５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−Ｂ］インドール−７−カルボキサミドの多形およびその使用方法
本発明は、５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（本明細書において、化合物Ｉと称される）の多型形態に関し、式：
を有する。
本発明は、また、その組成物と化合物Ｉの多形の調製方法、ならびにその組成物のキットおよび製造品物、ならびに様々な疾患を治療するためのその組成物の使用方法に関する。
を有する。
本発明は、また、その組成物と化合物Ｉの多形の調製方法、ならびにその組成物のキットおよび製造品物、ならびに様々な疾患を治療するためのその組成物の使用方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、５−（３−（エチルスフホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（本明細書において「化合物Ｉ」と称される）の多型形態、およびその調製方法に関する。また、化合物Ｉの塩にも関する。本発明は、また、化合物Ｉの多形を含む医薬組成物、キットおよび製品、ならびにそれらの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【０００３】
を有する化合物Ｉは、
２００７年５月２４日に公開された米国特許第２００７−０１１７８１６号（化合物Ｉ１２を参照）、ならびに２００７年４月１８日に出願された米国特許第６０／９１２，６２５号および第６０／９１２，６２９号（化合物８３を参照）に記載されるキナーゼ阻害剤であり、これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
ホスホリルトランスフェラーゼは、リン含有基を１つの基質から別の基質に転移する酵素の大きなファミリーである。国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）の用語委員会により示された協定により、この種類の酵素は、２．７．−．−で始まる酵素委員会（ＥＣ）番号を有する（Ｂａｉｒｏｃｈ Ａ．，Ｔｈｅ ＥＮＺＹＭＥ ｄａｔａｂａｓｅ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００））。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒作用で機能する酵素の種類である。タンパク質キナーゼは、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼの大きなサブファミリーを構成し、細胞内の広範なシグナル変換プロセスの制御を担う（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ． ａｎｄ Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，Ｉ ａｎｄ ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保護のため、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似した２５０−３００のアミノ酸の触媒ドメインを含有する。タンパク質キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、ヒスチジン等）ファミリーに分類され得る。それらのキナーゼファミリーのそれぞれに概して対応するタンパク質キナーゼ配列モチーフが特定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：５７６−５９６（１９９５）、Ｋｉｎｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ７０：４１９−４２９（１９９２）、Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４）を参照）。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質キナーゼとの構造的類似性を有する別のキナーゼ群を構成する。
タンパク質および脂質キナーゼは、タンパク質または脂質等の標的にリン酸基を添加することによって、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期の事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳、および他のシグナルプロセスを含むが、これらに限定されない、多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼによって触媒されるリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節できる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子等）、細胞周期事象、環境的または栄養ストレス等に反応して生じる。タンパク質および脂質キナーゼは、標的の活性を（直接的または間接的に）活性化もしくは不活性化、または調節するようにシグナル伝達経路で機能することができる。これらの標的は、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を含み得る。タンパク質のリン酸化の制御欠陥による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）、循環器疾患、皮膚病学、ならびに血管形成の疾患および状態を含む多数の疾患および状態に関連付けられている。
薬理学的標的としてのタンパク質キナーゼにおける当初の関心は、多くのウイルス性癌遺伝子が、構造的に修飾された、構成酵素活性を有する細胞タンパク質キナーゼをコードするという知見により喚起された。これらの知見は、ヒトの増殖障害における癌遺伝子に関連するタンパク質キナーゼの潜在的関与を指摘した。以降、様々なより微妙な機構に起因する脱制御されたタンパク質キナーゼが、例えば、癌、ＣＮＳ状態、および免疫学的に関係する疾患を含む、数多くの重要なヒト障害の病態生理に関連付けられている。したがって、異常なタンパク質キナーゼ活性に起因する疾患の病理および／または症状を阻害できる選択的タンパク質キナーゼ阻害剤の開発が、大きな関心を生み出した。
【０００４】
癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの脱制御に起因する。タンパク質キナーゼは、この調節プロセスにおいて、重要な役割を果たす。このようなキナーゼの非限定的な一覧には、ａｂ１、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれるが、これらに限定されない。哺乳類の生物学において、このようなタンパク質キナーゼは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子および成長因子受容体の脱制御等の、様々な一般的な疾患関連機構によって、不適切に活性化される（Ｍａｇｎｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ５：２４７−２５２（１９９４））。したがって、タンパク質キナーゼの阻害が、本発明の目的である。
【０００５】
オーロラキナーゼ（オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ）は、結腸、乳房、および他の固形腫瘍等のヒト癌に関連付けられている、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。オーロラ−Ａ（時折、ＡＩＫとも称される）は、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。具体的に、オーロラ−Ａは、有糸分裂中、染色体の正確な分離を制御する役割を果たしている可能性がある。細胞周期の誤制御は、細胞増殖および他の異常の原因となり得る。ヒト結腸癌組織において、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、およびオーロラ−Ｃは、過剰発現されることが分かっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）を参照）。
キナーゼ阻害剤は、キナーゼによって媒介される状態の予防、進行の遅延および／または治療のために有用な薬剤であると考えられる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、化合物Ｉの新規多型形態、およびこれらの多型形態の調製方法、ならびに１つ以上の新規多形を含む組成物を提供する。
【０００７】
多型形態
一態様において、本発明は、式：
【０００８】
を有する化合物Ｉの遊離塩基形態の多型形態を提供する。
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇを作製するための様々な方法も提供する。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇのうちの１つ以上を含む、医薬組成物、キット、および他の製品を製造するための様々な方法も提供する。
形態Ａ：
一実施形態において、多型形態は、約５．４、１７．３、および２０．２°２シータ（°２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１６．７、２０．７、および２５．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１に示す通りである。
さらに別の実施形態において、多型形態は、約２９０℃から約３００℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一部の変形例において、吸熱は、約２９３℃を中心とする。さらなる変形例において、ＤＳＣ曲線は、実質的に、図２に示す通りである。
形態Ｂ：
また別の実施形態において、多型形態は、約５．１、１０．３、および１５．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約２０．６、２４．２、および３１．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。さらなる変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図６に示す通りである。
【０００９】
形態Ｃ：
またさらなる実施形態において、多型形態は、約５．４、２０．２、および２０．８°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約４．９、１６．２、および２５．３°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図７に示す通りである。
別の実施形態において、多型形態は、約２８５℃から約２９５℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２９１℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図８に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
【００１０】
形態Ｄ：
また別の実施形態において、多型形態は、約５．３、６．２、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約８．９、９．８、および２０．０°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１２に示す通りである。
さらなる実施形態において、多型形態は、約２８６℃から約２９６℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２８２℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図１３に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｅ：
さらに、さらなる実施形態において、多型形態は、約５．１、５．３、および１６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約９．７、および２０．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１６に示す通りである。
別の実施形態において、多型形態は、約２８７℃から約２９４℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２９１℃を中心とする。一部の変形例において、第２の吸熱は、約２７６℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図１７に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
【００１１】
形態Ｆ：
また別の実施形態において、多型形態は、約６．６、１６．７、および１７．１°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約６．２、および１１．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２０に示す通りである。
さらに別の実施形態において、多型形態は、それぞれ、約２８５℃から約２９５℃まで、および約２９５℃から約３０５℃までを中心とする２つの吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一変形例において、２つの吸熱のうちの１つは、約２８９℃を中心とし、２つの吸熱のうちのもう一方は、約２９９℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図２１に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｇ：
またさらに別の実施形態において、多型形態は、約１５．９、１７．１、および２１．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約２１．０、および２２．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２３に示す通りである。
さらなる実施形態において、多型形態は、約２９５℃から約３０５℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２９９℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図２４に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
【００１２】
化合物Ｉの塩
さらなる態様において、本発明は、式：
【００１３】
ＩＩ
の化合物Ｉの塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本塩の多型形態を提供し、その多型形態は、約５．３、１０．６、および１９．６°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する。一変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１０．３、１５．９、および１７．７°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。別の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２６に示す通りである。
他の実施形態において、多型形態は、約２７５℃から約２８５℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一変形例において、吸熱は、約２８１℃を中心とする。別の変形例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、実質的に、図２７に示す通りである。
別の実施形態において、本発明は、本塩を作製する方法を提供し、その方法は、ＨＰＦ6で化合物Ｉを処理することを含む。
【００１４】
多型形態の作製方法
別の態様において、本発明は、式：
【００１５】
を有する化合物Ｉの多型形態を作製する方法を提供する。
一実施形態において、多型形態は、形態Ａ（例えば、約５．４、１７．３、および２０．２°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する一水和物）であり、本方法は、水で化合物Ｉを処理することを含む。一部の変形例において、本方法は、アセトニトリルに化合物Ｉを溶解することをさらに含む。他の変形例において、本方法は、アセトニトリル中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
一実施形態において、多型形態は、形態Ｂ（例えば、約５．１、１０．３、および１５．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、水で化合物Ｉを処理することを含む。一部の変形例において、本方法は、アセトニトリルに化合物Ｉを溶解することをさらに含む。他の変形例において、本方法は、アセトニトリル中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｃ（例えば、約５．４、２０．２、および２０．８°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、化合物Ｉを乾燥させることを含む。一部の変形例において、本方法は、５０℃より高い温度で、化合物Ｉを乾燥させることをさらに含む。他の変形例において、本方法は、７０℃より高い温度で、化合物Ｉを乾燥させることをさらに含む。別の変形例において、本方法は２０％未満の湿度環境で、化合物Ｉを処理することを含む。さらに別の変形例において、本方法は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に化合物Ｉを溶解し、ＤＭＦに溶解された化合物Ｉに貧溶媒を添加することを含み、その貧溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、ヘプタン、およびメチルテトラヒドロフランから成る群から選択される。またさらに別の変形例において、本方法は、無水溶媒に化合物Ｉを溶解することを含む。
またさらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｄ（例えば、約５．３、６．２、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、ジオキサンで化合物Ｉを処理することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、ジオキサン中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
【００１６】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｅ（例えば、約５．１、５．３、および１６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、アセトンで化合物Ｉを処理することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、アセトン中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
さらに別の実施形態において、多型形態は、形態Ｆ（例えば、約６．６、１６．７、および１７．１°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、化合物Ｉを加熱することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、２００℃より高い温度で化合物Ｉを加熱することをさらに含む。一部の変形例において、本方法は、温度を約２８０℃に保持することをさらに含む。
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｇ（例えば、約１５．９、１７．１、および２１．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、化合物Ｉを加熱することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、２００℃より高い温度で化合物Ｉを加熱することをさらに含む。一部の変形例において、本方法は、温度を約２９０℃に保持することをさらに含む。
これらの物理的特性を特定するために上記分析を実施した方法は、以下の実施例セクションで説明される。
【００１７】
化合物Ｉを含む組成物
さらなる態様において、本発明は、式：
【００１８】
の化合物Ｉを含む医薬組成物を提供し、
化合物Ｉの少なくとも一部は、本明細書を通して説明される任意の多型形態等、多型形態として存在する。
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する。本発明は、化合物ＩのＨＰＦ6塩を含む組成物にも関する。化合物Ｉの他の結晶および非結晶形態も、本組成物に存在し得ることにも留意されたい。
一変形例において、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で組成物に存在する。組成物は、任意で、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、任意に、化合物Ｉの使用に有害な影響を及ぼさない１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。
化合物Ｉを含むキットおよび製品
本発明は、化合物Ｉを含む組成物を含むキットおよび他の製品も提供し、化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する。一変形例において、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で組成物に存在する。キットおよび他の製品の組成物は、任意で、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、任意に、化合物Ｉの使用に有害な影響を及ぼさない１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。
医薬組成物を含有する上述の実施形態のそれぞれに関して、医薬組成物は、化合物Ｉの少なくとも一部が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する、任意の様式で製剤化され得る。任意に、化合物Ｉの一部は、対象への医薬製剤の投与後の一定期間、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する。
【００１９】
形態Ａから形態Ｇまでの使用方法
キナーゼ媒介の様々な疾患を治療するための形態Ａから形態Ｇまでを１つ以上含む医薬組成物、キット、および製品の使用方法も提供する。
一実施形態において、本発明は、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を投与することを含むキナーゼの阻害方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
別の実施形態において、本発明は、化合物が投与される時に、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを投与することによって、化合物Ｉを用いて対象（例えば、ヒト身体）におけるキナーゼを阻害する方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
別の実施形態において、本発明は、化合物が対象に投与された後の一定期間、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを投与することによって、化合物Ｉを用いて対象（例えば、ヒト身体）におけるキナーゼを阻害する方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
またさらに別の実施形態において、本発明は、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する疾患状態の治療方法を提供し、投与される時に、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを対象（例えば、ヒト身体）に投与することを含む。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
【００２０】
またさらに別の実施形態において、本発明は、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する疾患状態の治療方法を提供し、組成物が対象に投与された後の一定期間、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を対象（例えば、ヒト身体）に存在させることを含む。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
別の実施形態において、キナーゼによって媒介される状態、具体的には、癌（例えば、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、肺大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌）、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、および血液癌（例えば、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病））；炎症；炎症性腸疾患；乾癬；移植片拒絶；筋萎縮性側索硬化症；皮質基底核変性症；ダウン症候群；ハンチントン病；パーキンソン病；脳炎後パーキンソン症；進行性核上性麻痺；ピック病；ニーマン−ピック病；脳卒中；頭部外傷；慢性神経変性疾患；双極性疾患；感情障害；うつ；統合失調症；認知障害；脱毛；避妊薬物障害；軽度認知機能障害；老年記憶障害；加齢性認知機能低下；認知障害−非認知症；軽度認知機能低下；軽度認知神経科学機能低下；高齢期健忘症；記憶機能障害；認知機能障害；男性型脱毛症；認知症関連疾患（例えば、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症）；アルツハイマー病；関節炎；およびその他の状態を予防する、その進行を遅延する、および／または治療するための方法を提供する。
化合物Ｉが、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在し得ることが記載されるそれぞれの場合において、本発明は、一つのみの形態が存在する、２つの形態が存在する（全ての組み合わせ）、および３つ、４つ、またはそれ以上（全ての組み合わせ）が存在する組成物を包含することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化合物Ｉの形態ＡのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧である。
【図２】化合物Ｉの形態ＡのＤＳＣ曲線である。
【図３】化合物Ｉの形態ＡのＴＧＡ曲線である。
【図４】化合物Ｉの形態Ａの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図５】化合物Ｉの形態Ａの水分吸着曲線。
【図６】化合物Ｉの形態ＢのＸＲＰＤパターン。
【図７】化合物Ｉの形態ＣのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図８】化合物Ｉの形態ＣのＤＳＣ曲線。
【図９】化合物Ｉの形態ＣのＴＧＡ曲線。
【図１０】化合物Ｉの形態Ｃの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図１１】化合物Ｉの形態Ｃの水分吸着曲線。
【図１２】化合物Ｉの形態ＤのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図１３】化合物Ｉの形態ＤのＤＳＣ曲線。
【図１４】化合物Ｉの形態ＤのＴＧＡ曲線。
【図１５】化合物Ｉの形態Ｄの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図１６】化合物Ｉの形態ＥのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図１７】化合物Ｉの形態ＥのＤＳＣ曲線。
【図１８】化合物Ｉの形態ＥのＴＧＡ曲線。
【図１９】化合物Ｉの形態Ｅの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図２０】化合物Ｉの形態ＦのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図２１】化合物Ｉの形態ＦのＤＳＣ曲線。
【図２２】化合物Ｉの形態Ｆの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図２３】化合物Ｉの形態ＧのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図２４】化合物Ｉの形態ＧのＤＳＣ曲線。
【図２５】化合物Ｉの形態Ｇの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図２６】化合物ＩのＨＰＦ6塩のＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図２７】化合物ＩのＨＰＦ6塩のＤＳＣ曲線。
【図２８】化合物ＩのＨＰＦ6塩のＴＧＡ曲線。
【図２９】化合物ＩのＨＰＦ6塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図３０】化合物ＩのＨＰＦ6塩の19Ｆ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図３１】化合物ＩのＨＰＦ6塩の31Ｐ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図３２】化合物Ｉの形態Ａに対する形態相互変換のダイアグラム。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、化合物Ｉの新規多形、および化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む組成物を提供する。
本発明は、化合物ＩのＨＰＦ6塩、ならびに化合物Ｉの少なくとも一部がＨＰＦ6塩として存在する化合物Ｉを含む組成物も提供する。
また、化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）および非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む組成物を備えるキットおよび他の製品も提供する。
開示された形態のそれぞれを作製する方法、化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む医薬組成物を製造するための方法、および化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む組成物を使用する方法を含む、様々な方法も提供する。
当業者が理解するように、所定の化合物を含む組成物がどのように生成され、そして、生成された後に、組成物がどのように保存され、処理されるかにより、組成物の結晶量が影響される。したがって、組成物が結晶量を含まない、もしくは高濃度の結晶量を含み得ることが可能である。
【００２３】
化合物は、１つ以上の異なる多型形態で、所定の組成物に存在し得、また、任意に、非結晶物質としても存在することをさらに留意されたい。これは、（ａ）物理的に２つ以上の異なる多型形態を混合すること、（ｂ）２つ以上の異なる多型形態を結晶化状態から生成させること、（ｃ）所定の多型形態の全てまたは一部を別の多型形態に変換させること、（ｄ）非結晶状態の化合物の全てまたは一部を２つ以上の多型形態に変換させること、ならびに多数の他の理由の結果であり得る。
示すように、化合物を含む組成物がどのように調製されるかにより、所定の多型形態におけるその化合物の質量％は、０％から１００％まで様々であり得る。本発明に従い、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態ＡからＧまでから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を提供する。
【００２４】
定義
本明細書で使用される、「結晶」とは、水和され得る、および／または溶媒和され得る特定の化合物を含む、ならびにＸＲＰＤまたは他の回折法によって、識別可能な回折パターンを示すのに十分な結晶量を有する物質を指す。しばしば、溶液に溶解された化合物の直接的な結晶化、または異なる結晶化状態下で得られた結晶の相互変換によって得られる結晶物質は、結晶性溶媒和物と呼ばれる、結晶化で使用される溶媒を含有する結晶を有する。また、総称して結晶化状態と呼ばれる、結晶化が実施される特定の溶媒系および物理的実施形態は、概して、結晶内の互いに関する化合物の化学的部分の配向性および／または結晶物質における化合物の特定の多型形態の優位性のため、結晶化状態に特有の物理的および化学的性質を有する結晶物質を生じ得る。
組成物に存在する化合物の多型形態によって、非結晶固体における様々な量の化合物が、初期の結晶化の副産物および／または結晶物質を含む結晶の分解の産物のいずれかとして存在し得る。よって、本明細書で使用される結晶とは、組成物が、非結晶量を含み得ることを意図し、非結晶物質中の結晶物質の存在は、たとえば、個々の識別可能なピークを伴う回折パターンを有する組成物によって検出可能である。
結晶物質中の非結晶量は、物質の粉砕または微粉砕によって増加され得、これは、粉砕前の結晶物質に比して回折および他のスペクトル線が広がることによって表れる。十分な粉砕および／または微粉砕は、ＸＲＰＤまたは他の結晶特異スペクトルが識別不能になり得、物質を実質的に非結晶または準非結晶になる程度まで、粉砕前の結晶物質に比べて線を広げ得る。
粉砕を継続すると、ＸＲＰＤパターンが非常に広げられるため、もはやノイズ上で識別不可能であることを限度として、非結晶量の増加、およびＸＲＰＤパターンをさらに広げることが予想される。ＸＲＰＤパターンが識別不可能な限度まで広げられる時、物質は、もはや結晶物質ではなく、代わりに完全に非結晶であるとみなされ得る。増加した非結晶量および完全な非結晶物質を有する物質においては、粉砕が別の形態を産生することを示唆するピークは認められない。
【００２５】
本明細書で使用される「非結晶」とは、ＸＲＰＤまたは他の回折法によって、個々の識別可能なピークを有する回折パターンを得るには少なすぎる結晶量の化合物を含有する化合物を含む組成物を指す。ガラス状物質は、非結晶物質の一種である。ガラス状物質は、真の結晶格子を有さず、定義上、非常に粘性の非結晶液に類似している。真の固体というよりむしろ、ガラスは、準固体の非結晶物質としてよりよく説明され得る。
本明細書で、ＸＲＰＤ、ＮＭＲ、ＩＲ、およびラマン分光法線を含むスペクトル線を説明するために使用する場合、「広い」または「広がった」という用語は、ベースラインスペクトルの線幅に対する相対的な用語である。ベースラインスペクトルは、しばしば、溶媒組成物、ならびに温度および圧力等の性質を含む、所定の一連の物理的および化学的条件から直接的に得られる、特定の化合物の未処理の結晶形態のスペクトルである。例えば、広がったという語は、粉砕前の物質に比べて、結晶化合物を含む粉砕または微粉砕された物質のＸＲＰＤスペクトルのスペクトル線を説明するために使用され得る。溶媒和または水和された、構成分子、イオンまたは原子が、急速に回転しない物質において、線の広がりは、化合物の化学的部分の配向性におけるランダム性の増加を示し、よって、非結晶量の増加を示す。異なる結晶化条件を介して得られた結晶物質間で比較がなされる時、より広いスペクトル線は、比較して広いスペクトル線を生成する物質は高レベルの非結晶量を有することを示唆する。
本明細書で使用される「約」とは、真の値が記載される値の±５％の範囲内である推定を指す。
本明細書で、ＤＳＣ吸熱および発熱を説明するために使用される「フォーク」という用語は、区別可能なピーク位置を有する、重複した吸熱または発熱を指す。
【００２６】
多形の調製および特性づけ
Ａ．化合物Ｉの調製
化合物Ｉを合成するために、様々な方法が使用され得る。化合物Ｉを合成するための代表的な方法を実例１に提供する。しかしながら、他の合成経路も、化合物Ｉを合成するために使用され得ることに留意されたい。
Ｂ．化合物Ｉの多形の調製
化合物を沈殿および結晶化するための一般的な方法が、本明細書で説明される様々な多形を調製するために適用され得る。これらの一般的な方法は、有機合成化学および医薬製剤の分野の当業者に既知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，“４th Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている。
概して、化合物の所定の多形は、化合物の直接的な結晶化によって、または化合物の結晶化後、別の多型形態から、もしくは非結晶形態からの相互変換によって得られ得る。化合物が結晶化される方法に依存して、得られた組成物は、非結晶物質ではなく結晶形態における異なる量の化合物を含有し得る。また、得られた組成物は、化合物の異なる多型形態の異なった混合物をも含有し得る。
高い割合（％）の結晶量を含む組成物（例えば、格子欠陥がより少なく、それに対応して、より少ないガラス状物質を有する結晶を形成する）は、概して、溶媒蒸発を遅くする条件、および動態に影響を与える条件を含む、より遅い結晶形成を好む条件が使用される。結晶化条件は、必要に応じて、高品質の結晶物質を得るように、適切に調整され得る。よって、例えば、質の悪い結晶が初期設定の結晶化条件下で形成される場合、結晶化を遅らせるために、初期設定の結晶化条件よりも溶媒温度を下げ、溶液上の周囲圧を上昇させることができる。
しばしば、溶媒の速い蒸発によって影響される溶液からの化合物の析出は、結晶ではなく、非結晶固体を形成する化合物を好むことが知られている。非結晶状態の化合物は、溶媒和された化合物から、溶媒を迅速に蒸発することによって、または結晶状態中ある化合物を粉砕する、微粉砕する、もしくは物理的に加圧する、または研磨することによって生成され得る。
実施例１で説明する方法によって調製された化合物Ｉは、他の多型形態の調製のために、開始物質として使用され得る。化合物Ｉの溶解度を試験するための方法は、実施例２に説明され、様々な溶媒における化合物の溶解度は、実施例２の表Ａに要約される。良好な溶解度は、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＣＨＣｌ3、ＡｃＯＨ、およびＥｔＯＨにおいて観察された。難溶解度は、ＭｅＣＮ、ＭＴＢｅ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ヘプタン、および水において観察された。
様々な多型形態が調製され得る方法を、実施例３のサブセクションＡに説明する。形態Ａ〜Ｇ、および化合物ＩのＨＰＦ6塩が調製される具体的な方法は、以下および実施例のセクションで説明される。
【００２７】
Ｃ．化合物Ｉの多形
化合物Ｉの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇを、本明細書で説明する。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、溶液プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）、ならびに水分吸着および脱離分析（Ｍ Ｓ／Ｄｅｓ）を含む、化合物Ｉの多形を物理的に特性決定するために、様々な試験が実施された。それぞれの分析法の詳細な実験条件は、実施例のセクションで説明される。溶解度試験も実施され、化合物Ｉは、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、およびＤＭＡｃを含む、極性溶媒においてかなりの溶解度を示した（表１１）。高速および低速の冷却手順の双方での固体の凝結、および固体物質の単離は観察されなかった。これらの実験および結果の要約は、以下および表１２に示される。
１．形態Ａ
入手可能な特性化データに基づき、形態Ａは、周囲条件で安定している化合物Ｉの二水和物多型形態のようである。
形態Ａは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ−ＮＭＲ、カールフィッシャー、および水分吸着分析を含む、様々な技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。
形態Ａを調製するための詳細な方法は、実施例８で示す。例えば、形態Ａは、水での再スラリー（例えば、ＭｅＣＮ／水等の二元溶媒系）から得られる。
形態Ａのカールフィッシャー分析は、概して、５〜６質量％の水を示した。本データは、化合物Ｉの形態Ａが二水和物である（理論的質量％水は６．２％）ことと一致する水分吸着試験（図５）と一致した。
化合物Ｉの形態Ａの重量水分吸着実験は、物質が、吸収および脱離の双方中、２０％より高いの相対湿度で安定した二水和物であることを示した。実験は、どの点においても、４時間の平衡限界に達しなかった。さらに、物質は、吸収中、相対湿度３０％、約４５分で、二水和物を形成するための十分な水を獲得し、脱離中、６０分以内に、１５％の相対湿度で、十分な水を損失して無水物を形成した。これらの結果は、物質が、相対湿度２０％から２５％の間で自由に水を損失／獲得して、それぞれ無水物または二水和物を形成することと一致する。脱離走査後の固体のＸＲＰＤ分析は、物質が、形態変換と一致する、化合物Ｉの形態Ｃと一致することを示した。試料は、一晩、周囲の研究室条件でさらに平衡化され、ＸＲＰＤで再分析された。結果は、形態Ａに再変換された物質と一致した。化合物Ｉの他の多型形態は、約相対湿度２０％以上で、形態Ａに変換することができる。
化合物Ｉの形態Ａの湿度室試験を表２０に要約する。形態Ａの試料を、一週間、周囲温度および０％の相対湿度に曝露した。一週間後に得られた物質のＸＲＰＤ分析は、形態Ａと一致するパターンを示し、一週間の平衡の前後のカールフィッシャー（ＫＦ）分析結果は、同等であった。これらの結果は、相対湿度０％室での形態Ａから形態Ｃへの変換、および分析用の試料調製中の周囲の研究室条件での形態Ａへの再変換と一致した。形態Ａに関する形態相互変換の要約を図１に示す。
【００２８】
図１は、形態Ａの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ａが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表１に要約する。
【００２９】
表１．形態Ａの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３０】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ａを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．４、１７．３、および２０．２°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１６．７、２０．７、および２５．２°２θでのピークを含む。
ＤＳＣサーモグラム（図２）は、３００℃未満、典型的には、６７、２２９、および２９３℃付近で生じるいくつかの吸熱事象と、２８０℃付近で時々観察された発熱事象をを示した。ＴＧＡによる形態Ａの分析（図３）は、典型的に、６０℃未満で、２％〜４％の重量損失を示した。本重量損失の正確な測定は、事象の低い開始温度のため、困難であった。
形態Ａは、溶液1Ｈ ＮＭＲによってさらに特性決定された。スペクトルを図４に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
化合物Ｉの溶解度は、脱イオン水およびｐＨ３．２の２０ｍＭのリン酸緩衝液で０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることが分かった（表１０）。
形態Ａの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
２．形態Ｂ
使用できる特性データに基づくと、形態Ｂは、周囲非水条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｂは、ＸＲＰＤを含む様々な技法で特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。
図６は、形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｂが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表２に要約する。
【００３１】
表２．形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３２】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｂを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．１、１０．３、および１５．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約２０．６、２４．２、および３１．８°２θでのピークを含む。
形態Ｂの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
３．形態Ｃ
使用できる特性化データに基づくと、形態Ｃは、周囲低湿度条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｃは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、カールフィッシャー、1Ｈ−ＮＭＲおよび水分吸着分析を含む、様々な技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。
概して、化合物Ｉの形態Ｃは、２５％相対湿度未満で無水物であることが観察され、２０％より高い相対湿度では二水和物形態Ａに急速に変換した。加えて、形態Ｃは、溶解度の測定中、水性媒質で形態Ａに変換した。
形態Ｃは、一次溶媒としてＤＭＦ、ならびにＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水を含む様々な異なる貧溶媒を使用して、二元溶媒結晶化によって調製され得る（表１３）。形態Ｃは、また、化合物ＩのＨＣｌ塩誘導体を遊離塩基することによっても調製され得る（実施例６）。これは、化合物ＩのＨＣｌ塩を溶解し、塩基で溶液を処理することによって達成され得る。これは、遊離塩基の沈殿を生じる。形態Ｃを調製するための詳細な方法を実施例８に示す。
図７は、形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｃが結晶であることを確証する。°２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表３に要約する。
【００３３】
表３．形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３４】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｃを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．４、２０．２、および２０．８°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約４．９、１６．２、および２５．３°２θでのピークを含む。
ＤＳＣサーモグラム（図８）は、約６８℃および約２９１℃付近で吸熱事象を示す。
ＴＧＡ（図９）による分析は、０から約４質量％の間の様々な重量損失を示した。カールフィッシャー分析も、１％未満から約４％の間の様々な含水量を示した。これらの結果は、吸収された水、または形態Ａへ変換された（または変換し始めた）物質を示し得、相対湿度２０〜３０％で形態Ａへの変換を示した、以下に記載される水分吸着と一致するであろう。
化合物Ｉの形態Ｃの水分吸着実験は、形態Ａの曲線と類似する曲線を提供する（図１１）。この実験は、物質が、吸収および脱離の双方中、２０％より高い相対湿度で、安定した二水和物に変換することを示した。実験は、どの時点においても、４時間の平衡限界に達しなかった。さらに、物質は、吸収中、３０％の相対湿度で、６０分以内に、二水和物を形成するのに十分な水を獲得し、脱離中、１５％の相対湿度において、約８０分で、無水物を形成するのに十分な水を損失した。これらの結果は、物質が、相対湿度２０％と２５％の間で、自由に水を損失／獲得して、それぞれ、無水物または二水和物を形成することと一致する。
形態Ｃは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１０に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
形態Ｃの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
４．形態Ｄ
使用できる特性化データに基づくと、形態Ｄは、周囲非水条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｄは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｄは、周囲温度および４０℃で、ジオキサンのスラリー実験で単離され得る。形態Ｄを調製するための詳細な方法を実施形態８に示す。
図１２は、形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｄが結晶であること確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表４に要約する。
【００３５】
表４．形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３６】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｄを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．３、６．２、および１７．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約８．９、９．８、および２０．０°２θでのピークを含む。
化合物Ｉの形態Ｄの試料のＫＦ分析結果によって、１．４％の水が見出された。ＤＳＣサーモグラム（図１３）は、２８２℃および２９２℃での吸熱事象、ならびに２８４℃での発熱事象を含む、多重事象を示した。化合物Ｉの形態Ｄの試料のＴＧＡは、１００℃から１８０℃の間で、０．９％の重量損失を示した。
形態Ｄは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１５に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。スペクトルは、残留ジオキサンの存在も示した（１．９質量％）。
形態Ｄの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
５．形態Ｅ
使用できる特性化データに基づくと、形態Ｅは、周囲非水条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｅは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｅを調製するための詳細な方法を実施例８に示す。
図１６は、形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｅが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表５に要約する。
【００３７】
表５．形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３８】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｅを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．１、５．３、および１６．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約９．７および２０．８°２θでのピークを含む。
ＫＦ分析結果は、０．８％の水を示した。形態ＥのＤＳＣサーモグラム（図１７）は、２７６℃および２９１℃での吸熱事象、ならびに２７８℃での発熱事象を伴う、多重事象を示した。
図１８は、形態ＥのＴＧＡサーモグラムであり、１００℃から２２０℃の間で、３．０％の重量損失を示す。
形態Ｅは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１９に報告する。スペクトルは、１モル等量溶媒が存在すること、ならびに化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
形態Ｅの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
６．形態Ｆ
使用できる特性化データに基づき、形態Ｆは、ＤＳＣ実験を使用して単離された化合物Ｉの無水高融解形態のようである。形態Ｆは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｆは、表１７および１８に示す通り、２８０℃で保持される等温で加熱−冷却実験を使用したＤＳＣ実験で単離され得る。
図２３は、形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｆが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表６に要約する。
【００３９】
表６．形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００４０】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｆを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約６．６、１６．７、および１７．１°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約６．２および１１．２°２θでのピークを含む。
図２１は、形態Ｆの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。第１の吸熱は、約２８９℃を中心とし、第２の吸熱は、約２９９℃を中心とし、約１４９℃を中心とする発熱が、観察された。
形態Ｆは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性化された。スペクトルを図２２に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
７．形態Ｇ
使用できる特性化データに基づき、形態Ｇは、ＤＳＣ実験を使用して単離された化合物Ｉの無水高融解形態のようである。形態Ｇは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にそれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｇは、表１７および１８に示す通り、２９０℃で保持される等温で加熱−冷却実験を使用したＤＳＣ実験で単離され得る。
図２３は、形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｇが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表７に要約する。
【００４１】
表７．形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００４２】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｇを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約１５．９、１７．１、および２１．４度°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約２１．０および２２．２°２θでのピークを含む。
図２４は、形態Ｇの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。吸熱は、約２９９℃（ピーク最高）で観察された。
形態Ｇは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図２５に報告する。スペクトルは、１モル等量の溶媒が存在すること、ならびに化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
形態Ｇの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
Ｄ．化合物ＩのＨＰＦ6塩
化合物ＩのＨＰＦ6塩は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、および31Ｐ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。しようできる特性化データに基づくと、これは、周囲条件下で安定している化合物ＩのＨＰＦ6塩の無水形態のようである。
化合物Ｉの本塩形態の19Ｆおよび31Ｐ ＮＭＲ分析（図３０および３１）は、ＨＰＦ6において予測された分割と一致する。ＴＧＡによる分析は、４０℃から６０℃の間で、２．４％の重量損失を示し、これはカールフィッシャーによって確認された２．１％含水量に対応する。化合物ＩのＨＰＦ6塩のリン含有量は、１．５質量％であることが分かったが、これは４．８質量％の１：１比における理論的含量未満であった。この理論値からの偏差は、意図された産物ではないが、塩を生成するために使用された手順の不適切な内容のため、予測外ではなかった。
図２６は、ＨＰＦ6塩の本形態の特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態１が結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表８に要約する。
【００４３】
表８．化合物ＩのＨＰＦ6塩の特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００４４】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、ＨＰＦ6塩の本形態を特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約７．０、１６．７、および１７．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１９．６、２０．２、および２４．６°２θでのピークを含む。
ＤＳＣ分析（図２７）は、５０℃付近で広い吸熱を示し、２８１℃で単一の大規模な吸熱を示す。これは、２８０℃付近で融解／結晶化を示し、その後２９０℃付近で最終変換を示した化合物Ｉの遊離塩基形態と異なる。図２８は、化合物ＩのＨＰＦ6塩の本形態のＴＧＡサーモグラムである。
この固形形態を含む化合物ＩのＨＰＦ6塩の調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
化合物Ｉの適応症
本発明は、化合物Ｉの形態Ａから形態Ｇ、および医薬的に許容される塩から成る群から選択される形態で、化合物Ｉを投与することによって、対象内のキナーゼ活性を変更、好ましくは低減するための方法にも関する。
キナーゼは、いくつかの異なる疾患の病理および／または症状の一因であると考えられるため、対象における１つ以上のキナーゼの活性の低減は、これらの疾患状態を治療的に対処するために使用され得る。本発明の化合物Ｉを使用して治療され得る様々な疾患の例を、本明細書で説明する。本明細書で開示されるもの以外のさらなる疾患は、キナーゼが様々な経路で果たす生物学的役割が十分に理解されるにつれて、後に特定され得ることに留意されたい。
化合物Ｉは、癌を治療する、または予防するために使用され得る。一実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む方法に使用される。具体的な実施形態において、癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、肺大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌）、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される。他の実施形態において、化合物Ｉは、癌の成長を阻害するため、癌の転移を抑制するため、アポトーシスを抑制するため等に有用である。
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬、または移植片拒絶を治療するための方法に使用される。
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷ならびに他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ、統合失調症、認知障害、脱毛、および避妊薬物障害を予防するため、または治療するための方法に使用される。
さらに別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、このような予防および／もしくは治療を必要とするヒトを含む哺乳類種に投与することを含む、軽度認知機能障害、老年記憶障害、加齢性認知機能低下、認知障害−非認知症、軽度認知機能低下、軽度認知神経科学機能低下、高齢期健忘症、記憶障害および認知機能障害、ならびに男性型脱毛症を予防するため、または治療するための方法に使用される。
【００４５】
さらなる実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する状態を予防するため、または治療するための方法に使用される。特定の一変形例において、認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される。
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、関節炎を治療するための方法に使用される。
本発明に従う組成物は、他の活性剤と投与される、または、同時投与され得る。これらの追加の活性剤は、例えば、１つ以上の他の医薬活性剤を含み得る。本発明の文脈における同時投与とは、２種以上の治療剤の投与であって、そのうちの一つが化合物Ｉを含むことを意味することが意図される。このような同時投与は、同一の広がりも持ち得る、すなわち、重複した期間中で生じる、または順次的であり得る、すなわち非重複期間中に行われる。併用治療における他の活性成分と化合物Ｉの同時投与の例は、２００７年５月２４日に公開された米国特許公開第２００７−０１１７８１６号（化合物Ｉ１２を参照）、および米国特許公開第６０／９１２，６２５号および第６０／９１２，６２９号（化合物８３を参照）に記載されており、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【００４６】
腫瘍に対する適用において、化合物Ｉは、望まない制御不能な細胞増殖を阻害するための他の薬剤と併用して投与され得る。化合物Ｉと併用して使用され得る他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤−Ｉ、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤−２、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの甲から調製される）、硫酸化ポリサッカライドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））を含むマトリックス代謝の調節因子、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−ジヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオンニトリルフマル酸、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、メトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ＣｈＩＭＰ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマシイン、フマジリン、金チオマレイン酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビスアントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニリン酸ジナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サソドマイド、血管形成抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。使用され得る他の血管形成抑制剤は、抗体、好ましくは、以下の血管形成成長因子に対するモノクロナール抗体を含む：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ５：１３５９−１３６４。
【００４７】
別の実施形態において、化合物Ｉを投与することを含む治療方法を提供する。別の実施形態において、細胞を有効量の化合物Ｉと接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む、患者の細胞増殖を阻害する方法を提供する。
別の実施形態において、１つ以上のキナーゼによって媒介されることが知られている、またはキナーゼ阻害剤で治療されることが知られている、患者の状態治療する方法は、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む。別の実施形態において、１つ以上のキナーゼによって媒介されることが知られている、またはキナーゼ阻害剤で治療されることが知られている、疾患状態の治療において使用される薬物を製造するために、化合物Ｉを使用するための方法を提供する。
別の実施形態において、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保持する疾患状態を治療するための方法を提供し、本方法は、化合物Ｉの遊離塩基形態が、疾患状態において治療有効量で対象に存在するように、対象に化合物Ｉを投与することを含む。
本発明は、概して、１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の間化合物Ｉ、任意に１ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇ／日から１５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、５ｍｇ／日から１００ｍｇ／日の間の化合物Ｉ（各例において、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく）を患者に投与することを含む方法に関する。使用され得る特定の投与量は、１日当り２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、および５００ｍｇの化合物Ｉを含むが、これらに限定されない。投与量は、一日量または週間量、１日１回または１日当り複数回として投与され得ることに留意されたい。化合物Ｉは、形態Ａから形態Ｇまでから成る群から選択される形態で投与され得ることに留意されたい。しかしながら、本明細書で提供される用量および範囲は、通常、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
化合物Ｉは、任意の投与経路で投与され得る。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の方法は、経口的に化合物Ｉを投与することによって実行される。
【００４８】
形態Ａから形態Ｇまでの少なくとも１つが存在する化合物Ｉを含む医薬組成物
化合物Ｉは、化合物Ｉの少なくとも１つが、形態Ａから形態Ｇまでから成る群から選択される形態で、組成物に存在する様々な医薬組成物において使用され得る。医薬組成物は、所望する治療効果を提供するために生体内でキナーゼ活性を十分に低減するように、十分な量の化合物Ｉを含んでいなければならない。このような医薬組成物は、０．００５％から１００％（重量／重量）の間、任意に、０．１〜９５％、任意に、１〜９５％の範囲で組成物に存在する化合物Ｉを含み得る。
特定の実施形態において、医薬組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、およびそれらの混合物から成る群から選択される形態で、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。別の実施形態において、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、およびそれらの混合物から成る群から選択される特定の多型形態は、医薬組成物に、少なくとも化合物Ｉの全量の０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）を含み得る。
化合物Ｉに加え、医薬組成物は、化合物Ｉの使用に悪影響を及ぼさない１つ以上のさらなる構成要素を含み得る。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉに加え、従来の医薬担体、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、壊変剤、流動促進剤、甘味剤、風味剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、芳香剤、界面安定剤、懸濁剤、および他の従来の医薬不活性剤を含み得る。具体的には、医薬組成物は、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、タルク、スターチ、天然ガム（例えば、アカシアゼラチンゴム）、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、酢酸クロスポビドン、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウリン酸、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、コラーゲン等の生体適合性高分子、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルソエステル、ポリ乳酸、ならびに他のこのような薬剤を含み得る。
本発明に従い、医薬組成物は、任意の様々な経路で投与するために応用され得る。例えば、本発明に従う医薬組成物は、経口的、非経口的、腹腔内、静脈内、動脈内、局所的、経皮的、舌下的、筋肉内、直腸から、経頬から、鼻腔内、リポソームから、吸入経由で、経膣的、眼内、局所送達経由で（例えば、カテーテルまたはステント）、皮下的、脂肪組織内、関節内、またはくも膜下腔内、任意に、低放出用量形態で、投与され得る。特定の実施形態において、医薬化合物は、経口的、吸入により、または皮下注射により、筋肉内、静脈内、または脳脊髄液中に直接投与される。
概して、本発明の医薬組成物は、使用される投与経路に適切な様式で製剤化された、気体、液体、半液体、ゲル、または固形形態に調製され得る。
本発明に従う組成物は、適切な量の化合物Ｉを含有する、錠剤、カプセル、ピル、粉末、吸入用乾燥粉末、顆粒、減菌済非経口用溶液もしくは懸濁液、経口用溶液もしくは懸濁液、油−水乳液、これらに限定されないがインプラントおよびマイクロカプセル送達系等の持続解放性配合物等の単位用量形態または多重用量形態で、ヒトおよび動物に投与されるために、任意に、提供される。このような用量形態を調製する方法は、当該技術分野において既知であり、当該技術分野の当業者には明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９th Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参照のこと。
【００４９】
本明細書で使用される、単位用量形態は、当該技術分野に既知の、ヒトおよび動物の対象に適切で、かつ個別にパッケージされた物理的分離単位を指す。各単位用量は、医薬担体、ビヒクル、または希釈剤と共に、所望の治療効果を生成するのに十分な、既定の量の化合物Ｉを含有する。単位用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位用量形態は、数回に分けて、またはそれらを複数で投与され得る。複数用量形態は、分離した単一用量形態で投与されるように単一容器にパッケージされた、複数の同一の単一用量形態である。多重用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。したがって、多重用量形態は、包装で分離されていない、複数の単一用量として見ることができる。
概して、本発明に従う医薬組成物の化合物Ｉの全量は、所望の治療効果を提供するのに十分でなければならない。本量は、時間間隔で投与されるように、単一日用量で、１日当り複数投与量で時間をおいて、または持続放出用量形態で送達され得る。化合物Ｉは、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物、任意に、２．５ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、２．５ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、および任意に、５ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉ（各例において、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく）の日用量で、患者に投与される時に、有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量は、１日当り２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇの化合物Ｉを含むが、これらに限定されない。化合物Ｉが１日１回投与されることが望まれ得る。したがって、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、および任意に、５ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉを含む、単一用量形態の形態であり得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００５０】
Ａ．経口投与用の製剤
経口医薬投与形態は、化合物Ｉの少なくとも一部が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で組成物に存在する、固形、ゲル、または液体であり得る。
ある実施形態において、化合物Ｉは、固形投与形態で提供される。固形投与形態の例としては、ピル、錠剤、トローチ、カプセル、顆粒、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、腸溶被覆、糖被覆、およびフィルム被覆であり得る、圧縮された、咀嚼ロゼンジ、トローチ、および錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬および軟ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。粉末は、凍結乾燥によって、または他の適切な方法によって調製され得る。
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、任意に、以下のうちの１つ以上の成分または類似性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、壊変剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、甘味剤、風味剤、および湿潤剤。
使用され得る結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクスロース、およびスターチペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
使用され得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る壊変剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る潤滑剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
使用され得る着色剤の例としては、承認、認証された任意の水溶性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物、ならびにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤおよびＣ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサイクラミン酸ナトリム、ならびにサッカリン等の人工甘味料、ならびに多数の噴霧乾燥風味料が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る風味剤の例としては、果物等の植物から抽出された自然風味、ならびにこれに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽やかな感覚を生み出す化合物の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレンモノステアリン酸グリコール、モノオレイン酸ソルビタン、ジエチレンモノラウリン酸グリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る抗嘔吐被覆の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
使用され得るフィルム被覆の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
投与形態が、ピル、錠剤、トローチ等の時、化合物Ｉは、任意に、胃の酸環境からそれらを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃でその元の形態を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶被覆で製剤化され得る。組成物は、また、制酸剤または他のそのような成分と併用しても製剤化され得る。
投与単位形態が、カプセルの時、任意に、追加で、脂肪油等の液状担体を含み得る。加えて、投与単位形態は、任意に、追加で、例えば、糖および他の腸溶性試剤の被覆等、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の材料を含み得る。
化合物Ｉは、また、エリキシル剤、乳液、懸濁液、微小懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガム等の構成要素として投与され得る。シロップは、活性化合物に加え、任意に、甘味剤としてスクロース、ならびにある種の防腐剤、色素および着色および風味を含み得る。
代替的に、液体または半固形経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、および他のそのような担体に、活性化合物または塩を溶解または分散し、これらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって調製され得る。他の有用な製剤は、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号、および第４，３５８，６０３号に開示されるものを含む。
化合物Ｉを投与するために使用され得る経口製剤の例は、２００６年９月１３日に出願された、米国特許出願第１１／５３１，６７１号に記載されており、本開示は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
例示的な錠剤製剤を以下に提供する。実施例は、例示的なものであり、制限するものではないことに留意されたい。化合物Ｉは、１つ以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、製剤に存在することにも留意されたい。本明細書で提供される製剤は、当該技術分野に既知のように、変形され得ることにも留意されたい。
【００５３】
錠剤当り１２．５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
【００５４】
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤当り２５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
【００５５】
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤当り５０ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
【００５６】
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
Ｂ．注射可能物、溶液および乳液
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態または形態の混合物で存在する化合物Ｉは、非経口投与用に製剤化され得る。非経口投与は、概して、筋肉内または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けされる。一定のレベルの投与量が維持されるような低放出または持続放出系の移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）は、本明細書でも想定される。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合（％）は、投与経路および治療される疾患の徴候に大きく依存する。
注射物は、任意の従来の形態で調製され得る。これらの製剤は、すぐに注射できる減菌溶液、懸濁液、微小懸濁液、および乳液、ならびに例えば、使用直前に担体とすぐに混合することができる、皮下注射用錠剤を含む凍結乾燥された、もしくは他の粉末等の固形形態を含むが、これらに限定されない。概して、得られた製剤は、溶液、微小懸濁液、懸濁液、および乳液であり得る。担体は、水性、非水性液体、または液体に懸濁され得る固形ビヒクルであり得る。
本発明に従い、注射物と併用して使用され得る担体の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物は、任意に、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解増進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリン等の他のこのような薬剤等、少量の非毒性補助物質も含み得る。
静脈内投与される時の、適切な担体の例としては、生理食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等の増粘剤および可溶化剤を含有する溶液、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
任意に、非経口調製物で使用され得る医薬的に許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤もしくはキレート剤、ならびに他の医薬的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
任意に使用され得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、減菌水注射液、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
任意に、使用され得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、胡麻油、および落花生油が挙げられる。
静菌または静真菌濃縮中の抗菌剤は、特に、調製物が複数の用量容器にパッケージされ、よって保管され、複数のアリコートが取り出されるように設計される時に、非経口調製物に添加され得る。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノールもしくはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、メチロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【００５７】
使用され得る等張剤の例としては、塩化ナトリムおよびデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝剤の例としては、リン酸およびクエン酸が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。
医薬担体は、任意に、水混和性ビヒクル用にエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ｐＨ調節用に水酸化ナトリウム、塩化水素酸、または乳酸をも含み得る。
非経口製剤中の化合物Ｉの濃度は、注射が、所望の薬理学的効果を生成するのに十分な医薬的有効量を投与するように調製され得る。使用される化合物Ｉおよび／または投与量の正確な濃度は、当該技術分野に既知であるように、最終的には、患者の年齢、体重、および状態に依存する。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ内に詰められ得る。非経口投与用の全ての調製物は、当該技術分野で既知であり、実践される通り、減菌でなければならない。
注射液は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療有効量が、治療される組織に、化合物Ｉの少なくとも約０．１％ｗ／ｗから最大約９０％ｗ／ｗ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗ超の濃度を含有するように製剤化される。化合物Ｉは、１度に投与され得るか、または時間をおいて投与されるように、数多くの少用量に分割され得る。正確な投与量および治療期間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、ならびに、既知の試験プロトコルを経験的に使用することによって、または生体内もしくは生体外試験データからの推定によって判断され得る、他の変動要因の関数であること理解されたい。濃度および投与量は治療される個人の年齢によっても変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象において、具体的な投与計画は、個人の必要性、および製剤を投与する、またはその投与を監視する者の専門的な判断に応じて、経時的に調節される必要があり得ることをさらに理解されたい。よって、本明細書に記載される濃度範囲は、例示を目的とし、特許請求される製剤の範囲または実施を制限するものではない。
化合物Ｉは、任意に、微細化もしくは他の適切な形態に懸濁され得る、またはより可溶な活性生成物を生成するように、もしくはプロドラッグを生成するように誘導化され得る。得られた混合物の形態は、意図された投与形式、および選択された担体もしくはビヒクルにおける化合物の可溶性を含む、数多くの要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
【００５８】
Ｃ．粉末
１つ以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態、または形態の混合物の化合物Ｉは、溶液、乳液、および他の混合物として投与するために再構成され得る、粉末として調製され得る。粉末は、固形またはゲルとしても製剤化され得る。
化合物Ｉの粉末は、粉砕、スプレー乾燥、凍結乾燥、および当該技術分野に既知の他の技法によって調製され得る。減菌され凍結乾燥された粉末は、デキストロースを含有するリン酸ナトリウム緩衝液、または他の適切な賦形剤に化合物Ｉを溶解することによって調製され得る。次に、溶液を減菌濾過した後、当該技術分野の当業者に既知の条件下による凍結乾燥によって、所望の製剤を提供する。簡潔に述べると、凍結乾燥粉末は、任意に、典型的にはほぼ中性のｐＨで、クエン酸、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当該技術分野の当業者に既知の他のこのような緩衝液等の適切な緩衝液に、約１〜２０％、好ましくは、約５〜１５％のデキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な薬剤を溶解することによって調製され得る。それから、好ましくは、室温より高い温度、より好ましくは約３０〜３５℃で、化合物Ｉを得られた混合物に添加し、化合物Ｉが溶解するまで攪拌する。さらに緩衝液を添加し、所望の濃度になるまで得られた混合物を希釈する。得られた混合物は、減菌濾過されるか、または微粒子を取り除いて減菌を確保するための処理がなされ、凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルは、化合物Ｉの単一投与量または複数の投与量を含有し得る。
【００５９】
Ｄ．局所投与
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態、または形態の混合物で存在する化合物Ｉは、局所混合物としても投与され得る。局所混合物は、局所および全身投与用に使用され得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、微小懸濁液、乳液等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル液、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫剤、エアロゾル剤、灌注剤、噴霧剤、座剤、絆創膏、皮膚パッチ、または局所投与に適切な任意の他の製剤に製剤化される。
化合物Ｉは、呼吸器官への局所用塗布に製剤化され得る。これらの肺製剤は、単独で、またはラクトース等の不活性担体と共に、噴霧器用にエアロゾル、溶液、乳液、得懸濁液、微小懸濁液の形態で、または吸入用の微細粉末であり得る。このような場合、製剤の粒子は、典型的には、直径が５０ミクロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満である。吸入による等の局所用塗布のエアロゾルの例は、特に、喘息等の炎症疾患の治療に有用なステロイド送達のためのエアロゾルを説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、４，４１４，２０９号、および第４，３６４，９２３号に開示されている。
化合物Ｉは、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、眼等の皮膚および粘膜への局所用塗布、ならびに眼への塗布用、または嚢内もしくは脊髄内塗布用の、局部または局所適用にも製剤化され得る。局所投与は、経皮送達用、および眼もしくは粘膜への投与用、または吸入治療用にも想定される。単独で、または他の医薬的に許容される賦形剤と併用した化合物Ｉの鼻溶液または懸濁液も、投与され得る。
Ｅ．他の投与形態用製剤
治療される疾患状態により、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態、または形態の混合物で存在する化合物Ｉは、局所塗布、経皮パッチ、および直腸投与等の、他の投与経路用に製剤化され得る。例えば、直腸投与用に医薬投与形態は、全身効果用の直腸座剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で使用される直腸座剤とは、体温で溶ける、または軟化して、１つ以上の医薬もしくは治療活性成分を放出する直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸座剤に利用される医薬的に許容される物質は、融点を上昇させるための基剤またはビヒクルである。基剤の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが使用され得る。座剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鮎蝋およびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮方法、または鋳型のいずれかによって調製され得る。直腸座剤の典型的な重量は、約２〜３ｇである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、同一の医薬的に許容される物質を使用して、経口投与用の製剤と同じ方法によって、製造され得る。
【００６０】
化合物Ｉ多形を含むキットおよび製品
本発明は、キナーゼに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も目的とする。疾患は、キナーゼが、状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する、全ての状態を対象とすることを意図することに留意されたい。
一実施形態において、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する化合物Ｉを含む医薬組成物と、本キットの使用説明書とを含むキットを提供する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、用量情報、および／または組成物をどのように投与するかの説明を指示し得る。キットは、包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットは、任意に、組成物の投与用のシリンジ等、追加の構成要素も含み得る。キットは、単一、または多重用量形態で、組成物を含み得る。
別の実施形態において、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む医薬組成物と、包装材料とを含む、製品を提供する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、任意に、組成物が投与される疾患状態、保存情報、用量情報、および／または組成物をどのように投与するかの説明を指示するラベルを含み得る。キットは、任意に、組成物の投与用のシリンジ等、追加の構成要素も含み得る。キットは、単一、または多重用量形態で、組成物を含み得る。
本発明に従い、キットおよび製品に使用される包装材料は、分割されたボトル、または分割されたホイルパケット等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意されたい。容器は、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックボトルもしくは瓶、（例えば、異なる容器に入れるための、錠剤の「補給」を収容するための）再封止可能なバック、または治療計画に従いパックから押し出すための個別の用量を含むブリスターパック等の、医薬的に許容される材料から作製される、当該技術分野に既知の任意の従来の形状または形態であり得る。利用される容器は、必要とされる投与形態に依存する。例えば、従来の段ボール箱は、通常、液体懸濁液を保持するために使用されない。１つ以上の容器が、単一用量形態を市場に出すための、単一の包装で一緒に使用され得ることが可能である。例えば、錠剤は、ボトルに入れられ、ボトルは次に箱内に入れられ得る。典型的には、キットは、個々の構成要素の投与のための使用法を含む。キット形態は、別々の構成要素が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与される時、異なる投与間隔で投与される時、または個々の構成要素の組み合わせの用量設定が、処方する医師によって所望される時に、特に、有利である。
本発明に従うキットの具体的な一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において公知であり、医薬単位用量形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、好ましくは、透明のプラスチック材料のホイルで覆われた、概して、比較的硬い材料のシートから成る。包装の過程で、プラスチックホイルに、くぼみが形成される。くぼみは、詰められる個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または詰められる複数の錠剤および／もしくはカプセルを収容するようなサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルは、適切にくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向と反対側のホイルの表面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望のように、個々に密封されるか、または集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセルが、くぼみがある場所のシートに開口部が形成されるくぼみに手で圧力を加えることによって、ブリスターパックから取り出せるくらいである。錠剤またはカプセルは、それから、その開口部から取り出すことができる。
キットの別の具体的な実施形態は、意図する使用の順に、１つずつ日用量を分配するように設計された分配機である。好ましくは、分配機は、計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助具を装備する。このような記憶補助具の例は、分配された日用量の数を示す、機械式計数器である。このような記憶補助具の別の例は、液晶読出し、または例えば、最後の日用量が取り出された日付を読み上げる、および／もしくは次の用量をいつ取り出すかを指摘する、聴覚的な指摘信号と一体となった、バッテリー式のマイクロチップメモリである。
【実施例】
【００６１】
実施例１：５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（化合物Ｉ）の調製
【００６２】
【化１】
３−（６−クロロ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン：２−フルオロ−３−ヨード−５−ピコリン（１５．０ｇ、６３ミリモル）を、ＮＭＰ（１１５ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−トルエン（５２．１ｇ、１９０ミリモル）および銅（１２．１ｇ、１９０ミリモル）の攪拌した懸濁液に、１９０℃で、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液として、２時間、液滴で添加した。反応の完了後（２．５時間）、混合物を室温に冷却し、濾過し、ＮＭＰ（３×５ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、濁った溶液を得た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で分割し、懸濁液／乳液を得た。溶解度を向上させるため、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（９８：２トルエン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１１．４ｇ、５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ4Ｎ2Ｏ2に対する計算値、３４９；実測値３４９．２。
３−（３’−（エチルスルホニル）−４−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン：化合物８３（６．０ｇ、１７．２ミリモル）、３−エチルスルホニルフェニルボロン酸（４．７９ｇ、２２．４ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）Ｐｄ（０）（１．４８ｇ、２．６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｇ、５．２ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（１４．０ｇ、４３ミリモル）、およびジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、還流で、４．５時間、加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、濾過し、ジオキサンですすいで、真空で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中で再構成し、Ｈ2Ｏ（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体として表題化合物を得た（６．５ｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値、４８３；実測値４８３．３。
【００６３】
３’−（エチルスルホニル）−２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−アミン：化合物８４（６．４ｇ、１３．３ミリモル）、鉄（３．７ｇ、６６．３ミリモル）、ＨＯＡｃ、（３２ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（１１ｍＬ）の混合物を、２時間、８０℃で加熱した。完了後、反応物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再構成し、濾過し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）ですすいだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄褐色固体として表題化合物を得た（５．０ｇ、８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ2Ｓに対する計算値、４５３；実測値４５３．３。
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール酢酸：化合物８５（４．９ｇ、１０．８ミリモル）をＨＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、還流で、３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、結晶生成物を得た。得られた懸濁液を濾過し、ＨＯＡｃ（３×５ｍＬ）、次いで、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすいで、固体を真空で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（３．７３ｇ、７０％）。ＮＭＲ分析は、生成物がモノ酢酸塩として単離されたことを確認した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓに対する計算値、４３３；実測値４３３．３。
【００６４】
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボン酸：化合物８６（３．６ｇ、７．３ミリモル）を、濃縮Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で、３時間、加熱した。反応を室温に冷却し、氷上に注ぎ、白い沈殿物を得た。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、次いで、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、真空で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（３．２ｇ、定量収率）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値、４０９；実測値４０９．３。
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド：化合物８７（１１．３ｇ、２７．６ミリモル）、１−メチルピペリジン−４−アミン（９．４７ｇ、８２．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３．６６ｇ、３５．９ミリモル）、ＤＩＥＡ（１７．８８ｇ、１３８ミリモル）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を、室温で、３０分、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬ×４）ですすいで、真空で濃縮した、残留物をＤＭＳＯ（７７ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製した。ＨＰＬＣ精製後、純粋な画分を混合し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、真空で半量に濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ×５）ですすぎ、真空で乾燥させ、白色固体として化合物Ｉを得た（１１．４１ｇ、８１．８％）。
化合物Ｉの塩酸塩を、以下の通り調製した。ＡＣＮ（１７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１７５ｍＬ）中の化合物Ｉ（８．７ｇ）の攪拌懸濁液に、１Ｎ ＨＣｌ（１８．１ｍＬ、１．０５当量）を添加し、黄色の溶液を得た。１５分後、溶液をドライアイス／アセトン上で凍結し、凍結乾燥して、黄色の固形体として、５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（９．０２ｇ、９６．７％）。
化合物Ｉの結晶塩酸塩を、以下の通り調製した。ＩＰＡ（２．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）中の化合物Ｉ（０．５５ｇ）の攪拌懸濁液に、１２．１Ｎ ＨＣｌ（１．０５〜１．１０当量）を添加して、黄色の溶液を得た。４５分間、攪拌した後、結晶化が起こり、ＩＰＡ（１５ｍＬ）を室温でさらに添加した。得られた懸濁液を、一晩、攪拌した。固体を濾過して単離し、６０℃の真空で乾燥させて、黄褐色から金色の固体として、５−（３−（エチルスフホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（０．５１ｇ、８７％）。
【００６５】
１００ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）に、２．５２ｇの化合物ＩのＨＣｌ塩を攪拌しながら溶解することによって、化合物ＩのＨＣｌ塩から、化合物Ｉを調製した。この混合物を濾過して、少量の非溶解粒子を除去した。溶液を清澄化するために、固形のＮａＨＣＯ3（１．９９ｇ、５．０当量）を一度に添加し、次いで、周囲温度で、１５分間、さらに攪拌した。回転蒸発により懸濁液を約半量に濃縮し、得られた溶液を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、２４時間、真空下（３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ））、周囲温度で乾燥させ、２．１２ｇの化合物Ｉを得た（収率９４．３％）。
実施例２：試料の特性決定
以下の分析法およびそれらの組み合わせを使用して、調製された固形相の物理的特性を判断した。
【００６６】
１.計測手段
【００６７】
２．示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
アルミニウム皿で重量を量り、穴をあけた蓋で覆って、クリンプした試料で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を実施した。分析条件は、１０℃／分で徐々に上昇する３０℃から３００〜３５０℃であった。
試料を、固有の形態または相互変換が観察されるかを判断するために、加熱−冷却−加熱実験に供した。化合物Ｉは、へらで攪拌しながら形態Ａロットを十分に混合し、粉末をシンチレーションバイアルで数分回転させることによって調製された。表１７および１８に記載する通りに、変換／熟成を促進するように、観察される変移の僅かに下／上の温度を５分間保持する等温で、実験を設定した。同様に、非結晶、または安定した形態の代わりに、動態学的に好まれる形態を生じ得るクエンチ冷却にではなく、結晶成長を促進するように、制御冷却プロファイル（−５℃／分）が使用された。
３．熱分量分析（ＴＧＡ）
アルミナるつぼに入れて重量を量り、１０℃／分のランプ速度で３０℃から２３０℃まで分析した試料で、熱分量分析（ＴＧＡ）を実施した。
４．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）用の試料を、Ｓｉ原点復帰超微小試料ホルダに設置し、以下の条件を使用して分析した。
【００６８】
５．カールフィッシャー分析（ＫＦ）
ＨＹＤＲＡＮＡＬ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＤと共に固形試料を機器に添加することにより、含水量を判断した。電量滴定によって、水のマイクログラムを判断した。
６．水分吸着分析
最初に、平衡重量が達成されるまで、または最大４時間、相対湿度０％、２５℃で試料を乾燥させることによって、水分吸着実験を全ての試料において実施した。次いで、試料を、１０％の段階で、相対湿度１０％から９０％までの等温（２５℃）吸着に供した。次いで、試料は、最大４時間、各点で、漸近的重量に平衡化させた。吸着後、相対湿度８５％から０％（２５℃で）までの脱離走査が、−１０％の段階で行われ、再度、最大４時間、漸近的重量に平衡化させた。試料を８０℃で、１時間、乾燥させ、得られた固体をＸＲＰＤで分析した。
７．核磁気共鳴（ＮＭＲ）
内部参照のため、試料（２〜１０ｍｇ）を０．０５％テトラメチルシラン（ＴＭＳ）と共に、ＤＭＳＯ−ｄ6に溶解した。５ｍｍ広帯域監視（1Ｈ−Ｘ）Ｚ勾配プローブを使用して、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで取得した。スペクトルの取得に、２０ｐｐｍのスペクトル幅、１．０秒反復速度、および１６〜６４過渡の３０°パルスを使用した。
実施例３：異なる溶媒における化合物Ｉの近似溶解度
多形スクリーニングに適切な一次および二元溶媒を選択するために、選択されたＭｅＣＮ、ジオキサン、アセトン、ＭｔＢＥ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、 ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、シクロヘキサン、ヘプタン、ＤＣＭ、トルエン、ＮＭＰ、およびＤＭＡｃの２０の異なる溶媒で、化合物Ｉの溶解度スクリーニングを評価した。１〜４ｍｇの化合物Ｉを、磁気攪拌棒を備えた２ドラム（約７．４ｍｌ）の透明なバイアルに充填し、完全な溶解が観察されるまで、または最大６ｍＬが添加されるまで、溶媒を５５℃に加熱しながら、２５０μＬ毎添加した。溶解度試験の要約を、表１０に示す。表１０は、使用された溶媒、および室温および５５℃で物質を溶解する能力を示す。溶媒および他の試薬は、ＡＣＳまたはＨＰＬＣグレードで、受領したままの状態で使用された。
【００６９】
実施例４：単一溶媒結晶化
５ｍｇから２０ｍｇの化合物Ｉをバイアルに量り入れ、昇温状態で、物質が完全に溶解されるまで、十分な溶媒を添加した。０．４５ミクロンのシリンジフィルタを使用した熱濾過後、バイアルを高速冷却手順で１６時間、冷凍庫（−２０℃）に配置するか、または２０℃／時間の速度で、室温で冷却し、低速冷却手順で１６時間、本温度で攪拌した。表１２に本実験を要約する。
実施例５：二元溶媒結晶化
約２０ｍｇの化合物Ｉをバイアルに量り入れ、昇温状態で、物質が完全に溶解されるまで溶媒を添加した。０．４５ミクロンのシリンジフィルタを使用した熱濾過後、溶液が濁るまで、またはバイアルが一杯になるまで、貧溶媒を少量ずつ添加した。バイアルを冷凍庫（−２０℃）に１６時間、配置した。沈殿が生じなかったため、穏やかな流れの窒素気流を使用して、乾燥するまで試料を蒸発させた。蒸発からの全ての固体を、室温の３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ）の真空で、１６時間、乾燥させた。乾燥後、試料は、形態用にＸＲＤＰによって分析される。表１３に実験の要約を提供する。
実施例６：化合物ＩのＨＣｌ塩の遊離塩基化実験
多形スクリーニング用の化合物Ｉを得るために、化合物ＩのＨＣｌ塩（２．５２ｇ）を、攪拌しながら１００ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）に溶解した。少量の非溶解粒子を除去するために、本混合物を濾過した。溶液を清澄化するために、固形ＮａＨＣＯ3（１．９９ｇ、５．０当量）を一度に添加し、次いで、周囲温度で、１５分間、さらに攪拌した。回転蒸発により、懸濁液を約半量に濃縮し、得られた溶液を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを２４時間、真空下（３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ））の周囲温度で乾燥させて、２．１２ｇの化合物Ｉを得た（収率９４．３％）。
反応性結晶化を達成しようとする試みで、様々な溶液を使用して、化合物Ｉの追加の遊離塩基実験が調査された。化合物ＩのＨＣｌ塩をＥｔＯＨ：水、およびＭｅＯＨ：水に入れたが、塩基を追加する前に、急激な沈殿が観察された。炭酸ナトリウムを１Ｍの水溶液として添加した。塩基を追加した後、反応混合物を１５分間攪拌し、濾過した。濾過後、物質を周囲温度、および３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ）の真空で乾燥させた。表１４は、これらの実験に使用された溶媒量、およびＸＲＰＤの結果を示す。
実施例８：形態Ａのスケールアップ調製
４つの別々の実験が実施され、全てが形態Ａをもたらした。表１９に実験の詳細を要約する。
【００７０】
実験１
化合物ＩのＨＣｌ塩（２．５２ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２５０ｍＬ−３Ｎ ＲＢＦに充填し、次いで、周囲温度で一度にＭｅＣＮおよび水（それぞれ５０ｍＬ、約２０ｖ／ｖ）を添加した。得られた溶液をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通してポリッシュ濾過し、次いで、ＮａＨＣＯ3（１．９９ｇ、５．０当量）を添加し、さらに周囲温度で１５分間、攪拌した。得られたスラリーを、減圧下で濃縮し、次いで、固体を濾過した。それから、濾過ケーキを周囲温度で２４時間乾燥させ、ＸＲＰＤで、化合物Ｉの形態Ａを得た（２．２ｇ、収率９４．３％）。形態Ａを検出した。
実験２
化合物Ｉ（形態Ａ、０．２４４ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、４０℃で、ＩＰＡ（８ｍＬ、３２ｖｏｌ．）を一度に添加した。それから、得られた混合物を、一週間、４０℃で、スラリー化した。固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析に供する前に、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。形態Ａを検出した。
実験３
化合物Ｉ（形態Ａ、０．３１３ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、次いで、４０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ、３２ｖｏｌ．）を一度に添加した。それから、得られた混合物を、一週間、４０℃で、スラリー化した。固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析に供する前に、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。形態Ａを検出した。
実験Ｄ
化合物Ｉ（形態Ａ、０．３０９ｇ）を、磁気攪拌棒および熱電対を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、次いで、４０℃で、アセトン（１０ｍＬ、３２ｖｏｌ．）を一度に添加した。それから、得られた混合物を、一週間、４０℃で、スラリー化した。固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析に供するする前に、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。形態Ａを検出した。
実施例９：スラリー実験
５０〜６０ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを２ドラム（約７．４ｍｌ）のコハク色バイアルに量り分け、物質を２ｍＬの溶媒でスラリー化した。周囲温度または４０℃のいずれかで、スラリー実験を実施した。１日後、一週間後、および２週間後、試料をスラリーから得た。スラリー実験の結果を表１５および１６に詳細に示す。
結果は、形態Ａおよび／または形態Ｃが、ほとんどの結晶化から単離されたことを示し、ジオキサンスラリー中の形態Ａは、形態Ａおよび形態Ｄの混合物と一致するパターンを示した。形態Ｄは、周囲温度および４０℃で、ジオキサンスラリーから事前に観察された。これらの結果は、形態ＡがＭｅＣＮから、形態ＣがＴＨＦまたはＭｅＯＨから優先的に単離されることと一致する。
【００７１】
実施例１０：溶解度試験
ｐＨ３．２、および周囲温度で、脱イオン水および２０ｍＭリン酸緩衝液中に物質を懸濁することによって、化合物Ｉの形態Ａの溶解度を決定した。約４０ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを、磁気攪拌棒を備える２ドラム（約７．４ｍｌ）のコハク色バイアルに充填し、次いで、脱イオン水またはリン酸緩衝液（２．０ｍＬ）を一度に添加した。試料を１６時間攪拌しながら平衡化させ、次いで、遠心分離した。一定分量の上澄み液をＨＰＬＣで分析し、固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析のため、周囲温度の真空下で乾燥させた。試料をさらに６日間攪拌させ、ＨＰＬＣで濃度を測定した。表１０に実験の詳細および結果を要約する。
【００７２】
表９：化合物Ｉの形態ＡからＧまでの分析結果の要約
【００７３】
＾発熱事象を示す。
＊これらの形態は、ＤＳＣの加熱−冷却実験によって単離された。
【００７４】
表１０：化合物Ｉ形態Ａの溶解度
【００７５】
表１１：化合物Ｉの初期の溶解度
【００７６】
ｃ−ヘキサン＝シクロヘキサン
---＝非溶解
「一部」は、少量の物質の溶解が認められたことを示す。
表１２：高速および低速冷却手順を使用した化合物Ｉの単一溶媒結晶化
【００７７】
「Ｎ／Ａ」は、試料が分析されなかったことを示す。
表１３：高速冷却手順および一次溶媒としてＤＭＦを使用した化合物Ｉの二元溶媒結晶化
【００７８】
表１４．様々な溶媒における化合物ＨＣｌの中和を介した化合物Ｉの反応結晶化
【００７９】
表１５：化合物Ｉのスラリー実験
【００８０】
＊これらの試料は、限定された物質を提供し、最終的な形態の判断は、全ての実施形態において可能であるわけではなかった。
表１６：周囲温度での化合物Ｉの形態ＡおよびＣの追加のスラリー実験
【００８１】
表１７：高融解形態の分離が可能かを判定するための化合物Ｉの形態ＡにおけるＤＳＣ実験
【００８２】
＾発熱事象を示す。
＊２つの事象の強度比における差異は、２８９での事象が２９９での事象の強度より非常に高いことが観察された。
表１８：高溶解形態を単離するための化合物Ｉの形態ＡにおけるＤＳＣ実験
【００８３】
＊追加の小さいピークが１４９℃および２２８ ℃で観察された。
表１９：化合物Ｉの形態Ａ、Ｃ、ＤおよびＥのスケールアップ調製
【００８４】
表２０：化合物Ｉの形態Ａの湿度室試験
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、５−（３−（エチルスフホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（本明細書において「化合物Ｉ」と称される）の多型形態、およびその調製方法に関する。また、化合物Ｉの塩にも関する。本発明は、また、化合物Ｉの多形を含む医薬組成物、キットおよび製品、ならびにそれらの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【０００３】
を有する化合物Ｉは、
２００７年５月２４日に公開された米国特許第２００７−０１１７８１６号（化合物Ｉ１２を参照）、ならびに２００７年４月１８日に出願された米国特許第６０／９１２，６２５号および第６０／９１２，６２９号（化合物８３を参照）に記載されるキナーゼ阻害剤であり、これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
ホスホリルトランスフェラーゼは、リン含有基を１つの基質から別の基質に転移する酵素の大きなファミリーである。国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）の用語委員会により示された協定により、この種類の酵素は、２．７．−．−で始まる酵素委員会（ＥＣ）番号を有する（Ｂａｉｒｏｃｈ Ａ．，Ｔｈｅ ＥＮＺＹＭＥ ｄａｔａｂａｓｅ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００））。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒作用で機能する酵素の種類である。タンパク質キナーゼは、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼの大きなサブファミリーを構成し、細胞内の広範なシグナル変換プロセスの制御を担う（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ． ａｎｄ Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，Ｉ ａｎｄ ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保護のため、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似した２５０−３００のアミノ酸の触媒ドメインを含有する。タンパク質キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、ヒスチジン等）ファミリーに分類され得る。それらのキナーゼファミリーのそれぞれに概して対応するタンパク質キナーゼ配列モチーフが特定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：５７６−５９６（１９９５）、Ｋｉｎｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ７０：４１９−４２９（１９９２）、Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４）を参照）。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質キナーゼとの構造的類似性を有する別のキナーゼ群を構成する。
タンパク質および脂質キナーゼは、タンパク質または脂質等の標的にリン酸基を添加することによって、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期の事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳、および他のシグナルプロセスを含むが、これらに限定されない、多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼによって触媒されるリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節できる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子等）、細胞周期事象、環境的または栄養ストレス等に反応して生じる。タンパク質および脂質キナーゼは、標的の活性を（直接的または間接的に）活性化もしくは不活性化、または調節するようにシグナル伝達経路で機能することができる。これらの標的は、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を含み得る。タンパク質のリン酸化の制御欠陥による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）、循環器疾患、皮膚病学、ならびに血管形成の疾患および状態を含む多数の疾患および状態に関連付けられている。
薬理学的標的としてのタンパク質キナーゼにおける当初の関心は、多くのウイルス性癌遺伝子が、構造的に修飾された、構成酵素活性を有する細胞タンパク質キナーゼをコードするという知見により喚起された。これらの知見は、ヒトの増殖障害における癌遺伝子に関連するタンパク質キナーゼの潜在的関与を指摘した。以降、様々なより微妙な機構に起因する脱制御されたタンパク質キナーゼが、例えば、癌、ＣＮＳ状態、および免疫学的に関係する疾患を含む、数多くの重要なヒト障害の病態生理に関連付けられている。したがって、異常なタンパク質キナーゼ活性に起因する疾患の病理および／または症状を阻害できる選択的タンパク質キナーゼ阻害剤の開発が、大きな関心を生み出した。
【０００４】
癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの脱制御に起因する。タンパク質キナーゼは、この調節プロセスにおいて、重要な役割を果たす。このようなキナーゼの非限定的な一覧には、ａｂ１、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれるが、これらに限定されない。哺乳類の生物学において、このようなタンパク質キナーゼは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子および成長因子受容体の脱制御等の、様々な一般的な疾患関連機構によって、不適切に活性化される（Ｍａｇｎｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ５：２４７−２５２（１９９４））。したがって、タンパク質キナーゼの阻害が、本発明の目的である。
【０００５】
オーロラキナーゼ（オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ）は、結腸、乳房、および他の固形腫瘍等のヒト癌に関連付けられている、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。オーロラ−Ａ（時折、ＡＩＫとも称される）は、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。具体的に、オーロラ−Ａは、有糸分裂中、染色体の正確な分離を制御する役割を果たしている可能性がある。細胞周期の誤制御は、細胞増殖および他の異常の原因となり得る。ヒト結腸癌組織において、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、およびオーロラ−Ｃは、過剰発現されることが分かっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）を参照）。
キナーゼ阻害剤は、キナーゼによって媒介される状態の予防、進行の遅延および／または治療のために有用な薬剤であると考えられる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、化合物Ｉの新規多型形態、およびこれらの多型形態の調製方法、ならびに１つ以上の新規多形を含む組成物を提供する。
【０００７】
多型形態
一態様において、本発明は、式：
【０００８】
を有する化合物Ｉの遊離塩基形態の多型形態を提供する。
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇを作製するための様々な方法も提供する。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇのうちの１つ以上を含む、医薬組成物、キット、および他の製品を製造するための様々な方法も提供する。
形態Ａ：
一実施形態において、多型形態は、約５．４、１７．３、および２０．２°２シータ（°２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１６．７、２０．７、および２５．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１に示す通りである。
さらに別の実施形態において、多型形態は、約２９０℃から約３００℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一部の変形例において、吸熱は、約２９３℃を中心とする。さらなる変形例において、ＤＳＣ曲線は、実質的に、図２に示す通りである。
形態Ｂ：
また別の実施形態において、多型形態は、約５．１、１０．３、および１５．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約２０．６、２４．２、および３１．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。さらなる変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図６に示す通りである。
【０００９】
形態Ｃ：
またさらなる実施形態において、多型形態は、約５．４、２０．２、および２０．８°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約４．９、１６．２、および２５．３°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図７に示す通りである。
別の実施形態において、多型形態は、約２８５℃から約２９５℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２９１℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図８に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
【００１０】
形態Ｄ：
また別の実施形態において、多型形態は、約５．３、６．２、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約８．９、９．８、および２０．０°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１２に示す通りである。
さらなる実施形態において、多型形態は、約２８６℃から約２９６℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２８２℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図１３に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｅ：
さらに、さらなる実施形態において、多型形態は、約５．１、５．３、および１６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約９．７、および２０．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図１６に示す通りである。
別の実施形態において、多型形態は、約２８７℃から約２９４℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２９１℃を中心とする。一部の変形例において、第２の吸熱は、約２７６℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図１７に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
【００１１】
形態Ｆ：
また別の実施形態において、多型形態は、約６．６、１６．７、および１７．１°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約６．２、および１１．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２０に示す通りである。
さらに別の実施形態において、多型形態は、それぞれ、約２８５℃から約２９５℃まで、および約２９５℃から約３０５℃までを中心とする２つの吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一変形例において、２つの吸熱のうちの１つは、約２８９℃を中心とし、２つの吸熱のうちのもう一方は、約２９９℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図２１に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
形態Ｇ：
またさらに別の実施形態において、多型形態は、約１５．９、１７．１、および２１．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である。一部の変形例において、Ｘ線粉末回折パターンは、約２１．０、および２２．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。他の変形例において、Ｘ線回折パターンは、実質的に、図２３に示す通りである。
さらなる実施形態において、多型形態は、約２９５℃から約３０５℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する無水物である。一部の変形例において、吸熱は、約２９９℃を中心とする。他の変形例において、多型形態は、実質的に、図２４に示す通りのＤＳＣ曲線を有する。
【００１２】
化合物Ｉの塩
さらなる態様において、本発明は、式：
【００１３】
ＩＩ
の化合物Ｉの塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本塩の多型形態を提供し、その多型形態は、約５．３、１０．６、および１９．６°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する。一変形例において、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１０．３、１５．９、および１７．７°２θで、有意な回折ピークをさらに含む。別の変形例において、Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２６に示す通りである。
他の実施形態において、多型形態は、約２７５℃から約２８５℃までを中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一変形例において、吸熱は、約２８１℃を中心とする。別の変形例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、実質的に、図２７に示す通りである。
別の実施形態において、本発明は、本塩を作製する方法を提供し、その方法は、ＨＰＦ6で化合物Ｉを処理することを含む。
【００１４】
多型形態の作製方法
別の態様において、本発明は、式：
【００１５】
を有する化合物Ｉの多型形態を作製する方法を提供する。
一実施形態において、多型形態は、形態Ａ（例えば、約５．４、１７．３、および２０．２°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する一水和物）であり、本方法は、水で化合物Ｉを処理することを含む。一部の変形例において、本方法は、アセトニトリルに化合物Ｉを溶解することをさらに含む。他の変形例において、本方法は、アセトニトリル中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
一実施形態において、多型形態は、形態Ｂ（例えば、約５．１、１０．３、および１５．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、水で化合物Ｉを処理することを含む。一部の変形例において、本方法は、アセトニトリルに化合物Ｉを溶解することをさらに含む。他の変形例において、本方法は、アセトニトリル中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｃ（例えば、約５．４、２０．２、および２０．８°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、化合物Ｉを乾燥させることを含む。一部の変形例において、本方法は、５０℃より高い温度で、化合物Ｉを乾燥させることをさらに含む。他の変形例において、本方法は、７０℃より高い温度で、化合物Ｉを乾燥させることをさらに含む。別の変形例において、本方法は２０％未満の湿度環境で、化合物Ｉを処理することを含む。さらに別の変形例において、本方法は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に化合物Ｉを溶解し、ＤＭＦに溶解された化合物Ｉに貧溶媒を添加することを含み、その貧溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、ヘプタン、およびメチルテトラヒドロフランから成る群から選択される。またさらに別の変形例において、本方法は、無水溶媒に化合物Ｉを溶解することを含む。
またさらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｄ（例えば、約５．３、６．２、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、ジオキサンで化合物Ｉを処理することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、ジオキサン中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
【００１６】
別の実施形態において、多型形態は、形態Ｅ（例えば、約５．１、５．３、および１６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、アセトンで化合物Ｉを処理することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、アセトン中で化合物Ｉをスラリー化することをさらに含む。
さらに別の実施形態において、多型形態は、形態Ｆ（例えば、約６．６、１６．７、および１７．１°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、化合物Ｉを加熱することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、２００℃より高い温度で化合物Ｉを加熱することをさらに含む。一部の変形例において、本方法は、温度を約２８０℃に保持することをさらに含む。
さらなる実施形態において、多型形態は、形態Ｇ（例えば、約１５．９、１７．１、および２１．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物）であり、本方法は、化合物Ｉを加熱することを含む。本実施形態の一部の変形例において、本方法は、２００℃より高い温度で化合物Ｉを加熱することをさらに含む。一部の変形例において、本方法は、温度を約２９０℃に保持することをさらに含む。
これらの物理的特性を特定するために上記分析を実施した方法は、以下の実施例セクションで説明される。
【００１７】
化合物Ｉを含む組成物
さらなる態様において、本発明は、式：
【００１８】
の化合物Ｉを含む医薬組成物を提供し、
化合物Ｉの少なくとも一部は、本明細書を通して説明される任意の多型形態等、多型形態として存在する。
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する。本発明は、化合物ＩのＨＰＦ6塩を含む組成物にも関する。化合物Ｉの他の結晶および非結晶形態も、本組成物に存在し得ることにも留意されたい。
一変形例において、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で組成物に存在する。組成物は、任意で、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、任意に、化合物Ｉの使用に有害な影響を及ぼさない１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。
化合物Ｉを含むキットおよび製品
本発明は、化合物Ｉを含む組成物を含むキットおよび他の製品も提供し、化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する。一変形例において、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含み、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で組成物に存在する。キットおよび他の製品の組成物は、任意で、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、任意に、化合物Ｉの使用に有害な影響を及ぼさない１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。
医薬組成物を含有する上述の実施形態のそれぞれに関して、医薬組成物は、化合物Ｉの少なくとも一部が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する、任意の様式で製剤化され得る。任意に、化合物Ｉの一部は、対象への医薬製剤の投与後の一定期間、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および／または形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する。
【００１９】
形態Ａから形態Ｇまでの使用方法
キナーゼ媒介の様々な疾患を治療するための形態Ａから形態Ｇまでを１つ以上含む医薬組成物、キット、および製品の使用方法も提供する。
一実施形態において、本発明は、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を投与することを含むキナーゼの阻害方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
別の実施形態において、本発明は、化合物が投与される時に、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを投与することによって、化合物Ｉを用いて対象（例えば、ヒト身体）におけるキナーゼを阻害する方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
別の実施形態において、本発明は、化合物が対象に投与された後の一定期間、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを投与することによって、化合物Ｉを用いて対象（例えば、ヒト身体）におけるキナーゼを阻害する方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
またさらに別の実施形態において、本発明は、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する疾患状態の治療方法を提供し、投与される時に、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを対象（例えば、ヒト身体）に投与することを含む。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
【００２０】
またさらに別の実施形態において、本発明は、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する疾患状態の治療方法を提供し、組成物が対象に投与された後の一定期間、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を対象（例えば、ヒト身体）に存在させることを含む。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。
別の実施形態において、キナーゼによって媒介される状態、具体的には、癌（例えば、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、肺大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌）、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、および血液癌（例えば、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病））；炎症；炎症性腸疾患；乾癬；移植片拒絶；筋萎縮性側索硬化症；皮質基底核変性症；ダウン症候群；ハンチントン病；パーキンソン病；脳炎後パーキンソン症；進行性核上性麻痺；ピック病；ニーマン−ピック病；脳卒中；頭部外傷；慢性神経変性疾患；双極性疾患；感情障害；うつ；統合失調症；認知障害；脱毛；避妊薬物障害；軽度認知機能障害；老年記憶障害；加齢性認知機能低下；認知障害−非認知症；軽度認知機能低下；軽度認知神経科学機能低下；高齢期健忘症；記憶機能障害；認知機能障害；男性型脱毛症；認知症関連疾患（例えば、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症）；アルツハイマー病；関節炎；およびその他の状態を予防する、その進行を遅延する、および／または治療するための方法を提供する。
化合物Ｉが、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在し得ることが記載されるそれぞれの場合において、本発明は、一つのみの形態が存在する、２つの形態が存在する（全ての組み合わせ）、および３つ、４つ、またはそれ以上（全ての組み合わせ）が存在する組成物を包含することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化合物Ｉの形態ＡのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧である。
【図２】化合物Ｉの形態ＡのＤＳＣ曲線である。
【図３】化合物Ｉの形態ＡのＴＧＡ曲線である。
【図４】化合物Ｉの形態Ａの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図５】化合物Ｉの形態Ａの水分吸着曲線。
【図６】化合物Ｉの形態ＢのＸＲＰＤパターン。
【図７】化合物Ｉの形態ＣのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図８】化合物Ｉの形態ＣのＤＳＣ曲線。
【図９】化合物Ｉの形態ＣのＴＧＡ曲線。
【図１０】化合物Ｉの形態Ｃの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図１１】化合物Ｉの形態Ｃの水分吸着曲線。
【図１２】化合物Ｉの形態ＤのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図１３】化合物Ｉの形態ＤのＤＳＣ曲線。
【図１４】化合物Ｉの形態ＤのＴＧＡ曲線。
【図１５】化合物Ｉの形態Ｄの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図１６】化合物Ｉの形態ＥのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図１７】化合物Ｉの形態ＥのＤＳＣ曲線。
【図１８】化合物Ｉの形態ＥのＴＧＡ曲線。
【図１９】化合物Ｉの形態Ｅの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図２０】化合物Ｉの形態ＦのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図２１】化合物Ｉの形態ＦのＤＳＣ曲線。
【図２２】化合物Ｉの形態Ｆの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図２３】化合物Ｉの形態ＧのＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図２４】化合物Ｉの形態ＧのＤＳＣ曲線。
【図２５】化合物Ｉの形態Ｇの1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図２６】化合物ＩのＨＰＦ6塩のＸＲＰＤパターンおよびピーク一覧。
【図２７】化合物ＩのＨＰＦ6塩のＤＳＣ曲線。
【図２８】化合物ＩのＨＰＦ6塩のＴＧＡ曲線。
【図２９】化合物ＩのＨＰＦ6塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図３０】化合物ＩのＨＰＦ6塩の19Ｆ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図３１】化合物ＩのＨＰＦ6塩の31Ｐ ＮＭＲスペクトルおよびピーク一覧。
【図３２】化合物Ｉの形態Ａに対する形態相互変換のダイアグラム。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、化合物Ｉの新規多形、および化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む組成物を提供する。
本発明は、化合物ＩのＨＰＦ6塩、ならびに化合物Ｉの少なくとも一部がＨＰＦ6塩として存在する化合物Ｉを含む組成物も提供する。
また、化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）および非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む組成物を備えるキットおよび他の製品も提供する。
開示された形態のそれぞれを作製する方法、化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む医薬組成物を製造するための方法、および化合物Ｉの少なくとも一部が結晶形態（すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇ）ならびに非結晶形態から成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む組成物を使用する方法を含む、様々な方法も提供する。
当業者が理解するように、所定の化合物を含む組成物がどのように生成され、そして、生成された後に、組成物がどのように保存され、処理されるかにより、組成物の結晶量が影響される。したがって、組成物が結晶量を含まない、もしくは高濃度の結晶量を含み得ることが可能である。
【００２３】
化合物は、１つ以上の異なる多型形態で、所定の組成物に存在し得、また、任意に、非結晶物質としても存在することをさらに留意されたい。これは、（ａ）物理的に２つ以上の異なる多型形態を混合すること、（ｂ）２つ以上の異なる多型形態を結晶化状態から生成させること、（ｃ）所定の多型形態の全てまたは一部を別の多型形態に変換させること、（ｄ）非結晶状態の化合物の全てまたは一部を２つ以上の多型形態に変換させること、ならびに多数の他の理由の結果であり得る。
示すように、化合物を含む組成物がどのように調製されるかにより、所定の多型形態におけるその化合物の質量％は、０％から１００％まで様々であり得る。本発明に従い、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態ＡからＧまでから成る群から選択される形態で、組成物に存在する組成物を提供する。
【００２４】
定義
本明細書で使用される、「結晶」とは、水和され得る、および／または溶媒和され得る特定の化合物を含む、ならびにＸＲＰＤまたは他の回折法によって、識別可能な回折パターンを示すのに十分な結晶量を有する物質を指す。しばしば、溶液に溶解された化合物の直接的な結晶化、または異なる結晶化状態下で得られた結晶の相互変換によって得られる結晶物質は、結晶性溶媒和物と呼ばれる、結晶化で使用される溶媒を含有する結晶を有する。また、総称して結晶化状態と呼ばれる、結晶化が実施される特定の溶媒系および物理的実施形態は、概して、結晶内の互いに関する化合物の化学的部分の配向性および／または結晶物質における化合物の特定の多型形態の優位性のため、結晶化状態に特有の物理的および化学的性質を有する結晶物質を生じ得る。
組成物に存在する化合物の多型形態によって、非結晶固体における様々な量の化合物が、初期の結晶化の副産物および／または結晶物質を含む結晶の分解の産物のいずれかとして存在し得る。よって、本明細書で使用される結晶とは、組成物が、非結晶量を含み得ることを意図し、非結晶物質中の結晶物質の存在は、たとえば、個々の識別可能なピークを伴う回折パターンを有する組成物によって検出可能である。
結晶物質中の非結晶量は、物質の粉砕または微粉砕によって増加され得、これは、粉砕前の結晶物質に比して回折および他のスペクトル線が広がることによって表れる。十分な粉砕および／または微粉砕は、ＸＲＰＤまたは他の結晶特異スペクトルが識別不能になり得、物質を実質的に非結晶または準非結晶になる程度まで、粉砕前の結晶物質に比べて線を広げ得る。
粉砕を継続すると、ＸＲＰＤパターンが非常に広げられるため、もはやノイズ上で識別不可能であることを限度として、非結晶量の増加、およびＸＲＰＤパターンをさらに広げることが予想される。ＸＲＰＤパターンが識別不可能な限度まで広げられる時、物質は、もはや結晶物質ではなく、代わりに完全に非結晶であるとみなされ得る。増加した非結晶量および完全な非結晶物質を有する物質においては、粉砕が別の形態を産生することを示唆するピークは認められない。
【００２５】
本明細書で使用される「非結晶」とは、ＸＲＰＤまたは他の回折法によって、個々の識別可能なピークを有する回折パターンを得るには少なすぎる結晶量の化合物を含有する化合物を含む組成物を指す。ガラス状物質は、非結晶物質の一種である。ガラス状物質は、真の結晶格子を有さず、定義上、非常に粘性の非結晶液に類似している。真の固体というよりむしろ、ガラスは、準固体の非結晶物質としてよりよく説明され得る。
本明細書で、ＸＲＰＤ、ＮＭＲ、ＩＲ、およびラマン分光法線を含むスペクトル線を説明するために使用する場合、「広い」または「広がった」という用語は、ベースラインスペクトルの線幅に対する相対的な用語である。ベースラインスペクトルは、しばしば、溶媒組成物、ならびに温度および圧力等の性質を含む、所定の一連の物理的および化学的条件から直接的に得られる、特定の化合物の未処理の結晶形態のスペクトルである。例えば、広がったという語は、粉砕前の物質に比べて、結晶化合物を含む粉砕または微粉砕された物質のＸＲＰＤスペクトルのスペクトル線を説明するために使用され得る。溶媒和または水和された、構成分子、イオンまたは原子が、急速に回転しない物質において、線の広がりは、化合物の化学的部分の配向性におけるランダム性の増加を示し、よって、非結晶量の増加を示す。異なる結晶化条件を介して得られた結晶物質間で比較がなされる時、より広いスペクトル線は、比較して広いスペクトル線を生成する物質は高レベルの非結晶量を有することを示唆する。
本明細書で使用される「約」とは、真の値が記載される値の±５％の範囲内である推定を指す。
本明細書で、ＤＳＣ吸熱および発熱を説明するために使用される「フォーク」という用語は、区別可能なピーク位置を有する、重複した吸熱または発熱を指す。
【００２６】
多形の調製および特性づけ
Ａ．化合物Ｉの調製
化合物Ｉを合成するために、様々な方法が使用され得る。化合物Ｉを合成するための代表的な方法を実例１に提供する。しかしながら、他の合成経路も、化合物Ｉを合成するために使用され得ることに留意されたい。
Ｂ．化合物Ｉの多形の調製
化合物を沈殿および結晶化するための一般的な方法が、本明細書で説明される様々な多形を調製するために適用され得る。これらの一般的な方法は、有機合成化学および医薬製剤の分野の当業者に既知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，“４th Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている。
概して、化合物の所定の多形は、化合物の直接的な結晶化によって、または化合物の結晶化後、別の多型形態から、もしくは非結晶形態からの相互変換によって得られ得る。化合物が結晶化される方法に依存して、得られた組成物は、非結晶物質ではなく結晶形態における異なる量の化合物を含有し得る。また、得られた組成物は、化合物の異なる多型形態の異なった混合物をも含有し得る。
高い割合（％）の結晶量を含む組成物（例えば、格子欠陥がより少なく、それに対応して、より少ないガラス状物質を有する結晶を形成する）は、概して、溶媒蒸発を遅くする条件、および動態に影響を与える条件を含む、より遅い結晶形成を好む条件が使用される。結晶化条件は、必要に応じて、高品質の結晶物質を得るように、適切に調整され得る。よって、例えば、質の悪い結晶が初期設定の結晶化条件下で形成される場合、結晶化を遅らせるために、初期設定の結晶化条件よりも溶媒温度を下げ、溶液上の周囲圧を上昇させることができる。
しばしば、溶媒の速い蒸発によって影響される溶液からの化合物の析出は、結晶ではなく、非結晶固体を形成する化合物を好むことが知られている。非結晶状態の化合物は、溶媒和された化合物から、溶媒を迅速に蒸発することによって、または結晶状態中ある化合物を粉砕する、微粉砕する、もしくは物理的に加圧する、または研磨することによって生成され得る。
実施例１で説明する方法によって調製された化合物Ｉは、他の多型形態の調製のために、開始物質として使用され得る。化合物Ｉの溶解度を試験するための方法は、実施例２に説明され、様々な溶媒における化合物の溶解度は、実施例２の表Ａに要約される。良好な溶解度は、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＣＨＣｌ3、ＡｃＯＨ、およびＥｔＯＨにおいて観察された。難溶解度は、ＭｅＣＮ、ＭＴＢｅ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ヘプタン、および水において観察された。
様々な多型形態が調製され得る方法を、実施例３のサブセクションＡに説明する。形態Ａ〜Ｇ、および化合物ＩのＨＰＦ6塩が調製される具体的な方法は、以下および実施例のセクションで説明される。
【００２７】
Ｃ．化合物Ｉの多形
化合物Ｉの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇを、本明細書で説明する。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、溶液プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）、ならびに水分吸着および脱離分析（Ｍ Ｓ／Ｄｅｓ）を含む、化合物Ｉの多形を物理的に特性決定するために、様々な試験が実施された。それぞれの分析法の詳細な実験条件は、実施例のセクションで説明される。溶解度試験も実施され、化合物Ｉは、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮＭＰ、およびＤＭＡｃを含む、極性溶媒においてかなりの溶解度を示した（表１１）。高速および低速の冷却手順の双方での固体の凝結、および固体物質の単離は観察されなかった。これらの実験および結果の要約は、以下および表１２に示される。
１．形態Ａ
入手可能な特性化データに基づき、形態Ａは、周囲条件で安定している化合物Ｉの二水和物多型形態のようである。
形態Ａは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ−ＮＭＲ、カールフィッシャー、および水分吸着分析を含む、様々な技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。
形態Ａを調製するための詳細な方法は、実施例８で示す。例えば、形態Ａは、水での再スラリー（例えば、ＭｅＣＮ／水等の二元溶媒系）から得られる。
形態Ａのカールフィッシャー分析は、概して、５〜６質量％の水を示した。本データは、化合物Ｉの形態Ａが二水和物である（理論的質量％水は６．２％）ことと一致する水分吸着試験（図５）と一致した。
化合物Ｉの形態Ａの重量水分吸着実験は、物質が、吸収および脱離の双方中、２０％より高いの相対湿度で安定した二水和物であることを示した。実験は、どの点においても、４時間の平衡限界に達しなかった。さらに、物質は、吸収中、相対湿度３０％、約４５分で、二水和物を形成するための十分な水を獲得し、脱離中、６０分以内に、１５％の相対湿度で、十分な水を損失して無水物を形成した。これらの結果は、物質が、相対湿度２０％から２５％の間で自由に水を損失／獲得して、それぞれ無水物または二水和物を形成することと一致する。脱離走査後の固体のＸＲＰＤ分析は、物質が、形態変換と一致する、化合物Ｉの形態Ｃと一致することを示した。試料は、一晩、周囲の研究室条件でさらに平衡化され、ＸＲＰＤで再分析された。結果は、形態Ａに再変換された物質と一致した。化合物Ｉの他の多型形態は、約相対湿度２０％以上で、形態Ａに変換することができる。
化合物Ｉの形態Ａの湿度室試験を表２０に要約する。形態Ａの試料を、一週間、周囲温度および０％の相対湿度に曝露した。一週間後に得られた物質のＸＲＰＤ分析は、形態Ａと一致するパターンを示し、一週間の平衡の前後のカールフィッシャー（ＫＦ）分析結果は、同等であった。これらの結果は、相対湿度０％室での形態Ａから形態Ｃへの変換、および分析用の試料調製中の周囲の研究室条件での形態Ａへの再変換と一致した。形態Ａに関する形態相互変換の要約を図１に示す。
【００２８】
図１は、形態Ａの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ａが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表１に要約する。
【００２９】
表１．形態Ａの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３０】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ａを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．４、１７．３、および２０．２°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１６．７、２０．７、および２５．２°２θでのピークを含む。
ＤＳＣサーモグラム（図２）は、３００℃未満、典型的には、６７、２２９、および２９３℃付近で生じるいくつかの吸熱事象と、２８０℃付近で時々観察された発熱事象をを示した。ＴＧＡによる形態Ａの分析（図３）は、典型的に、６０℃未満で、２％〜４％の重量損失を示した。本重量損失の正確な測定は、事象の低い開始温度のため、困難であった。
形態Ａは、溶液1Ｈ ＮＭＲによってさらに特性決定された。スペクトルを図４に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
化合物Ｉの溶解度は、脱イオン水およびｐＨ３．２の２０ｍＭのリン酸緩衝液で０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることが分かった（表１０）。
形態Ａの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
２．形態Ｂ
使用できる特性データに基づくと、形態Ｂは、周囲非水条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｂは、ＸＲＰＤを含む様々な技法で特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。
図６は、形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｂが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表２に要約する。
【００３１】
表２．形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３２】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｂを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．１、１０．３、および１５．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約２０．６、２４．２、および３１．８°２θでのピークを含む。
形態Ｂの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
３．形態Ｃ
使用できる特性化データに基づくと、形態Ｃは、周囲低湿度条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｃは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、カールフィッシャー、1Ｈ−ＮＭＲおよび水分吸着分析を含む、様々な技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。
概して、化合物Ｉの形態Ｃは、２５％相対湿度未満で無水物であることが観察され、２０％より高い相対湿度では二水和物形態Ａに急速に変換した。加えて、形態Ｃは、溶解度の測定中、水性媒質で形態Ａに変換した。
形態Ｃは、一次溶媒としてＤＭＦ、ならびにＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水を含む様々な異なる貧溶媒を使用して、二元溶媒結晶化によって調製され得る（表１３）。形態Ｃは、また、化合物ＩのＨＣｌ塩誘導体を遊離塩基することによっても調製され得る（実施例６）。これは、化合物ＩのＨＣｌ塩を溶解し、塩基で溶液を処理することによって達成され得る。これは、遊離塩基の沈殿を生じる。形態Ｃを調製するための詳細な方法を実施例８に示す。
図７は、形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｃが結晶であることを確証する。°２θおよびそれらの相対強度で表される主なＸ線回折線を表３に要約する。
【００３３】
表３．形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３４】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｃを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．４、２０．２、および２０．８°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約４．９、１６．２、および２５．３°２θでのピークを含む。
ＤＳＣサーモグラム（図８）は、約６８℃および約２９１℃付近で吸熱事象を示す。
ＴＧＡ（図９）による分析は、０から約４質量％の間の様々な重量損失を示した。カールフィッシャー分析も、１％未満から約４％の間の様々な含水量を示した。これらの結果は、吸収された水、または形態Ａへ変換された（または変換し始めた）物質を示し得、相対湿度２０〜３０％で形態Ａへの変換を示した、以下に記載される水分吸着と一致するであろう。
化合物Ｉの形態Ｃの水分吸着実験は、形態Ａの曲線と類似する曲線を提供する（図１１）。この実験は、物質が、吸収および脱離の双方中、２０％より高い相対湿度で、安定した二水和物に変換することを示した。実験は、どの時点においても、４時間の平衡限界に達しなかった。さらに、物質は、吸収中、３０％の相対湿度で、６０分以内に、二水和物を形成するのに十分な水を獲得し、脱離中、１５％の相対湿度において、約８０分で、無水物を形成するのに十分な水を損失した。これらの結果は、物質が、相対湿度２０％と２５％の間で、自由に水を損失／獲得して、それぞれ、無水物または二水和物を形成することと一致する。
形態Ｃは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１０に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
形態Ｃの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
４．形態Ｄ
使用できる特性化データに基づくと、形態Ｄは、周囲非水条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｄは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｄは、周囲温度および４０℃で、ジオキサンのスラリー実験で単離され得る。形態Ｄを調製するための詳細な方法を実施形態８に示す。
図１２は、形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｄが結晶であること確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表４に要約する。
【００３５】
表４．形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３６】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｄを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．３、６．２、および１７．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約８．９、９．８、および２０．０°２θでのピークを含む。
化合物Ｉの形態Ｄの試料のＫＦ分析結果によって、１．４％の水が見出された。ＤＳＣサーモグラム（図１３）は、２８２℃および２９２℃での吸熱事象、ならびに２８４℃での発熱事象を含む、多重事象を示した。化合物Ｉの形態Ｄの試料のＴＧＡは、１００℃から１８０℃の間で、０．９％の重量損失を示した。
形態Ｄは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１５に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。スペクトルは、残留ジオキサンの存在も示した（１．９質量％）。
形態Ｄの調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
５．形態Ｅ
使用できる特性化データに基づくと、形態Ｅは、周囲非水条件下で安定している化合物Ｉの無水多型形態のようである。形態Ｅは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｅを調製するための詳細な方法を実施例８に示す。
図１６は、形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｅが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表５に要約する。
【００３７】
表５．形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００３８】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｅを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約５．１、５．３、および１６．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約９．７および２０．８°２θでのピークを含む。
ＫＦ分析結果は、０．８％の水を示した。形態ＥのＤＳＣサーモグラム（図１７）は、２７６℃および２９１℃での吸熱事象、ならびに２７８℃での発熱事象を伴う、多重事象を示した。
図１８は、形態ＥのＴＧＡサーモグラムであり、１００℃から２２０℃の間で、３．０％の重量損失を示す。
形態Ｅは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図１９に報告する。スペクトルは、１モル等量溶媒が存在すること、ならびに化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
形態Ｅの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
６．形態Ｆ
使用できる特性化データに基づき、形態Ｆは、ＤＳＣ実験を使用して単離された化合物Ｉの無水高融解形態のようである。形態Ｆは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にこれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｆは、表１７および１８に示す通り、２８０℃で保持される等温で加熱−冷却実験を使用したＤＳＣ実験で単離され得る。
図２３は、形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｆが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表６に要約する。
【００３９】
表６．形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００４０】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｆを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約６．６、１６．７、および１７．１°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約６．２および１１．２°２θでのピークを含む。
図２１は、形態Ｆの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。第１の吸熱は、約２８９℃を中心とし、第２の吸熱は、約２９９℃を中心とし、約１４９℃を中心とする発熱が、観察された。
形態Ｆは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性化された。スペクトルを図２２に報告する。化学指定は実施されなかったが、スペクトルは化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
７．形態Ｇ
使用できる特性化データに基づき、形態Ｇは、ＤＳＣ実験を使用して単離された化合物Ｉの無水高融解形態のようである。形態Ｇは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および1Ｈ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。表９にそれらの結果のいくつかを要約する。形態Ｇは、表１７および１８に示す通り、２９０℃で保持される等温で加熱−冷却実験を使用したＤＳＣ実験で単離され得る。
図２３は、形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ｇが結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表７に要約する。
【００４１】
表７．形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００４２】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、形態Ｇを特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約１５．９、１７．１、および２１．４度°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約２１．０および２２．２°２θでのピークを含む。
図２４は、形態Ｇの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。吸熱は、約２９９℃（ピーク最高）で観察された。
形態Ｇは、1Ｈ ＮＭＲ溶液によってさらに特性決定された。スペクトルを図２５に報告する。スペクトルは、１モル等量の溶媒が存在すること、ならびに化合物Ｉの既知の化学構造と一致する。
形態Ｇの調製および特性化に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
Ｄ．化合物ＩのＨＰＦ6塩
化合物ＩのＨＰＦ6塩は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、および31Ｐ−ＮＭＲを含む技法によって特性決定された。しようできる特性化データに基づくと、これは、周囲条件下で安定している化合物ＩのＨＰＦ6塩の無水形態のようである。
化合物Ｉの本塩形態の19Ｆおよび31Ｐ ＮＭＲ分析（図３０および３１）は、ＨＰＦ6において予測された分割と一致する。ＴＧＡによる分析は、４０℃から６０℃の間で、２．４％の重量損失を示し、これはカールフィッシャーによって確認された２．１％含水量に対応する。化合物ＩのＨＰＦ6塩のリン含有量は、１．５質量％であることが分かったが、これは４．８質量％の１：１比における理論的含量未満であった。この理論値からの偏差は、意図された産物ではないが、塩を生成するために使用された手順の不適切な内容のため、予測外ではなかった。
図２６は、ＨＰＦ6塩の本形態の特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンは、形態１が結晶であることを確証する。°２θで表される主なＸ線回折線およびそれらの相対強度を表８に要約する。
【００４３】
表８．化合物ＩのＨＰＦ6塩の特徴的なＸＲＰＤピーク（ＣｕＫα）
【００４４】
この一連の固有ＸＲＰＤピーク位置またはそのサブセットは、ＨＰＦ6塩の本形態を特定するために使用され得る。このようなサブセットの１つは、約７．０、１６．７、および１７．４°２θでのピークを含む。別のサブセットは、約１９．６、２０．２、および２４．６°２θでのピークを含む。
ＤＳＣ分析（図２７）は、５０℃付近で広い吸熱を示し、２８１℃で単一の大規模な吸熱を示す。これは、２８０℃付近で融解／結晶化を示し、その後２９０℃付近で最終変換を示した化合物Ｉの遊離塩基形態と異なる。図２８は、化合物ＩのＨＰＦ6塩の本形態のＴＧＡサーモグラムである。
この固形形態を含む化合物ＩのＨＰＦ6塩の調製および特性決定に関するさらなる詳細は、以下の実施例のセクションで示される。
化合物Ｉの適応症
本発明は、化合物Ｉの形態Ａから形態Ｇ、および医薬的に許容される塩から成る群から選択される形態で、化合物Ｉを投与することによって、対象内のキナーゼ活性を変更、好ましくは低減するための方法にも関する。
キナーゼは、いくつかの異なる疾患の病理および／または症状の一因であると考えられるため、対象における１つ以上のキナーゼの活性の低減は、これらの疾患状態を治療的に対処するために使用され得る。本発明の化合物Ｉを使用して治療され得る様々な疾患の例を、本明細書で説明する。本明細書で開示されるもの以外のさらなる疾患は、キナーゼが様々な経路で果たす生物学的役割が十分に理解されるにつれて、後に特定され得ることに留意されたい。
化合物Ｉは、癌を治療する、または予防するために使用され得る。一実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む方法に使用される。具体的な実施形態において、癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（例えば、肺大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌）、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される。他の実施形態において、化合物Ｉは、癌の成長を阻害するため、癌の転移を抑制するため、アポトーシスを抑制するため等に有用である。
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬、または移植片拒絶を治療するための方法に使用される。
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷ならびに他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ、統合失調症、認知障害、脱毛、および避妊薬物障害を予防するため、または治療するための方法に使用される。
さらに別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、このような予防および／もしくは治療を必要とするヒトを含む哺乳類種に投与することを含む、軽度認知機能障害、老年記憶障害、加齢性認知機能低下、認知障害−非認知症、軽度認知機能低下、軽度認知神経科学機能低下、高齢期健忘症、記憶障害および認知機能障害、ならびに男性型脱毛症を予防するため、または治療するための方法に使用される。
【００４５】
さらなる実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する状態を予防するため、または治療するための方法に使用される。特定の一変形例において、認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される。
別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉを含む組成物を、それを必要とする哺乳類種に投与することを含む、関節炎を治療するための方法に使用される。
本発明に従う組成物は、他の活性剤と投与される、または、同時投与され得る。これらの追加の活性剤は、例えば、１つ以上の他の医薬活性剤を含み得る。本発明の文脈における同時投与とは、２種以上の治療剤の投与であって、そのうちの一つが化合物Ｉを含むことを意味することが意図される。このような同時投与は、同一の広がりも持ち得る、すなわち、重複した期間中で生じる、または順次的であり得る、すなわち非重複期間中に行われる。併用治療における他の活性成分と化合物Ｉの同時投与の例は、２００７年５月２４日に公開された米国特許公開第２００７−０１１７８１６号（化合物Ｉ１２を参照）、および米国特許公開第６０／９１２，６２５号および第６０／９１２，６２９号（化合物８３を参照）に記載されており、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【００４６】
腫瘍に対する適用において、化合物Ｉは、望まない制御不能な細胞増殖を阻害するための他の薬剤と併用して投与され得る。化合物Ｉと併用して使用され得る他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤−Ｉ、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤−２、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの甲から調製される）、硫酸化ポリサッカライドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））を含むマトリックス代謝の調節因子、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−ジヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオンニトリルフマル酸、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、メトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ＣｈＩＭＰ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマシイン、フマジリン、金チオマレイン酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビスアントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニリン酸ジナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サソドマイド、血管形成抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。使用され得る他の血管形成抑制剤は、抗体、好ましくは、以下の血管形成成長因子に対するモノクロナール抗体を含む：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ５：１３５９−１３６４。
【００４７】
別の実施形態において、化合物Ｉを投与することを含む治療方法を提供する。別の実施形態において、細胞を有効量の化合物Ｉと接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む、患者の細胞増殖を阻害する方法を提供する。
別の実施形態において、１つ以上のキナーゼによって媒介されることが知られている、またはキナーゼ阻害剤で治療されることが知られている、患者の状態治療する方法は、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む。別の実施形態において、１つ以上のキナーゼによって媒介されることが知られている、またはキナーゼ阻害剤で治療されることが知られている、疾患状態の治療において使用される薬物を製造するために、化合物Ｉを使用するための方法を提供する。
別の実施形態において、キナーゼが疾患状態の病理および／または症状の一因となる活性を保持する疾患状態を治療するための方法を提供し、本方法は、化合物Ｉの遊離塩基形態が、疾患状態において治療有効量で対象に存在するように、対象に化合物Ｉを投与することを含む。
本発明は、概して、１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の間化合物Ｉ、任意に１ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇ／日から１５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、５ｍｇ／日から１００ｍｇ／日の間の化合物Ｉ（各例において、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく）を患者に投与することを含む方法に関する。使用され得る特定の投与量は、１日当り２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、および５００ｍｇの化合物Ｉを含むが、これらに限定されない。投与量は、一日量または週間量、１日１回または１日当り複数回として投与され得ることに留意されたい。化合物Ｉは、形態Ａから形態Ｇまでから成る群から選択される形態で投与され得ることに留意されたい。しかしながら、本明細書で提供される用量および範囲は、通常、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく。
化合物Ｉは、任意の投与経路で投与され得る。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の方法は、経口的に化合物Ｉを投与することによって実行される。
【００４８】
形態Ａから形態Ｇまでの少なくとも１つが存在する化合物Ｉを含む医薬組成物
化合物Ｉは、化合物Ｉの少なくとも１つが、形態Ａから形態Ｇまでから成る群から選択される形態で、組成物に存在する様々な医薬組成物において使用され得る。医薬組成物は、所望する治療効果を提供するために生体内でキナーゼ活性を十分に低減するように、十分な量の化合物Ｉを含んでいなければならない。このような医薬組成物は、０．００５％から１００％（重量／重量）の間、任意に、０．１〜９５％、任意に、１〜９５％の範囲で組成物に存在する化合物Ｉを含み得る。
特定の実施形態において、医薬組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、およびそれらの混合物から成る群から選択される形態で、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。別の実施形態において、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、およびそれらの混合物から成る群から選択される特定の多型形態は、医薬組成物に、少なくとも化合物Ｉの全量の０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）を含み得る。
化合物Ｉに加え、医薬組成物は、化合物Ｉの使用に悪影響を及ぼさない１つ以上のさらなる構成要素を含み得る。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉに加え、従来の医薬担体、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、壊変剤、流動促進剤、甘味剤、風味剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、芳香剤、界面安定剤、懸濁剤、および他の従来の医薬不活性剤を含み得る。具体的には、医薬組成物は、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、タルク、スターチ、天然ガム（例えば、アカシアゼラチンゴム）、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、酢酸クロスポビドン、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウリン酸、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、コラーゲン等の生体適合性高分子、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルソエステル、ポリ乳酸、ならびに他のこのような薬剤を含み得る。
本発明に従い、医薬組成物は、任意の様々な経路で投与するために応用され得る。例えば、本発明に従う医薬組成物は、経口的、非経口的、腹腔内、静脈内、動脈内、局所的、経皮的、舌下的、筋肉内、直腸から、経頬から、鼻腔内、リポソームから、吸入経由で、経膣的、眼内、局所送達経由で（例えば、カテーテルまたはステント）、皮下的、脂肪組織内、関節内、またはくも膜下腔内、任意に、低放出用量形態で、投与され得る。特定の実施形態において、医薬化合物は、経口的、吸入により、または皮下注射により、筋肉内、静脈内、または脳脊髄液中に直接投与される。
概して、本発明の医薬組成物は、使用される投与経路に適切な様式で製剤化された、気体、液体、半液体、ゲル、または固形形態に調製され得る。
本発明に従う組成物は、適切な量の化合物Ｉを含有する、錠剤、カプセル、ピル、粉末、吸入用乾燥粉末、顆粒、減菌済非経口用溶液もしくは懸濁液、経口用溶液もしくは懸濁液、油−水乳液、これらに限定されないがインプラントおよびマイクロカプセル送達系等の持続解放性配合物等の単位用量形態または多重用量形態で、ヒトおよび動物に投与されるために、任意に、提供される。このような用量形態を調製する方法は、当該技術分野において既知であり、当該技術分野の当業者には明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９th Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参照のこと。
【００４９】
本明細書で使用される、単位用量形態は、当該技術分野に既知の、ヒトおよび動物の対象に適切で、かつ個別にパッケージされた物理的分離単位を指す。各単位用量は、医薬担体、ビヒクル、または希釈剤と共に、所望の治療効果を生成するのに十分な、既定の量の化合物Ｉを含有する。単位用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位用量形態は、数回に分けて、またはそれらを複数で投与され得る。複数用量形態は、分離した単一用量形態で投与されるように単一容器にパッケージされた、複数の同一の単一用量形態である。多重用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。したがって、多重用量形態は、包装で分離されていない、複数の単一用量として見ることができる。
概して、本発明に従う医薬組成物の化合物Ｉの全量は、所望の治療効果を提供するのに十分でなければならない。本量は、時間間隔で投与されるように、単一日用量で、１日当り複数投与量で時間をおいて、または持続放出用量形態で送達され得る。化合物Ｉは、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物、任意に、２．５ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、２．５ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、および任意に、５ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉ（各例において、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく）の日用量で、患者に投与される時に、有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量は、１日当り２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇの化合物Ｉを含むが、これらに限定されない。化合物Ｉが１日１回投与されることが望まれ得る。したがって、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意に、２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、および任意に、５ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉを含む、単一用量形態の形態であり得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００５０】
Ａ．経口投与用の製剤
経口医薬投与形態は、化合物Ｉの少なくとも一部が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で組成物に存在する、固形、ゲル、または液体であり得る。
ある実施形態において、化合物Ｉは、固形投与形態で提供される。固形投与形態の例としては、ピル、錠剤、トローチ、カプセル、顆粒、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、腸溶被覆、糖被覆、およびフィルム被覆であり得る、圧縮された、咀嚼ロゼンジ、トローチ、および錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬および軟ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。粉末は、凍結乾燥によって、または他の適切な方法によって調製され得る。
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、任意に、以下のうちの１つ以上の成分または類似性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、壊変剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、甘味剤、風味剤、および湿潤剤。
使用され得る結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクスロース、およびスターチペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
使用され得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る壊変剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る潤滑剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
使用され得る着色剤の例としては、承認、認証された任意の水溶性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物、ならびにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤおよびＣ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサイクラミン酸ナトリム、ならびにサッカリン等の人工甘味料、ならびに多数の噴霧乾燥風味料が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る風味剤の例としては、果物等の植物から抽出された自然風味、ならびにこれに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽やかな感覚を生み出す化合物の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレンモノステアリン酸グリコール、モノオレイン酸ソルビタン、ジエチレンモノラウリン酸グリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る抗嘔吐被覆の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
使用され得るフィルム被覆の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
投与形態が、ピル、錠剤、トローチ等の時、化合物Ｉは、任意に、胃の酸環境からそれらを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃でその元の形態を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶被覆で製剤化され得る。組成物は、また、制酸剤または他のそのような成分と併用しても製剤化され得る。
投与単位形態が、カプセルの時、任意に、追加で、脂肪油等の液状担体を含み得る。加えて、投与単位形態は、任意に、追加で、例えば、糖および他の腸溶性試剤の被覆等、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の材料を含み得る。
化合物Ｉは、また、エリキシル剤、乳液、懸濁液、微小懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガム等の構成要素として投与され得る。シロップは、活性化合物に加え、任意に、甘味剤としてスクロース、ならびにある種の防腐剤、色素および着色および風味を含み得る。
代替的に、液体または半固形経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、および他のそのような担体に、活性化合物または塩を溶解または分散し、これらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって調製され得る。他の有用な製剤は、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号、および第４，３５８，６０３号に開示されるものを含む。
化合物Ｉを投与するために使用され得る経口製剤の例は、２００６年９月１３日に出願された、米国特許出願第１１／５３１，６７１号に記載されており、本開示は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
例示的な錠剤製剤を以下に提供する。実施例は、例示的なものであり、制限するものではないことに留意されたい。化合物Ｉは、１つ以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、製剤に存在することにも留意されたい。本明細書で提供される製剤は、当該技術分野に既知のように、変形され得ることにも留意されたい。
【００５３】
錠剤当り１２．５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
【００５４】
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤当り２５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
【００５５】
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤当り５０ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態の重量）
コア錠剤配合
【００５６】
フィルム被覆（全体で１２．０ｍｇ）
（１）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２、白−ポーション３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
Ｂ．注射可能物、溶液および乳液
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態または形態の混合物で存在する化合物Ｉは、非経口投与用に製剤化され得る。非経口投与は、概して、筋肉内または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けされる。一定のレベルの投与量が維持されるような低放出または持続放出系の移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）は、本明細書でも想定される。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合（％）は、投与経路および治療される疾患の徴候に大きく依存する。
注射物は、任意の従来の形態で調製され得る。これらの製剤は、すぐに注射できる減菌溶液、懸濁液、微小懸濁液、および乳液、ならびに例えば、使用直前に担体とすぐに混合することができる、皮下注射用錠剤を含む凍結乾燥された、もしくは他の粉末等の固形形態を含むが、これらに限定されない。概して、得られた製剤は、溶液、微小懸濁液、懸濁液、および乳液であり得る。担体は、水性、非水性液体、または液体に懸濁され得る固形ビヒクルであり得る。
本発明に従い、注射物と併用して使用され得る担体の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物は、任意に、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解増進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリン等の他のこのような薬剤等、少量の非毒性補助物質も含み得る。
静脈内投与される時の、適切な担体の例としては、生理食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等の増粘剤および可溶化剤を含有する溶液、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
任意に、非経口調製物で使用され得る医薬的に許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤もしくはキレート剤、ならびに他の医薬的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
任意に使用され得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、減菌水注射液、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
任意に、使用され得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、胡麻油、および落花生油が挙げられる。
静菌または静真菌濃縮中の抗菌剤は、特に、調製物が複数の用量容器にパッケージされ、よって保管され、複数のアリコートが取り出されるように設計される時に、非経口調製物に添加され得る。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノールもしくはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、メチロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【００５７】
使用され得る等張剤の例としては、塩化ナトリムおよびデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝剤の例としては、リン酸およびクエン酸が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。
医薬担体は、任意に、水混和性ビヒクル用にエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ｐＨ調節用に水酸化ナトリウム、塩化水素酸、または乳酸をも含み得る。
非経口製剤中の化合物Ｉの濃度は、注射が、所望の薬理学的効果を生成するのに十分な医薬的有効量を投与するように調製され得る。使用される化合物Ｉおよび／または投与量の正確な濃度は、当該技術分野に既知であるように、最終的には、患者の年齢、体重、および状態に依存する。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ内に詰められ得る。非経口投与用の全ての調製物は、当該技術分野で既知であり、実践される通り、減菌でなければならない。
注射液は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療有効量が、治療される組織に、化合物Ｉの少なくとも約０．１％ｗ／ｗから最大約９０％ｗ／ｗ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗ超の濃度を含有するように製剤化される。化合物Ｉは、１度に投与され得るか、または時間をおいて投与されるように、数多くの少用量に分割され得る。正確な投与量および治療期間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、ならびに、既知の試験プロトコルを経験的に使用することによって、または生体内もしくは生体外試験データからの推定によって判断され得る、他の変動要因の関数であること理解されたい。濃度および投与量は治療される個人の年齢によっても変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象において、具体的な投与計画は、個人の必要性、および製剤を投与する、またはその投与を監視する者の専門的な判断に応じて、経時的に調節される必要があり得ることをさらに理解されたい。よって、本明細書に記載される濃度範囲は、例示を目的とし、特許請求される製剤の範囲または実施を制限するものではない。
化合物Ｉは、任意に、微細化もしくは他の適切な形態に懸濁され得る、またはより可溶な活性生成物を生成するように、もしくはプロドラッグを生成するように誘導化され得る。得られた混合物の形態は、意図された投与形式、および選択された担体もしくはビヒクルにおける化合物の可溶性を含む、数多くの要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
【００５８】
Ｃ．粉末
１つ以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態、または形態の混合物の化合物Ｉは、溶液、乳液、および他の混合物として投与するために再構成され得る、粉末として調製され得る。粉末は、固形またはゲルとしても製剤化され得る。
化合物Ｉの粉末は、粉砕、スプレー乾燥、凍結乾燥、および当該技術分野に既知の他の技法によって調製され得る。減菌され凍結乾燥された粉末は、デキストロースを含有するリン酸ナトリウム緩衝液、または他の適切な賦形剤に化合物Ｉを溶解することによって調製され得る。次に、溶液を減菌濾過した後、当該技術分野の当業者に既知の条件下による凍結乾燥によって、所望の製剤を提供する。簡潔に述べると、凍結乾燥粉末は、任意に、典型的にはほぼ中性のｐＨで、クエン酸、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当該技術分野の当業者に既知の他のこのような緩衝液等の適切な緩衝液に、約１〜２０％、好ましくは、約５〜１５％のデキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な薬剤を溶解することによって調製され得る。それから、好ましくは、室温より高い温度、より好ましくは約３０〜３５℃で、化合物Ｉを得られた混合物に添加し、化合物Ｉが溶解するまで攪拌する。さらに緩衝液を添加し、所望の濃度になるまで得られた混合物を希釈する。得られた混合物は、減菌濾過されるか、または微粒子を取り除いて減菌を確保するための処理がなされ、凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルは、化合物Ｉの単一投与量または複数の投与量を含有し得る。
【００５９】
Ｄ．局所投与
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態、または形態の混合物で存在する化合物Ｉは、局所混合物としても投与され得る。局所混合物は、局所および全身投与用に使用され得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、微小懸濁液、乳液等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル液、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫剤、エアロゾル剤、灌注剤、噴霧剤、座剤、絆創膏、皮膚パッチ、または局所投与に適切な任意の他の製剤に製剤化される。
化合物Ｉは、呼吸器官への局所用塗布に製剤化され得る。これらの肺製剤は、単独で、またはラクトース等の不活性担体と共に、噴霧器用にエアロゾル、溶液、乳液、得懸濁液、微小懸濁液の形態で、または吸入用の微細粉末であり得る。このような場合、製剤の粒子は、典型的には、直径が５０ミクロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満である。吸入による等の局所用塗布のエアロゾルの例は、特に、喘息等の炎症疾患の治療に有用なステロイド送達のためのエアロゾルを説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、４，４１４，２０９号、および第４，３６４，９２３号に開示されている。
化合物Ｉは、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、眼等の皮膚および粘膜への局所用塗布、ならびに眼への塗布用、または嚢内もしくは脊髄内塗布用の、局部または局所適用にも製剤化され得る。局所投与は、経皮送達用、および眼もしくは粘膜への投与用、または吸入治療用にも想定される。単独で、または他の医薬的に許容される賦形剤と併用した化合物Ｉの鼻溶液または懸濁液も、投与され得る。
Ｅ．他の投与形態用製剤
治療される疾患状態により、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態、または形態の混合物で存在する化合物Ｉは、局所塗布、経皮パッチ、および直腸投与等の、他の投与経路用に製剤化され得る。例えば、直腸投与用に医薬投与形態は、全身効果用の直腸座剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で使用される直腸座剤とは、体温で溶ける、または軟化して、１つ以上の医薬もしくは治療活性成分を放出する直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸座剤に利用される医薬的に許容される物質は、融点を上昇させるための基剤またはビヒクルである。基剤の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが使用され得る。座剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鮎蝋およびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮方法、または鋳型のいずれかによって調製され得る。直腸座剤の典型的な重量は、約２〜３ｇである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、同一の医薬的に許容される物質を使用して、経口投与用の製剤と同じ方法によって、製造され得る。
【００６０】
化合物Ｉ多形を含むキットおよび製品
本発明は、キナーゼに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も目的とする。疾患は、キナーゼが、状態の病理および／または症状の一因となる活性を保有する、全ての状態を対象とすることを意図することに留意されたい。
一実施形態において、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で存在する化合物Ｉを含む医薬組成物と、本キットの使用説明書とを含むキットを提供する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、用量情報、および／または組成物をどのように投与するかの説明を指示し得る。キットは、包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットは、任意に、組成物の投与用のシリンジ等、追加の構成要素も含み得る。キットは、単一、または多重用量形態で、組成物を含み得る。
別の実施形態において、化合物Ｉの０．１質量％、０．２５質量％、０．５質量％、１質量％、５質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％、８０質量％、８５質量％、９０質量％、９５質量％、９７質量％、または９９質量％超が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される形態で、組成物に存在する化合物Ｉを含む医薬組成物と、包装材料とを含む、製品を提供する。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の化合物Ｉを含む。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、任意に、組成物が投与される疾患状態、保存情報、用量情報、および／または組成物をどのように投与するかの説明を指示するラベルを含み得る。キットは、任意に、組成物の投与用のシリンジ等、追加の構成要素も含み得る。キットは、単一、または多重用量形態で、組成物を含み得る。
本発明に従い、キットおよび製品に使用される包装材料は、分割されたボトル、または分割されたホイルパケット等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意されたい。容器は、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックボトルもしくは瓶、（例えば、異なる容器に入れるための、錠剤の「補給」を収容するための）再封止可能なバック、または治療計画に従いパックから押し出すための個別の用量を含むブリスターパック等の、医薬的に許容される材料から作製される、当該技術分野に既知の任意の従来の形状または形態であり得る。利用される容器は、必要とされる投与形態に依存する。例えば、従来の段ボール箱は、通常、液体懸濁液を保持するために使用されない。１つ以上の容器が、単一用量形態を市場に出すための、単一の包装で一緒に使用され得ることが可能である。例えば、錠剤は、ボトルに入れられ、ボトルは次に箱内に入れられ得る。典型的には、キットは、個々の構成要素の投与のための使用法を含む。キット形態は、別々の構成要素が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与される時、異なる投与間隔で投与される時、または個々の構成要素の組み合わせの用量設定が、処方する医師によって所望される時に、特に、有利である。
本発明に従うキットの具体的な一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において公知であり、医薬単位用量形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、好ましくは、透明のプラスチック材料のホイルで覆われた、概して、比較的硬い材料のシートから成る。包装の過程で、プラスチックホイルに、くぼみが形成される。くぼみは、詰められる個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または詰められる複数の錠剤および／もしくはカプセルを収容するようなサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルは、適切にくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向と反対側のホイルの表面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望のように、個々に密封されるか、または集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセルが、くぼみがある場所のシートに開口部が形成されるくぼみに手で圧力を加えることによって、ブリスターパックから取り出せるくらいである。錠剤またはカプセルは、それから、その開口部から取り出すことができる。
キットの別の具体的な実施形態は、意図する使用の順に、１つずつ日用量を分配するように設計された分配機である。好ましくは、分配機は、計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助具を装備する。このような記憶補助具の例は、分配された日用量の数を示す、機械式計数器である。このような記憶補助具の別の例は、液晶読出し、または例えば、最後の日用量が取り出された日付を読み上げる、および／もしくは次の用量をいつ取り出すかを指摘する、聴覚的な指摘信号と一体となった、バッテリー式のマイクロチップメモリである。
【実施例】
【００６１】
実施例１：５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド（化合物Ｉ）の調製
【００６２】
【化１】
３−（６−クロロ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン：２−フルオロ−３−ヨード−５−ピコリン（１５．０ｇ、６３ミリモル）を、ＮＭＰ（１１５ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−トルエン（５２．１ｇ、１９０ミリモル）および銅（１２．１ｇ、１９０ミリモル）の攪拌した懸濁液に、１９０℃で、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液として、２時間、液滴で添加した。反応の完了後（２．５時間）、混合物を室温に冷却し、濾過し、ＮＭＰ（３×５ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、濁った溶液を得た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で分割し、懸濁液／乳液を得た。溶解度を向上させるため、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（９８：２トルエン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１１．４ｇ、５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ4Ｎ2Ｏ2に対する計算値、３４９；実測値３４９．２。
３−（３’−（エチルスルホニル）−４−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルピリジン：化合物８３（６．０ｇ、１７．２ミリモル）、３−エチルスルホニルフェニルボロン酸（４．７９ｇ、２２．４ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）Ｐｄ（０）（１．４８ｇ、２．６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｇ、５．２ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（１４．０ｇ、４３ミリモル）、およびジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、還流で、４．５時間、加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、濾過し、ジオキサンですすいで、真空で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中で再構成し、Ｈ2Ｏ（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の固体として表題化合物を得た（６．５ｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値、４８３；実測値４８３．３。
【００６３】
３’−（エチルスルホニル）−２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−アミン：化合物８４（６．４ｇ、１３．３ミリモル）、鉄（３．７ｇ、６６．３ミリモル）、ＨＯＡｃ、（３２ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（１１ｍＬ）の混合物を、２時間、８０℃で加熱した。完了後、反応物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再構成し、濾過し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）ですすいだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄褐色固体として表題化合物を得た（５．０ｇ、８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ2Ｓに対する計算値、４５３；実測値４５３．３。
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール酢酸：化合物８５（４．９ｇ、１０．８ミリモル）をＨＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、還流で、３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、結晶生成物を得た。得られた懸濁液を濾過し、ＨＯＡｃ（３×５ｍＬ）、次いで、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすいで、固体を真空で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（３．７３ｇ、７０％）。ＮＭＲ分析は、生成物がモノ酢酸塩として単離されたことを確認した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓに対する計算値、４３３；実測値４３３．３。
【００６４】
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボン酸：化合物８６（３．６ｇ、７．３ミリモル）を、濃縮Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で、３時間、加熱した。反応を室温に冷却し、氷上に注ぎ、白い沈殿物を得た。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、次いで、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、真空で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（３．２ｇ、定量収率）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値、４０９；実測値４０９．３。
５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド：化合物８７（１１．３ｇ、２７．６ミリモル）、１−メチルピペリジン−４−アミン（９．４７ｇ、８２．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３．６６ｇ、３５．９ミリモル）、ＤＩＥＡ（１７．８８ｇ、１３８ミリモル）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を、室温で、３０分、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬ×４）ですすいで、真空で濃縮した、残留物をＤＭＳＯ（７７ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製した。ＨＰＬＣ精製後、純粋な画分を混合し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、真空で半量に濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ×５）ですすぎ、真空で乾燥させ、白色固体として化合物Ｉを得た（１１．４１ｇ、８１．８％）。
化合物Ｉの塩酸塩を、以下の通り調製した。ＡＣＮ（１７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１７５ｍＬ）中の化合物Ｉ（８．７ｇ）の攪拌懸濁液に、１Ｎ ＨＣｌ（１８．１ｍＬ、１．０５当量）を添加し、黄色の溶液を得た。１５分後、溶液をドライアイス／アセトン上で凍結し、凍結乾燥して、黄色の固形体として、５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（９．０２ｇ、９６．７％）。
化合物Ｉの結晶塩酸塩を、以下の通り調製した。ＩＰＡ（２．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）中の化合物Ｉ（０．５５ｇ）の攪拌懸濁液に、１２．１Ｎ ＨＣｌ（１．０５〜１．１０当量）を添加して、黄色の溶液を得た。４５分間、攪拌した後、結晶化が起こり、ＩＰＡ（１５ｍＬ）を室温でさらに添加した。得られた懸濁液を、一晩、攪拌した。固体を濾過して単離し、６０℃の真空で乾燥させて、黄褐色から金色の固体として、５−（３−（エチルスフホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（０．５１ｇ、８７％）。
【００６５】
１００ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）に、２．５２ｇの化合物ＩのＨＣｌ塩を攪拌しながら溶解することによって、化合物ＩのＨＣｌ塩から、化合物Ｉを調製した。この混合物を濾過して、少量の非溶解粒子を除去した。溶液を清澄化するために、固形のＮａＨＣＯ3（１．９９ｇ、５．０当量）を一度に添加し、次いで、周囲温度で、１５分間、さらに攪拌した。回転蒸発により懸濁液を約半量に濃縮し、得られた溶液を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、２４時間、真空下（３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ））、周囲温度で乾燥させ、２．１２ｇの化合物Ｉを得た（収率９４．３％）。
実施例２：試料の特性決定
以下の分析法およびそれらの組み合わせを使用して、調製された固形相の物理的特性を判断した。
【００６６】
１.計測手段
【００６７】
２．示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
アルミニウム皿で重量を量り、穴をあけた蓋で覆って、クリンプした試料で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を実施した。分析条件は、１０℃／分で徐々に上昇する３０℃から３００〜３５０℃であった。
試料を、固有の形態または相互変換が観察されるかを判断するために、加熱−冷却−加熱実験に供した。化合物Ｉは、へらで攪拌しながら形態Ａロットを十分に混合し、粉末をシンチレーションバイアルで数分回転させることによって調製された。表１７および１８に記載する通りに、変換／熟成を促進するように、観察される変移の僅かに下／上の温度を５分間保持する等温で、実験を設定した。同様に、非結晶、または安定した形態の代わりに、動態学的に好まれる形態を生じ得るクエンチ冷却にではなく、結晶成長を促進するように、制御冷却プロファイル（−５℃／分）が使用された。
３．熱分量分析（ＴＧＡ）
アルミナるつぼに入れて重量を量り、１０℃／分のランプ速度で３０℃から２３０℃まで分析した試料で、熱分量分析（ＴＧＡ）を実施した。
４．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）用の試料を、Ｓｉ原点復帰超微小試料ホルダに設置し、以下の条件を使用して分析した。
【００６８】
５．カールフィッシャー分析（ＫＦ）
ＨＹＤＲＡＮＡＬ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＤと共に固形試料を機器に添加することにより、含水量を判断した。電量滴定によって、水のマイクログラムを判断した。
６．水分吸着分析
最初に、平衡重量が達成されるまで、または最大４時間、相対湿度０％、２５℃で試料を乾燥させることによって、水分吸着実験を全ての試料において実施した。次いで、試料を、１０％の段階で、相対湿度１０％から９０％までの等温（２５℃）吸着に供した。次いで、試料は、最大４時間、各点で、漸近的重量に平衡化させた。吸着後、相対湿度８５％から０％（２５℃で）までの脱離走査が、−１０％の段階で行われ、再度、最大４時間、漸近的重量に平衡化させた。試料を８０℃で、１時間、乾燥させ、得られた固体をＸＲＰＤで分析した。
７．核磁気共鳴（ＮＭＲ）
内部参照のため、試料（２〜１０ｍｇ）を０．０５％テトラメチルシラン（ＴＭＳ）と共に、ＤＭＳＯ−ｄ6に溶解した。５ｍｍ広帯域監視（1Ｈ−Ｘ）Ｚ勾配プローブを使用して、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで取得した。スペクトルの取得に、２０ｐｐｍのスペクトル幅、１．０秒反復速度、および１６〜６４過渡の３０°パルスを使用した。
実施例３：異なる溶媒における化合物Ｉの近似溶解度
多形スクリーニングに適切な一次および二元溶媒を選択するために、選択されたＭｅＣＮ、ジオキサン、アセトン、ＭｔＢＥ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、 ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、シクロヘキサン、ヘプタン、ＤＣＭ、トルエン、ＮＭＰ、およびＤＭＡｃの２０の異なる溶媒で、化合物Ｉの溶解度スクリーニングを評価した。１〜４ｍｇの化合物Ｉを、磁気攪拌棒を備えた２ドラム（約７．４ｍｌ）の透明なバイアルに充填し、完全な溶解が観察されるまで、または最大６ｍＬが添加されるまで、溶媒を５５℃に加熱しながら、２５０μＬ毎添加した。溶解度試験の要約を、表１０に示す。表１０は、使用された溶媒、および室温および５５℃で物質を溶解する能力を示す。溶媒および他の試薬は、ＡＣＳまたはＨＰＬＣグレードで、受領したままの状態で使用された。
【００６９】
実施例４：単一溶媒結晶化
５ｍｇから２０ｍｇの化合物Ｉをバイアルに量り入れ、昇温状態で、物質が完全に溶解されるまで、十分な溶媒を添加した。０．４５ミクロンのシリンジフィルタを使用した熱濾過後、バイアルを高速冷却手順で１６時間、冷凍庫（−２０℃）に配置するか、または２０℃／時間の速度で、室温で冷却し、低速冷却手順で１６時間、本温度で攪拌した。表１２に本実験を要約する。
実施例５：二元溶媒結晶化
約２０ｍｇの化合物Ｉをバイアルに量り入れ、昇温状態で、物質が完全に溶解されるまで溶媒を添加した。０．４５ミクロンのシリンジフィルタを使用した熱濾過後、溶液が濁るまで、またはバイアルが一杯になるまで、貧溶媒を少量ずつ添加した。バイアルを冷凍庫（−２０℃）に１６時間、配置した。沈殿が生じなかったため、穏やかな流れの窒素気流を使用して、乾燥するまで試料を蒸発させた。蒸発からの全ての固体を、室温の３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ）の真空で、１６時間、乾燥させた。乾燥後、試料は、形態用にＸＲＤＰによって分析される。表１３に実験の要約を提供する。
実施例６：化合物ＩのＨＣｌ塩の遊離塩基化実験
多形スクリーニング用の化合物Ｉを得るために、化合物ＩのＨＣｌ塩（２．５２ｇ）を、攪拌しながら１００ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）に溶解した。少量の非溶解粒子を除去するために、本混合物を濾過した。溶液を清澄化するために、固形ＮａＨＣＯ3（１．９９ｇ、５．０当量）を一度に添加し、次いで、周囲温度で、１５分間、さらに攪拌した。回転蒸発により、懸濁液を約半量に濃縮し、得られた溶液を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを２４時間、真空下（３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ））の周囲温度で乾燥させて、２．１２ｇの化合物Ｉを得た（収率９４．３％）。
反応性結晶化を達成しようとする試みで、様々な溶液を使用して、化合物Ｉの追加の遊離塩基実験が調査された。化合物ＩのＨＣｌ塩をＥｔＯＨ：水、およびＭｅＯＨ：水に入れたが、塩基を追加する前に、急激な沈殿が観察された。炭酸ナトリウムを１Ｍの水溶液として添加した。塩基を追加した後、反応混合物を１５分間攪拌し、濾過した。濾過後、物質を周囲温度、および３０インチＨｇ（７６２ｍｍＨｇ）の真空で乾燥させた。表１４は、これらの実験に使用された溶媒量、およびＸＲＰＤの結果を示す。
実施例８：形態Ａのスケールアップ調製
４つの別々の実験が実施され、全てが形態Ａをもたらした。表１９に実験の詳細を要約する。
【００７０】
実験１
化合物ＩのＨＣｌ塩（２．５２ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２５０ｍＬ−３Ｎ ＲＢＦに充填し、次いで、周囲温度で一度にＭｅＣＮおよび水（それぞれ５０ｍＬ、約２０ｖ／ｖ）を添加した。得られた溶液をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙を通してポリッシュ濾過し、次いで、ＮａＨＣＯ3（１．９９ｇ、５．０当量）を添加し、さらに周囲温度で１５分間、攪拌した。得られたスラリーを、減圧下で濃縮し、次いで、固体を濾過した。それから、濾過ケーキを周囲温度で２４時間乾燥させ、ＸＲＰＤで、化合物Ｉの形態Ａを得た（２．２ｇ、収率９４．３％）。形態Ａを検出した。
実験２
化合物Ｉ（形態Ａ、０．２４４ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、４０℃で、ＩＰＡ（８ｍＬ、３２ｖｏｌ．）を一度に添加した。それから、得られた混合物を、一週間、４０℃で、スラリー化した。固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析に供する前に、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。形態Ａを検出した。
実験３
化合物Ｉ（形態Ａ、０．３１３ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、次いで、４０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ、３２ｖｏｌ．）を一度に添加した。それから、得られた混合物を、一週間、４０℃で、スラリー化した。固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析に供する前に、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。形態Ａを検出した。
実験Ｄ
化合物Ｉ（形態Ａ、０．３０９ｇ）を、磁気攪拌棒および熱電対を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、次いで、４０℃で、アセトン（１０ｍＬ、３２ｖｏｌ．）を一度に添加した。それから、得られた混合物を、一週間、４０℃で、スラリー化した。固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析に供するする前に、１６時間、周囲温度の真空下で乾燥させた。形態Ａを検出した。
実施例９：スラリー実験
５０〜６０ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを２ドラム（約７．４ｍｌ）のコハク色バイアルに量り分け、物質を２ｍＬの溶媒でスラリー化した。周囲温度または４０℃のいずれかで、スラリー実験を実施した。１日後、一週間後、および２週間後、試料をスラリーから得た。スラリー実験の結果を表１５および１６に詳細に示す。
結果は、形態Ａおよび／または形態Ｃが、ほとんどの結晶化から単離されたことを示し、ジオキサンスラリー中の形態Ａは、形態Ａおよび形態Ｄの混合物と一致するパターンを示した。形態Ｄは、周囲温度および４０℃で、ジオキサンスラリーから事前に観察された。これらの結果は、形態ＡがＭｅＣＮから、形態ＣがＴＨＦまたはＭｅＯＨから優先的に単離されることと一致する。
【００７１】
実施例１０：溶解度試験
ｐＨ３．２、および周囲温度で、脱イオン水および２０ｍＭリン酸緩衝液中に物質を懸濁することによって、化合物Ｉの形態Ａの溶解度を決定した。約４０ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを、磁気攪拌棒を備える２ドラム（約７．４ｍｌ）のコハク色バイアルに充填し、次いで、脱イオン水またはリン酸緩衝液（２．０ｍＬ）を一度に添加した。試料を１６時間攪拌しながら平衡化させ、次いで、遠心分離した。一定分量の上澄み液をＨＰＬＣで分析し、固体を濾過して単離し、ＸＲＰＤによる分析のため、周囲温度の真空下で乾燥させた。試料をさらに６日間攪拌させ、ＨＰＬＣで濃度を測定した。表１０に実験の詳細および結果を要約する。
【００７２】
表９：化合物Ｉの形態ＡからＧまでの分析結果の要約
【００７３】
＾発熱事象を示す。
＊これらの形態は、ＤＳＣの加熱−冷却実験によって単離された。
【００７４】
表１０：化合物Ｉ形態Ａの溶解度
【００７５】
表１１：化合物Ｉの初期の溶解度
【００７６】
ｃ−ヘキサン＝シクロヘキサン
---＝非溶解
「一部」は、少量の物質の溶解が認められたことを示す。
表１２：高速および低速冷却手順を使用した化合物Ｉの単一溶媒結晶化
【００７７】
「Ｎ／Ａ」は、試料が分析されなかったことを示す。
表１３：高速冷却手順および一次溶媒としてＤＭＦを使用した化合物Ｉの二元溶媒結晶化
【００７８】
表１４．様々な溶媒における化合物ＨＣｌの中和を介した化合物Ｉの反応結晶化
【００７９】
表１５：化合物Ｉのスラリー実験
【００８０】
＊これらの試料は、限定された物質を提供し、最終的な形態の判断は、全ての実施形態において可能であるわけではなかった。
表１６：周囲温度での化合物Ｉの形態ＡおよびＣの追加のスラリー実験
【００８１】
表１７：高融解形態の分離が可能かを判定するための化合物Ｉの形態ＡにおけるＤＳＣ実験
【００８２】
＾発熱事象を示す。
＊２つの事象の強度比における差異は、２８９での事象が２９９での事象の強度より非常に高いことが観察された。
表１８：高溶解形態を単離するための化合物Ｉの形態ＡにおけるＤＳＣ実験
【００８３】
＊追加の小さいピークが１４９℃および２２８ ℃で観察された。
表１９：化合物Ｉの形態Ａ、Ｃ、ＤおよびＥのスケールアップ調製
【００８４】
表２０：化合物Ｉの形態Ａの湿度室試験
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
を有する化合物Ｉの多型形態であって、前記多型形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される、多型形態。
【請求項２】
前記多型形態は、約５．４、１７．３、および２０．２度の２シータ（°２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する二水和物である形態Ａである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１６．７、２０．７、および２５．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２に記載の多型形態。
【請求項４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１に示す通りである、請求項２に記載の多型形態。
【請求項５】
前記形態Ａは、約２９３℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２に記載の多型形態。
【請求項６】
前記ＤＳＣ曲線は、約６７℃を中心とする吸熱と、約２２９℃までを中心とする２つの吸熱と、約２８０℃を中心とする発熱とをさらに含む、請求項５に記載の多型形態。
【請求項７】
前記形態Ａは、実質的に、図２に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２に記載の多型形態。
【請求項８】
前記形態Ａは、
水とアセトニトリルの１：１の混合物に化合物Ｉを溶解し、
塩基を添加し、
溶媒の量を低減することにより調製される、請求項２に記載の多型形態。
【請求項９】
前記多型形態は、約５．１、１０．３、および１５．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｂである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項１０】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約２０．６、２４．２、および３１．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項９に記載の多型形態。
【請求項１１】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図６に示す通りである、請求項９に記載の多型形態。
【請求項１２】
前記多型形態は、約５．４、２０．２、および２０．８°２θで、有意な回折ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｃである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項１３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約４．９、１６．２、および２５．３°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図７に示す通りである、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１５】
前記形態Ｃは、約２９１℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１６】
前記ＤＳＣ曲線は、約６８℃を中心とする発熱をさらに含む、請求項１５に記載の多型形態。
【請求項１７】
前記形態Ｃは、実質的に、図８に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１８】
前記形態Ｃは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に化合物Ｉを溶解し、貧溶媒を添加することにより調製される、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１９】
前記貧溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、ヘプタン、およびメチルテトラヒドロフランから成る群から選択される、請求項１８に記載の多型形態。
【請求項２０】
前記多型形態は、約５．３、６．２、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｄである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項２１】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約８．９、９．８、および２０．０°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２２】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１２に示す通りである、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２３】
前記形態Ｄは、約２９１℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２４】
前記ＤＳＣ曲線は、約２８２℃を中心とする第２の吸熱をさらに含む、請求項２３に記載の多型形態。
【請求項２５】
実質的に、図１３に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２６】
形態Ｄは、ジオキサンを用いて化合物Ｉをスラリー化することにより調製される、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２７】
前記多型形態は、約５．１、５．３、および１６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｅである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項２８】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約９．７、および２０．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項２９】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１６に示す通りである、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３０】
前記形態Ｅは、約２９１℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３１】
前記ＤＳＣ曲線は、約６８℃を中心とする、第２の吸熱をさらに含む、請求項３０に記載の多型形態。
【請求項３２】
前記形態Ｅは、実質的に、図１７に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３３】
前記形態Ｅは、アセトン中で化合物Ｉをスラリー化することにより調製される、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３４】
前記多型形態は、約６．６、１６．７、および１７．１°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｆである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項３５】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約６．２、および１１．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項３６】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２０に示す通りである、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項３７】
前記形態Ｆは、約２８９℃、および約２９９℃を中心とする２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項３８】
前記ＤＳＣ曲線は、約１４９℃を中心とする発熱をさらに含む、請求項３７に記載の多型形態。
【請求項３９】
前記形態Ｆは、実質的に、図２１に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項４０】
前記形態Ｆは、化合物Ｉを加熱することにより調製される、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項４１】
前記化合物Ｉの加熱は、加熱温度を約２８０℃に保持することをさらに含む、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項４２】
前記多型形態は、約１５．９、１７．１、および２１．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｇである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項４３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約２１．０、および２２．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２３に示す通りである、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４５】
前記形態Ｇは、約２９９℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４６】
前記形態Ｇは、実質的に、図２４に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）をさらに有する、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４７】
前記形態Ｇは、化合物Ｉを加熱することにより調製される、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４８】
前記化合物Ｉの加熱は、加熱温度を約２９０℃に保持することをさらに含む、請求項４７に記載の多型形態。
【請求項４９】
医薬組成物であって、活性成分として、式：
の化合物Ｉと、
医薬的に許容される担体と、を含み、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、医薬組成物。
【請求項５０】
前記多型形態の一部は、約０．１％から約１００％の間である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記一部は、１％を上回る、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記一部は、１０％を上回る、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記一部は、９０％を上回る、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５５】
キナーゼが疾患状態の病理および／または病状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５６】
癌を治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５７】
前記癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する症状を予防または治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５９】
前記認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
関節炎を治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項６１】
患者の細胞増殖を阻害するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項６２】
式：
を有する、化合物Ｉのヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ6）塩。
【請求項６３】
前記多型形態は、約５．３、１０．６、および１９．６°２シータ（°２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の多型形態。
【請求項６４】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１０．３、１５．９、および１７．７°２θで、有意な回折パターンをさらに含む、請求項６３に記載の多型形態。
【請求項６５】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２６に示す通りである、請求項６３に記載の多型形態。
【請求項６６】
約２８１℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項６３に記載の多型形態。
【請求項６７】
前記ＤＳＣ曲線は、５０℃付近に広範な吸熱をさらに含む、請求項６４に記載の多型形態。
【請求項６８】
前記多型形態は、実質的に、図２７に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項６４に記載の多型形態。
【請求項６９】
前記多型形態は、
ＨＰＦ6で化合物Ｉを処理することにより調製される、請求項６４に記載の多型形態。
【請求項７０】
医薬組成物であって、活性成分として、式：
を有する、化合物ＩのＨＰＦ6塩と、
医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７２】
キナーゼが疾患状態の病理および／または病状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７３】
癌を治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７４】
前記癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する病状を予防する、または治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７６】
前記認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
関節炎を治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７８】
患者の細胞増殖を阻害するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項１】
式：
を有する化合物Ｉの多型形態であって、前記多型形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される、多型形態。
【請求項２】
前記多型形態は、約５．４、１７．３、および２０．２度の２シータ（°２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する二水和物である形態Ａである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１６．７、２０．７、および２５．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２に記載の多型形態。
【請求項４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１に示す通りである、請求項２に記載の多型形態。
【請求項５】
前記形態Ａは、約２９３℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２に記載の多型形態。
【請求項６】
前記ＤＳＣ曲線は、約６７℃を中心とする吸熱と、約２２９℃までを中心とする２つの吸熱と、約２８０℃を中心とする発熱とをさらに含む、請求項５に記載の多型形態。
【請求項７】
前記形態Ａは、実質的に、図２に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２に記載の多型形態。
【請求項８】
前記形態Ａは、
水とアセトニトリルの１：１の混合物に化合物Ｉを溶解し、
塩基を添加し、
溶媒の量を低減することにより調製される、請求項２に記載の多型形態。
【請求項９】
前記多型形態は、約５．１、１０．３、および１５．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｂである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項１０】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約２０．６、２４．２、および３１．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項９に記載の多型形態。
【請求項１１】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図６に示す通りである、請求項９に記載の多型形態。
【請求項１２】
前記多型形態は、約５．４、２０．２、および２０．８°２θで、有意な回折ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｃである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項１３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約４．９、１６．２、および２５．３°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図７に示す通りである、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１５】
前記形態Ｃは、約２９１℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１６】
前記ＤＳＣ曲線は、約６８℃を中心とする発熱をさらに含む、請求項１５に記載の多型形態。
【請求項１７】
前記形態Ｃは、実質的に、図８に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１８】
前記形態Ｃは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に化合物Ｉを溶解し、貧溶媒を添加することにより調製される、請求項１２に記載の多型形態。
【請求項１９】
前記貧溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、ヘプタン、およびメチルテトラヒドロフランから成る群から選択される、請求項１８に記載の多型形態。
【請求項２０】
前記多型形態は、約５．３、６．２、および１７．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｄである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項２１】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約８．９、９．８、および２０．０°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２２】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１２に示す通りである、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２３】
前記形態Ｄは、約２９１℃を中心とする吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２４】
前記ＤＳＣ曲線は、約２８２℃を中心とする第２の吸熱をさらに含む、請求項２３に記載の多型形態。
【請求項２５】
実質的に、図１３に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２６】
形態Ｄは、ジオキサンを用いて化合物Ｉをスラリー化することにより調製される、請求項２０に記載の多型形態。
【請求項２７】
前記多型形態は、約５．１、５．３、および１６．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｅである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項２８】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約９．７、および２０．８°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項２９】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図１６に示す通りである、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３０】
前記形態Ｅは、約２９１℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３１】
前記ＤＳＣ曲線は、約６８℃を中心とする、第２の吸熱をさらに含む、請求項３０に記載の多型形態。
【請求項３２】
前記形態Ｅは、実質的に、図１７に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３３】
前記形態Ｅは、アセトン中で化合物Ｉをスラリー化することにより調製される、請求項２７に記載の多型形態。
【請求項３４】
前記多型形態は、約６．６、１６．７、および１７．１°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｆである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項３５】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約６．２、および１１．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項３６】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２０に示す通りである、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項３７】
前記形態Ｆは、約２８９℃、および約２９９℃を中心とする２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項３８】
前記ＤＳＣ曲線は、約１４９℃を中心とする発熱をさらに含む、請求項３７に記載の多型形態。
【請求項３９】
前記形態Ｆは、実質的に、図２１に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項４０】
前記形態Ｆは、化合物Ｉを加熱することにより調製される、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項４１】
前記化合物Ｉの加熱は、加熱温度を約２８０℃に保持することをさらに含む、請求項３４に記載の多型形態。
【請求項４２】
前記多型形態は、約１５．９、１７．１、および２１．４°２θで、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する無水物である形態Ｇである、請求項１に記載の多型形態。
【請求項４３】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約２１．０、および２２．２°２θで、有意な回折ピークをさらに含む、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４４】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２３に示す通りである、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４５】
前記形態Ｇは、約２９９℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４６】
前記形態Ｇは、実質的に、図２４に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）をさらに有する、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４７】
前記形態Ｇは、化合物Ｉを加熱することにより調製される、請求項４２に記載の多型形態。
【請求項４８】
前記化合物Ｉの加熱は、加熱温度を約２９０℃に保持することをさらに含む、請求項４７に記載の多型形態。
【請求項４９】
医薬組成物であって、活性成分として、式：
の化合物Ｉと、
医薬的に許容される担体と、を含み、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、医薬組成物。
【請求項５０】
前記多型形態の一部は、約０．１％から約１００％の間である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記一部は、１％を上回る、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記一部は、１０％を上回る、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記一部は、９０％を上回る、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５５】
キナーゼが疾患状態の病理および／または病状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５６】
癌を治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５７】
前記癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する症状を予防または治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項５９】
前記認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
関節炎を治療するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項６１】
患者の細胞増殖を阻害するための医薬製造における化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉの少なくとも一部は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、および形態Ｇから成る群から選択される多型形態として存在する、化合物Ｉの使用。
【請求項６２】
式：
を有する、化合物Ｉのヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ6）塩。
【請求項６３】
前記多型形態は、約５．３、１０．６、および１９．６°２シータ（°２θ）で、有意な回折ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有する、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の多型形態。
【請求項６４】
前記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）は、約１０．３、１５．９、および１７．７°２θで、有意な回折パターンをさらに含む、請求項６３に記載の多型形態。
【請求項６５】
前記Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）は、実質的に、図２６に示す通りである、請求項６３に記載の多型形態。
【請求項６６】
約２８１℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項６３に記載の多型形態。
【請求項６７】
前記ＤＳＣ曲線は、５０℃付近に広範な吸熱をさらに含む、請求項６４に記載の多型形態。
【請求項６８】
前記多型形態は、実質的に、図２７に示す通りの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに有する、請求項６４に記載の多型形態。
【請求項６９】
前記多型形態は、
ＨＰＦ6で化合物Ｉを処理することにより調製される、請求項６４に記載の多型形態。
【請求項７０】
医薬組成物であって、活性成分として、式：
を有する、化合物ＩのＨＰＦ6塩と、
医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７２】
キナーゼが疾患状態の病理および／または病状の一因となる活性を有する前記疾患状態を治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７３】
癌を治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７４】
前記癌は、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、神経膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸直腸癌、尿生殖器癌、胃腸癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、直腸癌、結腸癌、子宮頸癌、中皮腫、膵癌、肝癌、子宮癌、脳腫瘍癌、尿膀胱癌、ならびに多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病を含む血液癌から成る群から選択される、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
認知症関連疾患、アルツハイマー病、およびキナーゼに関連する病状を予防する、または治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７６】
前記認知症関連疾患は、前頭側頭型認知症パーキンソン型、グアム−パーキンソン認知症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維タングル病理関連の疾患、半認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、およびボクサー認知症から成る群から選択される、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
関節炎を治療するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【請求項７８】
患者の細胞増殖を阻害するための医薬製造における、請求項６２に記載の化合物ＩのＨＰＦ6塩の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１１−５１８１７１（Ｐ２０１１−５１８１７１Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５１４６（Ｐ２０１１−５０５１４６）
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５５６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２９２５９
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５５６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２９２５９
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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