５−リポキシゲナーゼ阻害剤
【課題】 食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野において好適に使用できる５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】 下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【化１】
〔式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。〕
【解決手段】 下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【化１】
〔式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の分野で好適に使用可能な５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内の様々の組織に存在し、細胞膜を構成する不飽和脂肪酸のアラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼが関与する代謝酵素によって、それぞれプロスタグランジンやロイコトリエン（ＬＴ）などの代謝産物を生成する。
【０００３】
リポキシゲナーゼ類には５−リポキシゲナーゼ、８−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、及び１５−リポキシゲナーゼなど複数のリポキシゲナーゼの存在が確認されており、例えば炎症性疾患やアレルギー性疾患では５−リポキシゲナーゼが主に関与する。その代謝過程としては、５−リポキシゲナーゼがサイトカインなどの刺激によって酵素活性を発現し、基質であるアラキドン酸の５位を酸化し、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）を生成する。この５−ＨＰＥＴＥから、ＬＴＡ4が生成し、次いでＬＴＢ4又はＬＴＣ4が生成する。さらにＬＴＣ4からはＬＴＤ4及びＬＴＥ4が生成する。
【０００４】
ＬＴの薬理作用は、気道抵抗上昇作用や気管粘膜分泌促進作用、その他炎症反応系では、血管透過性亢進作用や白血球遊走作用などの様々な作用を持っている（非特許文献１〜３）。例えば、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4などからなるアナフィラキシー緩反応性物質（slow reacting substance of anaphylaxis,略号SRS-A）は、気管支喘息やアナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の発現に関与しているといわれる。またＬＴＢ4は、低濃度で白血球に対して脱顆粒、血管透過亢進、遊走亢進、カルシウム輸送等を起こす生物活性が知られている。これらＬＴＢ4の作用は、例えばリューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、呼吸器疾患などの原因と考えられている（特許文献1）。
【０００５】
このように５−リポキシゲナーゼは関節炎、乾癬、アレルギー、喘息及び炎症の媒介物の生合成に重要な役割を演じており、５−リポキシゲナーゼの活性を阻止或いは抑制する薬剤は、これらのロイコトリエン由来の疾病の治療に有用であることが知られている。
また、動脈硬化では従来１２−あるいは１５−リポキシゲナーゼが関与すると言われていたが、最近、動脈硬化巣に存在するリポキシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼが大部分であることが報告され、５−リポキシゲナーゼの阻害により炎症と動脈硬化が抑制できる可能性が示唆されている（非特許文献４及び５）。
【０００６】
５−リポキシゲナーゼに対して阻害作用を示す物質の具体例としては、ＡＡ−８６１（特許文献２）、ノルジヒドログアイアレチン酸（非特許文献６）、ヒドロキサム酸（特許文献３及び４）、カフェ酸などがあげられる。
他方、下記一般式（１）で示される化合物は、フリーラジカルを消去するなど抗酸化作用を知られている化合物である。またシクロオキシナーゼ阻害作用も有し、特にシクロオキシゲナーゼ−２に対して強い阻害作用を示す（特許文献５）。
【０００７】
【化１】
【０００８】
式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【０００９】
【特許文献１】特開平８−１４３５２９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】米国特許第４３９３０７５号明細書
【特許文献３】米国特許第４６０８３９０号明細書
【特許文献４】米国特許第４６２３６６１号明細書
【特許文献５】特開２００４−３１５４９８号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献１】Adams G. K., Lichtenstein L. M., J. Immunol., 122, 555-562(1979)
【非特許文献２】Watanabe-Kohno S., Yasui K. et. al., Jpn. J. Pharmacol., 60, 209-216(1992)
【非特許文献３】Coles s S. J., Neill K. H. et. al., Prostaglandins, 25, 155-170(1983)
【非特許文献４】Lotzer K.，Habenicht A. J.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，23，E32-36(2003)
【非特許文献５】Spanbroek R.，Grabner R.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，100，1238-1243(2003)
【非特許文献６】Corey, E. J. et. al., J. Am. Chem. Soc., 106, 1503(1984)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で示される化合物が優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有していることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
【化２】
【００１３】
式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の式（１）で表わされる化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
一般式（１）で示される化合物のＲ1は炭素数１〜１８のアルキル基であり、当該アルキル基は分岐を有するもの又は有しないもののいずれであってもよい。かかるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、及びステアリル基等が挙げられる。より好ましいアルキル基は、直鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、及びデシル基が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）において、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基である。このＲ2の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。またこのＲ２のフェノール性水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基等のエーテル系の保護基、トリメチルシリル基及びｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基、並びにアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基及びトリオイル基等のエステル系の保護基等が挙げられ、好ましくはエステル系の保護基である。一般式（１）のＲ2としてはメチル基又はエチル基が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
【００１７】
一般式（１）におけるフェノールは、フェノール性水酸基の保護基が結合していても良い。このフェノール性水酸基の保護基としては、上記記載のものが例示できる。
【００１８】
○式（１）で表される化合物の合成について
一般式（１）で表わされる化合物は、例えば特開２００４−３１５４９８号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１９】
一般式（１）で表わされる化合物は、後記する実施例からも明らかなように、５−リポキシゲナーゼを阻害する作用を有するため、食品、医薬品、医薬部外品や化粧品等の処方に配合して使用することができる。
【００２０】
医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【００２１】
製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は坐薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。
【００２２】
非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
＜合成例１＞
○化合物２の合成
はじめに下記化合物１を出発原料として化合物２を合成した。
【００２４】
［化合物１］
【化３】
【００２５】
［化合物２］
【化４】
【００２６】
テトラヒドロフラン３５０ｍＬに１４．４ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）の化合物１、トリエチルアミン２２．３ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ９７６ｍｇ（７．９９ｍｍｏｌ）を溶かし、氷冷下でピバロイルクロリド１９．７ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして室温で１６時間攪拌後、飽和食塩水１００ｍＬで２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
【００２７】
つぎに、得られた残渣をテトラヒドロフラン２７０ｍＬ及びメタノール９０ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１５．７ｇ（８７．９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）９２３ｍｇ（０．７９９ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流した。反応後、蒸留水９０ｍＬを加えて攪拌した後、４℃で放置した。そして生成した結晶を濾別し回収した。濾液を濃縮した後、酢酸エチルエステル２００ｍＬで抽出し、有機相を蒸留水１００ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行った。得られた結晶を前述の結晶とあわせ、黄色結晶性の化合物を２０．３ｇ（収率６３％）得た。
【００２８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.36(9H, s), 2.44(3H, s), 3.80(3H, s), 3.93(2H, d), 6.06(1H, dt), 6.33(1H, d), 6.83-6.94(3H, m), 7.33(2H, d), 7.75(2H, d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2980, 1747, 1600, 1508, 1480, 1465, 1420, 1399, 1343, 1314, 1304, 1289, 1269であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素65.65%、水素6.51%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２であることを確認した。
【００２９】
＜合成例２＞
○化合物３の合成
続いて化合物２を１−ヘプタナールと反応させることにより、化合物３を合成した。
【００３０】
［化合物３］
【化５】
【００３１】
テトラヒドロフラン５０ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１０ｍＬの混合溶媒に４．４５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、１−ヘプタナール １．６ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．１５ｇ（７２％）得た。
【００３２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.87(3H, m), 1.19-1.36(19H, m), 2.42(3H, s), 3.57(1H, d), 3.81(3H, s), 4.50-4.61(1H, m), 5.72(1H, dd), 6.18(1H, d), 6.29(1H, dd), 6.79(1H, d), 6.88(1H, s), 6.91(1H, d), 7.31(2H, d), 7.71(2H, d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3510, 2933, 2337, 1755, 1508, 1268であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素67.41%、水素7.80%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３であることを確認した。
【００３３】
○化合物４の合成
続いて化合物３をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物４を合成した。
【００３４】
［化合物４］
【化６】
【００３５】
アセトニトリル５０ｍＬに３．４３ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の化合物３を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．３５ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．１４ｇ（収率９２％）得た。
【００３６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.89(3H, m), 1.24-1.38(19H, m), 2.36(3H, s), 3.51(1H, dd), 3.72(1H, dd), 3.86(3H, s), 3.92-3.97(1H, m), 4.67(1H, d), 6.89-7.55(12H, m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2932, 1755, 1508, 1464, 1274であった。さらに、質量分析の結果は、Ｍ＋＝６７３であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４であることを確認した。
【００３７】
○化合物５の合成
続いて化合物４を酸化し、化合物５を調製した。
【００３８】
［化合物５］
【化７】
【００３９】
ジクロロメタン１００ｍＬに４．２９ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）の化合物４を溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸１．６５ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．８４ｇ（収率８７％）得た。
【００４０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.83-0.87(3H,m)、1.18-1.36(19H,m)、2.46(3H,s)、3.77(3H,s)、5.01(1H,m)、5.79(1H,d)、6.66(1H,s)、6.82(1H,d)、6.88(1H,d)、6.98(1H,d)、7.37(2H,d)、7.80(2H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2935、1755、1599、1510、1321、1283であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６７．６８％、水素７．４４％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【００４１】
＜合成例３＞
○化合物６の合成
化合物５に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることで、一般式（１）中のＲ1がヘキシル基及びＲ2がメチル基に相当する化合物６を合成した。
【００４２】
［化合物６］
【化８】
【００４３】
ｔ−ブチルアルコール５０ｍＬに１．４１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の化合物５を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム５４８ｍｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｍ／Ｌ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を５４０ｍｇ（収率７２％）得た。
【００４４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、3.95(3H,s)、5.59(1H,s)、6.02(1H,d)、6.39(1H,d)、6.80(1H,d)、7.13-7.16(2H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3532、2931、1505、1254、1212であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素74.42%、水素8.08%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。
【００４５】
＜合成例４＞
○化合物７の合成
化合物２とプロピオンアルデヒドを反応させ、化合物７を合成した。
【００４６】
［化合物７］
【化９】
【００４７】
テトラヒドロフラン５０ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１０ｍＬの混合溶媒に４．４５ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に同温度で５分間攪拌後、プロピオンアルデヒド０．８７ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．７２ｇ（収率７３％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.97-1.01(3H, m),1.24-1.44(11H, m),2.43(3H, s),3.71(1H, t),3.80(3H, s), 4.30-4.32(1H, m), 5.72(1H, dd), 6.16(1H, d), 6.78-6.80(2H, m),6.93(1H, d), 7.31(2H, d), 7.71(2H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、3511, 2972, 1753, 1598, 1509, 1268, 1124であった。
さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．１９％、水素７．００％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物７であることを確認した。
【００４８】
○化合物８の合成
続いて化合物７をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物８を合成した。
【００４９】
［化合物８］
【化１０】
【００５０】
アセトニトリル５０ｍＬに９．０３ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の化合物７を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ ２ｇ及びフェニルセレニルクロリド４．３６ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を飽和食塩水１００ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を１０．９ｇ（収率９０％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.07-1.11(3H，ｍ), 1.24-1.38(11H，m), 2.37(3H，s), 3.50(1H, ｄd), 3.73(1H，dd), 3.79-3.89(4H, m), 4.68(1H, d), 6.87-7.55(12H, m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、2971, 1754, 1598, 1509. 1478, 1463, 1274, 1118であった。さらに、質量分析の結果は、Ｍ＋＝６１7であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物８であることを確認した。
【００５１】
○化合物９の合成
続いて化合物８を酸化し、化合物９を調製した。
【００５２】
［化合物９］
【化１１】
【００５３】
ジクロロメタン２００ｍＬに９．９３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の化合物８を溶解した。これに対して氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸４．１８ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。更に同温で３０分間攪拌後、反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、反応を停止させた。この反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を7．２６ｇ（収率９８％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.91-0.95(3H，m), 1.24-1.38(11H，m), 2.36(3H，s), 3.78(3H，s), 4.97(1H，m), 5.79(1H，d), 6.67(1H，s), 6.83(1H，d), 6.89(1H，d), 6.98(1H，d), 7.37(2H，d), 7.80(2H，d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、2973, 1754, 1508, 1458, 1321, 1304, 1283であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．４８％、水素６．５９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物９であることを確認した。
【００５４】
＜合成例５＞
○化合物１０の合成
上述の合成例３で得られた化合物９に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることで、本発明の一般式（１）中のＲ１がエチル基及びＲ２がメチル基に相当する化合物１０を合成した。
【００５５】
［化合物１０］
【化１２】
【００５６】
すなわち、ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに化合物９、１．４９ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）を溶かした。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム３９０ｍｇ（９．7５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。この反応液を４０℃にて２時間攪拌後、１Ｍ／Ｌ塩酸を適量加えて反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル１００ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄し、この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を４２０ｍｇ（収率５９％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.29(3H，m), 2.70(2H，dd), 3.94(3H，s), 5.62(1H，s), 6.03(1H，d), 6.40(1H，d), 6.91(1H，d), 7.13-7.16(2H，m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、3510, 2974, 2362, 1506, 1254, 1209であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素７１．５４％、水素６．４7％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１０であることを確認した。
【００５７】
＜合成例６＞
化合物１１を出発物質として化合物１２を合成した。
【００５８】
［化合物１１］
【化１３】
【００５９】
［化合物１２］
【化１４】
【００６０】
ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに９．９２ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）の化合物１１、トリエチルアミン６．５ｍＬ（４６．７ｍｍｏｌ）を溶かし、氷冷下で無水酢酸４．０ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）を滴下した。そして７０℃で１６時間攪拌後、酢酸エチル５０ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬ、蒸留水１００ｍＬを加え分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
【００６１】
つぎに、得られた残渣をテトラヒドロフラン１２０ｍＬ及びメタノール４０ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム７．６ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）４４９ｍｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流した。溶媒を留去し、酢酸エチル２００ｍＬ、蒸留水１００ｍＬを加えて分配し、有機相を取り出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色液状の化合物を１５．２ｇ（収率９９％）得た。
【００６２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、2.44(3H,s), 3.51(3H, s), 3.54(3H, s), 3.91(2H,d), 5.22(2H, s), 5.23(2H, s), 5.98 (1H, dt),6.29(1H, d), 6.89(1H, dd), 7.08-7.11(2H, m), 7.33(2H,d)、7.75(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素61.10%、水素6.20%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１２であることを確認した。
【００６３】
＜合成例７＞
○化合物１３の合成
続いて化合物１２を１−ヘプタナールと反応させることにより、化合物１３を合成した。
【００６４】
［化合物１３］
【化１５】
【００６５】
テトラヒドロフラン４５ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１５ｍＬの混合溶媒に３．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の化合物１２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、１−ヘプタナール １．５３ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．７２ｇ（９３％）得た。
【００６６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.87(3H,m)、1.15-1.29(10H,m)、2.42(3H,s)、3.51-3.54(7H,m)、4.50-4.61(1H,m)、5.22-5.24(4H, m)、6.17-6.29 (2H,m)、6.91(1H,m)、7.06-7.10(2H,m)、7.31(2H,d)、7.71(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素63.95%、水素7.50%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１３であることを確認した。
【００６７】
○化合物１４の合成
続いて化合物１３をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物１４を合成した。
【００６８】
［化合物１４］
【化１６】
【００６９】
アセトニトリル１００ｍＬに４．３９ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）の化合物１３を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．７４ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．２６ｇ（収６６％）得た。
【００７０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.89(3H,m)、1.24-1.38(10H,m)、2.36(3H,s)、3.51(1H,dd)、3. 92-3.97(1H,m)、4.67(1H,d)、6.89-7.55(12H,m)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素60.78%、水素6.00%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１４であることを確認した。
【００７１】
○化合物１５の合成
続いて化合物１４の水酸基をメトキシメチル化し、ついで酸化を行うことで化合物１５を調整した。
【００７２】
［化合物１５］
【化１７】
【００７３】
テトラヒドロフラン６０ｍＬに２．８７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の化合物１４を溶解した。これに対して、氷冷下、クロロメトキシメチルエーテル１．６０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．９ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で９時間攪拌後、飽和重曹水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン６０ｍＬに溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸２．４ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液６０ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．５０ｇ（収率９９％）得た。
【００７４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.83-0.87(3H,m)、1.18-1.36(10H,m)、2.46(3H,s)、3.44-3.77(6H,m)、5.01(1H,m)、5.19-5.23(4H,m)、5.79(1H,d)、6.66(1H,s)、6.82(1H,d)、6.88(1H,d)、6.98(1H,d)、7.37(2H,d)、7.80(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素64.30％、水素7.24％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１５であることを確認した。
【００７５】
＜合成例８＞
○化合物１６の合成
化合物１５に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ、ついで水酸基を保護しているメトキシメチル基を酸性条件化除去することで、一般式（１）中のＲ１がヘキシル基及びＲ２が水素に相当する化合物１６を合成した。
【００７６】
［化合物１６］
【化１８】
【００７７】
ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに２．５０ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）の化合物１５を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム３９３ｍｇ（９．８ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール１０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｎ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、これに２Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。５５℃で５時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて中和した。飽和食塩水２０ｍｌを加えて分配し、有機相を回収した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し淡黄色中粘度液状の化合物０．４１ｇ（４０％）を得た。
【００７８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、5.24-5.25(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素73.75%、水素7.70%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１６であることを確認した。
【００７９】
＜合成例９＞
○化合物１７の合成
続いて化合物１２を１−プロピオンアルデヒドと反応させることにより、化合物１７を合成した。
【００８０】
［化合物１７］
【化１９】
【００８１】
テトラヒドロフラン４５ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１５ｍＬの混合溶媒に３．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の化合物１２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、プロピオンアルデヒド ０．７８ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．５４ｇ（７９％）得た。
【００８２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.87(3H,m)、1.15-1.29(2H,m)、2.42(3H,s)、3.51-3.54(7H,m)、4.50-4.61(1H,m)、5.22-5.24(4H, m)、6.17-6.29 (2H,m)、6.91(1H,m)、7.06-7.10(2H,m)、7.31(2H,d)、7.71(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素61.28%、水素6.70%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１７であることを確認した。
【００８３】
○化合物１８の合成
続いて化合物１７をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物１８を合成した。
【００８４】
［化合物１８］
【化２０】
【００８５】
アセトニトリル１００ｍＬに３．３３ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）の化合物１７を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．４８ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．３７ｇ（６２％）得た。
【００８６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.89(3H,m)、1.24-1.38(2H,m)、2.36(3H,s)、3.51(1H,dd)、3. 92-3.97(1H,m)、4.67(1H,d)、6.89-7.55(12H,m)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素58.95%、水素5.10%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１８であることを確認した。
【００８７】
○化合物１９の合成
続いて化合物１８の水酸基をメトキシメチル化し、ついで酸化を行うことで化合物１９を調整した。
【００８８】
［化合物１９］
【化２１】
【００８９】
テトラヒドロフラン６０ｍＬに２．９０ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）の化合物１８を溶解した。これに対して、氷冷下、クロロメトキシメチルエーテル１．６０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．９ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で９時間攪拌後、飽和重曹水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン６０ｍＬに溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸２．４ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液６０ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．５０ｇ（収率９９％）得た。
【００９０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.83-0.87(3H,m)、1.18-1.36(2H,m)、2.46(3H,s)、3.44-3.77(6H,m)、5.01(1H,m)、5.19-5.23(4H,m)、5.79(1H,d)、6.66(1H,s)、6.82(1H,d)、6.88(1H,d)、6.98(1H,d)、7.37(2H,d)、7.80(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素62.03％、水素6.30％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１９であることを確認した。
【００９１】
＜合成例１０＞
○化合物２０の合成
化合物１９に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ、ついで水酸基を保護しているメトキシメチル基を酸性条件化除去することで、一般式（１）中のＲ１がエチル基及びＲ２が水素に相当する化合物２０を合成した。
【００９２】
［化合物２０］
【化２２】
【００９３】
ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに２．５０ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の化合物１９を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム４５ｍｇ（１１．２ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール１０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｎ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、これに２Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。５５℃で５時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて中和した。飽和食塩水２０ｍｌを加えて分配し、有機相を回収した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し淡黄色中粘度液状の化合物０．２５ｇ（２２％）を得た。
【００９４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.28(3H,m)、2.66(2H,t)、5.26-5.28(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素70.60%、水素6.00%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２０であることを確認した。
【００９５】
＜実施例１＞
合成例２で得られた化合物６について５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。
５−リポキシゲナーゼ源としてラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）を使用し、これによるアラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を酵素活性として算出した。活性測定は、以下のように行った。
【００９６】
ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被検試料５μＬに、２００ｍＭ塩化カルシウム水溶液１０μＬと２０ｍｇ／ｍＬのアラキドン酸−メタノール溶液を１０μＬ加え、３7℃で５分間プレインキュベーションした。これに、０．２５Ｍスクロース、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭグルタチオンを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ7．４）中に１．５×１０7ｃｅｌｌ／ｍＬで分散させたＲＢＬ−１細胞縣濁液４7５μＬを添加して攪拌し、３7℃で３分間反応させた。その後、メタノールを５００μＬ加えて反応を停止し、この溶液を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心した。この上清４００μＬを分取して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析をした。ＨＰＬＣ分析は、日立製ポンプＬ６２００、 日立製検出器Ｌ４０００ＵＶ、およびナカライテスク製カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＭＳ（内径４．６×長さ１５０ｍｍ）を用いて、０．０４％の酢酸を含む６０％アセトニトリル−水溶液で展開し、検出波長２３５ｎｍでピーク面積を測定した。
【００９７】
また、対照としてジメチルスルホキシド水溶液に溶解した６−ショウガオール５μＬ、またはノルジヒドログアイアレチン酸 （ＮＤＧＡ）を被検試料５μＬの代わりに用いた。被検試料無添加の場合のピーク面積と比較して、アラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を算出した、｛１００％−転換率（％）｝を転換阻害率（％）とした。
転換阻害率と被検試料濃度との関係から、５−ＨＥＴＥへの転換を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出し、結果を表１に示した。
【００９８】
【表１】
【００９９】
６−ショウガオールは、５−リポキシゲナーゼ阻害作用があることが知られている生姜の辛味成分である（末川守他7名、日薬理誌、８８、２６３−２６９（１９８６））。化合物６はＮＤＧＡには及ばないものの、６−ショウガオールより優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有していることが判明した。
【０１００】
＜実施例２＞
合成例５で得られた化合物１０、合成例８で得られた化合物１６、および合成例１０で得られた化合物２０について、実施例１と同様に５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。結果を表２に示す。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
化合物１０、化合物１６、および化合物２０は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有していることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明で用いた化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の分野で好適に使用可能な５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内の様々の組織に存在し、細胞膜を構成する不飽和脂肪酸のアラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼが関与する代謝酵素によって、それぞれプロスタグランジンやロイコトリエン（ＬＴ）などの代謝産物を生成する。
【０００３】
リポキシゲナーゼ類には５−リポキシゲナーゼ、８−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、及び１５−リポキシゲナーゼなど複数のリポキシゲナーゼの存在が確認されており、例えば炎症性疾患やアレルギー性疾患では５−リポキシゲナーゼが主に関与する。その代謝過程としては、５−リポキシゲナーゼがサイトカインなどの刺激によって酵素活性を発現し、基質であるアラキドン酸の５位を酸化し、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）を生成する。この５−ＨＰＥＴＥから、ＬＴＡ4が生成し、次いでＬＴＢ4又はＬＴＣ4が生成する。さらにＬＴＣ4からはＬＴＤ4及びＬＴＥ4が生成する。
【０００４】
ＬＴの薬理作用は、気道抵抗上昇作用や気管粘膜分泌促進作用、その他炎症反応系では、血管透過性亢進作用や白血球遊走作用などの様々な作用を持っている（非特許文献１〜３）。例えば、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4などからなるアナフィラキシー緩反応性物質（slow reacting substance of anaphylaxis,略号SRS-A）は、気管支喘息やアナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の発現に関与しているといわれる。またＬＴＢ4は、低濃度で白血球に対して脱顆粒、血管透過亢進、遊走亢進、カルシウム輸送等を起こす生物活性が知られている。これらＬＴＢ4の作用は、例えばリューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、呼吸器疾患などの原因と考えられている（特許文献1）。
【０００５】
このように５−リポキシゲナーゼは関節炎、乾癬、アレルギー、喘息及び炎症の媒介物の生合成に重要な役割を演じており、５−リポキシゲナーゼの活性を阻止或いは抑制する薬剤は、これらのロイコトリエン由来の疾病の治療に有用であることが知られている。
また、動脈硬化では従来１２−あるいは１５−リポキシゲナーゼが関与すると言われていたが、最近、動脈硬化巣に存在するリポキシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼが大部分であることが報告され、５−リポキシゲナーゼの阻害により炎症と動脈硬化が抑制できる可能性が示唆されている（非特許文献４及び５）。
【０００６】
５−リポキシゲナーゼに対して阻害作用を示す物質の具体例としては、ＡＡ−８６１（特許文献２）、ノルジヒドログアイアレチン酸（非特許文献６）、ヒドロキサム酸（特許文献３及び４）、カフェ酸などがあげられる。
他方、下記一般式（１）で示される化合物は、フリーラジカルを消去するなど抗酸化作用を知られている化合物である。またシクロオキシナーゼ阻害作用も有し、特にシクロオキシゲナーゼ−２に対して強い阻害作用を示す（特許文献５）。
【０００７】
【化１】
【０００８】
式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【０００９】
【特許文献１】特開平８−１４３５２９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】米国特許第４３９３０７５号明細書
【特許文献３】米国特許第４６０８３９０号明細書
【特許文献４】米国特許第４６２３６６１号明細書
【特許文献５】特開２００４−３１５４９８号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献１】Adams G. K., Lichtenstein L. M., J. Immunol., 122, 555-562(1979)
【非特許文献２】Watanabe-Kohno S., Yasui K. et. al., Jpn. J. Pharmacol., 60, 209-216(1992)
【非特許文献３】Coles s S. J., Neill K. H. et. al., Prostaglandins, 25, 155-170(1983)
【非特許文献４】Lotzer K.，Habenicht A. J.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，23，E32-36(2003)
【非特許文献５】Spanbroek R.，Grabner R.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，100，1238-1243(2003)
【非特許文献６】Corey, E. J. et. al., J. Am. Chem. Soc., 106, 1503(1984)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で示される化合物が優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有していることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
【化２】
【００１３】
式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の式（１）で表わされる化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
一般式（１）で示される化合物のＲ1は炭素数１〜１８のアルキル基であり、当該アルキル基は分岐を有するもの又は有しないもののいずれであってもよい。かかるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、及びステアリル基等が挙げられる。より好ましいアルキル基は、直鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、及びデシル基が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）において、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基である。このＲ2の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。またこのＲ２のフェノール性水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基等のエーテル系の保護基、トリメチルシリル基及びｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基、並びにアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基及びトリオイル基等のエステル系の保護基等が挙げられ、好ましくはエステル系の保護基である。一般式（１）のＲ2としてはメチル基又はエチル基が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
【００１７】
一般式（１）におけるフェノールは、フェノール性水酸基の保護基が結合していても良い。このフェノール性水酸基の保護基としては、上記記載のものが例示できる。
【００１８】
○式（１）で表される化合物の合成について
一般式（１）で表わされる化合物は、例えば特開２００４−３１５４９８号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１９】
一般式（１）で表わされる化合物は、後記する実施例からも明らかなように、５−リポキシゲナーゼを阻害する作用を有するため、食品、医薬品、医薬部外品や化粧品等の処方に配合して使用することができる。
【００２０】
医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【００２１】
製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は坐薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。
【００２２】
非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
＜合成例１＞
○化合物２の合成
はじめに下記化合物１を出発原料として化合物２を合成した。
【００２４】
［化合物１］
【化３】
【００２５】
［化合物２］
【化４】
【００２６】
テトラヒドロフラン３５０ｍＬに１４．４ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）の化合物１、トリエチルアミン２２．３ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ９７６ｍｇ（７．９９ｍｍｏｌ）を溶かし、氷冷下でピバロイルクロリド１９．７ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして室温で１６時間攪拌後、飽和食塩水１００ｍＬで２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
【００２７】
つぎに、得られた残渣をテトラヒドロフラン２７０ｍＬ及びメタノール９０ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１５．７ｇ（８７．９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）９２３ｍｇ（０．７９９ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流した。反応後、蒸留水９０ｍＬを加えて攪拌した後、４℃で放置した。そして生成した結晶を濾別し回収した。濾液を濃縮した後、酢酸エチルエステル２００ｍＬで抽出し、有機相を蒸留水１００ｍＬで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行った。得られた結晶を前述の結晶とあわせ、黄色結晶性の化合物を２０．３ｇ（収率６３％）得た。
【００２８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.36(9H, s), 2.44(3H, s), 3.80(3H, s), 3.93(2H, d), 6.06(1H, dt), 6.33(1H, d), 6.83-6.94(3H, m), 7.33(2H, d), 7.75(2H, d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2980, 1747, 1600, 1508, 1480, 1465, 1420, 1399, 1343, 1314, 1304, 1289, 1269であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素65.65%、水素6.51%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２であることを確認した。
【００２９】
＜合成例２＞
○化合物３の合成
続いて化合物２を１−ヘプタナールと反応させることにより、化合物３を合成した。
【００３０】
［化合物３］
【化５】
【００３１】
テトラヒドロフラン５０ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１０ｍＬの混合溶媒に４．４５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、１−ヘプタナール １．６ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．１５ｇ（７２％）得た。
【００３２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.87(3H, m), 1.19-1.36(19H, m), 2.42(3H, s), 3.57(1H, d), 3.81(3H, s), 4.50-4.61(1H, m), 5.72(1H, dd), 6.18(1H, d), 6.29(1H, dd), 6.79(1H, d), 6.88(1H, s), 6.91(1H, d), 7.31(2H, d), 7.71(2H, d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3510, 2933, 2337, 1755, 1508, 1268であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素67.41%、水素7.80%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３であることを確認した。
【００３３】
○化合物４の合成
続いて化合物３をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物４を合成した。
【００３４】
［化合物４］
【化６】
【００３５】
アセトニトリル５０ｍＬに３．４３ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の化合物３を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．３５ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．１４ｇ（収率９２％）得た。
【００３６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.89(3H, m), 1.24-1.38(19H, m), 2.36(3H, s), 3.51(1H, dd), 3.72(1H, dd), 3.86(3H, s), 3.92-3.97(1H, m), 4.67(1H, d), 6.89-7.55(12H, m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2932, 1755, 1508, 1464, 1274であった。さらに、質量分析の結果は、Ｍ＋＝６７３であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４であることを確認した。
【００３７】
○化合物５の合成
続いて化合物４を酸化し、化合物５を調製した。
【００３８】
［化合物５］
【化７】
【００３９】
ジクロロメタン１００ｍＬに４．２９ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）の化合物４を溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸１．６５ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．８４ｇ（収率８７％）得た。
【００４０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.83-0.87(3H,m)、1.18-1.36(19H,m)、2.46(3H,s)、3.77(3H,s)、5.01(1H,m)、5.79(1H,d)、6.66(1H,s)、6.82(1H,d)、6.88(1H,d)、6.98(1H,d)、7.37(2H,d)、7.80(2H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2935、1755、1599、1510、1321、1283であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６７．６８％、水素７．４４％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【００４１】
＜合成例３＞
○化合物６の合成
化合物５に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることで、一般式（１）中のＲ1がヘキシル基及びＲ2がメチル基に相当する化合物６を合成した。
【００４２】
［化合物６］
【化８】
【００４３】
ｔ−ブチルアルコール５０ｍＬに１．４１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の化合物５を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム５４８ｍｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｍ／Ｌ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を５４０ｍｇ（収率７２％）得た。
【００４４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、3.95(3H,s)、5.59(1H,s)、6.02(1H,d)、6.39(1H,d)、6.80(1H,d)、7.13-7.16(2H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3532、2931、1505、1254、1212であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素74.42%、水素8.08%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。
【００４５】
＜合成例４＞
○化合物７の合成
化合物２とプロピオンアルデヒドを反応させ、化合物７を合成した。
【００４６】
［化合物７］
【化９】
【００４７】
テトラヒドロフラン５０ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１０ｍＬの混合溶媒に４．４５ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）の化合物２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に同温度で５分間攪拌後、プロピオンアルデヒド０．８７ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．７２ｇ（収率７３％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.97-1.01(3H, m),1.24-1.44(11H, m),2.43(3H, s),3.71(1H, t),3.80(3H, s), 4.30-4.32(1H, m), 5.72(1H, dd), 6.16(1H, d), 6.78-6.80(2H, m),6.93(1H, d), 7.31(2H, d), 7.71(2H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、3511, 2972, 1753, 1598, 1509, 1268, 1124であった。
さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．１９％、水素７．００％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物７であることを確認した。
【００４８】
○化合物８の合成
続いて化合物７をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物８を合成した。
【００４９】
［化合物８］
【化１０】
【００５０】
アセトニトリル５０ｍＬに９．０３ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の化合物７を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ ２ｇ及びフェニルセレニルクロリド４．３６ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を飽和食塩水１００ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を１０．９ｇ（収率９０％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.07-1.11(3H，ｍ), 1.24-1.38(11H，m), 2.37(3H，s), 3.50(1H, ｄd), 3.73(1H，dd), 3.79-3.89(4H, m), 4.68(1H, d), 6.87-7.55(12H, m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、2971, 1754, 1598, 1509. 1478, 1463, 1274, 1118であった。さらに、質量分析の結果は、Ｍ＋＝６１7であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物８であることを確認した。
【００５１】
○化合物９の合成
続いて化合物８を酸化し、化合物９を調製した。
【００５２】
［化合物９］
【化１１】
【００５３】
ジクロロメタン２００ｍＬに９．９３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の化合物８を溶解した。これに対して氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸４．１８ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。更に同温で３０分間攪拌後、反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、反応を停止させた。この反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を7．２６ｇ（収率９８％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.91-0.95(3H，m), 1.24-1.38(11H，m), 2.36(3H，s), 3.78(3H，s), 4.97(1H，m), 5.79(1H，d), 6.67(1H，s), 6.83(1H，d), 6.89(1H，d), 6.98(1H，d), 7.37(2H，d), 7.80(2H，d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、2973, 1754, 1508, 1458, 1321, 1304, 1283であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素６５．４８％、水素６．５９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物９であることを確認した。
【００５４】
＜合成例５＞
○化合物１０の合成
上述の合成例３で得られた化合物９に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることで、本発明の一般式（１）中のＲ１がエチル基及びＲ２がメチル基に相当する化合物１０を合成した。
【００５５】
［化合物１０］
【化１２】
【００５６】
すなわち、ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに化合物９、１．４９ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）を溶かした。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム３９０ｍｇ（９．7５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。この反応液を４０℃にて２時間攪拌後、１Ｍ／Ｌ塩酸を適量加えて反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル１００ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄し、この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を４２０ｍｇ（収率５９％）得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.29(3H，m), 2.70(2H，dd), 3.94(3H，s), 5.62(1H，s), 6.03(1H，d), 6.40(1H，d), 6.91(1H，d), 7.13-7.16(2H，m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、3510, 2974, 2362, 1506, 1254, 1209であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素７１．５４％、水素６．４7％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１０であることを確認した。
【００５７】
＜合成例６＞
化合物１１を出発物質として化合物１２を合成した。
【００５８】
［化合物１１］
【化１３】
【００５９】
［化合物１２］
【化１４】
【００６０】
ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに９．９２ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）の化合物１１、トリエチルアミン６．５ｍＬ（４６．７ｍｍｏｌ）を溶かし、氷冷下で無水酢酸４．０ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）を滴下した。そして７０℃で１６時間攪拌後、酢酸エチル５０ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬ、蒸留水１００ｍＬを加え分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
【００６１】
つぎに、得られた残渣をテトラヒドロフラン１２０ｍＬ及びメタノール４０ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム７．６ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）４４９ｍｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流した。溶媒を留去し、酢酸エチル２００ｍＬ、蒸留水１００ｍＬを加えて分配し、有機相を取り出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色液状の化合物を１５．２ｇ（収率９９％）得た。
【００６２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、2.44(3H,s), 3.51(3H, s), 3.54(3H, s), 3.91(2H,d), 5.22(2H, s), 5.23(2H, s), 5.98 (1H, dt),6.29(1H, d), 6.89(1H, dd), 7.08-7.11(2H, m), 7.33(2H,d)、7.75(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素61.10%、水素6.20%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１２であることを確認した。
【００６３】
＜合成例７＞
○化合物１３の合成
続いて化合物１２を１−ヘプタナールと反応させることにより、化合物１３を合成した。
【００６４】
［化合物１３］
【化１５】
【００６５】
テトラヒドロフラン４５ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１５ｍＬの混合溶媒に３．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の化合物１２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、１−ヘプタナール １．５３ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を４．７２ｇ（９３％）得た。
【００６６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.87(3H,m)、1.15-1.29(10H,m)、2.42(3H,s)、3.51-3.54(7H,m)、4.50-4.61(1H,m)、5.22-5.24(4H, m)、6.17-6.29 (2H,m)、6.91(1H,m)、7.06-7.10(2H,m)、7.31(2H,d)、7.71(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素63.95%、水素7.50%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１３であることを確認した。
【００６７】
○化合物１４の合成
続いて化合物１３をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物１４を合成した。
【００６８】
［化合物１４］
【化１６】
【００６９】
アセトニトリル１００ｍＬに４．３９ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）の化合物１３を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．７４ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．２６ｇ（収６６％）得た。
【００７０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.89(3H,m)、1.24-1.38(10H,m)、2.36(3H,s)、3.51(1H,dd)、3. 92-3.97(1H,m)、4.67(1H,d)、6.89-7.55(12H,m)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素60.78%、水素6.00%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１４であることを確認した。
【００７１】
○化合物１５の合成
続いて化合物１４の水酸基をメトキシメチル化し、ついで酸化を行うことで化合物１５を調整した。
【００７２】
［化合物１５］
【化１７】
【００７３】
テトラヒドロフラン６０ｍＬに２．８７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の化合物１４を溶解した。これに対して、氷冷下、クロロメトキシメチルエーテル１．６０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．９ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で９時間攪拌後、飽和重曹水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン６０ｍＬに溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸２．４ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液６０ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．５０ｇ（収率９９％）得た。
【００７４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.83-0.87(3H,m)、1.18-1.36(10H,m)、2.46(3H,s)、3.44-3.77(6H,m)、5.01(1H,m)、5.19-5.23(4H,m)、5.79(1H,d)、6.66(1H,s)、6.82(1H,d)、6.88(1H,d)、6.98(1H,d)、7.37(2H,d)、7.80(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素64.30％、水素7.24％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１５であることを確認した。
【００７５】
＜合成例８＞
○化合物１６の合成
化合物１５に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ、ついで水酸基を保護しているメトキシメチル基を酸性条件化除去することで、一般式（１）中のＲ１がヘキシル基及びＲ２が水素に相当する化合物１６を合成した。
【００７６】
［化合物１６］
【化１８】
【００７７】
ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに２．５０ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）の化合物１５を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム３９３ｍｇ（９．８ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール１０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｎ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、これに２Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。５５℃で５時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて中和した。飽和食塩水２０ｍｌを加えて分配し、有機相を回収した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し淡黄色中粘度液状の化合物０．４１ｇ（４０％）を得た。
【００７８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、5.24-5.25(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素73.75%、水素7.70%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１６であることを確認した。
【００７９】
＜合成例９＞
○化合物１７の合成
続いて化合物１２を１−プロピオンアルデヒドと反応させることにより、化合物１７を合成した。
【００８０】
［化合物１７］
【化１９】
【００８１】
テトラヒドロフラン４５ｍＬ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン１５ｍＬの混合溶媒に３．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の化合物１２を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４Ｍのｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液７．２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を同温度で５分間攪拌後、プロピオンアルデヒド ０．７８ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌した後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、クエン酸１ｇを含むメタノール２ｍＬ溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水６０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬ、及び酢酸エチルエステル２０ｍＬを加えて攪拌後、有機相を分取した。水層を酢酸エチルエステル２０ｍＬで抽出し、合せた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物を３．５４ｇ（７９％）得た。
【００８２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.87(3H,m)、1.15-1.29(2H,m)、2.42(3H,s)、3.51-3.54(7H,m)、4.50-4.61(1H,m)、5.22-5.24(4H, m)、6.17-6.29 (2H,m)、6.91(1H,m)、7.06-7.10(2H,m)、7.31(2H,d)、7.71(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素61.28%、水素6.70%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１７であることを確認した。
【００８３】
○化合物１８の合成
続いて化合物１７をフェニルセレニルクロリドと反応させ環化し、化合物１８を合成した。
【００８４】
［化合物１８］
【化２０】
【００８５】
アセトニトリル１００ｍＬに３．３３ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）の化合物１７を溶かし、これにモレキュラーシーブス３Ａ １ｇ、及びフェニルセレニルクロリド１．４８ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルエステル５０ｍＬで希釈し、飽和食塩水５０ｍＬにて２回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．３７ｇ（６２％）得た。
【００８６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.84-0.89(3H,m)、1.24-1.38(2H,m)、2.36(3H,s)、3.51(1H,dd)、3. 92-3.97(1H,m)、4.67(1H,d)、6.89-7.55(12H,m)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素58.95%、水素5.10%であつた。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１８であることを確認した。
【００８７】
○化合物１９の合成
続いて化合物１８の水酸基をメトキシメチル化し、ついで酸化を行うことで化合物１９を調整した。
【００８８】
［化合物１９］
【化２１】
【００８９】
テトラヒドロフラン６０ｍＬに２．９０ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）の化合物１８を溶解した。これに対して、氷冷下、クロロメトキシメチルエーテル１．６０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．９ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で９時間攪拌後、飽和重曹水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン６０ｍＬに溶解した。これに対して、氷冷下、あらかじめ調製しておいたｍ−クロロ過安息香酸２．４ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を同温で３０分間攪拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液６０ｍＬ加え、反応を停止させた。反応液から有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の高粘度液状の化合物を２．５０ｇ（収率９９％）得た。
【００９０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.83-0.87(3H,m)、1.18-1.36(2H,m)、2.46(3H,s)、3.44-3.77(6H,m)、5.01(1H,m)、5.19-5.23(4H,m)、5.79(1H,d)、6.66(1H,s)、6.82(1H,d)、6.88(1H,d)、6.98(1H,d)、7.37(2H,d)、7.80(2H,d)であった。さらに、ＣＨＮ元素分析の結果は、炭素62.03％、水素6.30％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１９であることを確認した。
【００９１】
＜合成例１０＞
○化合物２０の合成
化合物１９に対して、アルコール溶媒中で水素化ナトリウムを作用させ、ついで水酸基を保護しているメトキシメチル基を酸性条件化除去することで、一般式（１）中のＲ１がエチル基及びＲ２が水素に相当する化合物２０を合成した。
【００９２】
［化合物２０］
【化２２】
【００９３】
ｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに２．５０ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の化合物１９を溶解した。これに対して、あらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム４５ｍｇ（１１．２ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール１０ｍＬに溶かした溶液を滴下した。反応液を４０℃にて４．５時間攪拌後、１Ｎ塩酸を適量加え反応を停止させた。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルエステル５０ｍＬを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍＬで２回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、これに２Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。５５℃で５時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて中和した。飽和食塩水２０ｍｌを加えて分配し、有機相を回収した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し淡黄色中粘度液状の化合物０．２５ｇ（２２％）を得た。
【００９４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.28(3H,m)、2.66(2H,t)、5.26-5.28(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)であった。さらに、さらにＣＨＮ元素分析の結果は、炭素70.60%、水素6.00%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２０であることを確認した。
【００９５】
＜実施例１＞
合成例２で得られた化合物６について５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。
５−リポキシゲナーゼ源としてラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）を使用し、これによるアラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を酵素活性として算出した。活性測定は、以下のように行った。
【００９６】
ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被検試料５μＬに、２００ｍＭ塩化カルシウム水溶液１０μＬと２０ｍｇ／ｍＬのアラキドン酸−メタノール溶液を１０μＬ加え、３7℃で５分間プレインキュベーションした。これに、０．２５Ｍスクロース、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭグルタチオンを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ7．４）中に１．５×１０7ｃｅｌｌ／ｍＬで分散させたＲＢＬ−１細胞縣濁液４7５μＬを添加して攪拌し、３7℃で３分間反応させた。その後、メタノールを５００μＬ加えて反応を停止し、この溶液を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心した。この上清４００μＬを分取して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析をした。ＨＰＬＣ分析は、日立製ポンプＬ６２００、 日立製検出器Ｌ４０００ＵＶ、およびナカライテスク製カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＭＳ（内径４．６×長さ１５０ｍｍ）を用いて、０．０４％の酢酸を含む６０％アセトニトリル−水溶液で展開し、検出波長２３５ｎｍでピーク面積を測定した。
【００９７】
また、対照としてジメチルスルホキシド水溶液に溶解した６−ショウガオール５μＬ、またはノルジヒドログアイアレチン酸 （ＮＤＧＡ）を被検試料５μＬの代わりに用いた。被検試料無添加の場合のピーク面積と比較して、アラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を算出した、｛１００％−転換率（％）｝を転換阻害率（％）とした。
転換阻害率と被検試料濃度との関係から、５−ＨＥＴＥへの転換を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出し、結果を表１に示した。
【００９８】
【表１】
【００９９】
６−ショウガオールは、５−リポキシゲナーゼ阻害作用があることが知られている生姜の辛味成分である（末川守他7名、日薬理誌、８８、２６３−２６９（１９８６））。化合物６はＮＤＧＡには及ばないものの、６−ショウガオールより優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有していることが判明した。
【０１００】
＜実施例２＞
合成例５で得られた化合物１０、合成例８で得られた化合物１６、および合成例１０で得られた化合物２０について、実施例１と同様に５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。結果を表２に示す。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
化合物１０、化合物１６、および化合物２０は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有していることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明で用いた化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【化１】
〔式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。〕
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【化１】
〔式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。〕
【公開番号】特開２００７−７０３３５（Ｐ２００７−７０３３５Ａ）
【公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５４２６０（Ｐ２００５−３５４２６０）
【出願日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（０００００３０３４）東亞合成株式会社 (548)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（０００００３０３４）東亞合成株式会社 (548)
【Ｆターム（参考）】
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