ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置のためのＣＣＲ５−アンタゴニストとしての４（（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）エトキシイミノ）メチル）−１’−（（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニルカルボニル）−４’−メチル−１，４’ビピペリジンの薬学的塩の調製
【課題】ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置のために有用である薬学的に有用な塩の調製。
【解決手段】式（Ｉ）
の塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するための方法であって、ここで、該混合物は、該塩の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで該塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、ここで、該方法は、溶媒を有する混合物中で酸と該塩基性化合物を反応させるプロセスを包含する方法。
【解決手段】式（Ｉ）
の塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するための方法であって、ここで、該混合物は、該塩の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで該塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、ここで、該方法は、溶媒を有する混合物中で酸と該塩基性化合物を反応させるプロセスを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本特許出願は、薬学的に有用な塩を調製するための新規なプロセスを一般的に開示する。４−［（４−ブロモフェニル）エトキシイミノ）メチル］−１’−[（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル]−４’−メチル−１，４’−ビピペリジンの薬学的に有用な塩、および特に４−[（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジンの薬学的に有用な塩を合成するための新規なプロセスを明確に開示する。望ましい特定の回転異性体構造に関し濃縮された薬学的な塩を調製するためのプロセスをさらに開示する。本出願は、２００１年１１月２９日に出願された米国仮特許出願、整理番号第６０／３３４，３３０号および２００２年４月１９日に出願された米国仮特許出願、整理番号第６０／３７３，７７８号から優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
４−[（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン（式Ｉ）は、係属中の、共通に所有されている２００１年１０月１５日に出願された米国特許出願、シリアル番号第６０／３２９，５６６号において開示されている。
【０００３】
【化１Ｂ】
式Ｉの化合物はまた、２０００年５月１日に出願された、共通に所有されている米国特許出願、シリアル番号第０９／５６２，８１５号において開示されており、この公報は、参考として本明細書中で援用されている。この仮特許出願は、ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置のために有用である、ＣＣＲ５レセプターのいくつかの新規なアンタゴニストを開示している。ＣＣＲ５レセプターはまた、炎症性疾患（例えば、関節炎、慢性関節、リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）における細胞移動を媒介することが報告され、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置において、および他の炎症性の疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および対宿主移植片疾患）の処置において、有用であることが期待されている。
【０００４】
一般的に、薬学的化合物は、これらの薬学的に受容可能な塩として使用される。このことはまた、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニスト（例えば、かなり重要なこのような化合物の薬学的に受容可能な塩を調製する式Ｉの化合物）についても当てはまる。
【０００５】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有さず、そしてオキシムの幾何学は、化学合成によってＺ構造としてコントロールされる。しかし、式Ｉの化合物は、図式１における２つの単結合、すなわちマークされたａおよびｂについての制限される回転に起因して、回転異性体の混合物として存在する。４つの回転異性体の間の相対的関係は、スキーム１において記載されている。このような場合、構造ＡおよびＢは、ジアステレオマーの関係を有し、そして構造ＣおよびＤは、ジアステレオマーの関係を有する。
【０００６】
【数１】
【０００７】
【数２】
便利であるため、４つの回転異性体は、キラルＨＰＬＣカラムからのこれらの溶離順に、異性体１、２、３および４として示されている。
【０００８】
塩に対する一般の合成アプローチは、代表的に１：１：１：１比率の回転異性体１、２、３および４を与えるが、優先的に特定の回転異性体に関し濃縮した回転異性体集団を得る合成の方法を見出すことが好ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するための方法であって、ここで、該混合物は、塩の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、ここで、該方法は、溶媒を有する混合物中で酸と該塩基性化合物を反応させるプロセスを包含する、
方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーの塩対前記他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーの塩が４５：５５である、
方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーの塩対前記他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーの塩が２５：７５である、
方法。
（項目４）
項目３に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーの塩対前記他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーの塩が１０：９０である、
方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記塩基性化合物は、薬学的化合物である、
方法。
（項目６）
項目２に記載の方法であって、ここで、前記酸は、薬学的に有用な酸である、
方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記酸は、前記塩基性化合物に関し比率約１：１で使用される、
方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記溶媒は、前記塩基性化合物に関し比率約１５：１で使用される、
方法。
（項目９）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記塩基性化合物は、式Ｉの構造：
【化１Ａ】
を有する、
方法。
（項目１０）
項目９に記載の方法であって、ここで、前記のより高いモルパーセントは、式Ｉの前記化合物の３、４回転異性体ペアーの塩に比較して、式Ｉの前記化合物の１、２回転異性体ペアーの塩の濃縮を示す、
方法。
（項目１１）
項目９に記載の方法であって、ここで、前記のより高いモルパーセントは、式Ｉの前記化合物の１、２回転異性体ペアーの塩に比較して、式Ｉの前記化合物の３、４回転異性体ペアーの塩の濃縮を示す、
方法。
（項目１２）
項目９に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、マレイン酸塩、（Ｄ）−ショウノウ酸塩、（Ｌ）−ショウノウ酸塩、２−メチルグルタル酸塩、３−メチルグルタル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される、
方法。
（項目１３）
項目１２に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ベンゼンスルホン酸塩である、方法。
（項目１４）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記溶媒は、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、
方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目１６）
項目１５に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトンである、
方法。
（項目１７）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目１８）
項目１３に記載の方法であって、ここで、前記ベンゼンスルホン酸塩は、約２５〜７０℃で形成される、
方法。
（項目１９）
項目１２に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ジベンゾイル酒石酸塩である、方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法であって、ここで、前記ジベンゾイル酒石酸塩は、ケトン溶媒中でジベンゾイル酒石酸と式Ｉの化合物を反応させることによって調製される、
方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法であって、ここで、前記ジベンゾイル酒石酸は、（Ｄ）酸である、
方法。
（項目２２）
項目２０に記載の方法であって、ここで、前記ジベンゾイル酒石酸は、（Ｌ）酸である、
方法。
（項目２３）
項目１２に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、
方法。
（項目２４）
項目２３に記載の方法であって、ここで、前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は、エーテル溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、
方法。
（項目２５）
項目２４に記載の方法であって、ここで、前記エーテルは、テトラヒドロフランである、
方法。
（項目２６）
項目２４に記載の方法であって、ここで、前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は、ケトン溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、
方法。
（項目２７）
項目２６に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトンである、
方法。
（項目２８）
式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーの混合物を調製するための方法であって、ここで、該混合物は、他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーより高いモルパーセントで一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーを包含し、該方法は、以下：
ａ）溶媒中で式Ｉの化合物の最初の親密な混合物を調製する方法；
ｂ）約２５〜７０℃で該最初の親密な混合物を維持する方法；
ｃ）方法（ａ）で示される同じ溶媒中でベンゼンスルホン酸の２番目の親密な混合物を調製する方法；
ｄ）組み合された混合物を調製するために該最初の親密な混合物と該２番目の親密な混合物を組み合わせる方法、およびベンゼンスルホン酸塩の形成を誘導するために約２５〜７０℃で組み合された混合物を維持する方法；ならびに
ｅ）ベンゼンスルホン酸塩を単離する方法、
を包含する、
方法。
（項目２９）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記の他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが４５：５５である、
方法。
（項目３０）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記の他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが２５：７５である、
方法。
（項目３１）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記の他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが５：９５である、
方法。
（項目３２）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記溶媒は、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、
方法。
（項目３３）
項目３２に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目３４）
項目３３に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトンである、
方法。
（項目３５）
項目３２に記載の方法であって、ここで、前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目３６）
塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体ペアーの混合物であって、ここで、該混合物は、他の対応する回転異性体または回転異性体ペアーの塩より高いモルパーセントで一つ以上の回転異性体または回転異性体ペアーの塩を包含し、該塩は、溶媒を有する混合物中で酸と該塩基性化合物を反応させる方法を包含する方法によって調製される、
混合物。
（項目３７）
項目３６に記載の混合物であって、ここで、前記塩基性化合物は、式Ｉの化合物：
【化１Ａ】
であり、前記酸は、ベンゼンスルホン酸であり、前記塩は、ベンゼンスルホン酸塩であり、そして前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが４５：５５である、
混合物。
（項目３８）
項目３７に記載の混合物であって、ここで、前記溶媒は、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、
混合物。
（項目３９）
塩基性化合物の酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有し：
【化１】
そしてここで、該酸塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、カルシウムエデト酸塩、ショウノウスルホネート、カルボネート、クロリド／ジヒドロクロリド、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソネート、ヘキシルレゾルシネート、ヒクレート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウジド、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシクレート、ナトリウムコハク酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルフェート、トシレート、タンニン酸塩、タートレート／ビタートレート、８−クロロテオフィリネート、トリエチオジド、アジペート、アルギン酸塩、アミノサリシクレート、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパレート、ビスルフェート、ブチルブロミド、カンホレート、ジグルコネート、ジヒドロブロミド、ジコハク酸塩、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリシクレート）、ナフタレンジスルホネート、オキザレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアネート、ウデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチン酸塩、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファメート、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタンスルフェート、アルギニン酸塩、アスパルテート、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホネート、デカノエート、ジアセチルスルフェート、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルホスフェート、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコースホスフェート、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ラウリルスルフェート、リシン、２−ナフテンスルホネート、オクタノン酸塩、タンニン酸塩およびテオブロミン酢酸塩からなる群から選択される、
混合物。
（項目４０）
塩基性化合物のフマル酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４１）
塩基性化合物の（Ｄ）−ショウノウ酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４２）
塩基性化合物のベンゼンスルホン酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４３）
塩基性化合物の（Ｌ）−ショウノウ酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４４）
塩基性化合物のジベンジゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４５）
塩基性化合物のジベンジゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４６）
塩基性化合物のリンゴ酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４７）
塩基性化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
【００１０】
一つの実施形態において、本発明は、塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するためのプロセスを開示し、ここで、該混合物は、塩の他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高い（すなわち、優先的に濃縮された）モルパーセントで、塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、このプロセスは、溶媒を有する混合物中で該塩基性化合物を酸と反応させることを包含する。本発明はまた、薬学的に有用な塩を調製するための方法を教示する。さらに、本発明は、高い収率で式Ｉの化合物の塩（薬学的に有用であるかまたはそれ以外）の形成についての方法を教示する。本発明はまた、塩の他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高い収率かつ高いモルパーセントで式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体または回転異性体のペアーについての直接的な調製を教示する。このようにすることで、このプロセスは、かき乱されない式Ｉの化合物についてオキシムの立体化学を維持する。さらに、このプロセスは、塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物の形成を可能にし、ここで、該混合物は、塩の他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで、塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、この塩は、溶媒を有する混合物中で該塩基性化合物を酸と反応させることを包含するプロセスによって調製される。
【００１１】
用語「高収率」は、望ましい、優先的に濃縮された生成物の少なくとも約５５％の収率を意味する。このように、回転異性体１、２、３および４の塩を１：１：１：１比率で生じ、次いで分離または所望の回転異性体について濃縮にするためのいくつかの処理を必要とする以前の公知のプロセスとは異なり、本プロセスは、直接的に他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで、所望の回転異性体または回転異性体のペアーの選択的形成を得るための方法を提供する。用語「より高いモルパーセント」は、約４５：５５モルパーセントの比率で、他の回転異性体（または回転異性体のペアー）を超えて特定の好ましい回転異性体（または回転異性体のペアー）の選択的、優先的形成を意味する。用語「直接的」は、「得られた５０：５０の回転異性体または回転異性体のペアーを分離するためのさらなるプロセス（例えば、従来のプロセスなど）を必要とすることなく」を意味する。従って、例えば、一例において、本プロセスは、ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって決定されるように、回転異性体１：２：３：４の塩を、それぞれ、２．５：２．５：４７．５：４７．５モルパーセントの比率で生じる。上記に示される比率２．５：２．５：４７．５：４７．５は、アキラルクロマトグラフィー条件下で観察される場合（１、２の回転異性体 対 ３、４の回転異性体）の出現を示すため、より簡便に５：９５ピークＡ：Ｂと示される。別の方法として、本プロセスは、例えば、塩における３、４異性体の平均９５％モルパーセントを、直接的に得るための方法を提供する。３、４異性体のペアーが、高い薬学的活性を有する所望の異性体である場合、本プロセスは、以前公知のプロセスと、これに続く混合物の扱いにくい分離によって、１、２異性体ペアーおよび３、４異性体ペアーの等モル混合物を生成しなければならない代わりに、直接的に３、４異性体ペアーを得ることを可能にする；このような分離は、適当な収率で所望の塩を生じ得るかまたは生じ得ないかのいずれかであり、そしてこのプロセスはまた、高価な傾向がある。さらに、特定の塩の場合において、独特な本プロセスは、一種類だけのエナンチオマーの塩の選択的形成を提供する。薬学的組成物の活性は、それらを構成する塩の型に依存して異なり得、本プロセスは、高い濃縮されたエナンチオ含有量でよい薬学的活性を有する所望の特定の塩を得るための独特の方法を提供する。式Ｉの化合物の場合において、本プロセスは、反応に対し酸（塩の形成のため）および溶剤の創造的選択によって異性体のこのような優先的な形成を達成する。式Ｉの化合物の薬学的に有用な塩の場合において、３，４−異性体ペアーは、薬学的活性について１，２−異性体ペアーより好ましい。
【００１２】
式Ｉの化合物の塩の異なる回転異性体を生成するための本プロセスは、いくつかの有利な点を有する：それは、経済的であり、容易にスケールアップし得、そして高い収率で所望の比率を生じる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の説明）
一つの実施形態において、本発明は、高収率で式Ｉの化合物の薬学的塩を調製するための新規な、使用が容易なプロセスを開示する。本発明はまた、高収率で式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体または回転異性体のペアーの優先的な調製を教示する。本発明は、塩として異なる比率の回転異性体を得るため、選択された溶剤を用いて混合物中で酸と式Ｉの化合物（または類似の塩基）を反応させるプロセスを包含する。用語「混合（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）」は、当業者に公知であるような成分（例えば、溶液、懸濁液、乳濁液）の物理的接触、カラムを流れ抜けるようなマトリックスを通じた接触などを意味する。説明において、以下の実施例の一つに示されるように、式Ｉの化合物の固体ベンゼンスルホネート塩について、１，２ペアー対３，４ペアーのジアステレオ異性体の比率は、アセトン中で調製される場合、それぞれ４：９６である。しかし、この比率は、ＭＴＢＥ中で調製される場合には７：９３に、ＴＨＦ中で調製される場合には８０：２０に、トルエンまたはアセトニトリルまたは水中で調製される場合には９５：５に変化する。他の塩は、後に示されるような酸および溶媒を変化することによって同様に調製され得る。
【００１４】
式Ｉの化合物の特定の所望の回転異性体の調製として本明細書中で記載され、そして説明されるが、本プロセスは、基礎的な薬学的組成物に由来する薬学的に有用な塩の調製に、一般的に十分に適用できるほど単純である。溶剤の適切な選択によって、選択的に塩を形成するため、酸と塩基性化合物との反応（ここから塩が由来する）は、濃縮されたモルパーセントで所望の回転異性体組成物を生じる。従って、別の実施形態において、本発明は、回転異性体または回転異性体のペアーの独特の比率で塩基性化合物の所望の塩を、直接的に調製するための新規な、単純なプロセスを提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、回転異性体集団について高収率および高選択性で薬学的に有用な塩の形成を教示する。
【００１５】
以下の非制限リストは、本発明による塩を形成するために使用され得る適切な酸を提示するアニオンを包含する。有用な塩についてのアニオンのリストとしては、例えば、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、カルシウムエデテート、ショウノウスルホネート、カルボネート、クロリド／ジヒドロクロリド、シトレート、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデテート、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタメート、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソネート、ヘキシルレゾルシネート、ヒクレート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネート、マレート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリシクレート、ナトリウムスクシネート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、スルフェート、トシレート、タンネート（ｔａｎｎａｔｅ）、タートレート／ビタートレート、８−クロロテオフィリネート、トリエチオジド、アジペート、アルギネート、アミノサリシクレート、無水メチレンシトレート、アレコリン、アスパレート、ビスルフェート、ブチルブロミド、カンホレート、ジグルコネート、ジヒドロブロミド、ジスクシネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヒドロフルオリド、ヒドロヨージド、メチレンビス（サリシクレート）、ナフタレンジスルホネート、オキザレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルエチルバルビツレート、ピクレート、プロピオネート、チオシアネート、ウデカノエート、アセチルアミノアセテート、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギネート、Ｎ−アセチルシスチネート、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファメート、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタンスルフェート、アルギネート、アスパルテート、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホネート、デカノエート、ジアセチルスルフェート、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルホスフェート、ジオクチルスルホンスクシネート、パモエート、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコースホスフェート、Ｌ−グルタメート、ヒドロキシナフトエート、ラウリルスルフェート、リシン、２−ナフテンスルホネート、オクタノエート、タンネートおよびテオブロミンアセテートが挙げられる。さらに、基礎的な薬学的化合物に由来する薬学的に有用な塩の形成のために一般的に適切と考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）、１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓｔａｈｌら、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ］（２００２）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｚｕｒｉｃｈによって、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（ウェブサイト上のＦｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）で記載されている。これらの開示は、参考として本明細書中で援用されている。
【００１６】
一般的に、酸と塩基性化合物の反応によって塩を形成するための公知のプロセスは、回転異性体または回転異性体のペアーの等しい比率を生じ、そしてさらに別のプロセスで後に分離される必要がある。塩形成反応それ自体の間に特定の回転異性体集団中で優先的に濃縮にすることによるこのような分離を避ける、本発明のプロセスは、より優れている。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の形成によって示され得る。塩基性である式Ｉの化合物は、溶解され得、またはそうでなければ、適切な溶剤中で親密に混ぜられ、もしくは懸濁され得る。適切な溶剤としては、例えば、ケトン、エーテル、炭化水素、またはそれらの混合物がある。適切なケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンなどおよびそれらの混合物（好ましくはアセトン）が挙げられる。適切なエーテルとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジグリムン、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物（好ましくは、テトラヒドロフラン）が挙げられる。適切な炭化水素としては、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物（好ましくは、トルエン）がある。ベンゼンスルホン酸は、同じ溶媒中で、固体としてまたは溶液として（または親密な混合物としてまたは親密な懸濁液として）これに加えられ得る。酸は、式Ｉの化合物に関し、０．９：１．１モル比で、好ましくは０．９：１モル比で、および代表的には１：１モル比で一般的に使用される。溶媒の全量は、式Ｉの化合物に関し、約２０：１比、好ましくは約１８：１比および代表的には約１５：１比であり得る。混合物は、約１〜１５時間、一般的に約２５〜７０℃で、好ましくは約２５〜６０℃でおよび代表的には約４０〜６０℃で撹拌され、または別な方法で混ぜ合わされ、次いで塩の完全な結晶形成を可能にするため周囲の条件について保持される。塩は、ろ過によってまたはこれに類似の方法によって、単離され得る。アセトンが、実施例中でケトン溶媒として使用される場合、４：９６のジアステレオ比（３、４異性体ペアーに対する１、２異性体ペアーについて）は、そのように形成されたベンゼンスルホン酸塩に関し見出された。
【００１８】
式Ｉの化合物が、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中に溶解され、そして式Ｉの化合物が、固体としてまたは上記されるプロセスでテトラヒドロフラン中に溶解されて（または混ぜ合わされてまたは懸濁されて）ベンゼンスルホン酸で処理される場合、上記される異性体ペアーの５：９５のジアステレオ異性体比が、得られる。エーテルだけの代わりに、溶媒が、エーテルおよび炭化水素の混合溶液に変えられる場合、そのように得られる塩に関するジアステレオマー比は、４０：６０に変化する。
【００１９】
さらに別の例は、式Ｉの化合物のトシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）の調製である。トシル酸塩が、例えば、エーテル溶媒中で式Ｉの化合物およびｐ−トルエンスルホン酸から調製される場合、９９：１のジアステレオマー比が、１、２異性体ペアー対３、４異性体ペアーについて得られる。しかし、溶媒が、例えば、ケトンに変えられる場合、その比率は、得られる塩に関し７：９３に変化する。
【００２０】
ペアーの代わりに一種類だけのエナンチオマー形態の塩を得ることはまた、可能である。従って、例えば、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンまたはそれらの混合液、好ましくはアセトン）溶媒中でジベンゾイル酒石酸と式Ｉの化合物の反応は、９５％より高い収率で単一のエナンチオマー（回転異性体１）を生じる。最初の酸が、Ｄ−体の酸であるかまたはＬ−体の酸であるかに依存して、塩の単一のエナンチオマー体は、同じＤ−構造またはＬ−構造を有する。
【００２１】
本発明によって調製される塩は、薬学的な使用に対し適切で望ましい物理的特性または化学的特性を示す。このような特性の非制限の例としては、物理的安定性、化学的安定性、熱的安定性、所望の吸湿性、可溶性、流動性などが挙げられる。
【００２２】
以下の非制限の実施例および表１は、本発明をさらに示すために提供される。
【００２３】
（実施例）
他に記載される場合を除いて、以下の略語は、以下の実施例および表１において記載された意味を有する：
ＨＰＬＣ＝Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー）
Ｍ．ｐｔ：融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔ＝室温（周囲）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｉＰｒＯＨ＝イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＡｃ＝イソプロピルアセテート
ＴＭＳＩ＝ヨウ化トリメチルシリル
（実施例）
（実施例１）式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の調製（４：９６）：
式Ｉのアミン化合物（７０ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（７００ｍＬ）中に取った。この溶液に対し、アセトン（３５０ｍＬ）中に溶解したベンゼンスルホン酸（１９．９ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２時間、４５〜６０℃で撹拌し、次いで４時間にわたって２０〜２５℃まで冷却した。３時間後、不均質な反応混合物を、ろ過し、そして固体を、アセトン（１４０ｍＬ）で２回洗浄した。単離収率は、８０〜８８％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって９６％の（３＋４）回転異性体であった。
【００２４】
【化２】
（実施例２）式Ｉの化合物のクエン酸塩（９３：７）：
室温で３０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇのクエン酸を加えた。３日間、室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００２５】
（実施例３）式Ｉの化合物のフマル酸塩の調製（９５：５）：
式Ｉのアミン化合物（２１．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、変性されたエチルアルコール（１０５ｍＬ）中に溶解した。この生じた溶液を、６０℃まで加熱した。これに対し、変性されたエチルアルコール（１０５ｍＬ）中のフマル酸（４．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を、１２時間、６０〜６５℃で撹拌し、次いで２０〜２５℃まで冷却した。この不均質な反応混合液を、ろ過し、そして固体を、変性されたエチルアルコール（２１ｍＬ）で洗浄した。単離収率は、７５〜８５％であった。この固体は、９５％の（１＋２）回転異性体であった。
【００２６】
【化３】
（代替的溶媒からのフマル酸塩（使用されるフマル酸の０．９〜０．９４当量））
１．ＭｅＯＨ／還流１９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９７：３；０．４％Ｅ−異性体
２．ＥｔＯＨ／７０〜７５℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９６．５：３．５；０．３％Ｅ−異性体
３．ＥｔＯＨ／６０〜６５℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９６．５：３．５；０．０１％Ｅ−異性体 ８３％単離収率。
【００２７】
４．ｉＰｒＯＨ／８０℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９０：１０
５．ＭｅＣＮ／８０℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９４：６
６．アセトン／還流 １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９２．５：７．５
７．ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（３：１）／還流 ２時間／ＲＴ、１４時間（１，２）：（３，４）＝９７．４：２．６ ８０％単離収率。
【００２８】
８．ＥｔＯＨ：ｉＰｒＯＨ（４：１）／還流 ２時間／ＲＴ、１４時間（１，２）：（３，４）＝９５：５ ８３％単離収率。
【００２９】
９．ＥｔＯＨ／還流 ２１時間／１０℃ １時間。（１，２）：（３，４）＝９６：４
８３％単離収率。
【００３０】
１０．ＥｔＯＨ／還流 ６時間／５℃ １時間。（１，２）：（３，４）＝９５．２：４．８。
【００３１】
（実施例４）式Ｉの化合物の塩酸塩（９５：５）：
式Ｉのアミン化合物（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中に取った。イソプロピルアルコール（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加えた。生じた懸濁液を、１２時間、８０℃で撹拌し、次いで３時間にわたって０℃まで冷却した。固体を、ろ過し、そして氷冷イソプロピルアルコール（５ｍＬ）で２回洗浄した。この固体は、＞９４％の（１＋２）回転異性体であった。単離収率は、８０〜９０％であった。
【００３２】
【化４】
（実施例５）塩酸塩（５：９５）：
１０ｍＬのアセトン中の式Ｉの化合物（１．０ｇ）の撹拌された溶液に対し、０．４５ｍＬの塩酸溶液（イソプロパノール中に４．０Ｎ）を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、５：９５の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００３３】
（実施例６）３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（１２：８８）：
１０ｍＬのアセトン中の式Ｉの化合物（１．０ｇ）の撹拌される溶液に対し、３ｍＬのＥｔＯＨ中の０．３４ｇの３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の溶液を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、１２：８８の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００３４】
（実施例７）式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩（９３：７）：
室温で２５ｍＬのアセトン中の２．４ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．５ｇのＬ−リンゴ酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３５】
（実施例８）式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩（８：９２）：
室温で４０ｍＬのアセトン中の１９ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、２０ｍＬのＥｔＯＨ中の４．３ｇのＬ−リンゴ酸を加えた。一晩０℃で撹拌した後、対応する塩を、８：９２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３６】
（実施例９）式Ｉの化合物の（Ｓ）−マンデル酸塩（９３：７）：
室温で１６ｍＬのアセトニトリル中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．８ｇの（Ｓ）−マンデル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３７】
（実施例１０）式Ｉの化合物の粘液酸塩（５２：４８）：
室温で４０ｍＬのメタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、１．１ｇの粘液酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、５２：４８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３８】
（実施例１１）サリチル酸塩（９５：５）：
１０ｍＬのイソプロピルアセテート中の式Ｉの化合物（１．０ｇ）の撹拌された溶液に対し、１ｍＬのＥｔＯＨ中の０．２５ｇのサリチル酸の溶液を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、９５：５の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００３９】
（実施例１２）式Ｉの化合物のコハク酸塩（８３：１７）：
室温で６ｍＬ ＭｅＯＨ中の３ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．６３ｇのコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８３：１７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４０】
（実施例１３）ｐ−トルエンスルホン酸塩（７：９３）：
１００ｍＬのアセトン中の５ｇの式Ｉ遊離塩基の化合物の撹拌された溶液に対し、１．７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、７：９３の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００４１】
（実施例１４）ｐ−トルエンスルホン酸塩（９７：３）：
２５ｍＬのアセトニトリル中の５ｇの式Ｉ遊離塩基の化合物の撹拌された溶液に対し、１．７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、９７：３の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００４２】
（実施例１５）ＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホン酸（９９：１）：
２５ｍＬのＴＨＦ中の５．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の３５１１２５−Ｓの溶液に対し、１．７ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。生じた混合液を、一晩還流して加熱し、室温まで冷却し、そしてろ過して、９９：１の回転異性体を有する固体を得た。
【００４３】
（実施例１６）式Ｉの化合物のトランス−アコニット酸塩（９１：９）：
室温で６ｍＬ ＥｔＯＨ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９ｇのトランス−アコニット酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９１：９の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４４】
（実施例１７）式Ｉの化合物のシス−アコニット酸塩（５８：４２）：
室温で６ｍＬ ＥｔＯＨ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９ｇのシス−アコニット酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、５８：４２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４５】
（実施例１８）式Ｉの化合物のＤ−ショウノウ酸塩（５：９５）：
エチルアルコール（８００ｍＬ）中の式Ｉの化合物（１００ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、エチルアルコール（７０ｍＬ）中に溶解したＤ−ショウノウ酸（３４．１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３時間、５６℃で撹拌し、次いで０℃まで冷却した。固体を、ろ過し、そしてエチルアルコール（２００ｍＬ）で洗浄した。単離収率は、６５〜８５％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって＞９５％の（３＋４）回転異性体であった。
【００４６】
【化５】
（実施例１９）式Ｉの化合物の１，２−シス−シクロヘキサンジカルボン酸塩（７８：１２）：
室温で８ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９３ｇの１，２−シス−シクロヘキサンジカルボン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、７８：２２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４７】
（実施例２０）式Ｉの化合物の１，２−トランス−シクロヘキサンジカルボン酸塩（８３：１７）：
室温で１０ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９３ｇの１，２−トランス−シクロヘキサンジカルボン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８３：１７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４８】
（実施例２１）式Ｉの化合物の（Ｒ）−シトラマル酸塩（７７：２３）：
室温で１０ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．８０ｇの（Ｒ）−シトラマル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、７７：２３の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４９】
（実施例２２）式Ｉの化合物のシトラコン酸塩（８６：１４）：
室温で６ｍＬ アセトン中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇのシトラコン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８６：１４の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５０】
（実施例２３）式Ｉの化合物の２，２−ジメチルマロン酸塩（８７：１３）：
室温で１１ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇの２，２−ジメチルマロン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８７：１３の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５１】
（実施例２４）式Ｉの化合物のメソ−２，３−ジメチルコハク酸塩（８８：１２）：
室温で１０ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７９ｇのメソ−２，３−ジメチルコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８８：１２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５２】
（実施例２５）式Ｉの化合物の２，２−ジメチルコハク酸塩（９１：９）：
室温で６ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７８ｇの２，２−ジメチルコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９１：９の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５３】
（実施例２６）式Ｉの化合物のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（「ＤＢＴＡ」）：
アセトン（２００ｍＬ）中の式Ｉの化合物（６．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アセトン（５０ｍＬ）中に溶解したジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を、１６時間、２５℃で撹拌し、固体をろ過し、そしてアセトン（２５ｍＬ）で２回洗浄した。単離収率は、５５〜６５％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって＞９５％の回転異性体であった。
【００５４】
【化６】
（実施例２７）式Ｉの化合物のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩：
２００ｍＬのアセトン中の式Ｉの化合物（６．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アセトン（５０ｍＬ）中に溶解したジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、１６時間、２５℃で撹拌し、固体をろ過し、そしてアセトン（２５ｍＬ）で２回洗浄した。単離収率は、５５〜６５％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって＞９５％の回転異性体２であった。
【００５５】
【化７】
（実施例２８）式Ｉの化合物のグルタル酸塩（９３：７）：
室温で６ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇのグルタル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５６】
（実施例２９）４−ヒドロキシ安息香酸（２：９８）：
１００ｍＬのイソプロピルアセテート中で１０ｇの式Ｉ遊離塩基の化合物の撹拌された溶液に対し、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．５ｇの４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を加えた。この混合液を、透明な溶液が得られるまでの６５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合液を、ろ過し、２：９８の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００５７】
（実施例３０）式Ｉの化合物のマロン酸塩（８２：１８）：
室温で１２ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．５７ｇのマロン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８２：１８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５８】
（実施例３１）式Ｉの化合物の（Ｒ）−メチルコハク酸塩（８２：１８）：
室温で５ｍＬ アセトン中の２．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．４７ｇの（Ｒ）−メチルコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８２：１８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５９】
（実施例３２）式Ｉの化合物の２−メチルグルタル酸塩（２：９８）：
室温で１１ｍＬ アセトニトリル中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７８ｇの２−メチルグルタル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、２：９８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００６０】
（実施例３３）式Ｉの化合物の３−メチルグルタル酸塩（９０：１０）：
室温で１２ｍＬ アセトニトリル中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７８ｇの３−メチルグルタル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９０：１０の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００６１】
（実施例３４）式Ｉの化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（１：１塩）（４：９６）：
４５℃で１０ｍＬ アセトニトリル中の１．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中の０．５ｇの１，５−ナフタレンジスルホン酸を加えた。一時間、還流で撹拌した後、この溶液を、室温まで冷却した。対応する塩を、４：９６の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００６２】
（ＨＰＬＣを使用する回転異性体比の決定）
回転異性体比は、ＨＰＬＣ（０分 ７０％Ａ：３０％Ｂ；２５分 ７０％Ａ：３０％Ｂ；４０分 ０％Ａ：１００％Ｂの勾配条件下で、移動相Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ：９０％ １０ｍＭ リン化水素カリウム（ｐＨ６．２）およびＢ：８０％ＣＨ３ＣＮ：２０％ １０ｍＭ リン化水素カリウム（ｐＨ６．２）を使用する、２１５ｎｍ検出器、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ｐｒｏ−Ｃ−１８、２５０×４．６ｍｍ、４ｍｃｍ、２５〜３０℃）カラムの中の冷却水中に溶解した塩のサンプルの注入によって決定される。代表的なベンゼンスルホン酸塩に対し、回転異性体１および２は、約１４．２分の保持時間を有することが見出され、一方、回転異性体３および４は、約１６．５分の保持時間を有することが見出された。
【００６３】
【表１】
実施例および表１は、式Ｉの化合物の塩のジアステレオマーのペアーの調製として本明細書中に記載されているが、本開示（物質および反応条件の両方）についての多くの改変、バリエーションおよび変化が、行われ得ることは、当業者にとって自明である。全てのこのような改変、バリエーションおよび変化は、本発明の精神および範囲の中にあることを意図される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本特許出願は、薬学的に有用な塩を調製するための新規なプロセスを一般的に開示する。４−［（４−ブロモフェニル）エトキシイミノ）メチル］−１’−[（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル]−４’−メチル−１，４’−ビピペリジンの薬学的に有用な塩、および特に４−[（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジンの薬学的に有用な塩を合成するための新規なプロセスを明確に開示する。望ましい特定の回転異性体構造に関し濃縮された薬学的な塩を調製するためのプロセスをさらに開示する。本出願は、２００１年１１月２９日に出願された米国仮特許出願、整理番号第６０／３３４，３３０号および２００２年４月１９日に出願された米国仮特許出願、整理番号第６０／３７３，７７８号から優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
４−[（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル]−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン（式Ｉ）は、係属中の、共通に所有されている２００１年１０月１５日に出願された米国特許出願、シリアル番号第６０／３２９，５６６号において開示されている。
【０００３】
【化１Ｂ】
式Ｉの化合物はまた、２０００年５月１日に出願された、共通に所有されている米国特許出願、シリアル番号第０９／５６２，８１５号において開示されており、この公報は、参考として本明細書中で援用されている。この仮特許出願は、ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置のために有用である、ＣＣＲ５レセプターのいくつかの新規なアンタゴニストを開示している。ＣＣＲ５レセプターはまた、炎症性疾患（例えば、関節炎、慢性関節、リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）における細胞移動を媒介することが報告され、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置において、および他の炎症性の疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および対宿主移植片疾患）の処置において、有用であることが期待されている。
【０００４】
一般的に、薬学的化合物は、これらの薬学的に受容可能な塩として使用される。このことはまた、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニスト（例えば、かなり重要なこのような化合物の薬学的に受容可能な塩を調製する式Ｉの化合物）についても当てはまる。
【０００５】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有さず、そしてオキシムの幾何学は、化学合成によってＺ構造としてコントロールされる。しかし、式Ｉの化合物は、図式１における２つの単結合、すなわちマークされたａおよびｂについての制限される回転に起因して、回転異性体の混合物として存在する。４つの回転異性体の間の相対的関係は、スキーム１において記載されている。このような場合、構造ＡおよびＢは、ジアステレオマーの関係を有し、そして構造ＣおよびＤは、ジアステレオマーの関係を有する。
【０００６】
【数１】
【０００７】
【数２】
便利であるため、４つの回転異性体は、キラルＨＰＬＣカラムからのこれらの溶離順に、異性体１、２、３および４として示されている。
【０００８】
塩に対する一般の合成アプローチは、代表的に１：１：１：１比率の回転異性体１、２、３および４を与えるが、優先的に特定の回転異性体に関し濃縮した回転異性体集団を得る合成の方法を見出すことが好ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するための方法であって、ここで、該混合物は、塩の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、ここで、該方法は、溶媒を有する混合物中で酸と該塩基性化合物を反応させるプロセスを包含する、
方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーの塩対前記他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーの塩が４５：５５である、
方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーの塩対前記他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーの塩が２５：７５である、
方法。
（項目４）
項目３に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーの塩対前記他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーの塩が１０：９０である、
方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記塩基性化合物は、薬学的化合物である、
方法。
（項目６）
項目２に記載の方法であって、ここで、前記酸は、薬学的に有用な酸である、
方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記酸は、前記塩基性化合物に関し比率約１：１で使用される、
方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記溶媒は、前記塩基性化合物に関し比率約１５：１で使用される、
方法。
（項目９）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記塩基性化合物は、式Ｉの構造：
【化１Ａ】
を有する、
方法。
（項目１０）
項目９に記載の方法であって、ここで、前記のより高いモルパーセントは、式Ｉの前記化合物の３、４回転異性体ペアーの塩に比較して、式Ｉの前記化合物の１、２回転異性体ペアーの塩の濃縮を示す、
方法。
（項目１１）
項目９に記載の方法であって、ここで、前記のより高いモルパーセントは、式Ｉの前記化合物の１、２回転異性体ペアーの塩に比較して、式Ｉの前記化合物の３、４回転異性体ペアーの塩の濃縮を示す、
方法。
（項目１２）
項目９に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、マレイン酸塩、（Ｄ）−ショウノウ酸塩、（Ｌ）−ショウノウ酸塩、２−メチルグルタル酸塩、３−メチルグルタル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される、
方法。
（項目１３）
項目１２に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ベンゼンスルホン酸塩である、方法。
（項目１４）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記溶媒は、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、
方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目１６）
項目１５に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトンである、
方法。
（項目１７）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目１８）
項目１３に記載の方法であって、ここで、前記ベンゼンスルホン酸塩は、約２５〜７０℃で形成される、
方法。
（項目１９）
項目１２に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ジベンゾイル酒石酸塩である、方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法であって、ここで、前記ジベンゾイル酒石酸塩は、ケトン溶媒中でジベンゾイル酒石酸と式Ｉの化合物を反応させることによって調製される、
方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法であって、ここで、前記ジベンゾイル酒石酸は、（Ｄ）酸である、
方法。
（項目２２）
項目２０に記載の方法であって、ここで、前記ジベンゾイル酒石酸は、（Ｌ）酸である、
方法。
（項目２３）
項目１２に記載の方法であって、ここで、前記塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、
方法。
（項目２４）
項目２３に記載の方法であって、ここで、前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は、エーテル溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、
方法。
（項目２５）
項目２４に記載の方法であって、ここで、前記エーテルは、テトラヒドロフランである、
方法。
（項目２６）
項目２４に記載の方法であって、ここで、前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は、ケトン溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、
方法。
（項目２７）
項目２６に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトンである、
方法。
（項目２８）
式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーの混合物を調製するための方法であって、ここで、該混合物は、他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーより高いモルパーセントで一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーを包含し、該方法は、以下：
ａ）溶媒中で式Ｉの化合物の最初の親密な混合物を調製する方法；
ｂ）約２５〜７０℃で該最初の親密な混合物を維持する方法；
ｃ）方法（ａ）で示される同じ溶媒中でベンゼンスルホン酸の２番目の親密な混合物を調製する方法；
ｄ）組み合された混合物を調製するために該最初の親密な混合物と該２番目の親密な混合物を組み合わせる方法、およびベンゼンスルホン酸塩の形成を誘導するために約２５〜７０℃で組み合された混合物を維持する方法；ならびに
ｅ）ベンゼンスルホン酸塩を単離する方法、
を包含する、
方法。
（項目２９）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記の他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが４５：５５である、
方法。
（項目３０）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記の他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが２５：７５である、
方法。
（項目３１）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記の他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが５：９５である、
方法。
（項目３２）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記溶媒は、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、
方法。
（項目３３）
項目３２に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目３４）
項目３３に記載の方法であって、ここで、前記ケトンは、アセトンである、
方法。
（項目３５）
項目３２に記載の方法であって、ここで、前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
方法。
（項目３６）
塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体ペアーの混合物であって、ここで、該混合物は、他の対応する回転異性体または回転異性体ペアーの塩より高いモルパーセントで一つ以上の回転異性体または回転異性体ペアーの塩を包含し、該塩は、溶媒を有する混合物中で酸と該塩基性化合物を反応させる方法を包含する方法によって調製される、
混合物。
（項目３７）
項目３６に記載の混合物であって、ここで、前記塩基性化合物は、式Ｉの化合物：
【化１Ａ】
であり、前記酸は、ベンゼンスルホン酸であり、前記塩は、ベンゼンスルホン酸塩であり、そして前記モルパーセントは、前記一つ以上のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアー対前記他の対応するベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体ペアーが４５：５５である、
混合物。
（項目３８）
項目３７に記載の混合物であって、ここで、前記溶媒は、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、
混合物。
（項目３９）
塩基性化合物の酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有し：
【化１】
そしてここで、該酸塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、カルシウムエデト酸塩、ショウノウスルホネート、カルボネート、クロリド／ジヒドロクロリド、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソネート、ヘキシルレゾルシネート、ヒクレート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウジド、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシクレート、ナトリウムコハク酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルフェート、トシレート、タンニン酸塩、タートレート／ビタートレート、８−クロロテオフィリネート、トリエチオジド、アジペート、アルギン酸塩、アミノサリシクレート、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパレート、ビスルフェート、ブチルブロミド、カンホレート、ジグルコネート、ジヒドロブロミド、ジコハク酸塩、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリシクレート）、ナフタレンジスルホネート、オキザレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアネート、ウデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチン酸塩、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファメート、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタンスルフェート、アルギニン酸塩、アスパルテート、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホネート、デカノエート、ジアセチルスルフェート、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルホスフェート、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコースホスフェート、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ラウリルスルフェート、リシン、２−ナフテンスルホネート、オクタノン酸塩、タンニン酸塩およびテオブロミン酢酸塩からなる群から選択される、
混合物。
（項目４０）
塩基性化合物のフマル酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４１）
塩基性化合物の（Ｄ）−ショウノウ酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４２）
塩基性化合物のベンゼンスルホン酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４３）
塩基性化合物の（Ｌ）−ショウノウ酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４４）
塩基性化合物のジベンジゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４５）
塩基性化合物のジベンジゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４６）
塩基性化合物のリンゴ酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
（項目４７）
塩基性化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩であって、ここで、該塩基性化合物は、以下の式を有する：
【化１】
【００１０】
一つの実施形態において、本発明は、塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するためのプロセスを開示し、ここで、該混合物は、塩の他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高い（すなわち、優先的に濃縮された）モルパーセントで、塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、このプロセスは、溶媒を有する混合物中で該塩基性化合物を酸と反応させることを包含する。本発明はまた、薬学的に有用な塩を調製するための方法を教示する。さらに、本発明は、高い収率で式Ｉの化合物の塩（薬学的に有用であるかまたはそれ以外）の形成についての方法を教示する。本発明はまた、塩の他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高い収率かつ高いモルパーセントで式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体または回転異性体のペアーについての直接的な調製を教示する。このようにすることで、このプロセスは、かき乱されない式Ｉの化合物についてオキシムの立体化学を維持する。さらに、このプロセスは、塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物の形成を可能にし、ここで、該混合物は、塩の他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで、塩の一つ以上の回転異性体または回転異性体のペアーを包含し、この塩は、溶媒を有する混合物中で該塩基性化合物を酸と反応させることを包含するプロセスによって調製される。
【００１１】
用語「高収率」は、望ましい、優先的に濃縮された生成物の少なくとも約５５％の収率を意味する。このように、回転異性体１、２、３および４の塩を１：１：１：１比率で生じ、次いで分離または所望の回転異性体について濃縮にするためのいくつかの処理を必要とする以前の公知のプロセスとは異なり、本プロセスは、直接的に他の対応する回転異性体または回転異性体のペアーより高いモルパーセントで、所望の回転異性体または回転異性体のペアーの選択的形成を得るための方法を提供する。用語「より高いモルパーセント」は、約４５：５５モルパーセントの比率で、他の回転異性体（または回転異性体のペアー）を超えて特定の好ましい回転異性体（または回転異性体のペアー）の選択的、優先的形成を意味する。用語「直接的」は、「得られた５０：５０の回転異性体または回転異性体のペアーを分離するためのさらなるプロセス（例えば、従来のプロセスなど）を必要とすることなく」を意味する。従って、例えば、一例において、本プロセスは、ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって決定されるように、回転異性体１：２：３：４の塩を、それぞれ、２．５：２．５：４７．５：４７．５モルパーセントの比率で生じる。上記に示される比率２．５：２．５：４７．５：４７．５は、アキラルクロマトグラフィー条件下で観察される場合（１、２の回転異性体 対 ３、４の回転異性体）の出現を示すため、より簡便に５：９５ピークＡ：Ｂと示される。別の方法として、本プロセスは、例えば、塩における３、４異性体の平均９５％モルパーセントを、直接的に得るための方法を提供する。３、４異性体のペアーが、高い薬学的活性を有する所望の異性体である場合、本プロセスは、以前公知のプロセスと、これに続く混合物の扱いにくい分離によって、１、２異性体ペアーおよび３、４異性体ペアーの等モル混合物を生成しなければならない代わりに、直接的に３、４異性体ペアーを得ることを可能にする；このような分離は、適当な収率で所望の塩を生じ得るかまたは生じ得ないかのいずれかであり、そしてこのプロセスはまた、高価な傾向がある。さらに、特定の塩の場合において、独特な本プロセスは、一種類だけのエナンチオマーの塩の選択的形成を提供する。薬学的組成物の活性は、それらを構成する塩の型に依存して異なり得、本プロセスは、高い濃縮されたエナンチオ含有量でよい薬学的活性を有する所望の特定の塩を得るための独特の方法を提供する。式Ｉの化合物の場合において、本プロセスは、反応に対し酸（塩の形成のため）および溶剤の創造的選択によって異性体のこのような優先的な形成を達成する。式Ｉの化合物の薬学的に有用な塩の場合において、３，４−異性体ペアーは、薬学的活性について１，２−異性体ペアーより好ましい。
【００１２】
式Ｉの化合物の塩の異なる回転異性体を生成するための本プロセスは、いくつかの有利な点を有する：それは、経済的であり、容易にスケールアップし得、そして高い収率で所望の比率を生じる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の説明）
一つの実施形態において、本発明は、高収率で式Ｉの化合物の薬学的塩を調製するための新規な、使用が容易なプロセスを開示する。本発明はまた、高収率で式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体または回転異性体のペアーの優先的な調製を教示する。本発明は、塩として異なる比率の回転異性体を得るため、選択された溶剤を用いて混合物中で酸と式Ｉの化合物（または類似の塩基）を反応させるプロセスを包含する。用語「混合（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）」は、当業者に公知であるような成分（例えば、溶液、懸濁液、乳濁液）の物理的接触、カラムを流れ抜けるようなマトリックスを通じた接触などを意味する。説明において、以下の実施例の一つに示されるように、式Ｉの化合物の固体ベンゼンスルホネート塩について、１，２ペアー対３，４ペアーのジアステレオ異性体の比率は、アセトン中で調製される場合、それぞれ４：９６である。しかし、この比率は、ＭＴＢＥ中で調製される場合には７：９３に、ＴＨＦ中で調製される場合には８０：２０に、トルエンまたはアセトニトリルまたは水中で調製される場合には９５：５に変化する。他の塩は、後に示されるような酸および溶媒を変化することによって同様に調製され得る。
【００１４】
式Ｉの化合物の特定の所望の回転異性体の調製として本明細書中で記載され、そして説明されるが、本プロセスは、基礎的な薬学的組成物に由来する薬学的に有用な塩の調製に、一般的に十分に適用できるほど単純である。溶剤の適切な選択によって、選択的に塩を形成するため、酸と塩基性化合物との反応（ここから塩が由来する）は、濃縮されたモルパーセントで所望の回転異性体組成物を生じる。従って、別の実施形態において、本発明は、回転異性体または回転異性体のペアーの独特の比率で塩基性化合物の所望の塩を、直接的に調製するための新規な、単純なプロセスを提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、回転異性体集団について高収率および高選択性で薬学的に有用な塩の形成を教示する。
【００１５】
以下の非制限リストは、本発明による塩を形成するために使用され得る適切な酸を提示するアニオンを包含する。有用な塩についてのアニオンのリストとしては、例えば、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、カルシウムエデテート、ショウノウスルホネート、カルボネート、クロリド／ジヒドロクロリド、シトレート、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデテート、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタメート、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソネート、ヘキシルレゾルシネート、ヒクレート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネート、マレート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリシクレート、ナトリウムスクシネート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、スルフェート、トシレート、タンネート（ｔａｎｎａｔｅ）、タートレート／ビタートレート、８−クロロテオフィリネート、トリエチオジド、アジペート、アルギネート、アミノサリシクレート、無水メチレンシトレート、アレコリン、アスパレート、ビスルフェート、ブチルブロミド、カンホレート、ジグルコネート、ジヒドロブロミド、ジスクシネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヒドロフルオリド、ヒドロヨージド、メチレンビス（サリシクレート）、ナフタレンジスルホネート、オキザレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルエチルバルビツレート、ピクレート、プロピオネート、チオシアネート、ウデカノエート、アセチルアミノアセテート、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギネート、Ｎ−アセチルシスチネート、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファメート、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタンスルフェート、アルギネート、アスパルテート、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホネート、デカノエート、ジアセチルスルフェート、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルホスフェート、ジオクチルスルホンスクシネート、パモエート、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコースホスフェート、Ｌ−グルタメート、ヒドロキシナフトエート、ラウリルスルフェート、リシン、２−ナフテンスルホネート、オクタノエート、タンネートおよびテオブロミンアセテートが挙げられる。さらに、基礎的な薬学的化合物に由来する薬学的に有用な塩の形成のために一般的に適切と考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）、１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓｔａｈｌら、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ］（２００２）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｚｕｒｉｃｈによって、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（ウェブサイト上のＦｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）で記載されている。これらの開示は、参考として本明細書中で援用されている。
【００１６】
一般的に、酸と塩基性化合物の反応によって塩を形成するための公知のプロセスは、回転異性体または回転異性体のペアーの等しい比率を生じ、そしてさらに別のプロセスで後に分離される必要がある。塩形成反応それ自体の間に特定の回転異性体集団中で優先的に濃縮にすることによるこのような分離を避ける、本発明のプロセスは、より優れている。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の形成によって示され得る。塩基性である式Ｉの化合物は、溶解され得、またはそうでなければ、適切な溶剤中で親密に混ぜられ、もしくは懸濁され得る。適切な溶剤としては、例えば、ケトン、エーテル、炭化水素、またはそれらの混合物がある。適切なケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンなどおよびそれらの混合物（好ましくはアセトン）が挙げられる。適切なエーテルとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジグリムン、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物（好ましくは、テトラヒドロフラン）が挙げられる。適切な炭化水素としては、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物（好ましくは、トルエン）がある。ベンゼンスルホン酸は、同じ溶媒中で、固体としてまたは溶液として（または親密な混合物としてまたは親密な懸濁液として）これに加えられ得る。酸は、式Ｉの化合物に関し、０．９：１．１モル比で、好ましくは０．９：１モル比で、および代表的には１：１モル比で一般的に使用される。溶媒の全量は、式Ｉの化合物に関し、約２０：１比、好ましくは約１８：１比および代表的には約１５：１比であり得る。混合物は、約１〜１５時間、一般的に約２５〜７０℃で、好ましくは約２５〜６０℃でおよび代表的には約４０〜６０℃で撹拌され、または別な方法で混ぜ合わされ、次いで塩の完全な結晶形成を可能にするため周囲の条件について保持される。塩は、ろ過によってまたはこれに類似の方法によって、単離され得る。アセトンが、実施例中でケトン溶媒として使用される場合、４：９６のジアステレオ比（３、４異性体ペアーに対する１、２異性体ペアーについて）は、そのように形成されたベンゼンスルホン酸塩に関し見出された。
【００１８】
式Ｉの化合物が、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中に溶解され、そして式Ｉの化合物が、固体としてまたは上記されるプロセスでテトラヒドロフラン中に溶解されて（または混ぜ合わされてまたは懸濁されて）ベンゼンスルホン酸で処理される場合、上記される異性体ペアーの５：９５のジアステレオ異性体比が、得られる。エーテルだけの代わりに、溶媒が、エーテルおよび炭化水素の混合溶液に変えられる場合、そのように得られる塩に関するジアステレオマー比は、４０：６０に変化する。
【００１９】
さらに別の例は、式Ｉの化合物のトシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）の調製である。トシル酸塩が、例えば、エーテル溶媒中で式Ｉの化合物およびｐ−トルエンスルホン酸から調製される場合、９９：１のジアステレオマー比が、１、２異性体ペアー対３、４異性体ペアーについて得られる。しかし、溶媒が、例えば、ケトンに変えられる場合、その比率は、得られる塩に関し７：９３に変化する。
【００２０】
ペアーの代わりに一種類だけのエナンチオマー形態の塩を得ることはまた、可能である。従って、例えば、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンまたはそれらの混合液、好ましくはアセトン）溶媒中でジベンゾイル酒石酸と式Ｉの化合物の反応は、９５％より高い収率で単一のエナンチオマー（回転異性体１）を生じる。最初の酸が、Ｄ−体の酸であるかまたはＬ−体の酸であるかに依存して、塩の単一のエナンチオマー体は、同じＤ−構造またはＬ−構造を有する。
【００２１】
本発明によって調製される塩は、薬学的な使用に対し適切で望ましい物理的特性または化学的特性を示す。このような特性の非制限の例としては、物理的安定性、化学的安定性、熱的安定性、所望の吸湿性、可溶性、流動性などが挙げられる。
【００２２】
以下の非制限の実施例および表１は、本発明をさらに示すために提供される。
【００２３】
（実施例）
他に記載される場合を除いて、以下の略語は、以下の実施例および表１において記載された意味を有する：
ＨＰＬＣ＝Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー）
Ｍ．ｐｔ：融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔ＝室温（周囲）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｉＰｒＯＨ＝イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＡｃ＝イソプロピルアセテート
ＴＭＳＩ＝ヨウ化トリメチルシリル
（実施例）
（実施例１）式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の調製（４：９６）：
式Ｉのアミン化合物（７０ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（７００ｍＬ）中に取った。この溶液に対し、アセトン（３５０ｍＬ）中に溶解したベンゼンスルホン酸（１９．９ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２時間、４５〜６０℃で撹拌し、次いで４時間にわたって２０〜２５℃まで冷却した。３時間後、不均質な反応混合物を、ろ過し、そして固体を、アセトン（１４０ｍＬ）で２回洗浄した。単離収率は、８０〜８８％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって９６％の（３＋４）回転異性体であった。
【００２４】
【化２】
（実施例２）式Ｉの化合物のクエン酸塩（９３：７）：
室温で３０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇのクエン酸を加えた。３日間、室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００２５】
（実施例３）式Ｉの化合物のフマル酸塩の調製（９５：５）：
式Ｉのアミン化合物（２１．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、変性されたエチルアルコール（１０５ｍＬ）中に溶解した。この生じた溶液を、６０℃まで加熱した。これに対し、変性されたエチルアルコール（１０５ｍＬ）中のフマル酸（４．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を、１２時間、６０〜６５℃で撹拌し、次いで２０〜２５℃まで冷却した。この不均質な反応混合液を、ろ過し、そして固体を、変性されたエチルアルコール（２１ｍＬ）で洗浄した。単離収率は、７５〜８５％であった。この固体は、９５％の（１＋２）回転異性体であった。
【００２６】
【化３】
（代替的溶媒からのフマル酸塩（使用されるフマル酸の０．９〜０．９４当量））
１．ＭｅＯＨ／還流１９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９７：３；０．４％Ｅ−異性体
２．ＥｔＯＨ／７０〜７５℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９６．５：３．５；０．３％Ｅ−異性体
３．ＥｔＯＨ／６０〜６５℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９６．５：３．５；０．０１％Ｅ−異性体 ８３％単離収率。
【００２７】
４．ｉＰｒＯＨ／８０℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９０：１０
５．ＭｅＣＮ／８０℃ １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９４：６
６．アセトン／還流 １９時間／１０℃まで冷却。（１，２）：（３，４）＝９２．５：７．５
７．ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（３：１）／還流 ２時間／ＲＴ、１４時間（１，２）：（３，４）＝９７．４：２．６ ８０％単離収率。
【００２８】
８．ＥｔＯＨ：ｉＰｒＯＨ（４：１）／還流 ２時間／ＲＴ、１４時間（１，２）：（３，４）＝９５：５ ８３％単離収率。
【００２９】
９．ＥｔＯＨ／還流 ２１時間／１０℃ １時間。（１，２）：（３，４）＝９６：４
８３％単離収率。
【００３０】
１０．ＥｔＯＨ／還流 ６時間／５℃ １時間。（１，２）：（３，４）＝９５．２：４．８。
【００３１】
（実施例４）式Ｉの化合物の塩酸塩（９５：５）：
式Ｉのアミン化合物（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中に取った。イソプロピルアルコール（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加えた。生じた懸濁液を、１２時間、８０℃で撹拌し、次いで３時間にわたって０℃まで冷却した。固体を、ろ過し、そして氷冷イソプロピルアルコール（５ｍＬ）で２回洗浄した。この固体は、＞９４％の（１＋２）回転異性体であった。単離収率は、８０〜９０％であった。
【００３２】
【化４】
（実施例５）塩酸塩（５：９５）：
１０ｍＬのアセトン中の式Ｉの化合物（１．０ｇ）の撹拌された溶液に対し、０．４５ｍＬの塩酸溶液（イソプロパノール中に４．０Ｎ）を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、５：９５の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００３３】
（実施例６）３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（１２：８８）：
１０ｍＬのアセトン中の式Ｉの化合物（１．０ｇ）の撹拌される溶液に対し、３ｍＬのＥｔＯＨ中の０．３４ｇの３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の溶液を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、１２：８８の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００３４】
（実施例７）式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩（９３：７）：
室温で２５ｍＬのアセトン中の２．４ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．５ｇのＬ−リンゴ酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３５】
（実施例８）式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩（８：９２）：
室温で４０ｍＬのアセトン中の１９ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、２０ｍＬのＥｔＯＨ中の４．３ｇのＬ−リンゴ酸を加えた。一晩０℃で撹拌した後、対応する塩を、８：９２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３６】
（実施例９）式Ｉの化合物の（Ｓ）−マンデル酸塩（９３：７）：
室温で１６ｍＬのアセトニトリル中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．８ｇの（Ｓ）−マンデル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３７】
（実施例１０）式Ｉの化合物の粘液酸塩（５２：４８）：
室温で４０ｍＬのメタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、１．１ｇの粘液酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、５２：４８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００３８】
（実施例１１）サリチル酸塩（９５：５）：
１０ｍＬのイソプロピルアセテート中の式Ｉの化合物（１．０ｇ）の撹拌された溶液に対し、１ｍＬのＥｔＯＨ中の０．２５ｇのサリチル酸の溶液を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、９５：５の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００３９】
（実施例１２）式Ｉの化合物のコハク酸塩（８３：１７）：
室温で６ｍＬ ＭｅＯＨ中の３ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．６３ｇのコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８３：１７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４０】
（実施例１３）ｐ−トルエンスルホン酸塩（７：９３）：
１００ｍＬのアセトン中の５ｇの式Ｉ遊離塩基の化合物の撹拌された溶液に対し、１．７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、７：９３の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００４１】
（実施例１４）ｐ−トルエンスルホン酸塩（９７：３）：
２５ｍＬのアセトニトリル中の５ｇの式Ｉ遊離塩基の化合物の撹拌された溶液に対し、１．７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。一晩撹拌した後、混合液を、ろ過し、９７：３の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００４２】
（実施例１５）ＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホン酸（９９：１）：
２５ｍＬのＴＨＦ中の５．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の３５１１２５−Ｓの溶液に対し、１．７ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。生じた混合液を、一晩還流して加熱し、室温まで冷却し、そしてろ過して、９９：１の回転異性体を有する固体を得た。
【００４３】
（実施例１６）式Ｉの化合物のトランス−アコニット酸塩（９１：９）：
室温で６ｍＬ ＥｔＯＨ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９ｇのトランス−アコニット酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９１：９の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４４】
（実施例１７）式Ｉの化合物のシス−アコニット酸塩（５８：４２）：
室温で６ｍＬ ＥｔＯＨ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９ｇのシス−アコニット酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、５８：４２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４５】
（実施例１８）式Ｉの化合物のＤ−ショウノウ酸塩（５：９５）：
エチルアルコール（８００ｍＬ）中の式Ｉの化合物（１００ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、エチルアルコール（７０ｍＬ）中に溶解したＤ−ショウノウ酸（３４．１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３時間、５６℃で撹拌し、次いで０℃まで冷却した。固体を、ろ過し、そしてエチルアルコール（２００ｍＬ）で洗浄した。単離収率は、６５〜８５％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって＞９５％の（３＋４）回転異性体であった。
【００４６】
【化５】
（実施例１９）式Ｉの化合物の１，２−シス−シクロヘキサンジカルボン酸塩（７８：１２）：
室温で８ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９３ｇの１，２−シス−シクロヘキサンジカルボン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、７８：２２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４７】
（実施例２０）式Ｉの化合物の１，２−トランス−シクロヘキサンジカルボン酸塩（８３：１７）：
室温で１０ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．９３ｇの１，２−トランス−シクロヘキサンジカルボン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８３：１７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４８】
（実施例２１）式Ｉの化合物の（Ｒ）−シトラマル酸塩（７７：２３）：
室温で１０ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．８０ｇの（Ｒ）−シトラマル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、７７：２３の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００４９】
（実施例２２）式Ｉの化合物のシトラコン酸塩（８６：１４）：
室温で６ｍＬ アセトン中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇのシトラコン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８６：１４の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５０】
（実施例２３）式Ｉの化合物の２，２−ジメチルマロン酸塩（８７：１３）：
室温で１１ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇの２，２−ジメチルマロン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８７：１３の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５１】
（実施例２４）式Ｉの化合物のメソ−２，３−ジメチルコハク酸塩（８８：１２）：
室温で１０ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７９ｇのメソ−２，３−ジメチルコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８８：１２の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５２】
（実施例２５）式Ｉの化合物の２，２−ジメチルコハク酸塩（９１：９）：
室温で６ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７８ｇの２，２−ジメチルコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９１：９の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５３】
（実施例２６）式Ｉの化合物のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（「ＤＢＴＡ」）：
アセトン（２００ｍＬ）中の式Ｉの化合物（６．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アセトン（５０ｍＬ）中に溶解したジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を、１６時間、２５℃で撹拌し、固体をろ過し、そしてアセトン（２５ｍＬ）で２回洗浄した。単離収率は、５５〜６５％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって＞９５％の回転異性体であった。
【００５４】
【化６】
（実施例２７）式Ｉの化合物のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩：
２００ｍＬのアセトン中の式Ｉの化合物（６．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アセトン（５０ｍＬ）中に溶解したジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、１６時間、２５℃で撹拌し、固体をろ過し、そしてアセトン（２５ｍＬ）で２回洗浄した。単離収率は、５５〜６５％であった。この固体は、ＨＰＬＣによって＞９５％の回転異性体２であった。
【００５５】
【化７】
（実施例２８）式Ｉの化合物のグルタル酸塩（９３：７）：
室温で６ｍＬ メタノール中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７ｇのグルタル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９３：７の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５６】
（実施例２９）４−ヒドロキシ安息香酸（２：９８）：
１００ｍＬのイソプロピルアセテート中で１０ｇの式Ｉ遊離塩基の化合物の撹拌された溶液に対し、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．５ｇの４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を加えた。この混合液を、透明な溶液が得られるまでの６５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合液を、ろ過し、２：９８の回転異性体比を有する白色固体を得た。
【００５７】
（実施例３０）式Ｉの化合物のマロン酸塩（８２：１８）：
室温で１２ｍＬ ＴＨＦ中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．５７ｇのマロン酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８２：１８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５８】
（実施例３１）式Ｉの化合物の（Ｒ）−メチルコハク酸塩（８２：１８）：
室温で５ｍＬ アセトン中の２．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．４７ｇの（Ｒ）−メチルコハク酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、８２：１８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００５９】
（実施例３２）式Ｉの化合物の２−メチルグルタル酸塩（２：９８）：
室温で１１ｍＬ アセトニトリル中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７８ｇの２−メチルグルタル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、２：９８の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００６０】
（実施例３３）式Ｉの化合物の３−メチルグルタル酸塩（９０：１０）：
室温で１２ｍＬ アセトニトリル中の３．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、０．７８ｇの３−メチルグルタル酸を加えた。一晩室温で撹拌した後、対応する塩を、９０：１０の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００６１】
（実施例３４）式Ｉの化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（１：１塩）（４：９６）：
４５℃で１０ｍＬ アセトニトリル中の１．０ｇの式Ｉの化合物の溶液に対し、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中の０．５ｇの１，５−ナフタレンジスルホン酸を加えた。一時間、還流で撹拌した後、この溶液を、室温まで冷却した。対応する塩を、４：９６の回転異性体比を有する白色固体として、ろ過によって単離した。
【００６２】
（ＨＰＬＣを使用する回転異性体比の決定）
回転異性体比は、ＨＰＬＣ（０分 ７０％Ａ：３０％Ｂ；２５分 ７０％Ａ：３０％Ｂ；４０分 ０％Ａ：１００％Ｂの勾配条件下で、移動相Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ：９０％ １０ｍＭ リン化水素カリウム（ｐＨ６．２）およびＢ：８０％ＣＨ３ＣＮ：２０％ １０ｍＭ リン化水素カリウム（ｐＨ６．２）を使用する、２１５ｎｍ検出器、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ｐｒｏ−Ｃ−１８、２５０×４．６ｍｍ、４ｍｃｍ、２５〜３０℃）カラムの中の冷却水中に溶解した塩のサンプルの注入によって決定される。代表的なベンゼンスルホン酸塩に対し、回転異性体１および２は、約１４．２分の保持時間を有することが見出され、一方、回転異性体３および４は、約１６．５分の保持時間を有することが見出された。
【００６３】
【表１】
実施例および表１は、式Ｉの化合物の塩のジアステレオマーのペアーの調製として本明細書中に記載されているが、本開示（物質および反応条件の両方）についての多くの改変、バリエーションおよび変化が、行われ得ることは、当業者にとって自明である。全てのこのような改変、バリエーションおよび変化は、本発明の精神および範囲の中にあることを意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するためのプロセスであって、
【化８】
ここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造によって示され、
【化９】
該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、該プロセスが、該塩基性化合物と、ケトン、エーテル、炭化水素またはこれらの混合物である溶媒と混合した酸とを反応させる工程を包含し、該溶媒が、該塩基性化合物に対して１５：１の比で使用される、プロセス。
【請求項２】
前記モルパーセントが、前記塩について、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、それぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が４５：５５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、それぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が４５：５５である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記モルパーセントが、前記塩について、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、それぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が２５：７５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、それぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が２５：７５である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記モルパーセントが、前記塩について、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、それぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が１０：９０であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、それぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が１０：９０である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記塩基性化合物が薬学的化合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記酸は、薬学的に有用な酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記酸は、前記塩基性化合物に関し、１：１の比率で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、マレイン酸塩、（Ｄ）−ショウノウ酸塩、（Ｌ）−ショウノウ酸塩、２−メチルグルタル酸塩、３−メチルグルタル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ケトンが、アセトンである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ベンゼンスルホン酸塩が、２５℃〜７０℃の温度で形成される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩が、ジベンゾイル酒石酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ジベンゾイル酒石酸塩が、ケトン溶媒中でジベンゾイル酒石酸と式Ｉの化合物を反応させることによって調製される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ジベンゾイル酒石酸が、（Ｄ）酸である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記ジベンゾイル酒石酸が、（Ｌ）酸である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩が、エーテル溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記エーテルが、テトラヒドロフランである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩が、ケトン溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ケトンが、アセトンである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するためのプロセスであって、
【化８】
ここで、該混合物が、以下：
（ｉ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、該プロセスが、
（ａ）溶媒中で式Ｉの化合物の最初の親密な混合物を調製する工程；
（ｂ）２５℃〜７０℃の温度で該最初の親密な混合物を維持する工程；
（ｃ）工程（ａ）で示される同じ溶媒中でベンゼンスルホン酸の２番目の親密な混合物を調製する工程；
（ｄ）組み合された混合物を調製するために該最初の親密な混合物と該２番目の親密な混合物を組み合わせ、およびベンゼンスルホン酸塩の形成を誘導するために２５℃〜７０℃の温度で組み合された混合物を維持する工程；および
（ｅ）ベンゼンスルホン酸塩を単離する工程であって、該溶媒が、ケトン、エーテル、炭化水素またはこれらの混合物であり、該溶媒が、該塩基性化合物に対して１５：１の比で使用される工程、
を包含し、さらに、ここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）が、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下
【化９】
のジアステレオマー構造によって示される、プロセス。
【請求項２４】
前記モルパーセントが、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、前記ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が４５：５５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、該ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が４５：５５である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記モルパーセントが、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、前記ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が２５：７５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、該ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が２５：７５である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記モルパーセントが、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、前記ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が５：９５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、該ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が５：９５である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記ケトンが、アセトンである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３０】
塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物であって、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、該混合物が、該塩基性化合物と、溶媒と混合した酸とを反応させることを含むプロセスによって調製され、さらに、ここで、該塩基性化合物が、式Ｉの化合物：
【化８】
であり、該酸がベンゼンスルホン酸であり、該塩がベンゼンスルホン酸塩であり、モルパーセントが、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、回転異性体または回転異性体のペアーが４５：５５であり、該溶媒がケトン、エーテル、炭化水素またはこれらの混合物であり、該溶媒が該塩基性化合物に対して１５：１の比で使用され、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、混合物。
【請求項３１】
塩基性化合物の酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、該酸塩が、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、カルシウムエデト酸塩、ショウノウスルホネート、カルボネート、クロリド／ジヒドロクロリド、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソネート、ヘキシルルレゾシネート、ヒクレート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウジド、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシクレート、ナトリウムコハク酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルフェート、トシレート、タンニン酸塩、タートレート／ビタートレート、８−クロロテオフィリネート、トリエチオジド、アジペート、アルギン酸塩、アミノサリシクレート、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパレート、ビスルフェート、ブチルブロミド、カンホレート、ジグルコネート、ジヒドロブロミド、ジコハク酸塩、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリシクレート）、ナフタレンジスルホネート、オキザレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアネート、ウデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチン酸塩、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファメート、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタンスルフェート、アルギニン酸塩、アスパルテート、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホネート、デカノエート、ジアセチルスルフェート、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルホスフェート、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコースホスフェート、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ラウリルスルフェート、リシン、２−ナフテンスルホネート、オクタノン酸塩、タンニン酸塩およびテオブロミン酢酸塩からなる群から選択され、さらにここで、該酸塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、酸塩。
【請求項３２】
塩基性化合物のフマル酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、フマル酸塩。
【請求項３３】
塩基性化合物の（Ｄ）−ショウノウ酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、（Ｄ）−ショウノウ酸塩。
【請求項３４】
塩基性化合物のベンゼンスルホン酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３５】
塩基性化合物の（Ｌ）−ショウノウ酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、（Ｌ）−ショウノウ酸塩。
【請求項３６】
塩基性化合物のジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩。
【請求項３７】
塩基性化合物のジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩。
【請求項３８】
塩基性化合物のリンゴ酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、リンゴ酸塩。
【請求項３９】
塩基性化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項４０】
明細書中に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するためのプロセスであって、
【化８】
ここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造によって示され、
【化９】
該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、該プロセスが、該塩基性化合物と、ケトン、エーテル、炭化水素またはこれらの混合物である溶媒と混合した酸とを反応させる工程を包含し、該溶媒が、該塩基性化合物に対して１５：１の比で使用される、プロセス。
【請求項２】
前記モルパーセントが、前記塩について、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、それぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が４５：５５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、それぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が４５：５５である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記モルパーセントが、前記塩について、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、それぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が２５：７５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、それぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が２５：７５である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記モルパーセントが、前記塩について、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、それぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が１０：９０であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、それぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が１０：９０である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記塩基性化合物が薬学的化合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記酸は、薬学的に有用な酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記酸は、前記塩基性化合物に関し、１：１の比率で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、マレイン酸塩、（Ｄ）−ショウノウ酸塩、（Ｌ）−ショウノウ酸塩、２−メチルグルタル酸塩、３−メチルグルタル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ケトンが、アセトンである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ベンゼンスルホン酸塩が、２５℃〜７０℃の温度で形成される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩が、ジベンゾイル酒石酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ジベンゾイル酒石酸塩が、ケトン溶媒中でジベンゾイル酒石酸と式Ｉの化合物を反応させることによって調製される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ジベンゾイル酒石酸が、（Ｄ）酸である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記ジベンゾイル酒石酸が、（Ｌ）酸である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩が、エーテル溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記エーテルが、テトラヒドロフランである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩が、ケトン溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と式Ｉの前記化合物を反応させることによって調製される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ケトンが、アセトンである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物を調製するためのプロセスであって、
【化８】
ここで、該混合物が、以下：
（ｉ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該ベンゼンスルホン酸塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、該プロセスが、
（ａ）溶媒中で式Ｉの化合物の最初の親密な混合物を調製する工程；
（ｂ）２５℃〜７０℃の温度で該最初の親密な混合物を維持する工程；
（ｃ）工程（ａ）で示される同じ溶媒中でベンゼンスルホン酸の２番目の親密な混合物を調製する工程；
（ｄ）組み合された混合物を調製するために該最初の親密な混合物と該２番目の親密な混合物を組み合わせ、およびベンゼンスルホン酸塩の形成を誘導するために２５℃〜７０℃の温度で組み合された混合物を維持する工程；および
（ｅ）ベンゼンスルホン酸塩を単離する工程であって、該溶媒が、ケトン、エーテル、炭化水素またはこれらの混合物であり、該溶媒が、該塩基性化合物に対して１５：１の比で使用される工程、
を包含し、さらに、ここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）が、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下
【化９】
のジアステレオマー構造によって示される、プロセス。
【請求項２４】
前記モルパーセントが、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、前記ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が４５：５５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、該ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が４５：５５である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記モルパーセントが、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、前記ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が２５：７５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、該ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が２５：７５である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記モルパーセントが、（ｉ）および（ｉｉ）に記載されるように、前記ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体とその対応する回転異性体の濃度が５：９５であるか、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、該ベンゼンスルホン酸塩のそれぞれの回転異性体ペアーとその対応する回転異性体ペアーの濃度が５：９５である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記ケトンが、アセトンである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、そして前記炭化水素は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３０】
塩基性化合物の塩の回転異性体または回転異性体のペアーの混合物であって、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、該混合物が、該塩基性化合物と、溶媒と混合した酸とを反応させることを含むプロセスによって調製され、さらに、ここで、該塩基性化合物が、式Ｉの化合物：
【化８】
であり、該酸がベンゼンスルホン酸であり、該塩がベンゼンスルホン酸塩であり、モルパーセントが、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載されるように、回転異性体または回転異性体のペアーが４５：５５であり、該溶媒がケトン、エーテル、炭化水素またはこれらの混合物であり、該溶媒が該塩基性化合物に対して１５：１の比で使用され、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、混合物。
【請求項３１】
塩基性化合物の酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、該酸塩が、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、カルシウムエデト酸塩、ショウノウスルホネート、カルボネート、クロリド／ジヒドロクロリド、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソネート、ヘキシルルレゾシネート、ヒクレート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウジド、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシクレート、ナトリウムコハク酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルフェート、トシレート、タンニン酸塩、タートレート／ビタートレート、８−クロロテオフィリネート、トリエチオジド、アジペート、アルギン酸塩、アミノサリシクレート、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパレート、ビスルフェート、ブチルブロミド、カンホレート、ジグルコネート、ジヒドロブロミド、ジコハク酸塩、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリシクレート）、ナフタレンジスルホネート、オキザレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアネート、ウデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチン酸塩、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファメート、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタンスルフェート、アルギニン酸塩、アスパルテート、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホネート、デカノエート、ジアセチルスルフェート、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルホスフェート、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコースホスフェート、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ラウリルスルフェート、リシン、２−ナフテンスルホネート、オクタノン酸塩、タンニン酸塩およびテオブロミン酢酸塩からなる群から選択され、さらにここで、該酸塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、酸塩。
【請求項３２】
塩基性化合物のフマル酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、フマル酸塩。
【請求項３３】
塩基性化合物の（Ｄ）−ショウノウ酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、（Ｄ）−ショウノウ酸塩。
【請求項３４】
塩基性化合物のベンゼンスルホン酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３５】
塩基性化合物の（Ｌ）−ショウノウ酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、（Ｌ）−ショウノウ酸塩。
【請求項３６】
塩基性化合物のジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩。
【請求項３７】
塩基性化合物のジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩。
【請求項３８】
塩基性化合物のリンゴ酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、リンゴ酸塩。
【請求項３９】
塩基性化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩であって、該塩基性化合物が、式：
【化８】
を有し、ここで、該塩が、回転異性体または回転異性体のペアーの混合物として存在し、該混合物が、以下：
（ｉ）該塩の回転異性体２よりも高いモルパーセントの回転異性体１；または
（ｉｉ）該塩の回転異性体１よりも高いモルパーセントの回転異性体２；または
（ｉｉｉ）該塩の回転異性体３、４ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体１、２ペアー；または
（ｉｖ）該塩の回転異性体１、２ペアーよりも高いモルパーセントの回転異性体３、４ペアー
のいずれかを含み、さらにここで、回転異性体１（構造Ａ）、回転異性体２（構造Ｂ）、回転異性体３（構造Ｃ）および回転異性体４（構造Ｄ）は、キラルＨＰＬＣカラムから１、２、３および４の順で溶離し、式Ｉのａおよびｂで記された結合の制限された回転に起因した以下のジアステレオマー構造
【化９】
によって示される、ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項４０】
明細書中に記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−１７４０２２（Ｐ２０１０−１７４０２２Ａ）
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４７１６５（Ｐ２０１０−４７１６５）
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【分割の表示】特願２００３−５６５９６７（Ｐ２００３−５６５９６７）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２６日（２００２．１１．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【分割の表示】特願２００３−５６５９６７（Ｐ２００３−５６５９６７）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２６日（２００２．１１．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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