の他のクロロフルオロカーボン高圧ガス）、プロパン、窒素等の加圧された許容可能な高圧ガスに入れることができる。経肺製剤は、脂肪酸等の透過促進剤、およびサッカリド、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸、サーファクチン、スパン８５、およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（通常、最大５重量％であるが、場合により最大２０重量％）を含み得る。エタノールは、計量バルブの機能を改善し、場合によっては、分散液の安定性も改善することができるため、一般に、エアロゾル組成物に含まれる。経肺製剤は、界面活性剤をも含み得るが、例として、限定されないが、胆汁塩と、米国特許第６，５２４，５５７号およびその中の参考文献に記載のものとが挙げられる。米国特許第６，５２４，５５７号に記載の界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、またはアルキルサッカリドは、報告によれば、それらのうちの幾つかもまた、製剤中の化合物の吸収を促進するという点において、好都合である。また、本発明において、適切な担体と混合され、ドライパウダー吸入器に関連して使用するように適合された治療上有効な量の活性化合物を含有するドライパウダー製剤が適している。本発明のドライパウダー製剤に加えることができる吸収促進剤には、米国特許第６，６３２，４５６号に記載のものを含む。ＷＯ０２／０８０８８４は、粉末の表面改質のための新規方法を記載している。エアロゾル製剤は、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、ＷＯ０１７／８６９４、ＷＯ０１／７８６９６、米国特許第２００３０１９４３７号、米国特許第２００３０１６５４３６号、およびＷＯ９６／４００８９（植物油を含む）を含み得る。吸入に適している持続放出製剤は、米国特許第２００１００３６４８１Ａ１号、第２００３０２３２０１９Ａ１号、および米国特許第２００４００１８２４３Ａｌ号、ならびにＷＯ０１／１３８９１、ＷＯ０２／０６７９０２、ＷＯ０３／０７２０８０、およびＷＯ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する経肺製剤は、ＷＯ０３／０１５７５０、米国特許第２００３０００８０１３号、およびＷＯ００／００１７６に記載されている。安定したガラス状態の粉末を含有する経肺製剤は、米国特許第２００２０１４１９４５号および米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤は、欧州特許第ＥＰ１３３８２７２Ａ１号、ＷＯ９０／０９７８１、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、ＷＯ９１／０４０１１、ならびに米国特許第６，２９４，１５３号に記載され、米国特許第６，２９０，９８７号は、エアロゾルまたは他の手段を介して、投与することができるリポソームをベースとする製剤について記載している。吸入用の粉末製剤は、米国特許第２００３００５３９６０号およびＷＯ０１／６０３４１に記載されている。薬剤は、米国特許第２００１００３８８２４号に記載されるように、鼻腔内に投与することができる。
【００５２】
ネブライザーでエアロゾルを生成するために、緩衝食塩水および類似の媒介物中の医用薬剤の溶液が、一般に利用される。単純なネブライザーは、ベルヌーイの法則で作動し、噴霧粒子を生成するために空気流または酸素流を利用する。より複雑なネブライザーは、噴霧粒子を形成するために超音波を利用する。両方の型は、当技術分野において公知であり、Ｓｐｒｏｗｌｓの「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ」およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」等の薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを生成するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを利用し、これらのガスは加圧容器内で医用薬剤および任意の必要な賦形剤と混合され、これらのデバイスも同様にＳｐｒｏｗｌｓおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ等の標準的な教科書に記載されている。
【００５３】
薬剤は、半減期を向上させるためにリポソームに組み込むことができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖と複合化することもできる。ＰＥＧ化の方法およびＰＥＧ複合体を含むさらなる製剤（すなわちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）は、Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２：２１４−２２１および同文献中の参考文献に見られる。薬剤は、ナノ渦巻形または渦巻形の送達媒介物（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により投与することができる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているもの等の製剤を使用して、経粘膜的に（すなわち、膣、目、または鼻等の粘膜表面を超えて）送達することができる。薬剤は、ＷＯ８８／０１１６５に記載されるように、マイクロカプセルとして製剤化することができる。薬剤は、米国特許第２００２００５５４９６号、ＷＯ００／４７２０３、および米国特許第６，４９５，１２０号に記載の製剤を使用して、口腔内に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０１／９１７２８Ａ２に記載のナノ乳濁液製剤を使用して送達することができる。
【００５４】
表１は、本発明の実施形態の典型的な化合物を記載する。
【００５５】
一般に、式Ｉの化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、および従来の合成手順を使用して、例えば後述される一般反応スキームで説明される方法、またはその修正形態により調製され得る。これらの反応において、それら自体既知であるが、本明細書には言及されていない、変形を使用することも可能である。
【００５６】
式Ｉの化合物を取得するための過程を以下に提示する。式Ｉの他の化合物は、その合成が本明細書に例示されるものについてと同様の様式で調製され得る。以下の手順は、そのような方法を説明する。さらに、本明細書に示される合成は、特定の立体化学を有する光学異性体の調製をもたらし得るが、任意の立体異性形態の式Ｉの化合物が、本発明の範囲内に含まれ、本明細書に示されるもの以外の立体異性形態の式Ｉの化合物の調製は、本明細書に提示される手順に基づき、化学分野における当業者にとって自明である。
【００５７】
合成方法
スキーム１
【００５８】
式２の化合物（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素である）は、式１の化合物を、室温で、酢酸中のＮａＮＯ２と処理することによって調製することができる。
【００５９】
スキーム２
【００６０】
代替として、式２の化合物は、アミノインダゾール３をＮａＮＯ２およびハロゲン化銅で処理することによって調製することができる。
【００６１】
スキーム３
【００６２】
代替として、式２の化合物は、加熱条件下で、アルデヒド４をヒドラジンで処理することによって調製することができる。
【００６３】
スキーム４
【００６４】
式２の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等、ｎ＝１または２）で処理して、式６の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
スキーム５
【００６６】
代替として、式２の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等；Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）で処理して、式８の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。Ｙ＝ＯＲ９である場合、式８の化合物を、酸性反応条件下で処理し、式９の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝保護基である場合、式８の化合物を、適切な脱保護条件下で処理し、Ｒ８＝Ｈである式８の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝Ｈである場合、式８の化合物を、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯ等の酸化剤で処理して、式９の化合物を得ることができる。化合物９を、アミン１０と、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤とで処理することにより、式中ｎ＝１または２である式１１の化合物を提供することができる。
【００６７】
スキーム６
【００６８】
さらに、Ｙ＝ＯおよびＲ８＝アルキルである場合、式８の化合物を、ジアミン１２（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）、およびトリメチルアルミニウムで処理して、式１３の化合物を提供することができる。
【００６９】
スキーム７
【００７０】
式１５の化合物（式中、Ｚ４は、塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等の活性化基であり、Ｒ１３＝アルキル）は、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物１４）から調製することができる。Ｚ４が臭素である場合、化合物１４を、周囲温度から加熱条件下で、酢酸中の臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド等の臭素化剤で処理し、式１５の化合物を得ることができる。次いで、式１５の化合物を、加熱条件下で、式１６の化合物（式中、Ｚ３＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）、パラジウム（０）等の触媒、および炭酸カリウム等の塩基で処理し、式１７の化合物を提供することができる。
【００７１】
スキーム８
【００７２】
式６の化合物を、加熱条件下、ヨウ化銅等の触媒、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等の配位子、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基、および式１７の化合物で処理し、式１８の化合物を得ることができる。
【００７３】
スキーム９
【００７４】
代替として、式６の化合物を、加熱条件下、ヨウ化銅等の触媒、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等の配位子、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基、およびフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンで処理し、式１９の化合物を得ることができる。次いで、適切な活性化基をフロピリジノン環上に導入し、式２０の化合物（式中、Ｚ４＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）を得ることができる。Ｚ４が臭化物である場合、式１９の化合物を、周囲温度から加熱条件下、酢酸中の臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド等の臭素化剤で処理し、式２０の化合物を得ることができる。式２０の化合物を、加熱条件下で、式１６の化合物（式中、Ｚ３＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）、パラジウム（０）等の触媒、および炭酸カリウム等の塩基で処理し、式１８の化合物を提供することができる。
【００７５】
スキーム１０
【００７６】
さらに、式８の化合物（式中、Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）を、加熱条件下、ヨウ化銅等の触媒、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等の配位子、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基、および式１７の化合物で処理し、式２１の化合物を得ることができる。Ｙ＝ＯＲ９である場合、式２１の化合物を酸性反応条件下で処理し、式２２の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝保護基である場合、式２１の化合物を適切な脱保護条件下で処理し、式中、Ｒ８＝Ｈである、式２１の化合物を提供することができる。Ｙ＝ＨおよびＲ８＝Ｈである場合、式２１の化合物を、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）または塩化オキサリル等の酸化剤、およびＤＭＳＯで処理し、式２２の化合物を得ることができる。化合物２２を、アミン１０、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤で処理し、式中、ｎ＝１または２である式１８の化合物を提供することができる。
【００７７】
スキーム１１
【００７８】
さらに、Ｙ＝ＯおよびＲ８＝アルキルである場合、式２１の化合物を、ジアミン１２およびトリメチルアルミニウムで処理し、式２３の化合物を提供することができる。
【００７９】
スキーム１２
【００８０】
代替として、式２４の化合物（式中、Ｚ５は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素等の活性化基である）を、加熱条件下、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の塩基、および式１７の化合物で処理し、式２５の化合物を得ることができる。次いで、式２５の化合物を、ＳｎＣｌ２、鉄粉、およびＮＨ４Ｃｌ等の還元性条件下で処理し、または水素雰囲気下のパラジウム炭素で処理して、式２６の化合物を提供することができる。化合物２６を、室温で、酢酸中のＮａＮＯ２で処理し、式２７の化合物を提供することができる。化合物２７を、周囲温度または加熱条件下、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等、ｎ＝２または３）で処理し、式１８の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
スキーム１３
【００８２】
さらに、式２７の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等；Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）で処理し、式２１の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
スキーム１４
【００８４】
代替として、式２７の化合物を、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式２８の化合物（式中、ｎ＝１または２、ならびにＺ６およびＺ７＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）で処理し、式２９の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。式２９の化合物を、周囲温度または加熱条件下、アミン１０で処理し、式１８の化合物（式中、ｎ＝１または２）を提供することができる。
【００８５】
スキーム１５
【００８６】
代替として、式２０の化合物は、式２４の化合物から開始して作製することができる。式２４の化合物（式中、Ｚ５は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素等の活性化基である）を、加熱条件下、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の塩基およびフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物１４）で処理し、式３０の化合物を得ることができる。次いで、適切な活性化基を、フロピリジノン環上に導入し、式３１の化合物（式中、Ｚ４＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）を得ることができる。Ｚ４が臭化物である場合、式３０の化合物を、周囲条件から加熱条件下、酢酸中で臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド等の臭素化剤で処理し、式３１の化合物を得ることができる。式３１の化合物を、ＳｎＣｌ２、または鉄粉、およびＮＨ４Ｃｌ等の還元性条件下で処理し、式３２の化合物を提供することができる。化合物３２を、室温で酢酸中のＮａＮＯ２で処理し、式３３の化合物を提供することができる。化合物３３を、周囲温度または加熱条件下、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）で処理し、式２０の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
スキーム１６
【００８８】
さらに、式２１の化合物を、式３３の化合物から開始して、作製することができる。式３３の化合物を、周囲温度または加熱条件下、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等、Ｙ＝Ｏ、ＯＲ９、またはＨ；Ｒ８＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基；Ｒ９＝アルキル；ｎ＝１または２）で処理し、式３４の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。式３４の化合物を、加熱条件下、式１６の化合物（式中、Ｚ３＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１３）２、ＳｎＲ１３３等、およびＲ１３＝アルキル）、パラジウム（０）等の触媒、および炭酸カリウム等の塩基で処理して、式２１の化合物を提供することができ、これは上に示す通り、式１８の化合物に変換することができる。
【実施例】
【００８９】
別途指摘されない限り、試薬および溶媒は、民間の供給業者から受け取った状態のものを使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、または５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計上で取得された。スペクトルは、ｐｐｍの単位（δ）で与えられ、結合定数、Ｊは、ヘルツの単位で報告される。内部標準として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用した。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）または質量Ｖａｒｉａｎ １２００Ｌ単一四重極型質量分析計（ＥＳＩ）のいずれかを使用して回収した。高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析は、標準的な溶媒グラジエントプログラム（方法Ａ）を使用し、２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して取得した。
【００９０】
方法Ａ
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
【００９１】
実施例１
２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−フェニル−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号７７０５３９２
化学式：C13H9NO2
精密質量：211.06
分子量：211.22
【００９２】
本分子は、Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ ａｎｄ Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，６ｌ，１６２７−１６３６に記載される合成法に従い、調製された。
【００９３】
ｂ）５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号３２６２
化学式：C7H5IN2
精密質量：243.95
分子量：244.03
【００９４】
氷酢酸（４００ｍＬ）中の４−ヨード−２−メチルアニリン（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．９６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。６時間撹拌後、混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）のパッドを通してろ過し、深紫色固体として、表題化合物（１０．４ｇ、９９％）が提供された。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｃ）５−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール
化学式：C13H16IN3
精密質量：341.04
分子量：341.19
【００９６】
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（９．８８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８．８６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０．８ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、２５℃で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、該水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（９：１ Ｅｔ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ）により、黄色固体として、６．４７３ｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【００９７】
ｄ）２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C26H24N4O2
精密質量：424.19
分子量：424.49
【００９８】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２．７ｍＬ）中の５−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（０．３１６ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フェニル−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２３２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２１．２ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．２１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間アルゴンで脱酸素化した。１１０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および７：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）の溶液で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により精製し、褐色固体として、表題化合物（２９．６ｍｇ、７％）を産出した。
【００９９】
ｅ）２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H25ClN4O2
精密質量：460.17
分子量：460.96
【０１００】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−フェニル−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２７．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（６５．０μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、真空オーブンで乾燥させ、褐色固体として、表題化合物（１４．６ｍｇ、４８％）を産出した。
【０１０１】
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号７７０８４３３。
化学式：C13H8ClNO2
精密質量：245.02
分子量：245.66
【０１０２】
本分子は、Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ ａｎｄ Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，６ｌ，１６２７−１６３６に記載される合成法に従い、調製された。
【０１０３】
ｂ）５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール
化学式：C13H16BrN3
精密質量：293.05
分子量：294.19
【０１０４】
実施例１（ステップｂ〜ｃ）の手順に従うが、但し、４−ヨード−２−メチルアニリンの代わりに４−ブロモ−２−メチルアニリンを用いて、橙色の油として表題化合物を調製した。
【０１０５】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C26H23ClN4O2
精密質量：458.15
分子量：458.94
【０１０６】
ＮＭＰ（３．３ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（０．３４９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．３４７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７６８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．０３５ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．２６９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間アルゴンで脱酸素化した。１１０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。セライトを通して該有機物をろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）による精製およびその後の分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、淡黄色固体として、表題化合物（７．５ｍｇ、１３％）を産出した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
ｄ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O2・
精密質量：494.13
分子量：495.4
【０１０８】
ＣＤＣｌ３（０．７ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（１４．５μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏで希釈し、部分的に濃縮し、その後凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物（６．５ｍｇ、９１％）を産出した。
【０１０９】
実施例３
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
化学式：C11H13IN2O2
精密質量：332
分子量：332.14
【０１１０】
ＤＭＳＯ（１０４ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８．２８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．９ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４４．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で希釈した。分配された物質を、ＥｔＯＡｃ（４×１７５ｍＬ）で抽出した。該有機物を、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、（０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサン）／（０．１％のＥｔ３Ｎを含むＥｔＯＡｃ）、１００：０〜９０：１０）により精製し、淡橙色の粉末として、表題化合物（４．４９ｇ、４６％）を産出した。
【０１１１】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C24H20ClN3O4
精密質量：449.11
分子量：449.89
【０１１２】
ＤＭＳＯ（１１．２ｍＬ）中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（３．１４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２．３２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．２７４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１５分間、高真空下で排出し、その後アルゴンで逆充填した。この過程を３回繰り返した。反応混合物を１２８℃で５時間撹拌し、その後、反応混合物を１００℃に冷却し、この温度で１８時間維持した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１０％のＮＨ４ＯＨで希釈し、得られた固体を、追加のＨ２Ｏ溶液（３００ｍＬ）中の１０％のＮＨ４ＯＨで洗浄した。該固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。該有機物をいずれの余分な固体をも除去するためにろ過し、その後濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサンから０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサン／ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ ３５：１．２５：０．２５、０．１％のＥｔ３Ｎを含むヘキサン／ＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ ３５：１．２５：０．２５、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）１：１）により精製し、褐色固体として、表題化合物（１．７８ｇ、４１％）を産出した。
【０１１３】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C22H16ClN3O4
精密質量：421.08
分子量：421.83
【０１１４】
４０℃のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．６６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ、２．０Ｍ）中のＨＣｌを添加した。該溶液を３時間で７０℃に、その後２時間で８０℃に加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過により回収し、乾燥させ、淡褐色固体として、表題化合物（１．００ｇ、６４％）を産出した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
ｄ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C27H25ClN4O3
精密質量：488.16
分子量：488.97
【０１１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（６０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（２１．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後１Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で４５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。該有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＨ、９７．５：２．５）により精製し、オフホワイトの粉末として、表題化合物（６５ｍｇ、６５％）を得た。
【０１１７】
ｅ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C27H26Cl2N4O3・
精密質量：524.14
分子量：525.43
【０１１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で３時間撹拌後、該固体を濃縮し、乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物（６３．５ｍｇ、９０％）を産出した。
【０１１９】
実施例４
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C27H25ClN4O3
精密質量：488.16
分子量：488.97
【０１２０】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（６４．９ｍｇ、６５％）を調製した。
【０１２１】
ｂ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C27H26Cl2N4O3・
精密質量：524.14
分子量：525.43
【０１２２】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（５８ｍｇ、８４％）を調製した。
【０１２３】
実施例５
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H23ClN4O3
精密質量：474.15
分子量：474.94
【０１２４】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（１１．５ｍｇ、４５％）を調製した。
【０１２５】
ｂ）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O3・
精密質量：510.12
分子量：511.4
【０１２６】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（１１．２ｍｇ、９１％）を調製した。
【０１２７】
実施例６
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H23ClN4O3
精密質量：474.15
分子量：474.94
【０１２８】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（２１．８ｍｇ、２９％）を調製した。
【０１２９】
ｂ）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O3・
精密質量：510.12
分子量：511.4
【０１３０】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（２２．２ｍｇ、定量）を調製した。融点２４２〜２４６℃（分解）；
【０１３１】
実施例７
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（（４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号７４２６７９
化学式：C7H5NO2
精密質量：135.03
分子量：135.12
【０１３２】
本化合物は、Ｋｏｒｅｎｏｖａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，５２，１９２−１９８の手順に従って調製した。
【０１３３】
ｂ）２−ブロモ−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C14Η9BrN2O4
精密質量：347.97
分子量：349.14
【０１３４】
４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２．１１５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．０９７ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１２５℃に加熱し、１５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、水性懸濁液をろ過した。該固体を減圧下で乾燥させ、４．６ｇの未精製の５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得、これはさらに精製することなく使用された。
【０１３５】
臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド（１．１４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下で、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の未精製の５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（９６３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を約４５℃まで２時間加熱した。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣物をＨ２Ｏで希釈した。得られた水性懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥させ、１．７ｇの黄色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、黄色固体として、表題化合物（４１７ｍｇ、３４％）を産出した。
【０１３６】
ｃ）２−ブロモ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C14H8BrN3O2
精密質量：328.98
分子量：330.14
【０１３７】
Ｆｅ粉末（１．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、４：１ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８９６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、還流で１４時間加熱した。懸濁液を温めながらセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体として、８００ｍｇの未精製の５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。
【０１３８】
ＮａＮＯ２（１７４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を５：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）中の未精製の５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、２５℃で１４時間撹拌した。該溶液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（４９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で、黄色固体として、表題化合物（３７３ｍｇ、４４％）を得た。
【０１３９】
ｄ）メチル−２（５−（２−ブロモ−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩
化学式：C17H12BrN3O4
精密質量：401
分子量：402.2
【０１４０】
ＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．１３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸メチル（０．６４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、さらにブロモ酢酸メチル（０．３０ｍＬ）を添加した。３時間後、さらにブロモ酢酸メチル（０．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３．５時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ、４：１）で精製し、淡黄色固体として、表題化合物（０．７７ｇ、５６％）を産出した。
【０１４１】
ｅ）メチル−２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩
化学式：C23H16ClN3O4
精密質量：433.08
分子量：433.84
【０１４２】
ＤＭＳＯ（４４ｍＬ）中のメチル−２（５−（２−ブロモ−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１５分間、高真空下で排出し、その後アルゴンで逆充填した。この過程を３回繰り返した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ、１００：０〜１：１）により精製し、淡黄色固体として、表題化合物（０．３８ｍｇ、４６％）を産出した。
【０１４３】
ｆ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C24H18ClN5O2
精密質量：443.11
分子量：443.89
【０１４４】
０℃のトルエン（０．３６ｍＬ）中のエチレンジアミン（６８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたり、ゆっくりとトリメチルアルミニウム（０．５０ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を添加した。該溶液を０℃で５分間撹拌させ、その後、トルエン（７．２７ｍＬ）中のメチル−２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、反応混合物を加熱還流した。反応混合物を、１８時間還流撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、該固体をろ過により除去した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／９：１ ＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＨ、１００：０〜９０：１０）により精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（４７．６ｍｇ、２１％）を産出した。
【０１４５】
ｇ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C24H19Cl2N5O2・
精密質量：479.09
分子量： 480.35
【０１４６】
実施例３の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（４１．７ｍｇ、８６％）を調製した。
【０１４７】
実施例８
２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C13H8ClNO2
精密質量：245.02
分子量：245.66
【０１４８】
本分子は、Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ ａｎｄ Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，６１，１６２７−１６３６に記載される合成法に従い、調製された。
【０１４９】
ｂ）２−（３−クロロフェニル）−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H13ClN2O4
精密質量：380.06
分子量：380.78
【０１５０】
ＤＭＦ（９．４６ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．５７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、該固体をろ過により回収した。該固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、明黄色固体として、表題化合物（１．２２ｇ、７８％）を産出した。
【０１５１】
ｂ）５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H15ClN2O2
精密質量：350.08
分子量：350.8
【０１５２】
ＥｔＯＨ（２１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．１６ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄粉（１．５２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７２．２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間還流撹拌後、反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、ろ液を濃縮させて、淡橙色固体として、表題化合物（１．０２ｇ、９２％）を産出した。
【０１５３】
ｃ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H12ClN3O2
精密質量：361.06
分子量：361.78
【０１５４】
ＡｃＯＨ（２３ｍＬ）中の５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（０．６５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．２０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。周囲温度で１２時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２および水で分配した。固体がある場合は、ろ過により除去した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。該有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、除去した固体と再結合させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）により精製し、黄褐色固体として、表題化合物（０．４０９ｇ、４０％）を得た。
【０１５５】
ｄ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C26H23ClN4O2
精密質量：458.15
分子量：458.94
【０１５６】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびＮＭＰ（０．９４ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．３６５ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．２７３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。所望の固体をろ過により回収した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により精製し、淡黄色固体として、表題化合物（８３．８ｍｇ、２５％）を産出した。
【０１５７】
ｅ）２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H23ClN4O2
精密質量：458.15
分子量：458.94
【０１５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．１８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で３時間撹拌後、固体をろ過により回収し、乾燥させて、淡黄色固体として、表題化合物（７６．３ｍｇ、８４％）を産出した。
【０１５９】
実施例９
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H20N4O2
精密質量：348.16
分子量：348.4
【０１６０】
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４０２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（１．２２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、および８−ヒドロキシキノリン（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、４５分間、減圧下で脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に置き、１３０℃に加熱し、２０時間撹拌した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、該水性懸濁液をろ過した。該固体をＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、１．５１６ｇの褐色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（７：３ Ｅｔ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ）により、淡黄色の粉末として、表題化合物（４７５ｍｇ、４６％）を産出した。
【０１６１】
ｂ）２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H19BrN4O2
精密質量：426.07
分子量：427.29
【０１６２】
臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド（１．６８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下、ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中の５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．２２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を４５分間４５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、減圧下でＡｃＯＨを除去した。残渣物を１：１ Ｈ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２．５ｇの紫色固体を産出した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ Ｅｔ２Ｏ／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、白色粉末として、（約８０％純粋な）５５０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１６３】
ｃ）２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H23Cl3N4O2
精密質量：528.09
分子量：529.85
【０１６４】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、減圧下で４５分間、脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、１．７５時間、９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。該水性懸濁液をろ過し、該固体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５０ｍｇの桃色固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ Ｅｔ２Ｏ／（４：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、白色粉末として、２４ｍｇ（２９％）の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。該溶液を、減圧下、Ｅｔ２Ｏで濃縮し、白色粉末として表題化合物を得た。融点２５８〜２６０℃；
【０１６５】
実施例１０
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H26Cl2N4O3
精密質量：524.14
分子量：525.43
【０１６６】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２時間９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４７ｍｇの白色粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ Ｅｔ２Ｏ／（１：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、２０ｍｇの白色粉末を産出した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色固体として、９ｍｇ（１０％）の２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。実施例９の手順に従い、ＨＣｌ塩を作製し、白色固体として、表題化合物を得た。融点２４０〜２４２℃；
【０１６７】
実施例１１
２−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H24Cl2N4O2
精密質量：494.13
分子量：495.4
【０１６８】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２時間で９５℃まで加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７７ｍｇの白色粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、５６ｍｇの白色粉末を産出した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色固体として、３１ｍｇ（３６％）の２−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色固体として表題化合物を得た。融点１０２〜１０４℃；
【０１６９】
実施例１２
５−フルオロ−２−（４−オキソ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩の調製
化学式：C27H23ClFN5O2
精密質量：503.15
分子量：503.96
【０１７０】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、４時間後および総反応時間の５時間後、さらに２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸およびＫ２ＣＯ３を添加し、白色粉末として、表題化合物（２２ｍｇ、２３％）を調製した。融点１２０〜１２２℃；
【０１７１】
実施例１３
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H23Cl2FN4O2
精密質量：512.12
分子量：513.39
【０１７２】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（３２ｍｇ、３４％）を調製した。融点１４０〜１４２℃；
【０１７３】
実施例１４
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H23Cl2FN4O2
精密質量：512.12
分子量：513.39
【０１７４】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（３１ｍｇ、３３％）を調製した。融点２５６〜２５８℃；
【０１７５】
実施例１５
２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
化学式：C20H19BrN4O2
精密質量：426.07
分子量：427.29
【０１７６】
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を、２５℃で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、該水性懸濁液をろ過した。該固体を減圧下で乾燥させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［４．７５：４．７５：０．５ ＭＴＢＥ／ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）］により、淡黄色の粉末として、表題化合物（１１３ｍｇ、４７％）を得、データは、実施例９で報告されるものと一致した。
【０１７７】
ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
化学式：C26H24ClFN4O2
精密質量：478.16
分子量：478.95
【０１７８】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２．５時間９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。得られた水性懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥させ、６７ｍｇの黄褐色の粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［８５：１５ ＭＴＢＥ／（９：１ ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、２６ｍｇのオフホワイトの粉末を得た。該粉末をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で溶解し、活性炭を添加した。得られた懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、２２ｍｇのオフホワイトの粉末を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色粉末として、１７ｍｇ（２０％）の２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを産出した。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色粉末として表題化合物を得た。融点２１８〜２２０℃；
【０１７９】
実施例１６
５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H24ClF3N4O2
精密質量：528.15
分子量：528.95
【０１８０】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＡｒ雰囲気下に定置し、２時間、９５℃に加熱した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。得られた水性懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥させ、７８ｍｇの黄褐色の粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により３８ｍｇのオフホワイトの粉末を得た。強陽イオン交換（ＳＣＸ）カラム（ＭｅＯＨから７：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を使用した最終精製により、白色粉末として、１６ｍｇ（１７％）の５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色粉末として表題化合物を得た。融点２５２〜２５４℃；
【０１８１】
実施例１７
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩
化学式：C25H24Cl3N5O2
精密質量：531.1
分子量：532.85
【０１８２】
２−ブロモ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチル二スズ（０．１４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、８０℃に加熱しながら、Ｎ２で泡立てた。油浴温度が８０℃に到達したら泡立てを中止し、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で４５分間撹拌した。該溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１７４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＮ２で脱気し、１１０℃に加熱し、この温度を１８時間保った。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。該有機溶液を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５５ｍｇの黄褐色の粉末を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／（９：１ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）］により、４６ｍｇの白色粉末を産出した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により最終精製し、白色粉末として、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（９ｍｇ、６％）を産出した。実施例９の手順に従ってＨＣｌ塩を調製し、白色固体として表題化合物を得た。融点２６８〜２７０℃；
【０１８３】
実施例１８
２−（２−フルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H24ClFN4O2
精密質量：478.16
分子量：478.95
【０１８４】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（３２ｍｇ、３５％）を調製した。融点２６４〜２６６℃；
【０１８５】
実施例１９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C26H23ClF2N4O2
精密質量：496.15
分子量：496.94
【０１８６】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（２４ｍｇ、２８％）を調製した。融点２５６〜２５８℃；
【０１８７】
実施例２０
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H26ClFN4O2
精密質量：492.17
分子量：492.97
【０１８８】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸を用いて、白色粉末として、表題化合物（２１ｍｇ、１９％）を調製した。融点２６８〜２７０℃；
【０１８９】
実施例２１
５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ｐ−トリルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C27H27ClN4O2
精密質量：474.18
分子量：474.98
【０１９０】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにｐ−トリルボロン酸を用いて、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで遊離塩基を粉砕し、オフホワイトの粉末として、表題化合物（１９ｍｇ、１９％）を調製した。融点２６２〜２６４℃；
【０１９１】
実施例２２
２−（ピリジン−３−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C25H25Cl2N5O2
精密質量：497.14
分子量：498.40
【０１９２】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルを用いて、白色粉末として、表題化合物（７ｍｇ、７％）を調製した。融点１８８〜１９０℃；
【０１９３】
実施例２３
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C25H24Cl2FN5O2
精密質量：515.13
分子量：516.39
【０１９４】
実施例１７の手順に従うが、但し、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いて、黄色粉末として、表題化合物（２６ｍｇ、１３％）を調製した。融点２６６〜２６８℃；
【０１９５】
実施例２４
２−（ピリジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C25H25Cl2N5O2
精密質量：497.14
分子量：498.40
【０１９６】
実施例１７の手順に従うが、但し、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いて、黄色粉末として、表題化合物（１１ｍｇ、１．３％）を調製した。融点５０〜５２℃；
【０１９７】
実施例２５
２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の調製
化学式：C25H25ClN6O2
精密質量：476.17
分子量：476.96
【０１９８】
実施例１７の手順に従うが、但し、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに３−ブロモ−６−メチルピリダジンを用いて、黄色粉末として、表題化合物（３３ｍｇ、４％）を調製した。融点２８２〜２８４℃；
【０１９９】
実施例２６
２−（ピリミジン−２−イル）−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
化学式：C24H24Cl2N6O2
精密質量：498.13
分子量：499.39
【０２００】
実施例１１の手順に従うが、但し、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いて、白色粉末として、表題化合物（１４ｍｇ、１１％）を調製した。融点２７２〜２７４℃；
【０２０１】
実施例２７
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H23ClN4O3
精密質量：474.15
分子量：474.94
【０２０２】
実施例３（ステップｄ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、淡黄色の粉末として、表題化合物（３８ｍｇ、２６％）を調製した。
【０２０３】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H24Cl2N4O3
精密質量：510.12
分子量：511.40
【０２０４】
実施例３（ステップｅ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、茶黄色の粉末として、表題化合物（３４．２ｍｇ、８６％）を調製した。融点２６０〜２６８℃分解；
【０２０５】
実施例２８
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
化学式：C31H32ClN5O4
精密質量：573.21
分子量：574.07
【０２０６】
実施例３（ステップｄ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩を用いて、淡黄色の粉末として、表題化合物（８３．７ｍｇ、５６％）を調製した。
【０２０７】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
化学式：C26H24ClN5O2
精密質量：473.16
分子量：473.95
【０２０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。該溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、その後濃縮した。得られた膜をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。該有機抽出物を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、橙黄色の固体として、表題化合物（３２．０ｍｇ、５１％）を産出した。
【０２０９】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
化学式：C26H25Cl2N5O2
精密質量：509.14
分子量：510.42
【０２１０】
実施例３（ステップｅ）の手順に従うが、但し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの代わりに、２−（４−クロロフェニル）−５−（１−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩を用いて、橙黄色の粉末として、表題化合物（２７．０ｍｇ、７８％）を調製した。融点２９８〜３００℃分解；
【０２１１】
ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体についての結合アッセイ
化合物のヒトＭＣＨ１受容体に対する親和力の評価は、ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８：２１７（２０００）に記載されるように、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内での、放射性リガンド結合アッセイにおいて決定されて、達成された。細胞膜ホモジネート（５μｇタンパク質）を、２５ｍＭヘペス／トリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液中で、試験化合物の非存在下、または存在下で、２２℃で６０分間、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］［Ｐｈｅ１３，Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨと共にインキュベートした。非特異的結合は、０．１μＭ ＭＣＨの存在下で決定した。インキュベート後、試料を、真空下、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して急速ろ過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、２５ｍＭヘペス／トリス（ｐＨ７．４）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．１％ＢＳＡを含有する氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターを乾燥させ、その後、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、シンチレーション計数管（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を計数した。
【０２１２】
結果は、対照放射性リガンドの特異的結合の阻害率（％）として表される。ＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大半量の阻害を引き起こす濃度）およびヒル計数（ｎＨ）は、ヒルの式の曲線のあてはめを使用した、競合曲線の非線形回帰分析により決定した。阻害定数（Ｋｉ）は、チェンプルソフ（Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式から計算された：
（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））
式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和力）。
【０２１３】
上述の方法により、表１に列挙した化合物を合成し、生物活性について試験した。表１内のすべての化合物が、ＭＣＨ１結合アッセイにおいて、２．０μＭ以下のＫｉを示した。
【０２１４】
【表１】
【０２１５】
本発明は、上記実施例において見出される化合物に限定されず、本発明の範囲内である多くの他の化合物もまた、上記合成スキームに記載の手順を使用して調製することができる。これらの方法を使用した式Ｉのさらなる化合物の調製が、化学分野に携わる当業者には明らかである。
【０２１６】
本発明を、特にその幾つかの実施形態を参照して詳細に記載したが、当業者には、変形および改変が、本発明の精神および範囲内において達成され得ることが理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、前記化合物は、以下の
のうちの１つではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒが、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ならびにモルホリン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｓ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｒ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、およびＲ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、共にＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ３、およびＲ４を組み合わせて、１、４、および５位のそれぞれにおいてアルキルで独立して置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、および４−メチルフェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがピリジンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、５−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、およびピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂがピリダジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、６−メチルピリダジン−３−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂがピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、ピリミジン−２−イルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される塩形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＨＣｌ塩形態である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、その薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
肥満を治療する方法であって、肥満の軽減を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の肥満軽減に有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
不安神経症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
うつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
ＭＣＨ1受容体モジュレータによる治療に影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが付着するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、前記化合物は、以下の
のうちの１つではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒが、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ならびにモルホリン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｓ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｒ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、およびＲ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、共にＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ３、およびＲ４を組み合わせて、１、４、および５位のそれぞれにおいてアルキルで独立して置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、および４−メチルフェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがピリジンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、５−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、およびピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂがピリダジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、６−メチルピリダジン−３−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂがピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と一緒になって、ピリミジン−２−イルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される塩形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＨＣｌ塩形態である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、その薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
肥満を治療する方法であって、肥満の軽減を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の肥満軽減に有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
不安神経症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
うつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
ＭＣＨ1受容体モジュレータによる治療に影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む、方法。
【公表番号】特表２０１０−５１５７４５（Ｐ２０１０−５１５７４５Ａ）
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５６５６（Ｐ２００９−５４５６５６）
【出願日】平成２０年１月９日（２００８．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０６０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８６４０９
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【出願人】（５０９００２５８９）アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月９日（２００８．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０６０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８６４０９
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【出願人】（５０９００２５８９）アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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